Материалы конгрессов и конференций. Режимы облучения. Фракционированное облучение Интраоперационная лучевая терапия

Первая задача состоит в том, чтобы подвести к опухоли оптимальную

суммарную дозу. Оптимумом принято считать уровень, при котором дости-

гается наивысший процент излечения при приемлемом проценте лучевых

повреждений нормальных тканей.

На практике оптимум - это суммарная доза, при которой излечивают

более 90 % больных с опухолями данной локализации и гистологической струк-

туры и повреждения нормальных тканей возникают не более чем у 5 % боль-

ных (рис. rv.l). Значение локализации подчеркнуто не случайно: ведь ос-

ложнение осложнению рознь! При лечении опухоли в области позвоночни-

ка недопустимо даже 5 % лучевых миелитов, а при облучении гортани - даже 5 № некрозов ее хрящей.На основании многолетних экспериментальных и клиничес-

ких исследований установлены примерные эффективные поглощенные дозы. Микроскопические агрегаты опухолевых клеток в зоне субклинического распространения опухоли могут быть ликвидированы при облучении в дозе 45-50 Гр в виде отдельных фракций в течение 5 нед. Приблизительно такие же объем и ритм облучений необходимы для разрушения радиочувствительных опухолей типа злокачественных лимфом. Для уничтожения клеток плоскоклеточного рака и аде-

нокарциномы требуется доза 65-70 Гр в течение 7-8 нед, а радиорезистентных опухолей - сарком костей и мягких тканей - свыше 70 Гр примерно за тот же срок. В случае комбинированного лечения плоскоклеточного рака или аденокарциномы ограничиваются облучением в дозе 40-45 Гр за 4-5 нед с последующим хирургическим удалением остатка опухоли. При выборе дозы учитывают не только гистологическое строение опухоли, но и особенности ее роста. Быстро растущие новообразования более

чувствительны к ионизирующему излучению, чем медленно растущие. Экзофитные опухоли отличаются большей радиочувствительностью, чем эндофитные, инфильтрирующие окружающие ткани.Эффективность биологического действия разных ионизирующих излучений неодинакова. Приведенные выше дозы указаны для ≪стандартного≫излучения. За стандарт принимают действие рентгеновского излучения с граничной энергией 200 кэВ и со средней линейной потерей энергии 3 кэВ/мкм.

Относительная биологическая эффективность такого излучения (ОБЭ) при-

нята за I. Примерно такой же ОБЭ отличаются гамма-излучение и пучок быстрых электронов. ОБЭ тяжелых заряженных частиц и быстрых нейтронов значительно выше -порядка 10. Учет этого фактора, к сожалению, достаточно труден, так как ОБЭ разных фотонов и частиц неодинакова для различных тканей и доз за фракцию.Биологическое действие излучения определяется не только величиной суммарной дозы, но и временем, в течение которого она поглощается.Путем подбора оптимального соотношения доза - время в каждом конкретном случае можно добиться максимально возможного эффекта. Данный принцип реализуют путем дробления суммарной дозы на отдельные фракции(разовые дозы). При фракционированном облучении клетки опухоли облучаются разные стадии роста и размножения, т.е.в периоды различной радиопоражаемости. При нем используется способность здоровых тканей более полно восстанавливать свою структуру и функцию, чем это происходит в опухоли.Следовательно, вторая задача заключается в выборе правильного режима фракционирования. Нужно определить разовую дозу, число фракций, интервал между ними и соответственно общую продолжи-

тельность лучевой терапии.Наибольшее распространение в практике получил режим классического мелкого фракционирования. Опухоль облучают в дозе 1,8-2 Гр 5 раз в не-

делю до достижения намеченной суммарной дозы. Общая продолжительность лечения составляет около 1,5 мес. Режим применим для лечения большинства опухолей, обладающих высокой и умеренной радиочувствительностью.При крупном фракционировании ежедневную дозу увеличивают до 3-4 Гр, а облучение выполняют 3-4 раза в неделю. Такой режим предпочтительнее для радиорезистентных опухолей, а также для новообразований,.клетки которых имеют высокую потенцию к восстановлению сублетальных повреждений. Однако при крупном фракционировании чаще, чем

при мелком, наблюдаются лучевые осложнения, особенно в отдаленном периоде.

С целью повышения эффективности лечения быстро пролиферирующих опухолей применяют мулыпифракционирование: облучение в дозе 2 Грпроводят 2 раза в день с интервалом не менее 4-5 ч. Суммарная доза уменьшается на 10-15 %, а продолжительность курса - на 1-3 нед. Опухолевые клетки, особенно находящиеся в состоянии гипоксии, не успевают восстановиться после сублетальных и потенциально летальных повреждений.Крупное фракционирование применяют, например, при лечении лимфом,мелкоклеточного рака легкого, метастазов опухоли в шейных лимфатичес-

ких узлах.При медленно растущих новообразованиях используют режим гипер-

фракционирования: ежедневную дозу облучения 2,4 Гр разбивают на 2 фракции

по 1,2 Гр. Следовательно, облучение проводят 2 раза в день, но ежедневная

доза несколько больше, чем при мелком фракционировании. Лучевые реак-

ции выражены нерезко, несмотря на увеличение суммарной дозы на 15-

25%.Особым вариантом является так называемый расщепленный курс облучений. После подведения к опухоли половины суммарной дозы (обычно около 30 Гр) делают перерыв на 2-4 нед. За это время клетки здоровых тканей восстанавливаются лучше, чем опухолевые. Кроме того, в связи с уменьшением опухоли оксигенация ее клеток повышается.При внутритканевом лучевом воздействии, когда в опухоль имплантиру-

ют радиоактивные источники, используют непрерывный режим облучения в

течение нескольких дней или недель. Достоинством __________такого режима является

воздействие радиации на все стадии клеточного цикла. Ведь известно, что клетки наиболее чувствительны к облучению в фазе митоза и несколько меньше в фазе синтеза, а в фазе покоя и в начале постсинтетического пе-риода радиочувствительность клетки минимальна.При дистанционном фракционированном облучении также пытались ис-

пользовать неодинаковую чувствительность клеток в разные фазы цикла.Для этого больному вводили химические препараты (5-фторурацил винкристин), которые искусственно задерживали клетки в фазе синтеза. Такое искусственное накопление в ткани клеток, находящихся в одной фазе клеточного цикла, называют синхронизацией цикла.Таким образом, применяют много вариантов дробления суммарной дозы, и их необходимо сравнивать на основе количественных показателей.Для оценки биологической эффективности различных режимов фракцио-нирования Ф.Эллис предложил концепцию номинальной стандартной дозы(НСД). НСД - это суммарная доза за полный курс облучений, при которой непроисходит существенного повреждения нормальной соедините,1ьной ткани. Также предложены и могут быть получены из специальных таблиц такие факторы, как кумулятивный радиационный эффект (КРЭ) и отношение время - доза - фракционирование (ВДФ), для каждого сеанса облучения и длявсего курса облучений.

При проведении лучевой терапии пользуются такими понятиями, как режим фракционирования, ритм облучения, доза облучения. В зависимости от разовой очаговой дозы условно выделяют режим обычных (мелких) фракций - разовая очаговая доза составляет 1.8 - 2.2 Гр, средних - РОД 3-5 Гр и крупных фракций - РОД свыше 6 Гр. Режим облучения может быть от одной до пяти фракций в неделю. Биологический эффект связан с величиной разовой дозы, перерывом между отдельными фракциями, количества фракций за курс облучения (время облучения в днях).

Для того, чтобы связать все эти параметры, принято целесообразным:

1. в качестве эталонного фракционирования принять ежедневное облучение по 2 Гр до 60 Гр зa 6 недель
2. по отношению к пятидневной рабочей неделе при любом случае фракционирования принять суммарную дозу за 10 Гр.

Было доказано, что укрупнение фракций при сохранении одинаковой недельной дозы ведет к возрастанию эффективности лучевого воздействия. Увеличение перерыва между отдельными фракциями и соответствующее укрупнение дозы позволяет применять не ежедневные схемы облучения, оставаясь на эталонном, в биологическом отношении, уровне ежедневного облучения, при этом суммарная доза на курс будет уменьшена. Следует учесть, что укрупнение разовых доз закономерно приводит к снижению толерантности здоровых тканей.

В 1969 г. Ф. Эллис, полагая, то величина суммарной дозы за курс, количество фракций и общее время лечения находится в определенной зависимости, предложил формулу, связывающую эти понятия:

D = NSD х N0,24 х Т0,11 ,

где D - суммарная доза за курс (в радах) по критерию достижения толерантной реакции нормальной соединительной ткани;

NSD - номинальная стандартная доза (в рет);

N - количество фракций;

Т - общее время лечения (в днях)

В качестве единицы номинальной стандартной дозы принят рет (retard equivalent therapy) - терапевтический эквивалент рада.

Очевидно, что автор предлагает принять в качестве критерия эффекта курса лучевой терапии реакцию соединительной ткани, утверждая, что соединительная ткань всюду однородна в морфологическом и функциональном отношениях, включая и строму опухолей, независимо от гистогенеза и других признаков. Исключение составляют кость и мозг. Соответственно, реакция этой однородной соединительной ткани на облучение принимается как универсальная, всюду одинаковая.

Для расчета общего времени лечения, разовой и суммарной очаговой дозы при определенном ритме облучения пользуются специальными таблицами и номограммами.

Более удобна в практическом отношении концепция ВДФ (время, доза, фракционирование), предложенная Эллис Ф. и Ортон С. в 1973 году. Результаты расчетных величин ВДФ, полученные по формуле, выведенной исходя из основной формулы Эллиса для NSD. сведены в соответствующие таблицы. В качестве уровня полной толерантности принимается ВДФ = 100, что эквивалентно NSD = 1800 рет. Используя эти таблицы можно легко перейти от одного режима фракционирования к другому, учитывать время перерыва в лечении при сохранении заданного биологического действия.

Шаназаров Н.А., Чертов Е.А., Некрасова О.В., Жусупова Б.Т.

Рак легкого в России – распространенное заболевание. Одним из широко используемых методов, применяемых для его лечения, является лучевая терапия. В настоящее время существуют различные точки зрения и подходы к выбору способов лучевого воздействия. Имеют место труды, сообщающие о преимуществах дозного воздействия, отличающегося от классического. Подобные работы существуют как у российских, так и иностранных авторов. Статья представляет собой обзор научных сведений отечественной и зарубежной литературы об использовании нетрадиционного фракционирования в лучевом лечении рака легких. Использование новых методов позволяет одновременно альтернативно влиять на степень лучевого повреждения опухоли и нормальных тканей. Это приводит к улучшению показателей лучевого лечения.

рак легкого

нетрадиционное фракционирование.

Рак легкого является самой частой злокачественной опухолью человека. В общей структуре онкологической заболеваемости мужчин России рак легкого занимает 1-е место и составляет 25 %, доля рака легкого среди женского населения - 4,3 %. Ежегодно в России заболевают раком легкого свыше 63000 человек, в том числе свыше 53000 мужчин. Уровень смертности в возрасте от 25 до 64 лет на 100 тыс. населения составляет 37,1 случая .

Большинство больных раком легкого к моменту установления диагноза в силу распространенности опухолевого процесса или серьезных сопутствующих заболеваний являются неоперабельными. Среди пациентов, у которых опухоль признана резектабельной, подавляющее большинство относятся к лицам старше 60 лет, и из них серьезные сопутствующие заболевания имеют более 30 %. Вероятность «функциональной» неоперабельности у них весьма высока. Из общего числа больных раком легкого оперативному вмешательству подвергаются не более 20 %, а резектабельность составляет около 15 %. В этой связи лучевая терапия является одним из основных методов лечения больных с местнораспространенными формами немелкоклеточного рака легкого .

Результаты лечения неоперабельных больных посредством традиционной методики облучения малоутешительны: 5-летняя выживаемость варьирует от 3 до 9 % . Неудовлетворенность результатами лучевой терапии рака легкого с применением классического режима фракционирования послужили предпосылками для поиска новых вариантов фракционирования дозы.

В исследовании RTOG 83-11 (II фаза) изучали режим гиперфракционирования, где сравнивались различные уровни СОД (62 Гр; 64,8 Гр; 69,6 Гр; 74,4 Гр и 79,2 Гр), подводимые фракциями по 1,2 Гр дважды в день. Наибольшая выживаемость больных отмечена при СОД 69,6 Гр. Поэтому в III фазе клинических испытаний изучали режим фракционирования с СОД 69,6 Гр (RTOG 88-08). В исследование были включены 490 больных местно-распространенным НМРЛ, которые были рандомизированы следующим образом: 1-я группа - по 1,2 Гр два раза в день до СОД 69,6 Гр и 2-я группа - по 2 Гр ежедневно до СОД 60 Гр. Однако отдаленные результаты оказались ниже ожидаемых: медиана выживаемости и 5-летняя продолжительность жизни в группах составила 12,2 мес., 6 % и 11,4 мес., 5 % соответственно .

Fu X.L. et al. (1997) исследовали режим гиперфракционирования по схеме 1,1 Гр 3 раза в день с интервалом 4 часа до СОД 74,3 Гр. 1-, 2-, и 3-летняя выживаемость составила 72, 47, и 28 % в группе больных, получавших ЛТ в режиме гиперфракционирования, и 60, 18, и 6 % в группе с классическим фракционированием дозы. При этом «острые» эзофагиты в изучаемой группе наблюдались достоверно чаще (87 %) по сравнению с контрольной группой (44 %). В то же время не отмечено увеличения частоты и тяжести поздних лучевых осложнений .

В рандомизированном исследовании Saunders NI et al (563 больных) сравнивались две группы больных. Непрерывное ускоренное фракционирование (1,5 Гр 3 раза в день в течение 12 дней до СОД 54 Гр) и классическая лучевая терапия до СОД 66 Гр. Больные, пролеченные в режиме гиперфракционирования, имели значительное улучшение показателей 2-летней выживаемости (29 %) по сравнению со стандартным режимом (20 %). В работе не отмечено также увеличения частоты поздних лучевых повреждений. В то же время в изучаемой группе тяжелые эзофагиты наблюдались чаще, чем при классическом фракционировании (19 и 3 % соответственно), хотя они и отмечались преимущественно после окончания лечения .

Cox J.D. и соавт. у больных немелкоклеточным раком легкого III стадии в рандомизированном исследовании изучили эффективность режима фракционирования 1,2 Гр два раза в день с интервалом 6 ч при СОД-60 Гр, 64,5 Гр, 69,6 Гр, 74,4 Гр, 79 Гр. Наилучшие результаты получены при СОД 69,6 Гр: 1 год жили 58 %, 3 года - 20 % больных .

Суммарная очаговая доза, необходимая для разрушения первичной опухоли, по данным различных авторов, колеблется от 50 до 80 Гр. Ее подводят за 5-8 нед. При этом, в связи с разной радиочувствительностью, следует учитывать гистологическое строение опухоли. При плоскоклеточном раке суммарная доза обычно составляет 60-65 Гр, при железистом - 70-80 Гр .

M. Saunders и S. Dische сообщили о 64 % одногодичной и 32 % двухлетней выживаемости больных IIIА и IIIБ стадии немелкоклеточного рака легкого после 12-дневного облучения в СОД 50,4 Гр в режиме 1,4 Гр три раза в день каждые 6 ч .

В кооперативных исследованиях МРНЦ РАМН, Северного государственного медицинского университета, Архангельского областного клинического онкологического диспансера, Калужского областного онкологического диспансера приняли участие 482 больных с I-IIIB стадий, не операбельных в связи с распространенностью опухолевого процесса или в связи с медицинскими противопоказаниями. Все пациенты были разделены на 4 группы: 1-я -149 человек (традиционное фракционирование - ТФ) - облучение в РОД 2 Гр в день, 5 дней в неделю, СОД 60-64 Гр; 2-я - 133 пациента (ускоренное фракционирование -УФ) - облучение двукратно в сутки в РОД 2,5 Гр, через день, СОД изоэффективна 66-72 Гр; 3-я - 105 человек (ускоренное гиперфракционирование - УГФ) - уменьшение разовой дозы за фракцию при двукратном облучении в сутки в РОД 1,25 Гр, СОД изоэффективна 67,5-72,5 Гр; 4-я - 95 больных (ускоренное гиперфракционирование с эскалацией дозы - УГФсЭ) - уменьшение дозы за фракцию при двукратном облучении в сутки до 1,3 Гр с последующим увеличением до 1,6 Гр, начиная с 4-й недели курса, СОД изоэффективна 68 Гр. Во всех группах преобладал плоскоклеточный рак (79,1-87,9 %). Число больных с I стадией варьировало в группах от 13,9 до 20,3 %, большинство было в группе УГФсЭ (20,3 %). В каждой группе более чем у 40 % пациентов установлена III стадия рака легкого, наибольшее число таких больных (52 %) было в группе УГФсЭ, меньше всего - при ТФ (41 %). При сравнительном анализе 5-летняя общая выживаемость составила: ТФ - 9,7 %; УФ- 13 %; УГФ - 19 %; УГФсЭ - 19 %. Различия между 2 последними и первой группой статистически достоверны. При расчете отношения шансов традиционного и ускоренного гиперфракционирования ОР равно 0,46, 95 %-й доверительный интервал - 0,22-0,98 Р (односторонний критерий Фишера) - 0,039. При расчете отношение шансов традиционного и ускоренного гиперфракционирования с эскалацией дозы ОР равно 0,46, 95 %-й доверительный интервал - 0,21-1,0 Р (односторонний критерий Фишера) - 0,046. Оценку лучевых повреждений через 1-1,5 года проводили в соответствии с классификацией, используемой в межцентровых исследованиях, проводимых RTOG и EORTС. При изучении изменений в легком, пищеводе, перикарде, коже установлено, что самыми частыми были лучевые повреждения легкого и пищевода. Больше всего повреждений, соответствующих III степени, выявлено при ускоренном фракционировании (12,4 и 10,2 % соответственно), меньше всего (5 и 4 %) - при традиционном фракционировании. Лучевые повреждения перикарда и кожи III степени также наиболее часто встречались при ускоренном фракционировании (2,1 и 4,2 % соответственно), тогда как при других режимах фракционирования дозы ионизирующего излучения не превышали 0,8 и 2,4 % соответственно. Лучевые повреждения III степени в отличие от повреждений I-II степени ухудшали качество жизни пациентов и требовали длительного поддерживающего лечения .

Таким образом, можно заключить, что нетрадиционное фракционирование дозы позволяет одновременно альтернативно влиять на степень лучевого повреждения опухоли и нормальных тканей, что влечет за собой улучшение показателей лучевого лечения .

Список литературы

Лучевая терапия немелкоклеточного рака легкого / А.В. Бойко, А.В. Черниченко и др. // Практическая онкология. - 2000. - №3. - С. 24-28.
Внутриполостная лучевая терапия злокачественных опухолей трахеи и бронхов / А.В. Бойко, А.В. Черниченко,И.А. Мещерякова и др. //Российский Онкологический журнал. - 1996. - № 1. - С. 30-33.
Бычков М.Б. Мелкоклеточный рак легкого: что изменилось за последние 30 лет? // Современная онкология. - 2007. - Т. 9. - С. 34-36.
Дарьялова С.Л., Бойко А.В., Черниченко А.В. Современные возможности лучевой терапии злокачественных опухолей // Российский онкологический журнал. - 2000. - № 1 - С. 48-55.
Повышение эффективности лучевой терапии рака легкого: клинические и экономические проблемы / А.Г. Золотков, Ю.С. Мардынский и др. // Радиология практика. - 2008. - № 3. - С. 16-20.
Мардынский Ю.С., Золотков А.Г., Кудрявцев Д.В. Значение лучевой терапии в лечении рака легкого // Вопросы онкологии. - 2006. - Т. 52. - С. 499-504.
Полоцкий Б.Е., Лактионов К.К. Энциклопедия клинической онкологии / под ред. М.И. Давыдова. - М., 2004. - С. 181-193.
Лучевая терапия в лечении рака: Практическое руководство / под ред. рабочей группы ВОЗ. - М., 2000. - С. 101-114.
Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В. Состояние онкологической помощи населению в 2004 году. - М., 2005.
Alberti W., Bauer P.C., Bush M. et al The managment of recurrent or obstructive lung cancer with the Essen afterloading technique and the NeodymiumSYAG laser //Tumor Diagnost. Ther. - 1986. -Vol. 7. - Р. 22-25.
Budhina M, Skrk J, Smid L, et al: Tumor cell repopulating in the rest interval of split-course radiation treatment. - Stralentherapie, 1980.
Cox J.D. Interruptions of high dose radiation therapy decrease long-term survival of favorable patients with inresectable non-smoll cell carcinoma of the lung: analysis of 1244 cases from Radiotherapy Oncology Group (RTOG) trials // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 1993. - Vol. 27. - P. 493-498.
Cox J., Azarnia N., Byhardt R. et al. A randomized phase I/II trial of hyperfractionated radiation therapy with total doses of 60.0 Gy to 79.2 Gy. Possible survival benefid with dose і69.6 Gy in favorable patients with Radiation Therapy Oncology Group stage III nonSsmall cell lung carcinoma: Repot of Radiation Therapy Oncology Group 83-11 // J. Clin. Oncol.- 1990. - Vol. 8. - P. 1543-1555.
Hayakawa K., Mitsuhashi N., Furuta M. et al. HighSdose radiation therapy for inoperable nonSsmall cell lung cancer without mediastinal involvement (clinical stage N0, N1) // Strahlenther. Onkol. - 1996. - Vol. 172(9). -P. 489-495.
Haffty B., Goldberg N., Gerstley J. Results of radical radiation therapy in clinical stage I, technically operable nonSsmall cell lung cancer // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 1988. - Vol. 15. - P. 69-73.
Fu XL, Jiang GL, Wang LJ, Qian H, Fu S, Yie M, Kong FM, Zhao S, He SQ, Liu TF Hyperfractionated accelerated radiation therapy for non-small cell lung cancer: clinical phase I/II trial // Int J Radiat Oncol Biol Phys. - 1997. - №39(3). - Р. 545-52
King SC, Acker JC, Kussin PS, et al. High-dose hyperfractionated accelerated radiotherapy using a concurrent boost for the treatment of nonsmall cell lung cancer: unusual toxicity and promising early results //I nt J Radiat Oncol Biol Phys. - 1996. - №36. - Р. 593-599.
Kohek P.H., Pakish B., Glanzer H. Intraluminal irradiadiation in the treatment of malignant airway obstruction // Europ. J. Oncol. - 1994. - Vol. 20(6). - P. 674-680.
Macha H.M., Wahlers B., Reichle C. et al Endobronchial radiation therapy for obstructing malignancies: Ten years experience with IridiumS192 highSdose radiation brachytherapy afterloding technigue in 365 patients // Lung. - 1995. - Vol. 173. - P. 271-280.
Maciejewski B, Withers H, Taylor J, et al: Dose fractionation and regeneration in radiotherapy for cancer of the oral cavity and oropharynx: Tumor dose-response and repopulating // Int J Radiat Oncol Biol Phys. - 1987. - №13. - Р. 41.
Million RR, Zimmerman RC: Evaluation of University of Florida split-course technique for various head and neck squamous cell carcinomas // Cancer. - 1975. - №35. - Р. 1533.
Peters LJ, Ang KK, Thames HD: Accelerated fractionation in the radiation treatment of head and neck cancer: A critical comparison of different strategies // Acta Oncol. - 1988. - №27. - Р. 185.
Rosenthal S., Curran W.J., Herbert S. et al. Clinical stage II nonSsmall cell lung cancer treated with radiation therapy alone: The significance of clinically staged ipsilateral hilar adenopathy (N l disease) // Cancer (Philad.). - 1992. -Vol. 70. -P. 2410-24I7.
Saunders MI, Dische S, Barrett A, et al. Continuous hyperfractionated accelerated radiotherapy (CHART) versus conventional radiotherapy in non-small-cell lung cancer: a randomized multicentre trial. CHART Steering Committee // Lancet. - 1997. - №350. - Р. 161-165.
Schray M.F., McDougall J.C., Martinez A. et al Managment of malignant airway compromise with laser and low dose rate brachytherapy // Chest. - 1988. - Vol. 93. - P. 264-264.
Vassiliou V., Kardamakis D. Past and present: has radiotherapy increased survival of lung cancer patients in the last 50 years? // Lung cancer current, diagnosis and treatment. - Greece, 2007. - P. 210-218.
Нетрадиционное фракционирование дозы / А.В. Бойко, А.В. Черниченко и др. // материалы 5-й Российской онкологической конференции. - М., 2001.
Сидоренко Ю.С. Пути улучшения результатов лечения больных онкологическими болезнями // Снижение смертности - стратегическое направление демографической политики: сборник материалов ХII (80) сессии Общего собрания Российской академии медицинских наук. - М., 2007. - С. 20-27.
Щепин О.П., Белов В.Б., Щепин В.О. Состояние и динамика смертности населения Российской Федерации // Снижение смертности - стратегическое направление демографической политики: сборник материалов ХII (80) сессии общего собрания Российской академии медицинских наук. - М., 2007. - С. 7-14.
Бойко А.В., Трахтенберг А.X. Лучевой и хирургический методы в комплексной терапии больных с локализованной формой мелкоклеточного рака легкого // Рак легкого. - М., 1992. - С. 141-150.
Дарьялова С.Л. Гипербарическая оксигенация в лучевом лечении больных злокачественными опухолями // Гипербарическая оксигенация. - М., 1986.
Hilaris B.S. Brachytherapy in Lung Cancer // Chest. - 1986. -Vol. 89, 4. - 349 p.
Мещерякова И.А. Внутриполостная лучевая терапия в лечении злокачественных опухолей трахеи и бронхов: автореф. дис. ... канд. мед. наук. - М., 2000. - 25 с.

Рецензенты:

Жаров А.В., д.м.н., профессор кафедры онкологии и радиологии ГОУ ВПО УГМАДО, г. Челябинск;

Зотов П.Б., д.м.н., зав. отдедением паллиативной помощи ГЛПУ ТО «Тюменский областной онкологический диспансер», г. Тюмень.

Работа поступила в редакцию 04.03.2011.

Библиографическая ссылка

Шаназаров Н.А., Чертов Е.А., Некрасова О.В., Жусупова Б.Т. КЛИНИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ НЕТРАДИЦИОННОГО ФРАКЦИОНИРОВАНИЯ ПРИ ЛУЧЕВОМ ЛЕЧЕНИИ РАКА ЛЕГКОГО // Фундаментальные исследования. – 2011. – № 9-1. – С. 159-162;
URL: http://fundamental-research.ru/ru/article/view?id=28117 (дата обращения: 13.12.2019). Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»

Методы лучевой терапии делятся на наружные и внутренние в зависимости от способа подведения ионизирующего излучения к облучаемому очагу. Сочетание методов называют сочетанной лучевой терапией.

Наружные методы облучения - методы, при которых источник излучения находится вне организма. К наружным методам относятся методы дистанционного облучения на различных установках с использованием разного расстояния от источника излучения до облучаемого очага.

К наружным методам облучения относятся:

Дистанционная γ-терапия;

Дистанционная, или глубокая, рентгенотерапия;

Терапия тормозным излучением высокой энергии;

Терапия быстрыми электронами;

Протонная терапия, нейтронная и терапия другими ускоренными частицами;

Аппликационный метод облучения;

Близкофокусная рентгенотерапия (при лечении злокачественных опухолей кожи).

Дистанционная лучевая терапия может проводиться в статическом и подвижном режимах. При статическом облучении источник излучения неподвижен по отношению к больному. К подвижным методам облучения относятся ротационно-маятниковое или секторное тангенциальное, ротационно-конвергентное и ротационное облучение с управляемой скоростью. Облучение может осуществляться через одно поле или быть многопольным - через два, три и более полей. При этом возможны варианты встречных или перекрестных полей и др. Облучение может проводиться открытым пучком или с использованием различных формирующих устройств - защитных блоков, клиновидных и выравнивающих фильтров, решетчатой диафрагмы.

При аппликационном методе облучения, например в офтальмологической практике, аппликаторы, содержащие радионуклиды, прикладывают к патологическому очагу.

Близкофокусную рентгенотерапию применяют для лечения злокачественных опухолей кожи, при этом расстояние от выносного анода до опухоли составляет несколько сантиметров.

Внутренние методы облучения - методы, при которых источники излучения вводят в ткани или в полости организма, а также применяют в виде радиофармацевтического препарата, введенного внутрь пациента.

К внутренним методам облучения относятся:

Внутриполостное облучение;

Внутритканевое облучение;

Системная радионуклидная терапия.

При проведении брахитерапии источники излучения с помощью специальных устройств вводятся в полые органы методом последовательного введения эндостата и источников излучения (облучение по принципу afterloading). Для осуществления лучевой терапии опухолей разных локализаций существуют различные эндостаты: метрокольпостаты, метрастаты, кольпостаты, проктостаты, стомататы, эзофагостаты, бронхостаты, цитостаты. В эндостаты поступают закрытые источники излучения, радионуклиды, заключенные в оболочку-фильтр, в большинстве случаев имеющие форму цилиндров, игл, коротких стерженьков или шариков.

При радиохирургическом лечении установками гамма-нож, кибер-нож осуществляют прицельное облучение малых мишеней с помощью специальных стереотаксических устройств с использованием точных оптических направляющих систем для трехмерной (three-dimensional - 3D) радиотерапии множественными источниками.

При системной радионуклидной терапии используют радиофармацевтические препараты (РФП), вводимые пациенту внутрь, соединения, тропные к определенной ткани. Например, путем введения радионуклида йода проводят лечение злокачественных опухолей щитовидной железы и метастазов, при введении остеотропных препаратов - лечение метастазов в кости.

Виды лучевого лечения. Различают радикальную, паллиативную и симптоматическую цели лучевой терапии. Радикальную лучевую терапию проводят с целью излечения больного с применением радикальных доз и объемов облучения первичной опухоли и зон лимфогенного метастазирования.

Паллиативное лечение, направленное на продление жизни больного путем уменьшения размеров опухоли и метастазов, выполняют меньшими, чем при радикальной лучевой терапии, дозами и объемами облучения. В процессе проведения паллиативной лучевой терапии у части больных при выраженном положительном эффекте возможно изменение цели с увеличением суммарных доз и объемов облучения до радикальных.

Симптоматическую лучевую терапию проводят с целью снятия какихлибо тягостных симптомов, связанных с развитием опухоли (болевой синдром, признаки сдавления сосудов или органов и др.), для улучшения качества жизни. Объемы облучения и суммарные дозы зависят от эффекта лечения.

Лучевую терапию проводят с различным распределением дозы облучения во времени. В настоящее время применяют:

Однократное облучение;

Фракционированное, или дробное, облучение;

Непрерывное облучение.

Примером однократного облучения служит протонная гипофизэктомия, когда лучевую терапию выполняют за один сеанс. Непрерывное облучение происходит при внутритканевом, внутриполостном и аппликационном методах терапии.

Фракционированное облучение является основным методом подведения дозы при дистанционной терапии. Облучение проводят отдельными порциями, или фракциями. Применяют различные схемы фракционирования дозы:

Обычное (классическое) мелкое фракционирование - 1,8-2,0 Гр в день 5 раз в неделю; СОД (суммарная очаговая доза) - 45-60 Гр в зависимости от гистологического вида опухоли и других факторов;

Среднее фракционирование - 4,0-5,0 Гр в день 3 раза в неделю;

Крупное фракционирование - 8,0-12,0 Гр в день 1-2 раза в неделю;

Интенсивно-концентрированное облучение - 4,0-5,0 Гр ежедневно в течение 5 дней, например в качестве предоперационного облучения;

Ускоренное фракционирование - облучение 2-3 раза в сутки обычными фракциями с уменьшением суммарной дозы за весь курс лечения;

Гиперфракционирование, или мультифракционирование - дробление суточной дозы на 2-3 фракции с уменьшением дозы за фракцию до 1,0-1,5 Гр с интервалом 4-6 ч, при этом продолжительность курса может не измениться, но суммарная доза, как правило, повышается;

Динамическое фракционирование - облучение с различными схемами фракционирования на отдельных этапах лечения;

Сплит-курсы - режим облучения с длительным перерывом на 2-4 нед в середине курса или после достижения определенной дозы;

Низкодозный вариант фотонного тотального облучения тела - от 0,1- 0,2 Гр до 1-2 Гр суммарно;

Высокодозный вариант фотонного тотального облучения тела от 1-2 Гр до 7-8 Гр суммарно;

Низкодозный вариант фотонного субтотального облучения тела от 1-1,5 Гр до 5-6 Гр суммарно;

Высокодозный вариант фотонного субтотального облучения тела от 1-3 Гр до 18-20 Гр суммарно;

Электронное тотальное или субтотальное облучение кожи в различных режимах при ее опухолевом поражении.

Величина дозы за фракцию имеет большее значение, чем общее время курса лечения. Крупные фракции более эффективны, чем мелкие. Укрупнение фракций при уменьшении их числа требует уменьшения суммарной дозы, если не изменяется общее время курса.

Различные варианты динамического фракционирования дозы хорошо разработаны в МНИОИ имени П. А. Герцена. Предложенные варианты оказались гораздо эффективнее, чем классическое фракционирование или подведение равных укрупненных фракций. При проведении самостоятельной лучевой терапии или в плане комбинированного лечения используют изоэффективные дозы при плоскоклеточном и аденогенном раке легкого, пищевода, прямой кишки, желудка, гинекологических опухолях, саркомах

мягких тканей. Динамическое фракционирование существенно повысило эффективность облучения за счет увеличения СОД без усиления лучевых реакций нормальных тканей.

Величину интервала при сплит-курсе рекомендуется сокращать и до 10- 14 дней, так как репопуляция выживших клоновых клеток появляется в начале 3-й недели. Тем не менее при расщепленном курсе улучшается переносимость лечения, особенно в случаях, когда острые лучевые реакции препятствуют проведению непрерывного курса. Исследования показывают, что выживающие клоногенные клетки развивают настолько высокие темпы репопуляции, что для компенсации каждый дополнительный день перерыва требует прибавки примерно 0,6 Гр.

При проведении лучевой терапии используют методы модификации радиочувствительности злокачественных опухолей. Радиосенсибилизация лучевого воздействия - процесс, при котором различные способы приводят к увеличению поражения тканей под влиянием облучения. Радиопротекция - действия, направленные на снижение поражающего эффекта ионизирующего излучения.

Оксигенотерапия - метод оксигенации опухоли во время облучения с использованием для дыхания чистого кислорода при обычном давлении.

Оксигенобаротерапия - метод оксигенации опухоли во время облучения с использованием для дыхания чистого кислорода в специальных барокамерах под давлением до 3-4 атм.

Использование кислородного эффекта при оксигенобаротерапии, по данным С. Л. Дарьяловой, было особенно эффективно при лучевой терапии недифференцированных опухолей головы и шеи.

Регионарная турникетная гипоксия - метод облучения больных со злокачественными опухолями конечностей в условиях наложения на них пневматического жгута. Метод основан на том, что при наложении жгута рО 2 в нормальных тканях в первые минуты падает почти до нуля, а в опухоли напряжение кислорода еще некоторое время остается значительным. Это дает возможность увеличить разовую и суммарную дозы облучения без повышения частоты лучевых повреждений нормальных тканей.

Гипоксическая гипоксия - метод, при котором до и во время сеанса облучения пациент дышит газовой гипоксической смесью (ГГС), содержащей 10 % кислорода и 90 % азота (ГГС-10) или при уменьшении содержания кислорода до 8 % (ГГС-8). Считается, что в опухоли имеются так называемые острогипоксические клетки. К механизму возникновения таких клеток относят периодическое, длящееся десятки минут резкое уменьшение - вплоть до прекращения - кровотока в части капилляров, которое обусловлено в числе других факторов повышенным давлением быстрорастущей опухоли. Такие острогипоксические клетки радиорезистентны, в случае наличия их в момент сеанса облучения они «ускользают» от лучевого воздействия. В РОНЦ РАМН этот метод применяют с обоснованием, что искусственная гипоксия снижает величину предсуществующего «отрицательного» терапевтического интервала, который определяется наличием гипоксических радиорезистентных клеток в опухоли при их практически полном отсутс-

твии в нормальных тканях. Метод необходим для защиты высокочувствительных к лучевой терапии нормальных тканей, расположенных вблизи облучаемой опухоли.

Локальная и общая термотерапия. Метод основан на дополнительном разрушительном воздействии на опухолевые клетки. Обоснован метод перегревом опухоли, который происходит в связи со сниженным кровотоком по сравнению с нормальными тканями и замедлением вследствие этого отвода тепла. К механизмам радиосенсибилизирующего эффекта гипертермии относят блокирование ферментов репарации облученных макромолекул (ДНК, РНК, белки). При комбинации температурного воздействия и облучения наблюдается синхронизация митотического цикла: под воздействием высокой температуры большое число клеток одновременно вступает в наиболее чувствительную к облучению фазу G2. Наиболее часто применяют локальную гипертермию. Существуют аппараты «ЯХТА-3», «ЯХТА-4», «PRIMUS U+R» для микроволновой (СВЧ) гипертермии с различными датчиками для прогревания опухоли снаружи или с введением датчика в полости cм. рис. 20, 21 на цв. вклейке). Например, для прогревания опухоли предстательной железы используют ректальный датчик. При СВЧ-гипертермии с длиной волны 915 МГц в предстательной железе автоматически поддерживается температура в пределах 43-44 °С в течение 40-60 мин. Облучение следует сразу за сеансом гипертермии. Имеется возможность для одновременной лучевой терапии и гипертермии («Гамма Мет», Англия). В настоящее время считается, что по критерию полной регрессии опухоли эффективность термолучевой терапии в полтора-два раза выше, чем при проведении только лучевой терапии.

Искусственная гипергликемия приводит к снижению внутриклеточного рН в опухолевых тканях до 6,0 и ниже при очень незначительном уменьшении этого показателя в большинстве нормальных тканей. Кроме того, гипергликемия в условиях гипоксии ингибирует процессы пострадиационного восстановления. Считается оптимальным одновременное или последовательное проведение облучения, гипертермии и гипергликемии.

Электронакцепторные соединения (ЭАС) - химические вещества, способные имитировать действие кислорода (его сродство с электроном) и избирательно сенсибилизировать гипоксические клетки. Наиболее употребительными ЭАС являются метронидазол и мизонидазол, особенно при локальном применении в растворе диметилсульфоксида (ДМСО), что позволяет при создании в некоторых опухолях высоких концентраций препаратов существенно улучшить результаты лучевого лечения.

Для изменения радиочувствительности тканей применяют также препараты, не связанные с кислородным эффектом, например ингибиторы репарации ДНК. К числу таких препаратов относятся 5-фторурацил, галоидированные аналоги пуриновых и пиримидиновых оснований. В качестве сенсибилизатора применяют обладающий противоопухолевой активностью ингибитор синтеза ДНК-оксимочевину. К ослаблению пострадиационного восстановления ведет также прием противоопухолевого антибиотика актиномицина Д. Ингибиторы синтеза ДНК могут быть использованы для вре-

менной искусственной синхронизации деления опухолевых клеток с целью последующего их облучения в наиболее радиочувствительных фазах митотического цикла. Определенные надежды возлагаются на применение фактора некроза опухолей.

Применение нескольких агентов, изменяющих чувствительность опухолевой и нормальной тканей к облучению, называется полирадиомодификацией.

Комбинированные методы лечения - сочетание в различной последовательности хирургического вмешательства, лучевой терапии и химиотерапии. При комбинированном лечении лучевую терапию проводят в виде предили послеоперационного облучения, в некоторых случаях используют интраоперационное облучение.

Целями предоперационного курса облучения являются уменьшение опухоли для расширения границ операбельности, особенно при опухолях больших размеров, подавление пролиферативной активности опухолевых клеток, уменьшение сопутствующего воспаления, воздействие на пути регионарного метастазирования. Предоперационное облучение приводит к уменьшению числа рецидивов и возникновения метастазов. Предоперационное облучение является сложной задачей в плане решения вопросов уровня доз, методов фракционирования, назначения сроков операции. Для нанесения серьезных повреждений опухолевым клеткам необходимо подведение высоких туморицидных доз, что увеличивает риск послеоперационных осложнений, так как в зону облучения попадают здоровые ткани. В то же время операция должна быть проведена вскоре после окончания облучения, так как выжившие клетки могут начать размножаться - это будет клон жизнеспособных радиорезистентных клеток.

Поскольку преимущества проведения предоперационного облучения в определенных клинических ситуациях доказаны по увеличению показателей выживаемости больных, уменьшению числа рецидивов, необходимо четко соблюдать принципы проведения такого лечения. В настоящее время предоперационное облучение проводят укрупненными фракциями при дневном дроблении дозы, используются схемы динамического фракционирования, что позволяет провести предоперационное облучение в короткие сроки с интенсивным воздействием на опухоль с относительным щажением окружающих тканей. Операцию назначают через 3-5 дней после интенсивно-концентрированного облучения, через 14 дней после облучения с использованием схемы динамического фракционирования. Если предоперационное облучение проводят по классической схеме в дозе 40 Гр, приходится назначать операцию через 21-28 дней после стихания лучевых реакций.

Послеоперационное облучение проводятся в качестве дополнительного воздействия на остатки опухоли после нерадикальных операций, а также для уничтожения субклинических очагов и возможных метастазов в регионарных лимфатических узлах. В тех случаях, когда операция является первым этапом противоопухолевого лечения, даже при радикальном удалении опухоли, облучение ложа удаленной опухоли и путей регионарного мета-

стазирования, а также всего органа может существенно повысить результаты лечения. Следует стремиться к началу проведения послеоперационного облучения не позднее чем через 3-4 нед после операции.

При интраоперационном облучении больного, находящегося под наркозом, подвергают однократному интенсивному лучевому воздействию через открытое операционное поле. Применение такого облучения, при котором здоровые ткани просто механически отодвигаются из зоны предполагаемого облучения, позволяет повысить избирательность лучевого воздействия при местно распространенных новообразованиях. С учетом биологической эффективности подведение однократных доз от 15 до 40 Гр эквивалентны 60 Гр и более при классическом фракционировании. Еще в 1994 г. на V Международном симпозиуме в Лионе при обсуждении проблем, связанных с интраоперационным облучением, были приняты рекомендации об использовании 20 Гр в качестве максимальной дозы для снижения риска лучевых повреждений и возможности проведения в дальнейшем при необходимости дополнительного наружного облучения.

Лучевую терапию чаще всего применяют в качестве воздействия на патологический очаг (опухоль) и области регионарного метастазирования. Иногда используют системную лучевую терапию - тотальное и субтотальное облучение с паллиативной или симптоматической целью при генерализации процесса. Системная лучевая терапия позволяет добиться регресса очагов поражения у пациентов с резистентностью к химиопрепаратам.

Методы лучевой терапии делятся на наружные и внутренние в зависимости от способа подведения ионизирующего излучения к облучаемому очагу. Сочетание методов называют сочетанной лучевой терапией.

Наружные методы облучения - методы, при которых источник излучения находится вне организма. К наружным методам относятся методы дистанционного облучения на различных установках с использованием разного расстояния от источника излучения до облучаемого очага.

К наружным методам облучения относятся:

Дистанционная у-терапия;

Дистанционная, или глубокая, рентгенотерапия;

Терапия тормозным излучением высокой энергии;

Терапия быстрыми электронами;

Протонная терапия, нейтронная и терапия другими ускоренными частицами;

Аппликационный метод облучения;

Близкофокусная рентгенотерапия (при лечении злокачественных опухолей кожи).

Дистанционная лучевая терапия может проводиться в статическом и подвижном режимах. При статическом облучении источник излучения неподвижен по отношению к больному. К подвижным методам облучения относятся ротационно-маятниковое или секторное тангенциальное, рота-ционно-конвергентное и ротационное облучение с управляемой скоростью. Облучение может осуществляться через одно поле или быть многопольным - через два, три и более полей. При этом возможны варианты встречных или перекрестных полей и др. Облучение может проводиться открытым пучком или с использованием различных формирующих устройств - защитных блоков, клиновидных и выравнивающих фильтров, решетчатой диафрагмы.

Внутренние методы облучения - методы, при которых источники излучения вводят в ткани или в полости организма, а также применяют в виде радиофармацевтического препарата, введенного внутрь пациента.

К внутренним методам облучения относятся:

Внутриполостное облучение;

Внутритканевое облучение;

Системная радионуклидная терапия.

При проведении брахитерапии источники излучения с помощью специальных устройств вводятся в полые органы методом последовательного введения эндостата и источников излучения (облучение по принципу afterloading). Для осуществления лучевой терапии опухолей разных локализаций существуют различные эндостаты: метрокольпостаты, метрастаты, кольпостаты, проктостаты, стомататы, эзофагостаты, бронхостаты, цитоста-ты. В эндостаты поступают закрытые источники излучения, радионуклиды, заключенные в оболочку-фильтр, в большинстве случаев имеющие форму цилиндров, игл, коротких стерженьков или шариков.

При системной радионуклидной терапии используют радиофармацевтические препараты (РФП), вводимые пациенту внутрь, соединения, тропные к определенной ткани. Например, путем введения радионуклида йода проводят лечение злокачественных опухолей щитовидной железы и метастазов, при введении остеотропных препаратов - лечение метастазов в кости.

Виды лучевого лечения. Различают радикальную, паллиативную и симптоматическую цели лучевой терапии. Радикальную лучевую терапию проводят с целью излечения больного с применением радикальных доз и объемов облучения первичной опухоли и зон лимфогенного метастазирования.

Паллиативное лечение, направленное на продление жизни больного путем уменьшения размеров опухоли и метастазов, выполняют меньшими, чем при радикальной лучевой терапии, дозами и объемами облучения. В процессе проведения паллиативной лучевой терапии у части больных при выраженном положительном эффекте возможно изменение цели с увеличением суммарных доз и объемов облучения до радикальных.

Симптоматическую лучевую терапию проводят с целью снятия каких-либо тягостных симптомов, связанных с развитием опухоли (болевой синдром, признаки сдавления сосудов или органов и др.), для улучшения качества жизни. Объемы облучения и суммарные дозы зависят от эффекта лечения.

Лучевую терапию проводят с различным распределением дозы облучения во времени. В настоящее время применяют:

Однократное облучение;

Фракционированное, или дробное, облучение;

Непрерывное облучение.

Примером однократного облучения служит протонная гипофизэктомия, когда лучевую терапию выполняют за один сеанс. Непрерывное облучение происходит при внутритканевом, внутри полостном и аппликационном методах терапии.

Среднее фракционирование - 4,0-5,0 Гр в день 3 раза в неделю;

Крупное фракционирование - 8,0-12,0 Гр в день 1-2 раза в неделю;

Низкодозный вариант фотонного тотального облучения тела - от 0,1- 0,2 Гр до 1-2 Гр суммарно;

Высокодозный вариант фотонного тотального облучения тела от 1-2 Гр до 7-8 Гр суммарно;

Низкодозный вариант фотонного субтотального облучения тела от 1-1,5 Гр до 5-6 Гр суммарно;

Высокодозный вариант фотонного субтотального облучения тела от 1-3 Гр до 18-20 Гр суммарно;

Электронное тотальное или субтотальное облучение кожи в различных режимах при ее опухолевом поражении.

Различные варианты динамического фракционирования дозы хорошо разработаны в МНИОИ имени П. А. Герцена. Предложенные варианты оказались гораздо эффективнее, чем классическое фракционирование или подведение равных укрупненных фракций. При проведении самостоятельной лучевой терапии или в плане комбинированного лечения используют изо-эффективные дозы при плоско клеточном и аденогенном раке легкого, пищевода, прямой кишки, желудка, гинекологических опухолях, саркомах мягких тканей. Динамическое фракционирование существенно повысило эффективность облучения за счет увеличения СОД без усиления лучевых реакций нормальных тканей.

При проведении лучевой терапии используют методы модификации радиочувствительности злокачественных опухолей. Радиосенсибилизация лучевого воздействия - процесс, при котором различные способы приводят к увеличению поражения тканей под влиянием облучения. Радиопротекция - действия, направленные на снижение поражающего эффекта ионизирующего излучения.

Оксигенотерапия - метод оксигенации опухоли во время облучения с использованием для дыхания чистого кислорода при обычном давлении.

Оксигенобаротерапия - метод оксигенации опухоли во время облучения с использованием для дыхания чистого кислорода в специальных барокамерах под давлением до 3-4 атм.

Использование кислородного эффекта при оксигенобаротерапии, по данным СЛ. Дарьяловой, было особенно эффективно при лучевой терапии недифференцированных опухолей головы и шеи.

Регионарная турникетная гипоксия - метод облучения больных со злокачественными опухолями конечностей в условиях наложения на них пневматического жгута. Метод основан на том, что при наложении жгута р0 2 в нормальных тканях в первые минуты падает почти до нуля, а в опухоли напряжение кислорода еще некоторое время остается значительным. Это дает возможность увеличить разовую и суммарную дозы облучения без повышения частоты лучевых повреждений нормальных тканей.

Гипоксическая гипоксия - метод, при котором до и во время сеанса облучения пациент дышит газовой гипоксической смесью (ГГС), содержащей 10 % кислорода и 90 % азота (ГГС-10) или при уменьшении содержания кислорода до 8 % (ГГС-8). Считается, что в опухоли имеются так называемые ос-трогипоксические клетки. К механизму возникновения таких клеток относят периодическое, длящееся десятки минут резкое уменьшение - вплоть до прекращения - кровотока в части капилляров, которое обусловлено в числе других факторов повышенным давлением быстрорастущей опухоли. Такие острогипоксические клетки радиорезистентны, в случае наличия их в момент сеанса облучения они «ускользают» от лучевого воздействия. В РОНЦ РАМН этот метод применяют с обоснованием, что искусственная гипоксия снижает величину предсуществующего «отрицательного» терапевтического интервала, который определяется наличием гипоксических радиорезистентных клеток в опухоли при их практически полном отсутствии в нормальных тканях. Метод необходим для защиты высокочувствительных к лучевой терапии нормальных тканей, расположенных вблизи облучаемой опухоли.

Локальная и общая термотерапия. Метод основан на дополнительном разрушительном воздействии на опухолевые клетки. Обоснован метод перегревом опухоли, который происходит в связи со сниженным кровотоком по сравнению с нормальными тканями и замедлением вследствие этого отвода тепла. К механизмам радиосенсибилизирующего эффекта гипертермии относят блокирование ферментов репарации облученных макромолекул (ДНК, РНК, белки). При комбинации температурного воздействия и облучения наблюдается синхронизация митотического цикла: под воздействием высокой температуры большое число клеток одновременно вступает в наиболее чувствительную к облучению фазу G2. Наиболее часто применяют локальную гипертермию. Существуют аппараты «ЯХТА-3», «ЯХТА-4», «PRI-MUS и+Я»для микроволновой (СВЧ) гипертермии с различными датчиками для прогревания опухоли снаружи или с введением датчика в полости (см. рис. 20, 21 на цв. вклейке). Например, для прогревания опухоли предстательной железы используют ректальный датчик. При СВЧ-гипертермии с длиной волны 915 МГц в предстательной железе автоматически поддерживается температура в пределах 43-44 °С в течение 40-60 мин. Облучение следует сразу за сеансом гипертермии. Имеется возможность для одновременной лучевой терапии и гипертермии («Гамма Мет», Англия). В настоящее время считается, что по критерию полной регрессии опухоли эффективность термолучевой терапии в полтора-два раза выше, чем при проведении только лучевой терапии.

Искусственная гипергликемия приводит к снижению внутриклеточного рН в опухолевых тканях до 6,0 и ниже при очень незначительном уменьшении этого показателя в большинстве нормальных тканей. Кроме того, гипергликемия в условиях гипоксии ингибирует процессы пострадиационного восстановления. Считается оптимальным одновременное или последовательное проведение облучения, гипертермии и гипергликемии.

Электронакцепторные соединения (ЭАС) - химические вещества, способные имитировать действие кислорода (его сродство с электроном) и избирательно сенсибилизировать гипоксические клетки. Наиболее употребительными ЭАС являются метронидазол и мизонидазол, особенно при локальном применении в растворе диметилсульфоксида(ДМСО), что позволяет при создании в некоторых опухолях высоких концентраций препаратов существенно улучшить результаты лучевого лечения.

Для изменения радиочувствительности тканей применяют также препараты, не связанные с кислородным эффектом, например ингибиторы репарации ДНК. К числу таких препаратов относятся 5-фторурацил, галои-дированные аналоги пуриновых и пиримидиновых оснований. В качестве сенсибилизатора применяют обладающий противоопухолевой активностью ингибитор синтеза ДНК-оксимочевину. К ослаблению пострадиационного восстановления ведет также прием противоопухолевого антибиотика акти-номицина Д. Ингибиторы синтеза ДНК могут быть использованы для вре-

менной искусственной синхронизации деления опухолевых клеток с целью последующего их облучения в наиболее радиочувствительных фазах мито-тического цикла. Определенные надежды возлагаются на применение фактора некроза опухолей.

Применение нескольких агентов, изменяющих чувствительность опухолевой и нормальной тканей к облучению, называется полирадиомодифика-цией.

Комбинированные методы лечения - сочетание в различной последовательности хирургического вмешательства, лучевой терапии и химиотерапии. При комбинированном лечении лучевую терапию проводят в виде пред- или послеоперационного облучения, в некоторых случаях используют интраоперационное облучение.

Целями предоперационного курса облучения являются уменьшение опухоли для расширения границ операбельности, особенно при опухолях больших размеров, подавление пролиферативной активности опухолевых клеток, уменьшение сопутствующего воспаления, воздействие на пути регионарного метастазирования. Предоперационное облучение приводит к уменьшению числа рецидивов и возникновения метастазов. Предоперационное облучение является сложной задачей в плане решения вопросов уровня доз, методов фракционирования, назначения сроков операции. Для нанесения серьезных повреждений опухолевым клеткам необходимо подведение высоких туморицидныхдоз, что увеличивает риск послеоперационных осложнений, так как в зону облучения попадают здоровые ткани. В то же время операция должна быть проведена вскоре после окончания облучения, так как выжившие клетки могут начать размножаться - это будет клон жизнеспособных радиорезистентных клеток.

Послеоперационное облучение проводятся в качестве дополнительного воздействия на остатки опухоли после нерадикальных операций, а также для уничтожения субклинических очагов и возможных метастазов в регионарных лимфатических узлах. В тех случаях, когда операция является первым этапом противоопухолевого лечения, даже при радикальном удалении опухоли, облучение ложа удаленной опухоли и путей регионарного метастазирования, а также всего органа может существенно повысить результаты лечения. Следует стремиться к началу проведения послеоперационного облучения не позднее чем через 3-4 нед после операции.

При интраоперационном облучении больного, находящегося под наркозом, подвергают однократному интенсивному лучевому воздействию через открытое операционное поле. Применение такого облучения, при котором здоровые ткани просто механически отодвигаются из зоны предполагаемого облучения, позволяет повысить избирательность лучевого воздействия при местно распространенных новообразованиях. С учетом биологической эффективности подведение однократных доз от 15 до 40 Гр эквивалентны 60 Гр и более при классическом фракционировании. Еще в 1994г. на V Международном симпозиуме в Лионе при обсуждении проблем, связанных с ин-траоперационным облучением, были приняты рекомендации об использовании 20 Гр в качестве максимальной дозы для снижения риска лучевых повреждений и возможности проведения в дальнейшем при необходимости дополнительного наружного облучения.

Лучевую терапию чаще всего применяют в качестве воздействия на патологический очаг (опухоль) и области регионарного метастазирования. Иногда используют системную лучевую терапию - тотальное и субтотальное облучение с паллиативной или симптоматической целью при генерализации процесса. Системная лучевая терапия позволяет добиться регресса очагов поражения у пациентов с резистентностью к химиопрепаратам.

ТЕХНИЧЕСКОЕ ОБЕСПЕЧЕНИЕ ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ

5.1. АППАРАТЫ ДЛЯ ДИСТАНЦИОННОЙ ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ

5.1.1. Рентгенотерапевтические аппараты

Рентгенотерапевтические аппараты для дистанционной лучевой терапии разделяются на аппараты для дальнедистанционной и близкодистанцион-ной (близкофокусной) лучевой терапии. В России дальнедистанционное облучение проводят на аппаратах типа «РУМ-17», «Рентген ТА-Д», в которых рентгеновское излучение генерируется напряжением на рентгеновской трубке от 100 до 250 кВ. Аппараты имеют набор дополнительных фильтров из меди и алюминия, комбинация которых при разных напряжениях на трубке позволяет индивидуально для разной глубины патологического очага получить необходимое качество излучения, характеризуемое слоем половинного ослабления. Используют эти рентгенотерапевтические аппараты для лечения неопухолевых заболеваний. Близкофокусная рентгенотерапия осуществляется на аппаратах типа «РУМ-7», «Рентген-ТА», которые генерируют низкоэнергетическое излучение от 10 до 60 кВ. Применяют для лечения поверхностных злокачественных опухолей.

Основными аппаратами для проведения дистанционного облучения являются гамма-терапевтические установки различной конструкции («Агат-Р», «Агат-С», «Рокус-М», «Рокус-АМ») и ускорители электронов, которые генерируют тормозное, или фотонное, излучение с энергией от 4 до 20 МэВ и электронные пучки разной энергии. На циклотронах генерируют нейтронные пучки, протоны ускоряют до больших энергий (50-1000 МэВ) на синхрофазотронах и синхротронах.

5.1.2. Гамма-терапевтические аппараты

В качестве радионуклидных источников излучения для дистанционной гамма-терапии чаще всего используют 60 Со, а также l 36 Cs. Период полураспада 60 Со составляет 5,271 года. Дочерний нуклид 60 Ni является стабильным.

Источник помещают внутрь радиационной головки гамма-аппарата, которая создает надежную защиту в нерабочем состоянии. Источник имеет форму цилиндра диаметром и высотой 1-2 см. Корпус аппарата изготав

ливают из нержавеющей стали, внутри помещают активную часть источника в виде набора дисков. Радиационная головка обеспечивает выпуск, формирование и ориентацию пучка у-излучения в рабочем режиме. Аппараты создают значительную мощность дозы на расстоянии десятков сантиметров от источника. Поглощение излучения вне заданного поля обеспечивается диафрагмой специальной конструкции. Существуют аппараты для статичес-

кого и подвижного облучения. В пос- Рис. 22. Гамма-терапевтический ап-леднем случае источник излучения, парат для дистанционного облучения больной или оба одновременно в про- р О кус " м цессе облучения движутся относительно друг друга по заданной и контролируемой программе. Дистанционные аппараты бывают статические (например, «Агат-С»), ротационные («Агат-Р», «Агат-Р1», «Агат-Р2» - секторное и круговое облучение) и конвергентные («Рокус-М», источник одновременно участвует в двух согласованных круговых движениях во взаимно перпендикулярных плоскостях) (рис. 22).

В России (Санкт-Петербург), например, выпускается гамма-терапевтический ротационно-конвергентный компьютеризированный комплекс «Рокус-АМ». При работе на этом комплексе можно осуществлять ротационное облучение с перемещением радиационной головки в пределах 0-^360° с открытым затвором и остановкой в заданных позициях по оси ротации с минимальным интервалом в 10°; использовать возможность конвергенции; проводить секторное качание с двумя и более центрами, а также применять сканирующий способ облучения при непрерывном продольном движении лечебного стола с возможностью перемещения радиационной головки в секторе по оси эксцентричности. Необходимыми программами обеспечиваются: дозное распределение в облучаемом пациенте с оптимизацией плана облучения и распечаткой задания на расчеты параметров облучения. С помощью системной программы контролируют процессы облучения, управления, обеспечения безопасности проведения сеанса. Форма полей, создаваемых аппаратом, прямоугольная; пределы изменения размеров поля от 2,0х2,0ммдо 220 х 260 мм.

5.1.3. Ускорители частиц

Ускоритель частиц - это физическая установка, в которойс помощьюэлект-рическихи магнитных полей получают направленные пучки электронов, протонов, ионов и других заряженных частиц с энергией, значительно превышающей тепловую энергию. В процессе ускорения повышаются скорости частиц. Основная схема ускорения частиц предусматривает три стадии: 1) формирование пучка и его инжекцию; 2) ускорение пучка и 3) вывод пучка на мишень или осуществление соударения встречных пучков в самом ускорителе.

Формирование пучка и его инжекция. Исходным элементом любого ускорителя служит инжектор, в котором имеется источник направленного потока частиц с низкой энергией (электронов, протонов или других ионов), а также высоковольтные электроды и магниты, выводящие пучок из источника и формирующие его.

Источник формирует пучок частиц, который характеризуется средней начальной энергией, током пучка, его поперечными размерами и средней угловой расходимостью. Показателем качества инжектируемого пучка служит его эмиттанс, то есть произведение радиуса пучка на его угловую расходимость. Чем меньше эмиттанс, тем выше качество конечного пучка частиц с высокой энергией. По аналогии с оптикой ток частиц, деленный на эмиттанс (что соответствует плотности частиц, деленной на угловую расходимость), называют яркостью пучка.

Ускорение пучка. Пучок формируется в камерах или инжектируется в одну или несколько камер ускорителя, в которых электрическое поле повышает скорость, а следовательно, и энергию частиц.

В зависимости от способа ускорения частиц и траектории их движения установки подразделяют на линейные ускорители, циклические ускорители, микротроны. В линейных ускорителях частицы ускоряются в волноводе с помощью высокочастотного электромагнитного поля и движутся прямолинейно; в циклических ускорителях происходит ускорение электронов на постоянной орбите с помощью возрастающего магнитного поля, и движение частиц происходит по круговым орбитам; в микротронах ускорение происходит на спиральной орбите.

Линейные ускорители, бетатроны и микротроны работают в двух режимах: в режиме вывода пучка электронов с диапазоном энергии 5-25 МэВ и в режиме генерирования тормозного рентгеновского излучения с диапазоном энергии 4-30 МэВ.

К циклическим ускорителям относятся также синхротроны и синхроциклотроны, в которых получают пучки протонов и других тяжелых ядерных частиц в диапазоне энергии 100-1000 МэВ. Протонные пучки получены и используются в крупных физических центрах. Для дистанционной нейтронной терапии используют медицинские каналы циклотронов и ядерных реакторов.

Пучок электронов выходит из вакуумного окна ускорителя через коллиматор. В дополнение к этому коллиматору непосредственно около тела пациента существует еще один коллиматор, так называемый аппликатор. Он состоит из набора диафрагм из материалов с малым атомным номером, чтобы уменьшить возникновение тормозного излучения. Аппликаторы имеют разные размеры для установки и ограничения поля облучения.

Электроны высоких энергий меньше рассеиваются в воздухе, чем фотонное излучение, однако требуют дополнительных средств для выравнивания интенсивности пучка в его сечении. К таковым относятся, например, выравнивающие и рассеивающие фольги из тантала и профилированного алюминия, которые помещают за первичным коллиматором.

Тормозное излучение генерируется при торможении быстрых электронов в мишени из материала с большим атомным номером. Пучок фотонов формируется коллиматором, расположенным непосредственно за мишенью, и диафрагмой, которая ограничивает поле облучения. Средняя энергия фотонов максимальна в переднем направлении. Устанавливаются выравнивающие фильтры, так как мощность дозы в сечении пучка неоднородна.

В настоящее время созданы линейные ускорители с многолепестковыми коллиматорами для проведения конформного облучения (см. рис. 23 на цв. вклейке). Конформное облучение проводится с контролем положения коллиматоров и различных блоков с помощью компьютерного управления при создании фигурных полей сложной конфигурации. Конформное лучевое воздействие требует обязательного применения трехмерного планирования облучения (см. рис. 24 на цв. вклейке). Наличие многолепесткового коллиматора с подвижными узкими лепестками позволяет блокировать часть радиационного пучка и формировать необходимое поле облучения, причем положение лепестков меняется под управлением компьютера. В современных установках можно осуществлять непрерывную регулировку формы поля, то есть можно менять положение лепестков в процессе вращения пучка, чтобы сохранять облучаемый объем. С помощью этих ускорителей появилась возможность создавать максимальное по величине падение дозы на границе опухоли и окружающей здоровой ткани.

Дальнейшие разработки позволили выпустить ускорители для выполнения современного облучения с модулированной интенсивностью. Интенсивно модулированное облучение - облучение, при котором существует возможность создавать не только радиационное поле любой требуемой формы, но и осуществлять облучение с различной интенсивностью во время одного и того же сеанса. Дальнейшие усовершенствования позволили осуществлять радиотерапию, корректируемую по изображениям. Созданы специальные линейные ускорители, в которых планируется высокопрецизионное облучение, при этом лучевое воздействие контролируется и корректируется в процессе сеанса путем осуществления флюороскопии, радиографии и объемной компьютерной томографии на конусном пучке. Все диагностические конструкции вмонтированы в линейный ускоритель.

Благодаря постоянно контролируемой позиции больного на лечебном столе линейного ускорителя электронов и контролю над смещением изо-дозного распределения на экране монитора уменьшается риск ошибок, связанных с движением опухоли во время дыхания и постоянно происходящего смещения ряда органов.

В России для проведения облучения больных используют различные виды ускорителей. Отечественный линейный ускоритель ЛУЭР-20 (НИ-ИФА, Санкт-Петербург) характеризуется граничной энергией тормозного излучения 6 и 18 MB и электронов 6-22 МэВ. НИИФА по лицензии фирмы Philips производит линейные ускорители СЛ-75-5МТ, которые укомплектованы дозиметрическим оборудованием и планирующей компьютерной системой. Существуют ускорители PRIMUS (Siemens), многолепестковый Л УЭ Clinac (Varian) и др. (см. рис. 25 на цв. вклейке).

Установки для адронной терапии. Первый в Советском Союзе медицинский протонный пучок с необходимыми для лучевой терапии параметрами был соз-

дан по предложению В. П. Джелепова на фазотроне 680 МэВ в Объединенном институте ядерных исследований в 1967г. Клинические исследования проводились специалистами Института экспериментальной и клинической онкологии АМН СССР. В конце 1985 г. в лаборатории ядерных проблем ОИЯИ было завершено создание шестикабииного клинико-физического комплекса, включающего в себя: три протонных канала медицинского назначения для облучения глубокозалегающих опухолей широкими и узкими протонными пучками различной энергии (от 100 до 660 МэВ); л-мезонный канал медицинского назначения для получения и использования в лучевой терапии интенсивных пучков отрицательных л-мезонов с энергиями от 30 до 80 МэВ; канал сверхбыстрых нейтронов медицинского назначения (средняя энергия нейтронов в пучке около 350 МэВ) для облучения больших резистентных опухолей.

Центральным научно-исследовательским рентгенорадиологическим институтом и Петербургским институтом ядерной физики (ПИЯФ) РАН разработан и реализован метод протонной стереотаксической терапии с использованием узкого пучка протонов высокой энергии (1000 МэВ) в сочетании с ротационной техникой облучения на синхроциклотроне (см. рис. 26 на цв. вклейке). Достоинством данного метода облучения «напролет» является возможность четкой локализации зоны облучения внутри объекта, подвергаемого протонной терапии. При этом обеспечиваются резкие границы облучения и высокое отношение радиационной дозы в центре облучения к дозе на поверхности облучаемого объекта. Метод применяется при лечении различных заболеваний головного мозга.

В России в научных центрах Обнинска, Томска и Снежинска ведутся клинические испытания терапии быстрыми нейтронами. В Обнинске в рамках сотрудничества Физико-энергетического института и Медицинского радиологического научного центра РАМН (МРНЦ РАМН) до 2002г. использовался горизонтальный пучок реактора мощностью 6 МВт со средней энергией нейтронов около 1,0 МэВ. В настоящее время начато клиническое использование малогабаритного нейтронного генератора ИНГ-14.

В Томске на циклотроне У-120 НИИ ядерной физики сотрудниками НИИ онкологии используются быстрые нейтроны со средней энергией 6,3 МэВ. С 1999 г. проводится нейтронная терапия в Российском ядерном центре г. Снежинска с использованием нейтронного генератора НГ-12, дающего пучок нейтронов 12-14 МэВ.

5.2. АППАРАТЫ ДЛЯ КОНТАКТНОЙ ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ

Для контактной лучевой терапии, брахитерапии имеется серия шланговых аппаратов разной конструкции, позволяющих автоматизированным способом размещать источники вблизи опухоли и осуществлять ее прицельное облучение: аппараты серии «Агат-В», «Агат-ВЗ», «Агат-ВУ», «Агам» с источниками у-излучения 60 Со (или 137 Cs, l 92 lr), «Микроселектрон» (Nucletron) с источником 192 1г, «Селектрон» с источником 137 Cs, «Анет-В» с источником смешанного гамма-нейтронного излучения 252 Cf (см. рис. 27 на цв. вклейке).

Это аппараты с полуавтоматическим многопозиционным статическим облучением одним источником, перемещающимся по заданной программе внутри эндостата. Например, аппарат гамма-терапевтический внутриполостной многоцелевой «Агам» с комплектом жестких (гинекологических, урологических, стоматологических) и гибких (желудочно-кишечных) эндостатов в двух вариантах применения - в защитной радиологической палате и каньоне.

Используются закрытые радиоактивные препараты, радионуклиды, помещенные в аппликаторы, которые вводят в полости. Аппликаторы могут быть в виде резиновой трубки либо специальными металлическими или пластиковыми (см. рис. 28 на цв. вклейке). Существует специальная радиотерапевтическая техника для обеспечения автоматизированной подачи источника в эндостаты и их автоматический возврат в специальный контейнер-хранилище по окончании сеанса облучения.

В комплект аппарата типа «Агат-ВУ» входят метрастаты небольшого диаметра - 0,5 см, что не только упрощает методику введения эндостатов, но и позволяет довольно точно формировать распределение дозы в соответствии с формой и размерами опухоли. В аппаратах типа «Агат-ВУ» три малогабаритных источника высокой активности 60 Со могут дискретно перемещаться с шагом в 1 см по траекториям длиной 20см каждая. Использование малогабаритных источников приобретает важное значение при небольших объемах и сложных деформациях полости матки, так как позволяет избежать осложнений, например перфорации при инвазивных формах рака.

К преимуществам применения l 37 Cs гамма-терапевтического аппарата «Селектрон» средней мощности дозы (MDR - Middle Dose Rate) относится более длительный, чем у 60 Со, период полураспада, что позволяет проводить облучение в условиях почти постоянной мощности дозы излучения. Существенным является также расширение возможностей широкого варьирования пространственным дозным распределением благодаря наличию большого числа излучателей сферической или малогабаритной линейной формы (0,5 см) и возможности чередования активных излучателей и неактивных имитаторов. В аппарате происходит пошаговое перемещение линейных источников в диапазоне мощностей поглощенных доз 2,53-3,51 Гр/ч.

Внутриполостная лучевая терапия с использованием смешанного гамма-нейтронного излучения 252 Cf на аппарате «Анет-В» высокой мощности дозы (HDR - High Dose Rate) расширила диапазон применения, в том числе для лечения радиорезистентных опухолей. Комплектация аппарата «Анет-В» метрастатами трехканального типа с использованием принципа дискретного перемещения трех источников радионуклида 252 Cf позволяет формировать суммарные изодозные распределения путем использования одной (с неравным временем экспонирования излучателя в определенных позициях), двумя, тремя или более траекториями перемещения источников излучения в соответствии с реальной длиной и формой полости матки и церви-кального канала. По мере регрессии опухоли под влиянием лучевой терапии и уменьшения длины полости матки и цервикального канала существует коррекция (уменьшение длины излучающих линий), что способствует снижению радиационного воздействия на окружающие нормальные органы.

Наличие системы компьютерного планирования контактной терапии позволяет проводить клинико-дозиметрический анализ для каждой конкретной ситуации с выбором дозного распределения, наиболее полно соответствующего форме и протяженности первичного очага, что позволяет снижать интенсивность лучевого воздействия на окружающие органы.

Выбор режима фракционирования разовых суммарных очаговых доз при использовании источников средней (MDR) и высокой (HDR) активности осно