☰

Динамика продукции различных типов иммуноглобулинов. Классы иммуноглобулинов и их возрастная динамика. Этапы возрастной инволюции тимуса

Иммуноглобулины по структуре, антигенным и иммунобио­логическим свойствам разделяются на пять классов: IgM, IgG, IgA, IgE, IgD.

Иммуноглобулин класса G . Изотип G состав­ляет основную массу Ig сыворотки крови. На его долю приходится 70-80 % всех сывороточ­ных Ig, при этом 50 % содержится в тканевой жидкости. Среднее содержание IgG в сыворот­ке крови здорового взрослого человека 12 г/л. Период полураспада IgG - 21 день.

IgG - мономер, имеет 2 антигенсвязывающих центра (может одновременно свя­зать 2 молекулы антигена, следовательно, его валентность равна 2), молекулярную массу около 160 кДа и константу седиментации 7S. Различают подтипы Gl, G2, G3 и G4. Синтезируется зрелыми В-лимфоцитами и плазматическими клетками. Хорошо опре­деляется в сыворотке крови на пике первич­ного и при вторичном иммунном ответе.

Обладает высокой аффинностью. IgGl и IgG3 связывают комплемент, причем G3 ак­тивнее, чем Gl. IgG4, подобно IgE, обладает цитофильностью (тропностью, или сродс­твом, к тучным клеткам и базофилам) и участ­вует в развитии аллергической реакции I типа. В иммунодиагностических реакциях IgG может проявлять себя как не­полное антитело.

Легко проходит через плацентарный барь­ер и обеспечивает гуморальный иммунитет новорожденного в первые 3-4 месяца жизни. Способен также выделяться в секрет слизис­тых, в том числе в молоко путем диффузии.

IgG обеспечивает нейтрализацию, опсонизацию и маркирование антигена, осуществля­ет запуск комплемент-опосредованного цито­лиза и антителозависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности.

Иммуноглобулин класса М. Наиболее круп­ная молекула из всех Ig. Это пентамер, кото­рый имеет 10 антигенсвязывающих центров, т. е. его валентность равна 10. Молекулярная масса его около 900 кДа, константа седи­ментации 19S. Различают подтипы Ml и М2. Тяжелые цепи молекулы IgM в отличие от других изотипов построены из 5 доменов. Период полураспада IgM - 5 дней.

На его долю приходится около 5-10 % всех сывороточных Ig. Среднее содержание IgM в сыворотке крови здорового взрослого человека составляет около 1 г/л. Этот уровень у человека достигается уже к 2-4-летнему возрасту.

IgM филогенетически - наиболее древний иммуноглобулин. Синтезируется предшест­венниками и зрелыми В-лимфоцитами. Образуется в начале первичного иммунного ответа, также первым начинает синтезиро­ваться в организме новорожденного - опре­деляется уже на 20-й неделе внутриутробного развития.

Обладает высокой авидностью, наиболее эффективный активатор комплемента по клас­сическому пути. Участвует в формировании сывороточного и секреторного гуморального иммунитета. Являясь полимерной молекулой, содержащей J-цепь, может образовывать сек­реторную форму и выделяться в секрет сли­зистых, в том числе в молоко. Большая часть нормальных антител и изоагглютининов относится к IgM.

Не проходит через плаценту. Обнаружение специфических антител изотипа М в сыво­ротке крови новорожденного указывает на бывшую внутриутробную инфекцию или де­фект плаценты.

IgM обеспечивает нейтрализацию, опсонизацию и маркирование антигена, осуществля­ет запуск комплемент-опосредованного цито­лиза и антителозависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности.

Иммуноглобулин класса А. Существует в сы­вороточной и секреторной формах. Около 60 % всех IgA содержится в секретах слизистых.

Сывороточный IgA : На его долю прихо­дится около 10-15% всех сывороточных Ig. В сыворотке крови здорового взрослого чело­века содержится около 2,5 г/л IgA, максимум достигается к 10-летнему возрасту. Период полураспада IgA - 6 дней.

IgA - мономер, имеет 2 антигенсвязывающих центра (т. е. 2-валентный), молекуляр­ную массу около 170 кДа и константу седи­ментации 7S. Различают подтипы А1 и А2. Синтезируется зрелыми В-лимфоцитами и плазматическими клетками. Хорошо опре­деляется в сыворотке крови на пике первич­ного и при вторичном иммунном ответе.

Обладает высокой аффинностью. Может быть неполным антителом. Не связывает комплемент. Не проходит через плацентар­ный барьер.

IgA обеспечивает нейтрализацию, опсони-зацию и маркирование антигена, осуществля­ет запуск антителозависимой клеточно-опос-редованной цитотоксичности.

Секреторный IgA : В отличие от сывороточ­ного, секреторный sIgA существует в полимерной форме в виде ди- или тримера (4- или 6-валентный) и содержит J- и S-пeптиды. Молекулярная масса 350 кДа и выше, константа седиментации 13S и выше.

Синтезируется зрелыми В-лимфоцитами и их по­томками - плазматическими клетками со­ответствующей специализации только в пре­делах слизистых и выделяется в их секреты. Объем продукции может достигать 5 г в сутки. Пул slgA считается самым многочисленным в организме - его количество превышает суммарное содержание IgM и IgG. В сыворотке крови не обнаруживается.

Секреторная форма IgA - основной фак­тор специфического гуморального местного иммунитета слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта, мочеполовой системы и респираторного тракта. Благодаря S-цепи он устойчив к действию протеаз. slgA не активи­рует комплемент, но эффективно связывается с антигенами и нейтрализует их. Он препятс­твует адгезии микробов на эпителиальных клетках и генерализации инфекции в преде­лах слизистых.

Иммуноглобулин класса Е. Называют так­же реагином. Содержание в сыворотке крови крайне невысоко - примерно 0,00025 г/л. Обнаружение требует применения специаль­ных высокочувствительных методов диагнос­тики. Молекулярная масса - около 190 кДа, константа седиментации - примерно 8S, мо­номер. На его долю приходится около 0,002 % всех циркулирующих Ig. Этот уровень дости­гается к 10-15 годам жизни.

Синтезируется зрелыми В-лимфоцитами и плазматическими клетками преиму­щественно в лимфоидной ткани бронхолегочного дерева и ЖКТ.

Не связывает комплемент. Не проходит че­рез плацентарный барьер. Обладает выражен­ной цитофильностью - тропностью к тучным клеткам и базофилам. Участвует в развитии гиперчувствительности немедленного типа - реакция I типа.

Иммуноглобулин класса D . Сведений об Ig данного изотипа не так много. Практически полностью содержится в сыворотке крови в концентрации около 0,03 г/л (около 0,2 % от общего числа циркулирующих Ig). IgD имеет молекулярную массу 160 кДа и константу се­диментации 7S, мономер.

Не связывает комплемент. Не проходит че­рез плацентарный барьер. Является рецепто­ром предшественников В-лимфоцитов.

Природа иммуноглобулинов. В ответ на введение антигена иммунная систе­ма вырабатывает антитела - белки, способные специфически со­единяться с антигеном, вызвавшим их образование, и таким образом участвовать в иммунологических реакциях. Относятся ан­титела к γ-глобулинам, т. е. наименее подвижной в электричес­ком поле фракции белков сыворотки крови. В организме γ-глобулины вырабатываются особыми клетками - плазмоцитами. γ-глобулины, несущие функции антител, получили название иммуноглобули­нов и обозначаются символом Ig. Следовательно, антитела - это иммуноглобулины , вырабатываемые в ответ на введение анти­гена и способные специфически взаимодействовать с этим же антигеном.

Функции. Первичная функция состоит во взаимодсйствии их активных центров с комплементарными им де­терминантами антигенов. Вторичная функция состоит в их способности:

Связывать антиген с целью его нейтрализации и элиминации из организма, т. е. принимать участие в формировании защи­ты от антигена;

Участвовать в распознавании «чужого» антигена;

Обеспечивать кооперацию иммунокомпетентных клеток (мак­рофагов, Т- и В-лимфоцитов);

Участвовать в различных формах иммунного ответа (фагоци­тоз, киллерная функция, ГНТ, ГЗТ, иммунологическая то­лерантность, иммунологическая память).

Структура антител. Белки иммуноглобулинов по химическому составу относятся к гликопротеидам, так как состоят из проте­ина и Сахаров; построены из 18 аминокислот. Имеют видовые отличия, связанные главным образом с набором аминокислот. Их молекулы имеют цилиндрическую форму, они видны в электронном микроскопе. До 80 % иммуноглобулинов имеют константу седиментации 7S; устойчивы к слабым кисло­там, щелочам, нагреванию до 60 °С. Выделить иммуноглобули­ны из сыворотки крови можно физическими и химическими ме­тодами (электрофорез, изоэлектрическое осаждение спиртом и кислотами, высаливание, аффинная хроматография и др.). Эти методы используют в производстве при приготовлении иммуно­биологических препаратов.

Иммуноглобулины по структуре, антигенным и иммунобио­логическим свойствам разделяются на пять классов: IgM, IgG, IgA, IgE, IgD. Иммуноглобулины М, G, А имеют под­классы. Например, IgG имеет четыре подкласса (IgG, IgG 2 , IgG 3 , IgG 4). Все классы и подклассы различаются по аминокис­лотной последовательности.

Молекулы иммуноглобулинов всех пяти классов состоят из полипептидных цепей: двух одинаковых тяжелых цепей Н и двух одинаковых легких цепей - L, соединенных между собой дисульфидными мостиками. Соответственно каждому классу иммуноглобулинов, т.е. М, G, A, E, D, разли­чают пять типов тяжелых цепей: μ (мю), γ (гамма), α (альфа), ε (эпсилон) и Δ (дельта), различающихся по антигенности. Легкие цепи всех пяти классов являются общими и бывают двух типов: κ (каппа) и λ (ламбда); L-цепи иммуноглобулинов различных классов могут вступать в соединение (рекомбинироваться) как с гомологичны­ми, так и с гетерологичными Н-цепями. Однако в одной и той же молекуле могут быть только идентичные L-цепи (κ или λ). Как в Н-, так и в L-цепях имеется вариабельная - V область, в которой последовательность амино­кислот непостоянна, и константная - С область с постоянным набором аминокислот. В легких и тяжелых цепях различают NH 2 - и СООН-концевые группы.

При обработке γ -глобулина меркаптоэтанолом разрушаются дисульфидные связи и молекула иммуноглобулина распадается на отдельные цепи полипептидов. При воздействии протеолитическим ферментом папаином иммуноглобулин расщепляется на три фрагмента: два не кристаллизующихся, содержащих детерминантные группы к антигену и названных Fab-фрагментами I и II и один кристаллизующий Fc-фрагмент. FabI- и FabII-фрагменты сходны по свойствам и аминокислотному составу и отличаются от Fc-фрагмента; Fab-и Fc-фрагменты являются компактными образованиями, соеди­ненными между собой гибкими участками Н-цепи, благодаря чему молекулы иммуноглобулина имеют гибкую структуру.

Как Н-цепи, так и L-цепи имеют отдельные, линейно свя­занные компактные участки, названные доменами; в Н-цепи их по 4, а в L-цепи - по 2.

Активные центры, или детерминанты, которые формиру­ются в V-областях, занимают примерно 2 % поверхности мо­лекулы иммуноглобулина. В каждой молекуле имеются две де­терминанты, относящиеся к гипервариабельным участкам Н-и L-цепей, т. е. каждая молекула иммуноглобулина может свя­зать две молекулы антигена. Поэтому антитела являются двух­валентными.

Типовой структурой молекулы иммуноглобулина является IgG. Остальные классы иммуноглобулинов отличаются от IgG дополнительными элементами организации их молеку­лы.

В ответ на введение любого антигена могут вырабатываться антитела всех пяти классов. Обычно вначале вырабатывается IgM, затем IgG, остальные - несколько позже.

первичный и вторичный от­вет.

Способность к образованию ан­тител появляется во внутриутробном периоде у 20-недельного эмбриона; после рождения начинается собственная продукция иммуноглобулинов, которая увеличивается до наступления зре­лого возраста и несколько снижается к старости. Динамика об­разования антител имеет различный характер в зависимости от силы антигенного воздействия (дозы антигена), частоты воздействия антигена, состояния организма и его иммунной системы. При первичном и повторном введении антигена динамика антителообразования также различна и протекает в несколько ста­дий. Выделяют латентную, логарифмическую, стацио­нарную фазу и фазу снижения.

В латентной фазе происходят переработка и представление антигена иммунокомпетентным клеткам, размножение клона клеток, специализированного на выработку антител к данному антигену, начинается синтез ан­тител. В этот период антитела в крови не обнаруживаются.

Во время логарифмической фазы синтезированные антитела высво­бождаются из плазмоцитов и поступают в лимфу и кровь.

В ста­ционарной фазе количество антител достигает максимума и ста­билизируется, затем наступает фаза снижения уровня антител. При первичном введении антигена (первичный иммунный от­вет) латентная фаза составляет 3-5 сут, логарифмическая - 7- 15 сут, стационарная - 15-30 сут и фаза снижения - 1-6 мес и более. Особенностью первичного иммунного ответа является то, что первоначально синтезируется IgM, а затем IgG.

В отличие от первичного иммунного ответа при вторичном введении антигена (вторичный иммунный ответ) латентный период укорочен до нескольких часов или 1-2 сут, логарифми­ческая фаза характеризуется быстрым нарастанием и значитель­но более высоким уровнем антител, который в последующих фазах длительно удерживается и медленно, иногда в течение не­скольких лет, снижается. При вторичном иммунном ответе в отличие от первичного синтезируются главным образом IgG.

Такое различие динамики антителообразования при первич­ном и вторичном иммунном ответе объясняется тем, что после первичного введения антигена в иммунной системе формирует­ся клон лимфоцитов, несущих иммунологическую память о данном антигене. После повторной встречи с этим же антиге­ном клон лимфоцитов с иммунологической памятью быстро раз­множается и интенсивно включает процесс антителогенеза.

Очень быстрое и энергичное антителообразование при повтор­ной встрече с антигеном используется в практических целях при необходимости получения высоких титров антител при произ­водстве диагностических и лечебных сывороток от иммунизиро­ванных животных, а также для экстренного создания иммуни­тета при вакцинации.

Способность к образованию ан­тител появляется во внутриутробном периоде у 20-недельного эмбриона; после рождения начинается собственная продукция иммуноглобулинов, которая увеличивается до наступления зре­лого возраста и несколько снижается к старости. Динамика об­разования антител имеет различный характер в зависимости от силы антигенного воздействия (дозы антигена), частоты воздействия антигена, состояния организма и его иммунной системы. При первичном и повторном введении антигена динамика антителообразования также различна и протекает в несколько ста­дий. Выделяют латентную, логарифмическую, стацио­нарную фазу и фазу снижения.

В латентной фазе происходят переработка и представление антигена иммунокомпетентным клеткам, размножение клона клеток, специализированного на выработку антител к данному антигену, начинается синтез ан­тител. В этот период антитела в крови не обнаруживаются.

Во время логарифмической фазы синтезированные антитела высво­бождаются из плазмоцитов и поступают в лимфу и кровь.

В ста­ционарной фазе количество антител достигает максимума и ста­билизируется, затем наступает фаза снижения уровня антител. При первичном введении антигена (первичный иммунный от­вет) латентная фаза составляет 3-5 сут, логарифмическая - 7- 15 сут, стационарная - 15-30 сут и фаза снижения - 1-6 мес и более. Особенностью первичного иммунного ответа является то, что первоначально синтезируется IgM, а затем IgG.

В отличие от первичного иммунного ответа при вторичном введении антигена (вторичный иммунный ответ) латентный период укорочен до нескольких часов или 1-2 сут, логарифми­ческая фаза характеризуется быстрым нарастанием и значитель­но более высоким уровнем антител, который в последующих фазах длительно удерживается и медленно, иногда в течение не­скольких лет, снижается. При вторичном иммунном ответе в отличие от первичного синтезируются главным образом IgG.

Такое различие динамики антителообразования при первич­ном и вторичном иммунном ответе объясняется тем, что после первичного введения антигена в иммунной системе формирует­ся клон лимфоцитов, несущих иммунологическую память о данном антигене. После повторной встречи с этим же антиге­ном клон лимфоцитов с иммунологической памятью быстро раз­множается и интенсивно включает процесс антителогенеза.

Очень быстрое и энергичное антителообразование при повтор­ной встрече с антигеном используется в практических целях при необходимости получения высоких титров антител при произ­водстве диагностических и лечебных сывороток от иммунизиро­ванных животных, а также для экстренного создания иммуни­тета при вакцинации

Динамика продукции антител в ответ на антигенную стимуляцию опреде-ляется в значительной степени видовой принадлежностью индивидуума, по-скольку генетически детерминирована (Вершигора А.В., 1990). Тем не менее, обнаружены общие закономерности антителообразования, свойственные раз-личным видам животных и человеку. Последние заключаются в следующем.

Интенсивность антителообразования зависит от структурных особен-ностей антигена, способа введения антигена и пути его проникновения в ор-ганизм.

Выработка антител зависит от состояния иммунологической реактив-ности организма, определяемой, в свою очередь, уровнем представи-тельности того клона лимфоцитов, который способен рецептировать данный антиген, наличием или отсутствием мутаций указанного клона, способных повлиять на количество и качество синтезируемых иммуно - глобулинов.

Характер иммунного ответа, безусловно, определяется функциональной активностью макрофагальных элементов, включающих различные популя-ции классических фагоцитов с менее выраженной способностью к презента-ции антигена в реакциях первичного иммунного ответа, а также антигенпре-зентирующих макрофагов с незначительно выраженной фагоцитарной актив-ностью.

Интенсивность антителообразования зависит от гормонального статуса, функциональной активности центральной нервной системы. Избыточный гормональный фон, создаваемый АКТГ, глюкокортикоидами, а также недос-таточность инсулина могут сказаться неблагоприятно на процессах антите-лообразования.

Сила иммунного ответа зависит и от общего состояния организма, дли-тельности предшествующих заболеваний инфекционной и неинфекционной природы, характера воздействия стрессорных раздражителей, состояния электролитного баланса организма, кислотно-основного состояния, степени интенсификации свободнорадикального окисления липидов в биологических мембранах.

Общеизвестно, что при развитии разнообразных типовых патологических процессов возникают неспецифическая дестабилизация биологических мем-бран клеток различных органов и тканей, набухание митохондрий, дефицит АТФ, подавление всех энергозависимых реакций в клетках, в том числе и синтеза антител различных классов иммуноглобулинов.

Установлено, что иммунизация человека антигенами белковой, вирусной природы, липополисахаридными антигенами энтеробактерий стимулирует образование антител преимущественно класса IgG, а у морских свинок по-добные же антигены в основном усиливают синтез антител класса IgM. На одну молекулу введенного антигена синтезируется сравнительно большое количество антител. Так, на каждую молекулу введенного дифтерийного ана-токсина в течение 3 недель синтезируется свыше миллиона молекул антиток-сина.

Для каждого антигена имеются оптимальные дозы воздействия на иммун-ную систему. Малые дозы индуцируют слабый ответ, чрезвычайно большие могут вызвать развитие иммунологической толерантности или оказать ток-сическое влияние на организм.

При первичном антигенном воздействии развиваются 4 фазы иммунного ответа.

1-я фаза выработки антител

1-я фаза выработки антител (фаза покоя, лаг-фаза, фаза индукции, или ла-тентная фаза), то есть период между временем поступления антигена в орга-низм и до начала экспотенциального прироста антител (Йегер Л.,1986; Лед-ванов М.Ю., Киричук В.Ф., 1990).

Длительность указанной фазы может быть различной в зависимости от характера антигена: от нескольких минут и часов до месяца.

Сущность указанной фазы заключается в развитии макрофагальной реак-ции, фагоцитозе или эндоцитозе антигена антигенпредставляющими или фа-гоцитирующими макрофагами, в образовании высокоиммуногенных фракций антигена в комплексе с антигенами МНС I и II класса, презентации антигена В- и Т-лимфоцитам, кооперативном взаимодействии макрофагальных кле-точных элементов и антигенчувствительных субпопуляций Т- и В-лимфоцитов, развитии плазматизации лимфоидной ткани. Как указывалось выше, одной из особенностей лимфоидных клеток является сохранение в них уникального репарирующего хромосомы фермента стволовой кроветворной клетки - теломеразы, что обеспечивает возможность неоднократной цикличе-ской пролиферации в течение жизни на фоне антигенной стимуляции.

Как известно, существуют два механизма активации покоящихся В-лимфоцитов с последующим включением их в пролиферацию и дифферен-цировку.

Для основной субпопуляции В2-лимфоцитов, дифференцирующихся в ко-стном мозге, включение в иммунный ответ обеспечивается их взаимодейст-вием с Т-хелперами, рестриктированными по главному комплексу гистосов-местимости, а также различными цитокинами - факторами роста и пролифе-рации.

Отобранный клон В-лимфоцитов вступает в фазу пролиферации, что обеспечивает увеличение представительства в лимфоидной ткани антиген-чувствительного клона В-лимфоцитов, способного к дальнейшей трансфор-мации.

ВI (CD5) субпопуляция лимфоцитов, покидающая костный мозг в раннем периоде эмбрионального развития и дифференцирующаяся вне костного моз-га, способна на Т- независимую активацию под влиянием определенной группы антигенов - бактериальных полисахаридов. В процессе плазматиза-ции ВI-субпопуляции лимфоцитов на фоне антигенной стимуляции образу-ются иммуноглобулины класса М с широкой перекрестной реактивностью.

2-я фаза выработки антител

2-я фаза выработки антител (логарифмическая фаза, лог-фаза, продуктив-ная фаза). Эта фаза получила название фазы экспотенциального прироста ан-тител. Она занимает промежуток времени от появления антител до достиже-ния максимального количества их в крови, в среднем продолжается от 2 до 4 дней. В некоторых случаях длительность фазы возрастает до 15 дней.

Экспотенциальный рост количества антител, удвоение их титров, проис-ходят первоначально каждые 2-4 часа, а затем каждые- 4-6 часов. Однако скорость антителообразования уже к концу вторых-третьих суток замедляет-ся, оставаясь на определенном уровне в течение различного периода време-ни.

3-я фаза выработки антител

3-я фаза выработки антител - фаза стабилизации, или стационарный пери-од, в течение которого титр антител остается стабильно высоким. В этот пе-риод прекращается переход клеток из класса активированных предшествен-ников в класс антителообразующих клеток.

Длительность фазы стабилизации в значительной мере определяется структурными особенностями антигенов-аллергенов. В ряде случаев она продолжается в течение нескольких дней, недель, месяцев. Антитела к неко-торым микробным антигенам продолжают синтезироваться в достаточно вы-соком титре на протяжении ряда лет.

Касаясь значимости указанной фазы стабилизации, следует отметить, что антитела не только обеспечивают инактивацию бактериальных, токсических, аллергических патогенных факторов в различных реакциях агглютинации, преципитации, активации комплемента, антителозависимого цитолиза, но и выполняют роль ауторегуляторов иммунопоэза.

4-я фаза снижения продукции антител

Длительность этой фазы различна и зависит от сохранности антигена в тканях.

Вышеописанная динамика антителообразования возникает в случае пер-вичной иммунизации. Повторная иммунизация спустя несколько месяцев из-меняет динамику иммунного ответа. Латентный период и период нарастания титра антител становятся значительно короче, количество антител достигает максимума быстрее и дольше сохраняется на высоком уровне, повышается аффинность антител.

В развитии вторичного иммунного ответа важная роль отводится возрас-танию уровня клеток иммунологической памяти к данному антигену. С уве-личением длительности иммунизации повышается специфичность антител к растворимым антигенам.

Следует отметить, что образование комплексов антиген-антитело в про-цессе многократной иммунизации увеличивает силу антигенного воздействия и интенсивность антителообразования.

Как установлено на протяжении последних десятилетий, синтез иммуног-лобулинов является саморегулирующимся процессом. Доказательством этого служит ингибирующее воздействие на продукцию антител специфических иммуноглобулинов, введенных в кровоток, причем, чем выше аффинность антител, тем интенсивнее их ингибирующее действие на процессы иммуно-поэза. Антитела могут оказывать тормозящее влияя-ние на синтез не только гомологичных, но и родственных иммуноглобулинов. Образование антител могут тормозить и большие дозы неспецифических -глобулинов.

Структура и функциональная значимость иммуноглобулинов.

Белки, входящие в семейство иммуноглобулинов, имеют одинаковый принцип строения: их молекулы включают легкие и тяжелые полипептидные цепи (Долгих Р.Т.,1998).

Согласно номенклатуре ВОЗ (1964) различают 5 классов иммуно-глобулинов: IgG, IgA, IgM, IgE, IgD. Для каждого класса иммуно-глобулинов характерны свои специфические тяжелые Н-цепи, обозна-чаемые соответст-венно классу иммуноглобулинов (m, g, а, d, e). Именно особенности структу-ры Н-цепей определяют принадлежность иммуно-глобулина к тому или ино-му классу.

Иммуноглобулины образованы по меньшей мере четырьмя поли-пептидными цепями, соединенными между собой дисульфидными мостика-ми. Две из них представлены тяжелыми Н-цепями, а две - легкими L-цепями. Различают два вида легких цепей k и l, которые могут встречаться в имму-ноглобулинах каждого из 5 классов. Иммуноглобулины классов G, D и E яв-ляются мономерами, в то же время IgM встречается преимущественно в виде пентамера, а IgA - в виде моно-, ди- и тетрамера. Полимеризация мономеров в молекулах иммуноглобулинов классов А и М обеспечивается наличием до-полнительных J-цепей (Вершигора А.В., 1990; Ройт А., 1991; Стефани Д.Ф., Вельтищев Ю.Е.,1996).

Как в тяжелых, так и в легких цепях, имеются вариабельная V-область, в которой последовательность аминокислот непостоянна, а также постоянная, константная, С-область.

Вариабельные участки легких и тяжелых цепей принимают участие в формировании активного центра антител, определяют специфичность струк-туры антидетерминанты антител, обеспечивающей связывание детерминанты антигена.

У одной молекулы антител могут быть однозначными легкие цепи (k или l).

Антитела разной специфичности могут содержаться в любом из классов иммуноглобулинов. В лимфоидной ткани в ответ на действие одного и того же антигена одновременно происходит синтез полипептидных цепей различ-ных классов иммуноглобулинов.

Общим в структуре иммуноглобулинов различных классов является нали-чие так называемых Fab-фрагментов (Fragment antigen binding), Fc-фрагмента (Fragment crystalline) и Fd-фрагмента (Fragment difficult).

Fab-фрагмент включает антигенчувствительные рецепторные групппы, способные специфически связывать антиген. В формировании Fab-фрагмента принимает участие CD-участок (аминоконцевая часть тяжелой цепи), а, воз-можно, и фрагмент вариабельной части легкой цепи.

Fc-фрагмент определяет неспецифические функции антител: фиксацию комплемента, способность проходить через плаценту, фиксацию иммуногло-булинов на клетках.

Исследование структуры иммуноглобулинов затруднено из-за их гетеро-генности. Гетерогенность иммуноглобулинов обусловлена тем, что молекулы иммуноглобулинов являются носителями различных совокупностей детер-минант. Различают три основных разновидности гетерогенности антител: изотипию, аллотипию, идиотипию.

Изотипические варианты антител встречаются у всех индивидов. К ним следует отнести подклассы различных типов иммуноглобулинов.

В классе IgG известны 4 изотипа (IgG1, IgG2, IgG3, IgG4) , в классах IgA, IgM и IgD имеются 2 изотипа, или подкласса.

Изотипические детерминанты антител одного класса и подкласса у особей данного вида идентичны. Изотипические различия определяются аминокис-лотной последовательностью в постоянной части тяжелых цепей, а также ко-личеством и положением дисульфидных мостиков. Так, IgG1 и IgG4 имеют четыре межцепочечные дисульфидные связи, две из которых соединяют Н-цепи. В молекуле IgG2 есть шесть дисульфидных мостиков, четыре из кото-рых связывают полипептидные цепи.

К изотипическим вариантам следует причислить k и l - типы и подтипы L-цепей.

Вариабельные области легких цепей определенного типа могут быть раз-делены на подгруппы. У L-цепей k-типа существует 4 подгруппы, у L-цепей l - 5 подгрупп. Цепи разных подгрупп помимо отличий первичной структуры характеризуются вариацией последовательности двадцати N-концевых ами-нокислот.

Для вариабельной части Н-цепи описаны 4 подгруппы.

Аллотипические варианты иммуноглобулинов у человека и животных генетически детерминированы, частота их варьирует у индивидов различных видов. Аллотипы представляют собой аллельные варианты полипептидных цепей, возникающие в процессе мутаций. Синтез аллотипов контролируется различными аллелями генов. Имеется шесть аллотипов глобулинов кролика. В настоящее время известно много систем аллотипических маркеров имму-ноглобулинов человека, расположенных в С-области L и Н-цепей. Существо-вание некоторых из этих маркеров обусловлено развитием точечной мутации и заменой лишь одной аминокислоты в полипептидной последовательности. Если мутация затрагивает структуру области, специфичную для определен-ного класса и подкласса иммуноглобулинов, образуется аллотипический ва-риант.

В сыворотке одного индивидуума можно обнаружить несколько аллоти-пических маркеров.

Идиотипические различия антител по существу отражают специфич-ность антител. Они связаны с вариабельными участками полипептидных це-пей, не зависят от особенностей структуры различных классов иммуноглобу-линов, оказываются идентичными у разных лиц при наличии у них антител к одному и тому же антигену.

Идиотипических вариантов существует примерно столько же, сколько и различных по специфичности антител. Принадлежность антитела к опреде-ленному идиотипу иммуноглобулинов обусловливает специфичность взаи-модействия его с антигеном. Принято считать, что наличие от 5000 до 10000 различных вариантов специфичности антител достаточно, чтобы связать с большей или меньшей аффинностью любую из возможных разновидностей антигенных детерминант. В настоящее время антигенные детерминанты V-областей также принято называть идиотипами.

Аффинность и авидность являются важнейшими свойствами антител раз-личных классов иммуноглобулинов, причем аффинность отражает прочность связи активного центра антител с детерминантой антигена, в то время как авидность характеризует степень связывания антигена антителом, опреде-ляемую аффинностью и количеством активных центров антитела.

Гетерогенная популяция антител имеет набор различных по аффинности антидетерминант, поэтому, определяя ее авидность, мы определяем усред-ненную аффинность. При равной аффинности авидность IgM может быть больше, чем авидность IgG, поскольку IgM функционально имеет пять ва-лентностей, а IgG двухвалентен.

Генетика образования антител

Как указывалось выше, иммуноглобулины различных классов и подклас-сов представлены тяжелыми и легкими полипептидными цепями, в каждой из которых имеются вариабельные и константные участки. В настоящее вре-мя установлено, что синтез вариабельной области находится под контролем многих V-генов, количество которых ориентировочно равняется 200.

В противоположность этому для константной области известно ограни-ченное число С-генов в соответствии с ее незначительной вариабельностью (класс, подкласс, тип, подтип).

На начальных этапах формирования лимфоидной ткани V- и С- гены рас-полагаются в далеко отстоящих друг от друга сегментах ДНК, а в геноме со-зревающих иммунокомпетентных клеток они объединяются за счет трансло-кации в одном сублокусе, контролирующем синтез Н- и L-цепей.

Формирование многообразия антител объясняется гипотезой соматиче-ской гипермутабельности V-генов, что маловероятно, а также гипотезами ге-нетической рекомбинации генов и ошибок рекомбинации.

Общая характеристика отдельных классов иммуноглобулинов

В связи с особенностями физико-химической структуры, антигенности и биологических функций различают 5 основных классов иммуноглобулинов (IgM, IgG, IgA, IgE, IgD).

Следует отметить, что антитела одной специфичности могут принадле-жать к различным классам иммуноглобулинов; в то же время к одному клас-су иммуноглобулинов могут принадлежать антитела различной специфично-сти.

Иммуноглобулины класса М

Иммуноглобулины класса М являются наиболее ранними как в филогене-тическом, так и в онтогенетическом отношении. В эмбриональном периоде и у новорожденных синтезируются в основном IgM. На долю IgM приходится около 10% общего количества иммуноглобулинов, средняя концентрация их в сыворотке женщин составляет 1,1 г/л, в сыворотке мужчин - 0,9 г/л.

Антитела класса IgM пятивалентны, обладают выраженной способ-ностью агглютинировать, преципитировать и лизировать антигены. Из всех типов антител IgM проявляют наибольшую способность к связыванию ком-племента. IgM находятся преимущественно в плазме крови и лимфе, ско-рость их биосинтеза составляет около 7 мг/сутки, период полужизни - 5,1 дня. IgM не проходят через плаценту. Обнаружение у плода IgM в высокой концентрации свидетельствует о внутриматочной инфекции.

Касаясь структурной организации IgM, необходимо отметить, что моле-кулы IgM имеют ММ, равную 900“000 с константой седиментации 19S, включают 5 субъединиц, соединенных дисульфидными связями между тяже-лыми цепями. Каждая субъединица IgM имеет ММ 180“000 и константу се-диментации 7S, идентична по структуре молекуле IgG.

Воздействуя на молекулу IgM пепсином, трипсином, химотрипсином, па-паином, можно получить различные фрагменты (Fab, Fd, Fc). В составе IgM имеется J-цепь,участвующая в полимеризации молекулы.

В зависимости от способности фиксировать комплемент при участии Fc-фрагмента IgM делятся на два подкласса: IgM1 и IgM2. IgM1 связывают ком-племент, IgM2 не связывают комплемент.

При электрофоретическом исследовании макроглобулины мигрируют в зоне -глобулиновой фракции.

К концу 2-го года жизни ребенка содержание IgM составляет 80% от его содержания у взрослых. Максимальная концентрация IgM отмечается в 8 лет.

Иммуноглобулины класса G

IgG представляют собой наиболее изученный класс иммуноглобу-линов, содержатся в сыворотке крови в максимально высокой по сравнению с дру-гими иммуноглобулинами концентрации (в среднем 12,0 г/л) , составляют 70-75% общего количества иммуноглобулинов.

Молекулярная масса IgG равна 150“000, константа седиментации-7S.

Обладая двумя антигенсвязывающими центрами,IgG образуют с полива-лентными антигенами сетевую структуру, вызывают преципитацию раство-римых антигенов, а также агглютинацию и лизис корпускулярных и патоген-ных агентов.

Выделяют наличие 4 подклассов IgG: IgG1, IgG2, IgG3, IgG4.

Максимальной способностью активировать комплемент по классическому пути обладают подклассы IgG3, IgG1 и IgG2. Подкласс IgG4 способен акти-вировать комплемент по альтернативному пути.

Антитела, относящиеся к подклассам IgG1, IgG3, IgG4, беспрепятственно проникают через плаценту, антитела подкласса IgG2 обладают ограниченной способностью трансплацентарного транспорта.

IgG образуют основную линию специфических иммунологических меха-низмов защиты против различных возбудителей. Антитела подкласса IgG2 в основном продуцируются против антигенов полисахаридной природы, анти-резусные антитела относятся к IgG4.

Молекулы IgG свободно диффундируют из плазмы крови в тканевую жидкость, где находится почти половина (48,2 %) имеющегося в организме IgG.

Скорость биосинтеза IgG составляет 32 мг/кг массы в сутки, период полу-распада - 21-23 дня. Исключение составляют IgG3, для которых период полу-распада значительно короче - 7-9 дней.

Трансплацентарный переход IgG обеспечивается особой группировкой Fc-фрагмента. Переходящие через плаценту антитела от матери к ребенку имеют существенное значение для защиты организма ребенка от ряда микро-бов и токсинов: возбудителей дифтерии, столбняка, полиомиелита, кори. К концу первого года жизни ребенка в крови содержится 50-60% IgG от их со-держания у взрослого человека, к концу 2-го года - около 80% такового пока-зателя у взрослых.

Дефицит IgG2 и IgG4 в первые годы жизни определяет высокую чувстви-тельность ребенка к патогенному воздействию пневмококков, менингококков и других возбудителей.

Иммуноглобулины класса A

В соответствии с особенностями структуры выделяют три типа иммуног-лобулинов класса А:

 сывороточные IgA, имеющие мономерную структуру и состав-ляющие 86% всего содержащегося в сыворотке IgA;

 cывороточные димерные IgA;

 cекреторные IgA, представляющие собой полимер, чаще всего димер, характеризуются наличием добавочного секреторного компонента, отсутствующего у сывороточного IgA.

IgA не определяются в секретах новорожденных; в слюне они появляются у детей в возрасте 2 месяцев. Содержание секреторного IgA в слюне достига-ет его уровня у взрослого к 8 годам. К концу первого года жизни ребенка в крови содержится примерно 30% IgA. Плазматический уровень IgA достига-ет такового у взрослых к 10-12 годам. Иммуноглобулины класса А составля-ют около 20% общего количества иммуноглобулинов.

В норме в сыворотке крови отношение IgG/IgA составляет 5-6, а в секре-тируемых биологических жидкостях (слюна, кишечный сок, молоко) оно уменьшается до 1 и менее. IgA содержатся в количестве до 30 мг на 100 мл секрета.

По физико-химическим свойствам IgA гетерогенны, могут встречаться в форме мономеров, димеров и тетрамеров с константами седиментации 7, 9, 11, 13. В сыворотке крови IgA представлены преимущественно мономерной формой; сывороточный IgA синтезируется в селезенке, лимфатических узлах и слизистых оболочках.

Биологическая функция IgA заключается в основном в местной защите слизистых оболочек от инфекции. Проникшие под эпителий антигены встре-чают димерные молекулы IgA. Образующиеся при этом комплексы активно выносятся на поверхность слизистых после их соединения с транспортным фрагментом в мембранах эпителия.

Высказывается предположение о возможности активации комплемента при участии IgA альтернативным путем и, таким образом, обеспечения при участии IgA процессов опсонизации и лизиса бактерий.

Известно также, что секреторный IgA препятствует адгезии бактерий к эпителиальным клеткам, затрудняя этим колонизацию слизистых бактерия-ми.

Помимо секреторного IgA существенное значение имеют содер-жащиеся в секретах у человека IgM и IgG, причем IgM могут активно секретироваться за счет наличия секреторного компонента и играть важную роль в обеспече-нии местного иммунитета в пищеварительном тракте. IgG могут проникать в секреты лишь пассивным путем.

Система секреторных иммуноглобулинов обеспечивает интенсивный, но непродолжительный иммунный ответ и не формирует клеток иммунологиче-ской памяти, препятствует контакту антигенов с плазматическими IgG и IgM, последующей активации комплемента и цитолитического разрушения собст-венных тканей.

Иммуноглобулины класса D

Иммуноглобулины класса D составляют около 2% общего количества им-муноглобулинов крови. Концентрация их в сыворотке достигает 30 мг/л, ММ составляет, по данным разных авторов, от 160“000 до 180“000; константы се-диментации колеблются от 6,14 до 7,04 S. IgD не связывают комплемент, не проходят через плаценту и не связываются тканями. 75% IgD содержится в плазме крови, период полураспада составляет 2,8 дня, скорость биосинтеза 0,4 мг/кг в день. Биологическая функция IgD неясна; на определенных стади-ях дифференцировки В-лимфоцитов IgD выполняют роль рецептора. Кон-центрация IgD возрастает почти вдвое во время беременности, а также уве-личивается при некоторых хронических воспалительных процессах.

Иммуноглобулины класса E

Концентрация IgE в плазме составляет 0,25 мг/л, процентное содержание от общего количества иммуноглобулинов - 0,003%, период полураспада 2,3 - 2,5 дня; скорость биосинтеза - 0,02 мг/кг массы в день.

IgE не связывают комплемент, не проходят через плаценту, термо-лабильны, быстро и прочно связываются аллогенными тканями, не преципи-тируют антигены. При аллергических заболеваниях концентрация IgE резко возрастает и достигает в среднем 1,6 мг/л.

Плазматические клетки, синтезирующие IgE, обнаруживаются в основном в слизистых оболочках бронхов и бронхиол, желудочно-кишечного тракта, мочевого пузыря, в миндалинах и аденоидной ткани. Распределение клеток, продуцирующих IgE, сходно с распределением IgA - продуцирующих клеток.

В случае преодоления барьера, образованного секреторными IgA, проис-ходит взаимодействие антигена с IgE - антителами, фиксированными на туч-ных клетках, индуцируется развитие аллергических реакций. Концентрация IgE в крови достигает уровня взрослых примерно к 10 годам. При участии Fc-фрагмента IgE фиксируются на поверхности клеток за счет Fc-рецепторов.

Различают классические высокоаффинные рецепторы тучных клеток и ба-зофилов для IgE, причем на одном базофиле могут фиксироваться от 30ґ103 до 400ґ103 молекул IgE, а также низкоаффинные рецепторы. Последние представлены в основном на макрофагах, эозинофилах, тромбоцитах.

Антитела класса IgE ответственны за развитие анафилактических (атопи-ческих) аллергических реакций гуморального типа.

Следует отметить, что в крови присутствует лишь около 1% IgE, более 99% IgE секретируются энтероцитами в просвет кишечника, причем секрети-руемые в просвет кишечника IgE создают противогельминтозную защиту, в частности, за счет IgE-зависимого цитолиза, обеспечиваемого эозинофилами. Как известно, эозинофилы могут продуцировать два токсических белка - большой основной протеин и катионный протеин эозинофилов.


Иммунодефицитные состояния (ИД) возникают в результате выпадения или недостаточности функции одного или нескольких элементов иммунной системы. Причинами заболеваний, обусловленных специфической иммунной недостаточностью, служат нарушения функций Т- или В-лимфоцитов – основы приобретенного иммунитета. Неспецифические иммунодефициты связаны с нарушениями в таких элементах иммунной системы, как комплемент, фагоциты, белки острой фазы воспаления.

^ ИД можно разделить на 3 группы.


  1. Физиологические иммунодефициты (новорожденность, беременность, старость).

  2. Первичные (врожденные), как правило, наследственные, но могут возникнуть и вследствие дефектов, возникших в эмбриональный период.

  3. Вторичные – вследствие эндогенных факторов (болезни) или экзогенных (радиация и др.)
^

Иммунодефицит раннего постнатального периода.

Онтогенез


  • HLA-антигены у эмбриона появляются через 96 ч после оплодотворения (8 клеточных делений),

  • 4-5 неделя – полипотентная (гемопоэтическая) стволовая клетка образуется в каудальном отделе спланхноплевры.

  • 5-6 неделя – миграция в желточный мешочек, печень, там определяются все форменные элементы крови, даже Т-лимфоциты, хотя тимуса еще нет, но эпителий закладки тимуса уже секретирует активные тимические факторы.

  • 7-8 недель – тимус заселяется Т-лимфоцитами.

  • 8-10 неделя – лимфоциты определяются в периферической крови

  • 10-12 неделя лимфоциты проявляют способность к адгезии, реакции бластной трансформации на ФГА и реакции трансплантат против хозяина (только на ксенотрансплантаты).

  • 11-12 неделя – заселяется селезенка и костный мозг, органы, где уже в значимых количествах появляется В-лимфоциты.

  • 12 недель – за 4 недели количество лимфоцитов в тимусе увеличивается в 30-40 раз, тимус приобретает дефинитивное строение.

  • 12-16 неделя начинают синтезироваться фетальные антигены α (АФП), α 2 , γ, β-протеин и др., примерно 10 антигенов (раково-эмбриональные антигены), оказывающие супрессивное действие на иммунитет матери.

  • 13-16 неделя – начинают заселяться лимфатические узлы, а еще позже – лимфоидная ткань, ассоциированная со слизистой.

  • С 16-20 недели – количественное соотношение Т и В клеток в органах иммунной системы в целом соответствует таковому у взрослых: в тимусе – Т-85%, В-1,5%, в лимфатических узлах – Т-50-60%, В-1-10%, в селезенке – Т-10%, В-35%, в костном мозге – Т-2%, В-20%. Однако до момента рождения из тимуса выселяются лишь γδ + -клетки с ограниченной способностью к распознаванию антигена.

  • С 20 недели – на инфицирование плод отвечает образованием плазматических клеток и выработкой антител классов IgM, IgD, IgG и IgA.

  • 36-40 неделя – в периферической крови 3-6*10 9 /л лейкоцитов.

Формирование иммунной системы не завершается к моменту рождения. После рождения на протяжении нескольких недель периферия иммунной системы заселяется αβ + -клетками. В течение периода колонизации лимфоидных органов Т-лимфоцитами функция тимусзависимого звена иммунной системы остается сниженной. Это проявляется:


  • снижением реакции ГЗТ (появляются на последних стадиях эмбриогенеза и достигают полного развития только к 1 году),

  • слабостью ответа Т-клеток на митогены и антигены, лишь ответ на антигены гистосовместимости (гомотрансплантаты) формируется рано, к моменту рождения,

  • низкой выработкой цитокинов. Недостаточность продукции интерферона приводит к снижению функции макрофагов, низкая секреторная активность Тх2-клеток и слабая экспрессия CD40, приводит недостаточности синтеза антител.
На скорость развития приобретенного иммунитета (развитие лимфатических узлов, созревание и функциональную активность лимфоцитов, а также синтез иммуноглобулинов) большое влияние оказывает флора кишечника. Дисбактериоз отрицательно влияет на все эти процессы.
^

Динамика становления продукции иммуноглобулинов
В организме плода в заметных количествах образуется лишь IgM (с 11-13 недели беременности), преимущественно выступает в качестве групповых факторов - аглютининов. К рождению 0,1-0,2 г/л. Если выше – возможно внутриутробное инфицирование. Синтез IgM достигает уровня взрослых на втором году жизни.

IgG (все субклассы) появляются в крови плода на 10-12 неделе. Он поступает из организма матери через плаценту посредством процесса Fc-зависимого транспорта. Первый пик содержания IgG приходится на момент рождения (уровень как у взрослого) Время полужизни молекул IgG в циркуляции составляет примерно 20-23 дня, поэтому уровень материнского IgG к 2-м месяцем снижается вдвое, к 6 – практически исчезает. Собственный синтез IgG начинается примерно с 3 месяцев, но «взрослого» уровня он достигает лишь к 3-6 годам.

У новорожденных в крови такой же, как у матерей и даже выше, титр антител к:


  • токсинам дифтерийной палочки, столбняка, стафилококка и стрептококка,

  • вирусу полиомиелита и японского энцефалита.

  • вирусу гриппа (А2, С)

  • вирусу парагрипа (I, II, III)
Ниже, чем у матерей титр антител к антигенам клеточной стенки стрептококка и стафилококка, коклюшу, бактериям кишечной группы (для защиты от этих инфекций IgA важнее, чем IgG) тканевому антигену.

Титр антител поддерживается при кормлении ребенка грудью. Так как у грудных детей IgG-антитела могут всасываться в ЖКТ, не теряя активность.

Материнские иммуноглобулины других классов не преодолевают плацентарный барьер в связи с отсутствием на поверхности клеток трофобласта соответствующих Fc-рецепторов, а также из-за больших размеров молекул IgA и IgM.

Сывороточный уровень IgA у новорожденного – 0,002-0,02 г/л, начинает синтезироваться в заметных количествах с 3-6 месяцев, но в период кормления грудью, поступает с молоком матери, защищает, слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта и частично всасывается в неизмененном виде. Секреторный компонент начинает синтезироваться через неделю после рождения и достигает дефинитивных значений только к 10-11 годам.

Способность к образованию IgE, плод приобретает на 11-12 неделе, к рождению концентрация достигает 10-200 мкг/л. После рождения уровень медленно растет (у здоровых), достигая пика к 6-15 годам, затем постепенно снижается до «взрослого» содержания – менее 300 мкг/л. Период полувыведения IgE из кровотока 2-3 суток, в тканях длительность его полужизни 8-14 суток.

В возрасте 3-6 месяцев выраженность гуморального дефицита достигает максимума, так как исчерпываются запасы материнских IgG, a собственные IgG только начинают синтезироваться. Особенно это выражено у недоношенных. В годовалом возрасте суммарный синтез иммуноглобулинов составляет примерно 60% от количества у взрослого (IgG –80%, IgM – 75%, IgA – 20%) После года спектр гуморального дефицита сужается, но полностью дефицит ликвидируется только к 10 годам.

На ранних этапах онтогенеза антигенраспознающий репертуар V-генов более узкий, чем у взрослых, так как в состав перестроенного V-гена иммуноглобулинов и TCR с большей вероятностью включаются зародышевые V-сегменты, прилежащие к 3"-концу этой генетической области.

Таким образом, у детей первых лет жизни имеет место естественный клеточный и в большей степени гуморальный иммунодефицит, проявляющийся не только снижением синтеза всех изотипов иммуноглобулинов, но и уменьшением их специфичности. Указанные особенности обуславливают повышенную восприимчивость детей к простудным заболеваниям и прочим инфекциям.
^

Иммунодефицит при старении


Трудно точно определить возраст, в котором проявляется старческий иммунодефицит. Большинство клинически значимых проявлений иммунодефицита появляются обычно после 70 лет или могут не проявляться вовсе. Однако изменения в иммунной системе, в итоге приводящие к старческому иммунодефициту, постепенно проявляются в течение всей жизни человека. Так, инволюция тимуса начинается с годовалого возраста.
^

Этапы возрастной инволюции тимуса.
1. «Перифериализация» функций тимуса.


  • Часть «полномочий» передается от тимуса популяции периферических Т-лимфоцитов.

  • На периферии происходит накопление Т-клеток памяти против эпитопов, маркирующих основные внешние агенты (инфекционные, пищевые и т.д.), эта «библиотека» поддерживается на периферии и обеспечивает защиту от основной массы потенциально агрессивных факторов.

  • Тимусзависимый путь развития поддерживается в незначительном масштабе при необходимости ответа на более экзотические иммуногены.

    1. Снижение «пропускной способности» тимуса. Число Т-клеток, образующихся в тимусе у старых людей, составляет менее 1% от их количества, продуцируемого тимусом новорожденных.

    2. Снижение секреции основного гормона тимуса тимулина. Начинается с периода полового созревания и к возрасту 60 лет гормон практически не удается обнаружить. Уровень других гормонов тимуса с возрастом также снижается, хотя и несколько слабее.

    3. Позже 60 лет происходит резкое опустошение тимуса: одновременно утрачиваются эпителиальные и лимфоидные клетки. В первую очередь атрофируется кора, участки нормальной ткани тимуса сохраняются вокруг сосудов.
Постоянно в течение всей жизни происходит атрофия эпителиального ретикулума. Лимфоэпителиальные структуры замещаются жировой тканью, поэтому масса тимуса у человека практически не меняется в течение жизни. Потеря активной ткани тимуса составляет в среднем возрасте примерно 3%, а в старости – 1% в год. Теоретически при таком темпе она должна практически полностью исчезнуть к 120 годам жизни.

Дефицит гормонов тимуса приводит к функциональной недостаточности периферических Т-лимфоцитов. Этот эффект, как правило, достаточно долго компенсируются и не приводят к проявлениям иммунодефицита, однако после 60-70 лет обычно регистрируется:


  • снижение численности Т-лимфоцитов на периферии (особенно в циркуляции). В большей степени оно затрагивает CD4 + , чем СВ8 + субпопуляцию,

  • среди хелперов в большей степени снижаются Th1-, чем Тh2-клетки,

  • численность В-лимфоцитов и NK-клеток существенно не изменяется,

  • активность фагоцитов может даже повышается,

  • снижается тимусзависимый гуморальный ответ вследствие чего нарушается «созревание аффинитета» повышается концентрация низкоаффинных иммуноглобулинов, преимущественно IgA. В специфический гуморальный ответ вовлекается ограниченное число специфических клонов (олигоклональный ответ) и увеличивается вклад поликлональной (т.е. неспецифической) составляющей,

    • нарушаются селекционные процессы в тимусе и регуляторная активность Т-клеток,

    • примерно у 50 % старых людей определяются высокий титр аутоантител к распространенным (ДНК, коллаген, IgG), и органоспецифическим (белки щитовидной железы) антигенам. Это накопление аутоантител довольно редко проявляется клинически, но положительно связано со смертностью старых людей от сосудистых заболеваний и рака.

Показано, что развитие климактерического синдрома (КС) и его тяжесть во многом определяются гиперактивностью аутоиммунных реакций по отношению к антигенам яичников. В качестве критериев тяжести КС предложено использовать следующие величины титров антител против яичников:


  • легкая степень тяжести - от 1:8 до 1:32;

  • средняя степень тяжести - от 1:32 до 1:128;

  • тяжелый КС - выше 1:128 [МайданникИ.Л., 1988].
КС, осложненный ожирением, сопровождается уменьшением активности фагоцитов. Эти исследования привели к успешному использованию для коррекции иммунного статуса и самих проявлений КС (наряду с заместительной гормональной терапией), тималина или тактивина, спленина (в сочетании с витаминами Е и С, глютаминовой кислотой).

Резюмируя вышеизложенное, следует подчеркнуть: возрастные нарушения в тимусе и ослабление Т-клеточного надзора создают повышенную предрасположенность к аутоиммунным процессам, способствует повышению частоты опухолей, приводят к ослаблению проявлений аллергических процессов.

Повторные и хронические стрессы могут ускорить старение иммунной системы.

Ответ: Иммуноглобулины:

Иммуноглобулинами называются белки, которые синтезируются под влиянием антигена и специфически с ним реагируют. При электрофорезе они локализуются в глобулиновых фракциях.

Иммуноглобулины состоят из полипептидных цепей. В молекуле иммуноглобулина различают четыре структуры:

Первичная – это последовательность определенных аминокислот. Она строится из нуклеотидных триплетов, генетически детерминируется и определяет основные последующие структурные особенности.

Вторичная определяется конформацией полипептидных цепей.

Третичная определяет характер расположения отдельных участков цепи, создающих пространственную картину.

Четвертичная характерна для иммуноглобулинов. Из четырех полипептидных цепей возникает биологически активный комплекс. Цепи попарно имеют одинаковую структуру.

Любая молекула иммуноглобулина имеет Y-образную форму и состоит из 2 тяжелых (Н) и 2 легких (L) цепей, связанных между собой дисульфидными мостиками. Каждая молекула ИГ имеет 2 одинаковых антигенсвязывающих фрагмента Fab (англ. Fragment antigen binding) и один Fc-фрагмент (англ. Fragment cristalisable), с помощью которого ИГ комплементарно связываются с Fc-рецепторами клеточной мембраны.

Концевые участки легких и тяжелых цепей молекулы ИГ достаточно разнообразны (вариабельны), а отдельные области этих цепей отличаются особенно выраженным разнообразием (гипервариабельностью). Остальные участки молекулы ИГ относительно низменны (константны). В зависимости от строения констатных областей тяжелых цепей ИГ разделяются на классы (5 классов) и подвиды (8 подвидов). Именно эти константные области тяжелых цепей, существенно отличаясь по аминокислотному составу у различных классов ИГ, в конечном итоге определяют особые свойства каждого класса антител:

lgM активируют систему комплемента;

IgE связывается со специфическими рецепторами на поверхности тучных клеток и базофилов с высвобождением из этих клеток медиаторов аллергии;

IgA секретируется в различные жидкости организма, обеспечивая секреторный иммунитет;

IgD функционирует в основном в качестве мембранных рецепторов для антигена;

в IgG проявляет разнообразные виды активности, в том числе способность проникать через плаценту.

Классы иммуноглобулинов.

Иммуноглобулины G, IgG

Иммуноглобулины G – это мономеры, включающие 4 субкласса (IgGl – 77%; IgG2 – 11%; IgG3 – 9%; IgG4 – 3%), которые отличаются друг от друга по аминокислотному составу и антигенным свойствам. Их содержание в сыворотке крови колеблется от 8 до 16,8 мг/мл. период полураспада составляет 20-28 дней, а синтезируется в течение суток от 13 до 30 мг/кг. На их долю приходится 80% от общего содержания ИГ. Они защищают организм от инфекций. Антитела субклассов IgGl и IgG4 специфически связываются через Fc-фрагменты с возбудителем (иммунное опсонирование), а благодаря Fc- фрагментам взаимодействуют с Fc-рецепторами фагоцитов (макрофагов, полиморфноядерных лейкоцитов), способствуя тем самым фагоцитозу возбудителя. IgG4 участвует в аллергических реакциях и не способен фиксировать комплемент.

Антитела класса IgG играют основополагающую роль в гуморальном иммунитете при инфекционных заболеваниях, вызывая гибель возбудителя с участием комплемента и опсонизируя фагоцитарные клетки. Они проникают через плаценту и формируют антиинфекционный иммунитет у новорожденных. Они способны нейтрализовать бактериальные экзотоксины, связывать комплемент, участвовать в реакции преципитации.

Иммуноглобулины М, IgM

Иммуноглобулины М – это наиболее «ранние» из всех классов ИГ, включающие 2 субкласса: IgMl (65%) и IgM2 (35%). Их концентрация в сыворотке крови колеблется от 0,5 до 1,9 г/л или 6% от общего содержания ИГ. За сутки синтезируется 3-17 мг/кг, а период их полураспада составляет 4-8 суток. Они не проникают через плаценту. IgM появляется у плода и участвует в антиинфекционной защите. Они способны агглютинировать бактерий, нейтрализовать вирусы, активировать комплемент. IgM играют важную роль в элиминации возбудителя из кровеносного русла, в активации фагоцитоза. Значительное повышение концентрации IgM в крови наблюдается при ряде инфекций (малярия, трипаносомозе) как у взрослых, так и у новорожденных. Это показатель внутриутробного заражения возбудителя краснухи, сифилиса, токсоплазмоза, цитомегалии. IgM – это антитела, образующиеся на ранних сроках инфекционного процесса. Они отличаются высокой активностью в реакциях агглютинации, лизиса и связывания эндотоксинов грамотрицательных бактерий.

Иммуноглобулины A, IgA

Иммуноглобулины А – это секреторные ИГ, включающие 2 субкласса: IgAl (90%) и IgA2 (10%). Содержание IgA в сыворотке крови колеблется от 1.4 до 4.2 г/л или 13% от общего количества ИГ; ежедневно синтезируется от 3 до 50 мкг/кг. Период полураспада антител составляет 4-5 суток. IgA содержится в молоке, молозиве, слюне, в слезном, бронхиальном и желудочно-кишечном секрете, желчи, моче. В состав IgA входит секреторный компонент, состоящий из нескольких полипептидов, который повышает устойчивость IgA к действию ферментов. Это основной вид ИГ, участвующих в местном иммунитете. Они препятствуют прикреплению бактерий к слизистой, нейтрализуют энтеротоксин, активируют фагоцитоз и комплемент. IgA не определяется у новорожденных. В слюне он появляется у детей в возрасте 2 месяца., причем первым обнаруживается секреторный компонент SC. И только позднее полная молекула SigA. Возраст 3 мес. Многими авторами определяется как критический период; этот период особенно важен для диагностики врожденной или транзиторной недостаточности местного иммунитета.

Иммуноглобулины Е, IgE

Иммуноглобулины D, IgD

Иммуноглобулины D – это мономеры; их содержание в крови составляет 0,03-0.04 г/л или 1% от общего количества ИГ; в сутки их синтезируется от 1 до 5 мг/кг, а период полураспада колеблется в пределах 2-8 дней. IgD участвуют в развитии местного иммунитета, обладают антивирусной активностью, в редких случаях активируют комплемент. Плазматические клетки, секретирующие IgD, локализуются преимущественно в миндалинах и аденоидной ткани. IgD выявляются на B-клетках и отсутствуют на моноцитах, нейтрофилах и Т-лимфоцитах. Полагают, что IgD участвуют в дифференцировке В-клеток, способствуют развитию антиидиотипического ответа, участвуют в аутоиммунных процессах.