Современная классификация диабетической полинейропатии. Диабетическая полинейропатия: вопросы патогенеза и возможности лечения. Класс II в. клиническая нейропатия

– комплекс заболеваний нервной системы, протекающих медленно и возникающих в результате избыточного количества сахара в организме. Для того, чтобы понять, что такое диабетическая полинейропатия, нужно вспомнить, что сахарный диабет относится к категории серьезных обменных нарушений, которые негативно влияют на работу нервной системы.

В том случае, если не была проведена грамотная лечебная терапия, повышенный уровень сахара в крови начинает угнетать процессы жизнедеятельности всего организма. Страдают не только почки, печень, кровеносные сосуды, но и периферические нервы, что проявляется разнообразными симптомами поражения нервной системы. Из-за колебания уровня глюкозы в крови нарушается работа автономной и вегетативной нервной системы, что проявляется затруднением дыхания, нарушением сердечного ритма, головокружением.

Диабетическая полинейропатия встречается практически у всех больных сахарным диабетом, её диагностируют в 70% случаев. Чаще всего она обнаруживается на поздних стадиях, однако при регулярных профилактических осмотрах и внимательном отношении к состоянию организма её можно диагностировать и на ранних сроках. Это дает возможность приостановить развитие болезни и избежать возникновения осложнений. Чаще всего диабетическая полинейропатия нижних конечностей проявляется нарушением чувствительности кожи и болевыми ощущениями, чаще возникающими ночью.

Механизм развития обменных нарушений при сахарном диабете

• Из-за избытка сахара в крови происходит усиление окислительного стресса, что ведет к появлению большого количества свободных радикалов. Они оказывают токсическое воздействие на клетки, нарушая их нормальное функционирование.
• Переизбыток глюкозы активизирует аутоиммунные процессы, которые тормозят рост клеток, формирующих проводящие нервные волокна, и разрушительно действуют на нервную ткань.
• Нарушение обмена фруктозы ведет к избыточной продукции глюкозы, которая накапливается в большом объеме и нарушает осмолярность внутриклеточного пространства. Это, в свою очередь, провоцирует отек нервной ткани и нарушение проводимость между нейронами.
• Пониженное содержание миоинозита в клетке тормозит продукцию фосфоинозита, который представляет собой важнейшую составляющую нервной клетки. В результате понижается активность энергетического обмена и абсолютное нарушение процесса проведения импульса.

Как распознать диабетическую полинейропатию: начальные проявления

Нарушения работы нервной системы, развивающиеся на фоне СД, проявляются разнообразной симптоматикой. В зависимости от того, какие нервные волокна поражаются, выделяют специфическую симптоматику, возникающую при поражении малых нервных волокон, и симптомы поражения больших нервных волокон.

1. Симптомы, развивающиеся при поражении малых нервных волокон:

• онемение нижних и верхних конечностей;
• чувство покалывания и жжения в конечностях;
• потеря чувствительности кожного покрова к колебаниям температуры;
• озноб конечностей;
• покраснение кожи стоп;
• отеки в области стоп;
• болевые ощущения, которые беспокоят больного в ночное время;
• повышенное потоотделение стоп;
• шелушение и сухость кожи на ногах;
• появление костных мозолей, ран и незаживающих трещин в районе стоп.

2. Симптомы, возникающие при поражении больших нервных волокон:

• нарушения равновесия;
• поражение больших и малых суставов;
• патологически повышенная чувствительность кожного покрова нижних конечностей;
• болевые ощущения, возникающие при легком прикосновение;
• нечувствительность к движениям пальцами.

Помимо перечисленных симптомов, также наблюдаются следующие не специфические проявления диабетической полинейропатии:

• недержание мочи;
• расстройства стула;
• общая мышечная слабость;
• снижение остроты зрения;
• судорожный синдром;
• дряблость кожи и мышц в районе лица и шеи;
• речевые расстройства;
• головокружение;
• нарушения глотательного рефлекса;
• сексуальные расстройства: аноргазмия у женщин, эректильная дисфункция у мужчин.

Классификация

В зависимости от локализации пораженных нервов и симптоматики, выделяют несколько классификаций диабетической полинейропатии. Классическая классификация основывается на том, какой отдел нервной системы больше всего пострадал в результате обменных нарушений.

Выделяют следующие виды заболевания:

• Поражение центральных отделов нервной системы, приводящее к развитию энцефалопатии и миелопатии.
• Поражение периферического отдела нервной системы, приводящее к развитию таких патологий, как:
  — диабетической полинейропатии моторной формы;
  — диабетическая полинейропатия сенсорной формы;
  — диабетическая полинейропатия сенсомоторной смешанной формы.
• Поражение проводящих нервных путей, приводящее к развитию диабетической мононейропатии.
• Диабетическая полинейропатия, возникающая при поражении вегетативной нервной системы:
  — урогенитальная форма;
  — бессимптомная гликемия;
  — кардиоваскулярная форма;
  — гастроинтестинальная форма.

Также выделяют диабетическую алкогольную полинейропатию, развивающуюся на фоне регулярного употребления алкоголя. Она также проявляется ощущением жжения и покалывания, болью, мышечной слабостью и полным онемением верхних и нижних конечностей. Постепенно болезнь прогрессирует и лишает человека способности свободно передвигаться.

Современная классификация диабетической полинейропатии включает в себя следующие формы:

• Генерализированные симметричные полинейропатии.
• Гипергликемическая нейропатия.
• Мультифокальные и фокальные нейропатии.
• Пояснично-грудная радикулонейропатия.
• Диабетическая полинейропатия: острая сенсорная форма.
• Диабетическая полинейропатия: хроническая сенсомоторная форма.
• Автономная нейропатия.
• Краниальная нейропатия.
• Тонельные фокальные нейропатии.
• Амиотрофия.
• Воспалительные демиелинизирующая нейропатия, протекающая в хронической форме.

Какие формы встречаются чаще всего?

Дистальная диабетическая полинейропатия или полинейропатия смешанной формы.

Такая форма является наиболее распространенной и встречается примерно у половины больных хроническим сахарным диабетом. Из-за избытка сахара в крови страдают длинные нервные волокна, что провоцирует поражение верхних или нижних конечностей.

К основным симптомам относятся:

• утрата способности ощущать давление на кожу;
• патологическая сухость кожного покрова, выраженный красноватый оттенок кожи;
• нарушение работы потовых желез;
• нечувствительность к температурным колебаниям;
• отсутствие болевого порога;
• невозможность чувствовать изменение положения тела в пространстве и вибрацию.

Опасность данной формы заболевания в том, что человек, страдающий недугом, может серьезно поранить ногу или получить ожог, даже не почувствовав этого. В результате на нижних конечностях появляются раны, трещины, ссадины, язвы, также возможны и более серьезные травмы нижних конечностей – переломы суставов, вывихи, сильные ушибы.

Всё это в дальнейшем приводит к нарушениям работы опорно-двигательного аппарата, мышечной дистрофии, деформации костей. Опасным симптомом является наличие язв, которые образуются между пальцами на ногах и на подошве стоп. Язвенные образования не причиняют вреда, так как больной не испытывает болевых ощущений, однако развивающийся воспалительный очаг может спровоцировать ампутацию конечностей.

Диабетическая полинейропатия сенсорная форма.

Такой вид недуга развивается на поздних стадиях сахарного диабета, когда неврологические осложнения имеют выраженный характер. Как правило, нарушения сенсорики наблюдаются через 5-7 лет с момента постановки диагноза «сахарный диабет» От других форм дибетической полинейропатии сенсорная форма отличается специфичными выраженными симптомами:

• устойчивыми парастезиями;
• чувством онемения кожного покрова;
• нарушениями чувствительности в любой модальности;
• симметричными болевыми ощущениями в нижних конечностях, которые возникают в ночное время суток.

Автономная диабетическая полинейропатия.

Причиной вегетативных расстройств служит избыток сахара в крови – человек испытывает усталость, апатию, головную боль, головокружение, также часто возникают приступы тахикардии, повышенное потоотделение, потемнение в глазах при резком изменении положения тела.

Помимо этого автономная форма характеризуется пищеварительными расстройствами, что замедляет поступление пищевых веществ в кишечник. Нарушения пищеварения осложняют противодиабетическую терапию: сложно стабилизировать уровень сахара в крови. Нарушения сердечного ритма, часто возникающие при вегетативной форме диабетической полинейропатии, могут привести к летальному исходу из-за внезапной остановки сердца.

Лечение: основные направления терапии

Лечение сахарного диабета всегда комплексное и ставит перед собой цель контролировать уровень сахара в крови, а также нейтрализовать симптомы заболеваний, носящие вторичный характер. Современные комбинированные препараты воздействуют не только на обменные нарушения, но и на сопутствующие заболевания. Первоначально нужно привести в норму уровень сахара – иногда этого бывает достаточно, чтобы остановить дальнейшее прогрессирование недуга.

Лечение диабетической полинейропатии включает в себя:

• Применение препаратов для стабилизации уровня сахара в крови.
• Прием витаминных комплексов, обязательно содержащих витамин Е, который улучшает проводимость нервных волокон и нейтрализует негативное влияние высокой концентрации сахара в крови.
• Прием витаминов группы В, которые благотворно влияют на работу нервной системы и опорно-мышечного аппарата.
• Прием антиоксидантов, особенно липоевой и альфа кислот, которые препятствуют накоплению избытков глюкозы во внутриклеточном пространстве и способствуют восстановлению пораженных нервов.
• Прием обезболивающих препаратов – анальгетиков и анастетиков местного действия, которые нейтрализуют болевые ощущения в конечностях.
• Прием антибиотиков, которые могут понадобиться в случае инфицирования язвенных образований на ногах.
• Назначение препаратов магния при судорогах, а также миорелаксантов при спазмах.
• Назначение препаратов, корректирующих сердечный ритм, при стойкой тахикардии.
• Назначение минимальной дозы антидепрессантов.
• Назначение актовегина – препарата, который восполняет энергетические ресурсы нервных клеток.
• Ранозаживляющие средства местного действия: капсикам, финалгон, апизартрон и т.д.
• Немедикаментозная терапия: лечебный массаж, специальная гимнастика, физиотерапия.

Своевременная диагностика, основанная на регулярных профилактических осмотрах, проведение грамотной лечебной терапии и соблюдение профилактических мер – всё это позволяет сгладить симптомы диабетической полинейропатии, а также предотвратить дальнейшее развитие недуга. Человек, страдающий таким серьезным нарушением обмена веществ как сахарный диабет, должен быть предельно внимателен к своему здоровью. Наличие начальных неврологических симптомов, даже самых незначительных – повод для неотложного обращения за медицинской помощью.

pro-diabet.net

Этиология

Периферическая нервная система у человека разделяется на два отдела – соматический и вегетативный. Первая система помогает осознанно контролировать работу своего тела, а с помощью второй контролируется автономная работа внутренних органов и систем, к примеру, дыхательная, кровеносная, пищеварительная и т. д.

Полинейропатия поражает обе эти системы. При нарушении соматического отдела у человека начинаются обострённые приступы боли, а автономная форма полинейропатии несёт значительную угрозу жизни человека.

Развивается недуг при повышенном показателе сахара в крови. Из-за сахарного диабета у пациента нарушаются обменные процессы в клетках и тканях, что и провоцирует сбой в периферической нервной системе. Также в развитии такой болезни немалую роль играет кислородное голодание, которое также является признаком диабета. За счёт такого процесса ухудшается транспортирование крови по всему организму и нарушается функциональность нервных волокон.

Классификация

Опираясь на то, что заболевание поражает нервную систему, у которой есть две системы, клиницисты определили, что одна классификация недуга должна распределять полинейропатию на соматическую и автономную.

Также докторами выделена систематизация форм патологии по локализации поражения. В классификации представлено три типа, которые указывают на повреждённое место в нервной системе:

• сенсорная – ухудшается чувствительность к внешним раздражителям;
• моторная – характеризуется нарушений движений;
• сенсомоторная форма – сочетаются проявления обоих типов.

По интенсивности недуга, доктора выделяют такие формы – острая, хроническая, безболевая и амиотрофическая.

Симптоматика

Диабетическая дистальная полинейропатия зачастую развивается в нижних конечностях, и очень редко в верхних. Формируется недуг на протяжении трёх стадий, и на каждой из них проявляются различные признаки:

• 1 стадия субклиническая – характерных жалоб нет, проявляются первые изменения в нервной ткани, снижается чувствительность на изменение температуры, боли и вибрации;
• 2 стадия клиническая – появляется болевой синдром в любых частях тела с разной интенсивностью, немеют конечности, ухудшается чувствительность; хроническая стадия характеризуется сильными покалываниями, онемением, жжением, болями в разных областях тела, особенно в нижних конечностях, нарушается чувствительность, прогрессируют все симптомы ночью;

Безболевая форма проявляется в онемении стоп, существенно нарушенной чувствительности; при амиотрофическом типе, пациента беспокоят все вышеупомянутые признаки, а также проявляется слабость в мышцах и затруднение передвижения.

• 3 стадия осложнения – у больного появляются существенные язвы на кожном покрове, в частности на нижних конечностях, образования могут иногда вызывать лёгкие боли; при последней стадии больному могут провести ампутацию поражённой части.

Также все симптомы доктора разделяют на два типа - «положительные» и «отрицательные». Диабетическая полинейропатия имеет такие симптомы из «положительной» группы:

• жжение;
• болевой синдром кинжального характера;
• покалывания;
• усиленная чувствительность;
• ощущение болей от лёгкого прикосновения.

К группе «отрицательных» признаков относится:

• одеревенелость;
• онемение;
• «омертвение»;
• покалывания;
• неустойчивые движения при ходьбе.

Также заболевание может вызывать головные боли и головокружения, судороги, нарушение речи и зрения, диарею, недержание мочи, аноргазмию у женщин.

Диагностика

При выявлении нескольких симптомов, человеку нужно срочно обратиться за консультацией к доктору. С такими жалобами пациенту рекомендуется обратиться к эндокринологу, хирургу и неврологу.

Диагностика диабетической полинейропатии основывается на анализе жалоб больного, анамнеза заболевания, жизни, физикального осмотра и лабораторно-инструментальных методов обследования. Помимо симптоматики, медик должен определить внешнее состояние ног, пульс, рефлексы и кровяное давление в верхних и нижних конечностях. При осмотре доктор проводит:

• оценку сухожильного рефлекса;
• определение тактильной чувствительности;
• выявление глубокой проприоцептивной чувствительности.

При помощи лабораторных методов обследования медик выявляет:

• уровень холестерина и липопротеидов;
• содержание глюкозы в крови и моче;
• количество инсулина в крови;
• С-пептид;
• гликозилированный гемоглобин.

Инструментальное исследование также очень важно во время диагностики. Для точного определения диагноза пациенту нужно провести:

• ЭКГ и УЗ исследование сердца;
• электронейромиографию;
• биопсия;

Одним методом установить недуг невозможно, поэтому чтобы точно поставить диагноз «дистальная диабетическая полинейропатия» нужно применять все вышеупомянутые методы обследования.

Лечение

Для того чтобы устранить недуг, больному назначаются специальные препараты, которые положительно влияют на различные этиологические факторы развития патологии.

Терапия, назначенная доктором, заключается в нормализации показателей сахара в крови. Во многих случаях такого лечения достаточно для устранения признаков и причин полинейропатии.

Лечение диабетической полинейропатии нижних конечностей базируется на употреблении таких лекарств:

• витамины группы Е;
• антиоксиданты;
• ингибиторы;
• актовегин;
• обезболивающие;
• антибиотики.

Употребляя препараты, больному сразу становится легче, устраняются многие симптомы и причины. Однако в целях эффективной терапии лучше использовать несколько методов лечения. Таким образом, доктора назначают пациентам немедикаментозную терапию при подобном поражении нижних конечностей:

• согревание ног массажем и тёплыми носками, при этом нельзя применять грелки, открытый огонь или горячие ванны для достижения этой же цели;
• использование специальных ортопедических стелек;
• обрабатывать раны антисептиком;
• лечебная физкультура по 10–20 минут каждый день.

Чтобы устранить недуг можно выполнять такие упражнения, даже в сидячем положении:

• сгибание и разгибание пальцев нижних конечностей;
• пяткой упираемся в пол, а носком двигаем по кругу;
• потом наоборот – носок на полу, а пятка крутится;
• по очереди опирать в пол то пятку, то носок;
• вытянув ноги сгибать голеностопы;
• рисовать в воздухе различные буквы, цифры и символы, при этом ноги должны быть вытянутыми;
• катание скалки или валика только стопами;
• стопами делать шар из газеты.

Также при полинейропатии доктора иногда назначают пациенту использование рецептов народной медицины в терапии. Лечение народными средствами подразумевает под собой использование таких ингредиентов:

• глина;
• финики;
• травы;
• календула;
• козье молоко;
• корень лопуха;
• мускатный орех;
• мумиё;
• отвары из трав;
• лимон и мёд.

К этому списку иногда добавляют ещё чеснок, лавровый лист, яблочный уксус, лимон, топинамбур, соль. Назначение народных средств зависит от степени недуга, поэтому прежде, чем самостоятельно начинать терапию, нужно посоветоваться с доктором. Народная медицина не является единственным методом лечения, а лишь дополнением к основному медикаментозному устранению полинейропатии.

Прогноз

При диагнозе «диабетическая полинейропатия нижних конечностей» у пациента прогноз будет зависеть от стадии развития осложнения и контролируемости уровня глюкозы в крови. В любом случае данная патология требует постоянного медикаментозного лечения.

simptomer.ru

Диабетическая нейропатия (ДН) — одно из наиболее частых хронических осложнений СД, которое отличается полиморфизмом проявлений, встречается с высоким постоянством и, по данным различных исследователей, обнаруживается у 30-90 % больных. В связи со значительным прогрессом, достигнутом в сфере совершенствования методов контроля гликемии, продолжительность жизни больных СД в последние десятилетия существенно увеличилась. Это привело к увеличению в популяции числа лиц с продолжительным анамнезом заболевания. Соответственно возрос процент поздних осложнений СД, среди которых одно из центральных мест занимает диабетическая нейропатия.

Многие годы существовало не оправдавшее себя мнение, что строгий контроль гликемии является необходимым и достаточным условием профилактики ДН. На современном этапе развития нейродиабетологии практически не осталось сомнений в том, что достижение стабильной нормогликемии не позволяет достичь прекращения прогрессирования ДН. Исследования последних лет показывают, что гипергликемия — несомненно, важный фактор, способствующий развитию ДН через посредство многообразных обменных нарушений, которые она индуцирует. Однако убедительных доказательств непосредственной связи между гипергликемией и ДН до сих пор не получено. Можно предполагать, что для развития ДН необходимым условием являются метаболические нарушения, однако основой для их проявления является генетическая предрасположенность .

Отмечаются существенные изменения микроциркуляторного русла. Происходит утолщение стенок эндоневральных капилляров вследствие удвоения их базальной мембраны. Пролиферация эндотелиальных клеток и пристеночное отложение фибрина приводят к сужению просвета сосудов. В биоптатах нервов больных СД количество «запустевших» капилляров значительно выше, чем у здоровых лиц того же возраста, причем их число коррелирует с тяжестью поздних осложнений [Токмакова А.Ю., 1997; Dyck P.J. et al., 1985].

Патогенез . ДН развивается вследствие распространенного поражения нейронов и их отростков как в центральной, так и в периферической нервной системе. Многочисленные исследования по изучению патогенеза ДН выявили ряд ключевых биохимических механизмов, участвующих в патофизиологических процессах ее формирования, между которыми, безусловно, существуют тесные взаимосвязи, до сих пор, однако, изученные не достаточно точно.

Основные звенья патогенеза ДН:

• микроангиопатия [показать]
• тканевая гипоксия [показать]
• активизация полиолового шунта [показать]
• дефицит миоинозитола [показать]
• гликирование белков [показать]
• окислительный стресс [показать]
• дефицит эндотелиального релаксирующего фактора [показать]
• дефицит α-липоевой кислоты [показать]
• Нарушение обмена липидов в нервных волокнах (снижение синтеза цереброзидов, уменьшение активности уксусной тиокиназы, активация перекисного окисления липидов) способствует демиелинизации нервных волокон.
• Развитие аутоиммунных реакций в нервных волокнах (обнаружены антитела к фосфолипидам нервных клеток, фактору роста нервных волокон).

Особое место в развитии центральной нейропатии занимают

• дислипидемия и атеросклероз [показать]
• макроангиопатия [показать]
• артериальная гипертензия [показать]

Метаболический синдром До недавнего времени артериальная гипертензия, атеросклероз и ИНЗСД считались независимыми нозологическими формами. Однако частое сочетание всех этих заболеваний у одних и тех же больных («микстный» характер патологии) позволило сделать предположение о наличии единых патогенетических факторов их развития и течения и обозначить подобную патологию как «метаболический синдром X». В настоящее время под этим термином понимают каскад метаболических нарушений, приводящих к развитию не только ИНЗСД, но и артериальной гипертензии, атеросклероза, ожирения с центральным перераспределением жира, дислипидемии. При этом саму проблему рассматривают как проявление биологического старения и сопутствующего ему изменения образа жизни .

Метаболический синдром «X» оценивают как ведущий фактор риска сердечно-сосудистых и сосудисто-мозговых заболеваний, в том числе инфаркта миокарда, развивающегося вследствие снижения коронарного резерва и обусловленного спазмом сосудов микроциркуляторного русла уже на ранних стадиях ИБС .

Дистальная полинейропатия

Дистальная полинейропатия — основной вид поражения периферических нервов. Симметричная, преимущественно сенсорная (или сенсо-моторная) дистальная полинейропатия (ДПНП) — наиболее часто встречающаяся форма поздних неврологических осложнений сахарного диабета. Возникает у абсолютного большинства больных СД.

Клиническая картина . Как правило, в клинически выраженной форме проявляется через 5 лет от дебюта СД у 30- 50 % больных; у остальных (по данным ЭМГ, ССВП) имеются субклинические нарушения. Важнейшие ее проявления следующие:

• болевой синдром — тупые диффузные, тянущие боли в симметричных участках конечностей, иногда настолько интенсивные, что нарушают ночной сон. Локализуются они чаще в дистальных отделах конечностей. Вначале боли возникают ночью, рано утром, не ощущаются при ходьбе и днем, затем становятся постоянными;
• парестезии, которые проявляются ощущением покалывания, ползания мурашек, онемения, зябкости, «гудения», «жжения»;
• часто ощущаются болезненные тонические судороги в икроножных мышцах, несколько реже — в мышцах стоп, бедер и кистей. Обычно они возникают в покое, ночью (чаще после утомления ног при физической нагрузке, длительной ходьбе, беге и т. д.);
• ощущение слабости и тяжести в нижних конечностях, болезненность мышц;
• снижение и исчезновение сухожильных и периостальных рефлексов, в основном ахилловых и коленных (раньше и чаще ахилловых, реже — коленных). Изменения рефлексов на верхних конечностях наблюдаются реже;
• нарушения чувствительности характеризуются гипестезией по типу «носков и перчаток». Наиболее часто и раньше других страдает вибрационная чувствительность. Нарушается также чувствительность болевая, тактильная и температурная;
• двигательные нарушения характеризуются снижением мышечной силы, гипотрофией мышц дистальной группы, чаще нижних конечностей;
• вегетативно-трофические нарушения: нарушения выделения пота, истончение и шелушение кожи, ухудшение роста волос на ногах, нарушение трофики ногтей.

В типичных случаях ДПНП нарушение чувствительности сочетается с умеренной слабостью в мышцах дистальных отделов конечностей и признаками вегетативной дисфункции. Больных беспокоят боли, онемение, парестезии, зябкость, локализованные в пальцах стоп, распространяющиеся на всю стопу, нижнюю треть голеней, позже — на кисти рук. Наблюдается симметричное нарушение болевой, температурной, тактильной и глубокой чувствительности в зоне «носков» и «перчаток»; в тяжелых случаях поражаются периферические нервы туловища, что проявляется гипестезией кожи груди и живота. Снижаются, а затем угасают ахилловы рефлексы, нередко выявляются признаки ишемической невропатии концевых ветвей большеберцового или малоберцового нервов: атрофия мышц, формирование «отвисающей» или «когтистой» стопы.

Сенсомоторные расстройства при ДПНП нередко сочетаются с трофическими нарушениями (проявление вегетативной нейропатии), наиболее яркими при формировании диабетической стопы. У большинства больных проявления ДПНП выражены слабо, ограничиваясь чувством онемения и парестезиями стоп. В тяжелых случаях парестезии имеют характер жжения, плохо локализуемых постоянных интенсивных болей, усиливающихся по ночам. Болевые ощущения иногда носят гиперпатический оттенок: малейшее раздражение — прикосновение к коже вызывает обострение болей. Они зачастую резистентны к лечению, сохраняются месяцами, даже годами. Происхождение болевого синдрома подобного характера определяется поражением симпатической нервной системы. Нередко сочетание симпаталгий с неврозоподобными, психопатоподобными и депрессивными нарушениями, которые, с одной стороны, могут быть расценены как функциональные, с другой — как проявление диабетической энцефалопатии.

Чувствительные расстройства, появляющиеся в дебюте СД на фоне лечения инсулином или пероральными сахароснижающими средствами, проявляются парестезиями и болями в дистальных отделах нижних конечностей. Они могут быть обусловлены регенерацией периферических нервов на фоне нормализации метаболизма и не требуют специального лечения.

Диагностика ДН базируется в первую очередь на клинических данных: анамнезе, характерных жалобах, полиневритическом типе чувствительно-двигательных расстройств. Из методов функциональной диагностики наиболее информативны электронейромиография (ЭНМГ) и исследование соматосенсорных вызванных потенциалов (ССВП). При использовании электрофизиологических методов исследования выявляется удлинение латентных периодов вызванных потенциалов, снижение скорости проведения импульса по чувствительным и двигательным волокнам. Характерно, что чувствительные волокна (по данным ССВП) страдают в большей степени, чем двигательные. Наиболее ранним показателем, значительно опережающим клиническую манифестацию полинейропатии, является снижение амплитуды ответа чувствительных нервов , указывающее на начинающуюся демиелинизацию, причем нервы нижних конечностей поражаются раньше, чем верхних.

Диабетическая стопа

«Диабетическая стопа» (ДС) — совокупность патологических симптомов, которые возникают в результате поражения периферических нервов, сосудов, кожи, мягких тканей, костей и суставов и проявляется острыми и хроническими язвами, костно-суставными и гнойно-некротическими процессами на стопах больного сахарным диабетом.

Синдром диабетической стопы встречается в различной форме у 30-80% больных сахарным диабетом, а диабетические язвы стоп — у 6-12% больных. Ампутации нижних конечностей у больных сахарным диабетом производятся в 15 раз чаще, чем у остального населения. 20-25% больных сахарным диабетом имеют риск развития синдрома диабетической стопы.

В патогенезе синдрома диабетической стопы ведущую роль играют три основных фактора: нейропатия и ангиопатия нижних конечностей, клинические признаки которых — ишемический синдром, чувствительная, двигательная и вегетативная недостаточность, которые предшествуют и постоянно сопутствуют развитию ДС, и инфекция. Выделяются три клинических формы диабетической стопы:

• нейропатическая [показать]
• нейроишемическая [показать]
• смешанная [показать]

Ведущий патогенетический фактор диабетической стопы — микроангиопатия стоп, появляется чаще и раньше, чем ангиопатия сетчатки и почек. Специфические для СД изменения периферических сосудов с обеднением коммуникантных и коллатеральных связей приводят к формированию феномена «концевых артерий», когда кровоснабжение каждого пальца стопы осуществляется из одного артериального ствола, окклюзия которого вызывает развитие «сухой» гангрены.

Клиническая картина . Основные жалобы, предьявляемые больными ДС, — утомляемость и боли в ногах при ходьбе, парестезии, возникающие при нагрузке и в покое, перемежающаяся хромота, повышенная восприимчивость к холоду. Характерными чертами болей ишемического характера являются постоянство и уменьшение интенсивности при согревании.

Характерные признаки ишемических расстройств:

• изменение цвета кожных покровов конечности при перемене ее положения (при опускании — акроцианоз, при поднятии — бледность);
• изменение окраски и температуры кожи стоп;
• асимметрия пульса, симптом Мочутковского;
• вторичные трофические расстройства (шелушение кожи, выпадение волос, деформация ногтей, отеки, язвеннонекротические дефекты).

Ведущие патогенетические факторы при невропатической форме ДС — ДПНП и вегетативная (автономная) нейропатия. Невропатическая ДС имеет характерные клинические проявления. При осмотре обнаруживают атрофию мягких тканей стопы, деформацию суставов, цианоз кожи, «когтистость» пальцев, омозолелости подошв; в неврологическом статусе — снижение или выпадение всех видов чувствительности, рефлекторную и двигательную недостаточность. Анестезия стоп нередко приводит к их травматизации с развитием язв и гнойно-некротических осложнений, вплоть до флегмоны. С развитием сенсорной недостаточности связана поздняя обращаемость больных за медицинской помощью.

Одно из важнейших проявлений ДС — трофические язвы — небольшие (1-2 см в диаметре), почти безболезненные образования, представляющие собой глубокие дефекты, дном которых являются сухожилия, суставные поверхности, кость. Типичная локализация язв — области стопы, наиболее часто подверженные травматизации: выступающие головки плюсневых костей, медиальная поверхность I пальца, пятка, тыльная поверхность и подушечки пальцев стопы.

Нарушение вегетативной иннервации проявляется нарушением потоотделения, зябкостью стоп, снижением восприятия тепла и холода, изменением цвета кожных покровов. Нередко выявляются признаки остеоартропатии: вначале это односторонняя припухлость всей стопы или голеностопного сустава (часто поражается сустав Шопара), позже — нарушение подвижности и крепитация в нем. Рентгенологические признаки диабетической остеоартропатии — остеопороз, остеолиз, краевые остеофиты, фрагментация участков кости, параоссальные и параартикулярные обызвествления.

Программа обследования

1. Осмотр и пальпация стоп и голеней. Следует обратить внимание на следующие признаки (цит. по М. Б. Анциферову с соавт., 1995):
   • цвет конечностей: красный (при нейропатических отеках или артропатии Шарко); бледный, цианотичный (при ишемии);
   • деформации: молоткообразные, крючковатые пальцы стоп, hallux valgus, выступающие головки метатарзальных костей стопы, артропатия Шарко;
   • отеки: двусторонние — нейропатические (дифференцировать с сердечной и почечной недостаточностью); односторонние — при инфицированном поражении или артропатии Шарко;
   • состояние ногтей: атрофичные при нейропатии и ишемии; изменение окраски при наличии грибкового поражения;
   • гиперкератозы: особенно выражены при нейропатии на участках стопы, испытывающих давление, в первую очередь в области проекции головок метатарзальных костей;
   • язвенные поражения: при нейропатических формах — на подошве, при нейроишемических — акральные некрозы;
   • пульсация: на тыльной и заднеберцовой артериях стопы снижена или отсутствует с обеих сторон при нейроишемической форме и нормальная при нейропатической форме.
2. Неврологическое обследование.
   • исследование вибрационной чувствительности с использованием биотезиометра или градуированного камертона;
   • исследование тактильной и температурной чувствительности;
   • исследование сухожильных рефлексов, включая ахиллов.
3. Оценка состояния артериального кровотока стопы (см. в нейроишемической форме).
4. Рентгенография костей и суставов стопы в двух проекциях.

Проксимальная нейропатия

Асимметричная, преимущественно моторная проксимальная нейропатия (AMПН) — одно из проявлений ДН, встречающееся не чаще, чем у 0,1-0,3 % больных СД. AM ПН наиболее часто диагностируют при ИНЗСД у пациентов 50-60 лет, что, как правило, связано с длительно существующей неконтролируемой гипергликемией. При этой форме ДН определенное патогенетическое значение имеют такие факторы, как остеохондроз, деформирующий спондилез, пролабирование межпозвонковых дисков, травмы, сопутствующие СД. Структурный дефект при AM ПН локализуется в области клеток передних рогов спинного мозга, стволов и корешков периферических нервов и обусловлен мультифокальным поражением ишемического, метаболического, травматического, а чаще сочетанного характера.

Клиническая картина . АМПН проявляется внезапно возникающими на фоне декомпенсации СД амиотрофиями чаще тазового, реже — плечевого пояса. В типичных случаях вначале возникает острая или подострая боль пояснично-крестцовой локализации, иррадиирующая в ногу, затем присоединяются слабость и атрофии мышц тазового пояса и бедра. Поражение in.iliopsoas и m.quadriceps femoris приводит к слабости сгибания бедра, нестабильности в коленном суставе, редко вовлекаются ягодичные мышцы, аддукторы бедра и перонеальная группа. Рефлекторные расстройства проявляются угнетением или выпадением коленного рефлекса при сохранности или незначительном снижении ахиллова. Сенсорные нарушения проявляются жжением, ощущением «мурашек», болей в области кожи бедра, голени и стопы, не связанными с движениями и чаще появляющимися ночью. Как правило, патологический процесс остается асимметричным. Поражение проводников спинного мозга нехарактерно. Лечение AM ПН длительное, до 1,5-2 лет; степень восстановления нарушенных функций находится в прямой зависимости от компенсации сахарного диабета.

Следует проводить дифференциальную диагностику AMПН с грыжей диска пояснично-крестцового отдела и поражением пояснично-крестцового сплетения метастазами рака или другими патологическими процессами, локализованными в области малого таза. Основные дифференциально-диагностические признаки:

• небольшая интенсивность или отсутствие болей в спине днем;
• возникновение или усиление их по ночам;
• отсутствие эффекта от постельного режима;
• распространение амиотрофий за пределы иннервации одного корешка;
• отсутствие признаков сдавления «пораженных» корешков при нейровизуализации.

Высокая частота изменений позвоночника, обнаруживаемых у больных с диабетической АМПН, позволяет думать об определенном «предрасполагающем» действии дегенеративнодистрофических изменений позвоночника в отношении развития амиотрофических процессов [Котов С.В. и соавт., 2000].

Радикулопатия

Радикулопатия (РП) обычно развивается у больных среднего возраста с нетяжелым течением СД, проявляется интенсивными, остро дебютирующими болями. Боль захватывает шейно-грудную зону, проявляясь межреберной невралгией или брахиоплексалгией, пояснично-крестцовую зону с развитием люмбоабдоминального синдрома или ишиалгией. РП возникает после провокации (охлаждение, физическая нагрузка), вначале напоминает вертеброгенный процесс: связана с движениями, сопровождается симптомами натяжения нервных стволов, позже постепенно усиливается до степени мор-финных, приобретает отчетливый симпатический характер, достаточно длительно сохраняется после прекращения раздражающего воздействия. Отмечается характерная диссоциация: грубая пальпация или активные движения не усиливают болевых ощущений, в то время как нежное прикосновение сопровождается вспышкой жгучих распространенных болей. Парестезии встречаются редко. Локализация боли обычно односторонняя, лишь в редких случаях они могут быть симметричными, не ограничиваясь зоной кожной иннервации какого-либо одного корешка. Иногда можно обнаружить гипотрофию мышц, иннервируемых соответствующим сегментом спинного мозга. В происхождении болей такого характера важную роль играют ишемия спинномозговых корешков, их отек и локальная демиелинизация нервных волокон. Возможно, определенную роль играет и активизация персистирующей герпетической инфекции (герпетический симпатоганглионит).

Мононейропатия

Диабетическая мононейропатия (МНП) — поражение отдельных периферических нервов, причинами которой чаще всего являются развитие очага ишемии (реже микрогеморрагии) в стволе нерва или его ущемление в физиологически узких пространствах («капканная» — туннельная МНП).

Выделяют диабетическую мононейропатию черепных и периферических нервов.

Патология черепных нервов наблюдается чаще у лиц с длительным диабетом и выявляется, как правило, на фоне дистальной полинейропатии, имеет длительное прогрессирующее течение.

Основные симптомы поражения черепномозговых нервов:

1-я пара — обонятельный нерв (поражение наблюдается у 53-60% больных): понижение обоняния, обычно умеренного характера, чаще бывает у больных старше 50 лет с длительным диабетом; 2-я пара — зрительный нерв (поражение наблюдается у 0.16-5% больных СД): обычно протекает, как двусторонний хронический ретробульбарный неврит; зрение падает медленно; отмечаются центральные абсолютные или относительные скотомы при нормальных границах поля зрения. Могут быть скотомы на красный, зеленый, белый цвет; обнаруживается побледнение височных половин сосков зрительных нервов; возможны вторичные «восходящие» поражения зрительных нервов; у больных ювенильным СД описана генетически обусловленная первичная атрофия зрительного нерва, носящая семейный характер. 3-я, 4-я, 6-я пары — группа глазодвигательных нервов (патология наблюдается у 0.5-5% больных СД): парезы глазодвигательных мышц обычно возникают быстро, как правило, бывают односторонними и сопровождаются болями в глазнице и височной области; расстройства зрачковых реакций, неравномерность зрачков, слабая реакция зрачков на мидриатики. 5-я пара — тройничный нерв. Поражение тройничного нерва проявляется тригеминальной невралгией, и реже, невритом. 7-я пара — лицевой нерв. Поражение при СД проявляется невритом и параличом лицевого нерва. 8-я пара — слуховой и вестибулярный нервы. Поражение этих нервов проявляется снижением слуха, а также головокружением, нистагмом, атаксией, рвотой. 9-я и 10-я пары — языкоглоточный и блуждающий нервы. Поражения проявляются нарушением глотания, неподвижностью мягкого неба, поперхиванием, снижением вкусовой чувствительности, гипомоторно-гипотоническими нарушениями желудочно-кишечного тракта (поражение дистальных отделов блуждающего нерва). В связи с поражением n.reccurens (веточки n.vagus) возможно нарушение функции гортани — охриплость, осиплость голоса.

Из черепных наиболее часто поражаются глазодвигательный (III), отводящий (VI), лицевой (VII) нервы.

Своеобразной формой множественной МНП черепных нервов является синдром Толоса — Ханта (болевая офтальмоплегия), к развитию которого у больных СД имеется высокая предрасположенность. В основе лежит асептический перифлебит в области кавернозного синуса (КС) с поражением стволов III, IV, V (I ветвь) и VI пар черепных нервов. На стороне поражения появляется интенсивная постоянная боль в области глаза, надбровья и лба, чуть позже или одновременно присоединяются двоение, сходящееся или расходящееся косоглазие, опущение верхнего века, иногда тотальная (наружная и внутренняя) офтальмоплегия, гипестезия в зоне иннервации I ветви тройничного нерва. Характерен обратимый характер неврологических нарушений и их быстрый регресс при назначении преднизолона в дозе 0,5-0,75 мг/кг/сут, однако следует помнить — назначение стероидных средств при СД крайне нежелательно в связи с высокой вероятностью развития декомпенсации основного заболевания.

• Нарушения зрения при сахарном диабете [показать]
• Поражение лицевого нерва [показать]
• Кохлеарная невропатия [показать]
• Туннельные МНП периферических нервов [показать]

Автономная нейропатия

Автономная (висцеральная, или вегетативная) нейропатия (АН), обусловленная поражением центрального и/или периферического (парасимпатического и симпатического) отделов вегетативной нервной системы (ВНС), во многом определяет течение заболевания и структуру смертности при СД.

Одно из проявлений АН, обусловленных нарушением симпатической иннервации и адаптации к боли, — симпаталгии — практически постоянная составляющая симптоматики различных форм периферической ДН. Достаточно характерные жгучие, разлитые, трудно локализуемые, упорные боли, как правило, занимают центральное место среди жалоб и являются одной из основных причин обездвижения и инвалидизации больных СД.

Вегетативные нарушения, возникающие при АН, в соответствии с органоспецифическими проявлениями можно разделить на сердечно-сосудистые, желудочно-кишечные, мочеполовые. К системным проявлениям АН относятся нарушения потоотделения и бессимптомная нейрогликопения.

• Сердечно-сосудистые проявления [показать]
• Желудочно-кишечные расстройства [показать]
• Мочеполовые нарушения [показать]

Реже при сахарном диабете наблюдаются другие проявления автономной нейропатии: нарушения функции зрачка, дисфункция потовых желез с сухостью кожи дистальных отделов конечностей и компенсаторным гипергидрозом остальных участков кожи, нейропатия мозгового вещества надпочечников с развитием артериальной гипотензии, бессимптомная гипогликемия (гипогликемическая кома развивается без предвестников, что обусловлено нарушением секреции катехоламинов).

• Нарушение потоотделения [показать]
• Бессимптомная нейрогликопения [показать]

Диагностика АН основана на ряде простых, доступных и достаточно информативных тестов.

• Оценка активности парасимпатической нервной системы
  • Тест с глубоким дыханием . Глубокое редкое дыхание (6 вдохов в 1 мин) у здорового человека замедляет пульс не менее чем на 15 уд/мин. Замедление менее чем на 10 ударов указывает на снижение функциональной активности системы блуждающего нерва.
  • Проба с давлением на глазные яблоки (Данини — Ашнера) . Надавливание на глазные яблоки в течение 6-10 с в положении лежа рефлекторно повышает тонус блуждающего нерва, при этом урежается пульс, удлиняется интервал P-Q(R) на ЭКГ. Отсутствие реакции или парадоксальное учащение сердечного ритма указывают на преобладание тонуса симпатической нервной системы.
  • Проба Вальсальвы . Больной производит выдох в трубку ртутного сфигмоманометра до тех пор, пока давление не повысится до 40-60 мм рт.ст., и задерживает уровень на 10-15 с. При этом соотношение длительности кардиоинтервалов во время пробы (максимальная брадикардия) и после нее (максимальная тахикардия) в норме превышает 1,2. Снижение этого показателя свидетельствует о снижении активности парасимпатической нервной системы.
• Оценка активности симпатической нервной системы
  • Клиноортостатическая проба . Регистрируют ЭКГ в положении больного лежа, а затем — после 10 мин неподвижного пребывания в положении стоя. При этом учащение сердцебиений в норме не превышает 15 уд/мин. При АН отмечается «монотонный» сердечный ритм: нефизиологическая тахикардия в положении лежа сохраняется и в вертикальном положении.
  • Проба со сжатием кисти в кулак . Во время пробы у здорового человека диастолическое артериальное давление повышается не менее чем на 15 мм рт.ст. в течение не более 5 мин. При автономной нейропатии такого повышения не происходит.

Источник :

1. Калинин А.П., Котов С.В. Неврологические расстройства при эндокринных заболеваниях. - М.: Медицина, 2001. - 272 с.: ил.
2. Окороков А.Н. Диагностика болезней внутренних органов: Практ. руководство: в 3 т. Т2.-Витебск, 1998.-576 с: ил.

bono-esse.ru

Основным видом поражения периферических нервов у наблюдавшихся нами больных была дистальная полинейропатия, которая выявлялась у 831 (63,9%) из 1300 больных. У всех этих больных отмечалась дистальная полинейропатия с поражением нервов нижних конечностей и у 375 из них (45,1%) еще и верхних конечностей. Из больных с дистальной полинейропатией нижних конечностей она была слабо выражена у 28,5%, умеренно у 43,7% и резко у 27,8% больных. Соответственно для дистальной полинейропатии верхних конечностей эти показатели были 71,4, 23,8 и 4,8%.

Симптомы дистальной полинейропатии . Для анализа частоты и выраженности отдельных симптомов дистальной полинейропатии мы отобрали 130 больных в возрасте 10-65 лет, у которых до выявления диабета отсутствовали заболевания периферической нервной системы.

У наблюдавшихся нами больных среди субъективных нарушений наиболее часто отмечался болевой синдром. В основном это были тупые, диффузные, тянущие боли в симметричных участках конечностей. У отдельных больных они были настолько сильными, что нарушали ночной сон. У 68 больных боли усиливались в покое, а у 32 при ходьбе. Нередко боли усиливались в покое после продолжительной ходьбы. У 85 больных боли локализовались в голенях, у 53 в стопах, у 26 в бедрах, у 5 в кистях рук, у 13 в предплечье и у 10 в области плеча.

Нередкими были и парестезии, которые проявлялись чувством покалывания, "ползания мурашек", онемения, зябкости, "гудения" и жжения. На ощущение жжения, в основном в стопах, указывали 12,3% больных (кроме того, при детальном опросе такое ощущение удавалось выявить и у некоторых других больных, но оно было нерезким, непостоянным и мало их беспокоило). При наличии указанного симптома больные предпочитали ночью не закрывать стопы и прикасались подошвой к холодным предметам. Иногда чувство жжения усиливалось при прикосновении белья, что заставляло таких больных бинтовать ноги, ибо даже прикосновение шелкового нижнего белья вызывало ощущение "как будто ноги режут". Указанные ощущения усиливались в сырую погоду. Парестезии чаще локализовались в симметричных участках стоп и голеней и лишь у 3,1% больных в кистях рук.

Больные, имеющие дизестезии, жаловались, что они ходят, как "на резиновых подошвах", что у них "ватные или деревянные ноги", на подошвы "одет мех" или "насыпан песок" и т. д.

Чувство слабости и тяжести в нижних конечностях (а у некоторых еще и в верхних) отмечали 24 больных, хотя при исследовании снижение силы выявлялось у 16 из них. В период выраженной декомпенсации сахарного диабета частота указанных нарушений значительно увеличивалась.

У 92 больных выявлялась болезненность мышц, хотя у ряда из них отсутствовали спонтанные боли в этих мышцах. Болезненность мышц голени отмечалась у 90 больных, мышц бедер у 68, мышц предплечья у 41 и мышц плеча у 37 больных. У 24 больных эта болезненность была несколько сильнее выражена по ходу нервных стволов (в основном седалищного нерва). Все же чаще это была диффузная болезненность мышц.

У ряда больных диабетом, как и у здоровых лиц, выявляется болезненность при пальпации (особенно глубокой) в области внутренней поверхности верхней половины голени (медиальная головка икроножной мышцы и медиальная часть камбалообразной мышцы), вероятно, за счет проходящего здесь сосудисто-нервного пучка (большеберцовый нерв и его ветви, задняя большеберцовая артерия и ее ветви). Особенно четко эта болезненность отмечается при перкуссии неврологическим молоточком. Вот почему при диагностике дистальной полинейропатии и нейромиалгии (при декомпенсации диабета) мы учитываем только диффузную болезненность трехглавой мышцы голени. Указанная болезненность последней при дистальной полинейропатии, как правило, намного сильнее, чем болезненность мышц бедра, что может быть использовано в диагностике этой полинейропатии.

При исследовании симптома Ласега у 36,8% в первой фазе появлялась болезненность в подколенной области, в области икроножных мышц или по всей задней поверхности бедра. Однако обычно при этом боль не распространялась по ходу седалищного нерва и не возникали боли в поясничной области. Таким образом, указанный симптом в основном был связан с растяжением болезненных мышц.

Приведенные данные показывают, что ирритативно-болевой синдром, включающий боли, парестезии, дизестезии, болезненность мышц и нервных стволов, наблюдается часто при дистальной полинейропатии. Этот синдром следует отличать от нейромиалгии периода декомпенсации диабета. Последняя форма патологии известна в литературе как "гипергликемический неврит" или "гипергликемическая невралгия". С нашей точки зрения эту форму правильнее обозначить как "нейромиалгия при декомпенсации диабета" (или для краткости "нейромиалгия"). Ибо гипергликемия, как известно, является самым характерным признаком сахарного диабета, а указанный вид неврологической патологии возникает лишь у некоторых больных и лишь в период выраженной декомпенсации диабета. Кроме того, клиническая симптоматика (диффузный характер болей и болезненности мышц) типична для нейромиалгии, а не для невралгии или неврита.

Как показали наши наблюдения, у заболевших диабетом в возрасте до 12 лет (и особенно в возрасте до 7 лет), несмотря на тяжелое течение диабета, нейромиалгии периода декомпенсации диабета наблюдалась значительно реже, чем у больных, заболевших диабетом в более старшем возрасте. Так, из 139 больных, у которых диабет возник в возрасте до 12 лет и у которых не было признаков дистальной полинейропатии, указанная нейромиалгии отмечалась лишь у 14 (10,8%) больных и, как правило, была нерезко выраженной. Среди же больных, у которых диабет возник в более старшем возрасте, эта нейромиалгии наблюдалась в 4-6 раз чаще. На возможных причинах указанного различия мы остановимся ниже.

Нередко возникновение нейромиалгии у больных с недлительным диабетом вызывает ошибочную диагностику "диабетического полиневрита" или "невропатии", а с исчезновением ее при компенсации диабета пишут о "ремиссии полиневрита". При проведении дифференциальной диагностики нужно учитывать, что указанная нейромиалгия в отличие от ирритативно-болевого синдрома при дистальной полинейропатии возникает только в период выраженной декомпенсации диабета, болевые ощущения при ней не сопровождаются парестезиями и обычно носят диффузный характер, охватывая, помимо верхних и нижних конечностей, еще и мышцы туловища и, наконец, нейромиалгия быстро исчезает при компенсации диабета.

При дистальной полинейропатии часто страдает вибрационная чувствительность, на что указывают многие авторы. Мы определяли восприятие интенсивности и длительности вибрации с помощью камертона по методике С. В. Бабенковой. Восприятие интенсивности вибрации было изучено у всех 130 больных с дистальной полинейропатией, а восприятие длительности вибрации — у 83 из них (в возрасте до 55 лет), а также у 15 больных диабетом, не имеющих признаков дистальной полинейропатии, и у 22 здоровых исследуемых.

В целом у больных диабетом в высокой степени достоверно снижено восприятие длительности вибрации на нижних и верхних конечностях по сравнению со здоровыми исследуемыми. У больных без признаков поражения периферических нервов восприятие длительности вибрации было даже несколько больше, чем в контрольной группе. У больных с ирритативно-болевым синдромом при отсутствии нарушения поверхностных видов чувствительности и рефлекторных расстройств по сравнению с больными, не имеющими признаков поражения периферических нервов, выявлялось достоверное укорочение восприятия длительности вибрации. Укорочение длительности вибрации несколько нарастает у больных с ирритативно-болевым синдромом и понижением коленных и ахилловых рефлексов. У больных со снижением коленных и ахилловых рефлексов и гиперестезией стоп происходит дальнейшее понижение вибрационной чувствительности. Минимальное восприятие длительности вибрации было у больных, имеющих снижение коленных и ахилловых рефлексов и гипестезию по типу "носков". У 12 (из 83) больных было отмечено выпадение вибрационной чувствительности на лодыжках и голени, но ни в одном из этих случаев не наблюдалась анестезия, а была лишь гипестезия поверхностных видов чувствительности. Индивидуальный анализ показал, что состояние вибрационной чувствительности у лиц, заболевших диабетом до 12-летнего возраста, отличается от наблюдавшегося при более позднем начале заболевания.

Аналогичные данные были получены при оценке у больных ощущения интенсивности вибрации. При этом оказалось, что у больных в первую очередь снижается восприятие интенсивности вибрации и во вторую — ее длительности.

Анализ выявил определенный параллелизм в нарушении вибрационной чувствительности на верхних и нижних конечностях. Все же это нарушение в большей степени было на нижних конечностях.

Так, только на нижних конечностях отмечалось выпадение вибрационной чувствительности.

Асимметричное (но не одностороннее) нарушение вибрационной чувствительности отмечалось у 1/3 больных на нижних и у 1/2 больных на верхних конечностях.

Представляют интерес и следующие наблюдения. У 4 из 12 больных с выпадением вибрационной чувствительности на нижних конечностях при быстрых повторных исследованиях камертоном через 2-8 раздражений возникало ощущение вибрации, которое при продолжении исследования через 4-15 раздражений вновь исчезало. По-видимому, у этих 4 больных по сравнению с остальными 8 имело место менее значительное поражение вибрационной чувствительности.

Приведенные данные свидетельствуют — снижение вибрационной чувствительности у больных диабетом в возрасте 20-55 лет (за исключением заболевших диабетом в возрасте до 12 лет) является одним из ранних объективных признаков поражения периферических нервов, что может быть использовано для диагностики наличия и выраженности дистальной полинейропатии. Последнее не относится к больным старше 55-60 лет, у которых обычно имеется возрастная гипопаллестезия.

Нередко при дистальной полинейропатии страдает и болевая чувствительность. Из 82 больных с нарушением этого вида чувствительности у большинства больных (у 58) отмечалась, гипералгезия, а у 24 гипалгезия (из них у 5 анальгезия). Снижение тепловой и холодовой чувствительности шло обычно параллельно. Из 46 больных с тактильной гипестезией у 11 она достигала степени анестезии.

Наши исследования показали, что нарушение поверхностной чувствительности на тыле стопы (которая иннервируется кожными ветвями малоберцового нерва) возникает раньше и нарастает сильнее, чем на подошвенной поверхности стопы (прежде всего в средней ее трети, где обычно отсутствует омозолелость кожи) , которую иннервируют кожные ветви большеберцового нерва. Нами было проведено сопоставление состояния чувствительности на тыльной и подошвенной поверхности стоп у 177 больных со средней и тяжелой формами диабета в возрасте от 8 до 73 лет и с продолжительностью диабета от 1 года до 33 лет. У этих больных отсутствовали заболевания периферической нервной системы недиабетического характера и не было выраженной омозолелости кожи подошв. Гипестезия на тыльной поверхности стоп была у 69 больных, из которых чувствительность на подошвенной поверхности стоп была сохранной у 7 (10,2%), повышенной у 52 (75,3%) и сниженной у 10 (14,5%).

Если для больных с гиперестезией на подошве стоп были характерны жалобы типа: "на подошву насыпан песок", то для больных с гипестезией подошв эти жалобы были иные: "хожу, как на вате", "не чувствую почвы под ногами" и "могу упасть, особенно ночью". Среди 10 больных с такой гипестезией в основном были лица старше 50 лет, с тяжелой формой диабета, с продолжительностью диабета более 15 лет, имеющие выраженную микроангиопатию (вызвавшую у 4 практическую слепоту), а также выраженную макроангиопатию нижних конечностей (у 2 больных ранее была гангрена пальцев одной из стоп). Из них женщин было 3 и мужчин 7 (среди всей группы 177 больных было 99 женщин и 78 мужчин), что свидетельствует о значительном преобладании мужчин среди больных с гипестезией подошв стоп. При динамическом наблюдении за 6 из этих 10 больных было обнаружено, что гипестезия на подошве стоп возникает спустя несколько лет после ее появления на тыле стоп. Приведенные наблюдения свидетельствуют, что хотя в литературе нередко указывается на наличие в рамках дистальной полинейропатии гипестезии типа "носок" и "чулок", однако во многих таких случаях гипестезия имеется только на тыле стопы, а на подошве, по-видимому, отсутствует. Это же относится, как мы полагаем, и к другим, по нашей терминологии, "дистальным полинейропатиям": сенильной, атеросклеротической, гипертонической, интоксикационным и др.

Вопрос о состоянии осязания у больных с диабетической дистальной полинейропатией имеет наиболее важное значение в группе больных с резким снижением зрения, поскольку в результате нарушения осязания существенно ограничивается способность таких больных к самообслуживанию, а также снижается возможность чтения по методу Брайля. Основное место в формировании осязания, как известно, занимает тактильная чувствительность, и наиболее распространенным методом исследования остроты осязания является определение дискриминационного порога с помощью циркуля Вебера.

Анализ показал, что из 85 больных с умеренно и резко выраженными нарушениями дискриминационной чувствительности преобладали лица старше 40 лет с длительностью диабета более 10 лет, с резко выраженной дистальной полинейропатией нижних конечностей. У больных с детским типом развития дистальной полинейропатии указанное нарушение возникало при прочих равных условиях (длительность и степень тяжести диабета, наличие микроангиопатии и др.) заметно позже, чем у больных со взрослым типом развития дистальной полинейропатии.

Из 22 больных, утративших зрение, у 20 выявлялось нарушение дискриминационной чувствительности, но лишь у 7 оно оказалось резко выраженным. Указанные данные приобретают интерес в связи с тем, что наличие умеренного нарушения дискриминационной чувствительности не препятствовало у наших больных обучению чтения по методу Брайля. Правда, некоторым из таких больных приходилось при чтении многократно увлажнять палец, чтобы лучше воспринимать наколки, а другим — избегать брать "грубую" надомную работу, так как после нее им было трудно в течение нескольких дней "различать" буквы.

Реже других видов чувствительности страдало мышечно-суставное чувство, которое у 9 больных проявлялось в плохом распознавании небольших движений пальцев стоп и лишь у 3 больных ото было более выраженное снижение.

Нарушение указанных видов чувствительности отмечалось значительно чаще и в более выраженной степени на нижних конечностях, чем на верхних и в основном распределялось по полиневритическому (дистальному) типу в виде "носков" и "перчаток", распространяясь в случаях умеренно и особенно резко выраженной полинейропатии до уровня коленных и локтевых суставов, а у отдельных больных до уровня тазобедренных и плечевых суставов. При этом максимальная частота и степень выраженности указанных нарушений была на стопах. Лишь у 25 из 109 больных зоны нарушения чувствительности имели "пятнистый" вид. У 1/3 больных отмечались четкие асимметрии (но не односторонность) в степени выраженности чувствительных нарушений.

Таким образом, нарушения чувствительности у больных с дистальной полинейропатией проявляются сочетанием симптомов раздражения и выпадения. Вначале обычно возникают симптомы раздражения, а затем — выпадения. Последнее, в частности, является причиной того, что при длительном существовании дистальной полинейропатии выраженность болевого синдрома, несмотря на нарастание объективной симптоматики этой полинейропатии, уменьшается.

Двигательные нарушения были у 21 больного. Из них у 11 отмечался парез стоп. Только у 4 больных этот парез достигал выраженной степени. Снижение силы в проксимальных отделах конечностей выявлялось у 14 больных, а гипотрофия и атрофия этих отделов были обнаружены у 3 больных. Этот тип атрофии в отличие от проксимальных амиотрофии был диффузным, симметричным с одновременной атрофией мышц дистальных отделов. Он характерен для длительного диабета у больных пожилого и старческого возраста, у которых имеется как резко выраженная макроангиопатия нижних конечностей, так и резко выраженная дистальная полинейропатия. Худые ноги у этих больных часто сочетаются с ожирением туловища. Атрофия захватывает мышцы бедра, голени и стоп. Пульсация артерий стоп отсутствует. Кожа стоп и голени атрофична, имеет вид "лакированной", атрофические пигментные пятна на голени, трофические изменения ногтей. Ахилловы и коленные рефлексы отсутствуют. Гипестезия по дистальному типу. Повышена утомляемость ног при ходьбе, без переменяющейся хромоты.

В то же время ишемический тип амиотрофии в "чистом" виде наблюдается у больных пожилого и старческого возраста с недлительным диабетом, имеющих выраженный облитерирующий атеросклероз сосудов нижних конечностей и проявляется так же, как и у больных, не страдающих диабетом.

Амиотрофия при дистальной диабетической полинейропатии обычно умеренно выражена и в основном ограничивается мышцами дистальных отделов нижних конечностей. Атрофия же мышц дистальных отделов верхних конечностей наблюдается реже и в менее выраженной степени, чем нижних, о чем свидетельствуют не только наши наблюдения, но и данные других авторов. Так, в 1968 г. М. Ellenberg на значительном клиническом материале среди больных диабетом в возрасте старше 60 лет лишь у 24 выявил симметричную атрофию мышц кистей. Из наших 6520 больных аналогичную атрофию мы наблюдали только у 19 больных.

Наконец, следует остановиться на том типе диффузной амиотрофии, который часто наблюдался в доинсулиновую эру, а в настоящее время встречается крайне редко. Этот тип можно обозначить как "кахектический". Он связан с тяжелым некомпенсированным диабетом, приводящим к резкому истощению больного. По-видимому, к этому типу следует отнести и "невропатическую кахексию", хотя нам и не ясна роль неврогенного фактора при этой кахексии. Сюда же относится амиотрофия при сенильном истощении.

Таким образом, можно выделить следующие четыре типа диабетических амиотрофии конечностей: 1) дистальный (невропатический), 2) проксимальный, 3) ишемико-невропатический, А) кахектический.

У ряда больных отмечались значительная плотность и некоторое увеличение в объеме мышц нижних конечностей и особенно икроножных. Особенно резкая гипертрофия мышц наблюдалась у женщин с "синдромом гипермускулярной липодистрофии". Из 14 обследованных нами таких больных, страдающих также сахарным диабетом, у 6 выявились признаки дистальной полинейропатии. Однако мы исключили их из анализа в связи с наличием у них "вторичного" диабета.

Страница 1 — 1 из 2
Начало | Пред. | 1 2 | След. | Конец
Женский журнал www.BlackPantera.ru: Владимир Прихожан

www.blackpantera.ru

Прочтите обязательно другие статьи:

Сахарный диабет и его осложнения Препараты для лечения сахарного диабета

Диабет является заболеванием, которое поражает всю систему обмена веществ человека. Недостаточность инсулина приводит к нарушению метаболизма глюкозы что, в свою очередь, является причиной целого каскада патологических реакций. Поэтому это заболевание затрагивает множество органов и систем, имеет тяжелые осложнения, такие как диабетическая полинейропатия нижних конечностей. Осложнения значительно снижают качество жизни пациентов. При этом нужно понимать, что лечение диабетической полинейропатии нижних конечностей зависит от контроля за основным заболеванием – диабетом.

Частота этой патологии достаточно высока. Примерно у 15% больных сахарным диабетом диагностируют полинейропатию нижних конечностей. При этом, если заболевание длится больше 15 лет, то это осложнение выявляют у 50 или даже 70% пациентов. Иногда лечащий врач именно по симптомам нейропатии может заподозрить скрытый ранее диабет.

Патогенез диабетической полинейропатии

Появление полинейропатии при сахарном диабете — это распространенное осложнение, основная причина развития которого – множественные метаболические нарушения, приводящие к прогрессирующему процессу гибели нейронов и к нарушениям чувствительной функции и патологической иннервации тканей. Из-за недостаточности инсулина при диабете происходит увеличение уровня глюкозы в крови до токсичных уровней. Происходит активное гликозилирование белков плазмы крови, что повреждает структуру белковых компонентов клеточных мембран. Такое изменение клеток приводит к тому, что форменные элементы крови не могут в полной мере выполнять свои метаболические и транспортные функции, снижается трофика тканей.

Наиболее информативным показателем при диабете является уровень гликозилированного гемоглобина. Этот показатель в лечебных учреждениях используют для определения тяжести протекания диабета. Вторая группа токсических эффектов глюкозы связана с ее способностью к образованию кетоальдегидных соединений свободных радикалов, что способствует развитию окислительных стрессов и метаболических нарушений при диабете. Имеется в виду смещение баланса между окислительными и восстановительными процессами в сторону окисления, что приводит к повреждению клеток при диабете.

При диабете в результате повышения глюкозы и активации окислительных процессов страдают сосуды, особенно мелкого калибра. Развиваются множественные повреждения их стенки, гипертрофия эндотелия, утолщение стенки и изменение ее проницаемости, множественные стазы и микротромбозы. Поскольку нервная ткань очень чувствительна к уровню ее трофики, то при диабете она страдает в первую очередь. Развивающаяся гибель нервных клеток, чаще всего, носит необратимый характер из-за нарушения процессов регенерации, которая является результатом диабета.

Нарушения, наблюдаемые в клетках

При гистологическом исследовании врачи обнаруживают поражение всех отделов нервной системы – уменьшается количество аксонов в нервных стволах, снижается количество тел нейронов в спинномозговых ядрах и рогах, наблюдаются очаги демиелинизации и дегенерации аксонов. Они вызывают мышечную атрофию и дегенерацию иннервируемых ими мышц, что отображает миография.

При изучении внутренней структуры нервных клеток наблюдают ряд специфических нарушений, таких как накопление в них амилоида, сульфатидов, церамидов и галактоцереброзидов. Параллельно выявляют характерные нарушения стенок сосудов – удвоение базальной мембраны, пролиферация эндотелия и его гипертрофия, запустевающие капилляры. Это доказывает то, что полинейропатия при сахарном диабете неслучайна.

Факторами риск, увеличивающими вероятность развития нейропатии при диабете, являются:

• Длительное наличие диабета
• Уровень сахара в крови
• Неконтролируемый диабет
• Высокие уровни гликозилированного гемоглобина
• Возраст больного диабетом
• Неадекватное лечение диабета

К сожалению, на сегодняшний день не существует единой четкой классификации данного осложнения, ведь диабетическая полинейропатия может иметь разное сочетание синдромов. В зависимости от того, преобладает ли нарушения нейронов спинного мозга или вегетативного отдела нервной системы, выделяют две формы болезни:

• Периферическая (поражен спинной мозг)
  • Сенсорная форма
    • Симметричная форма
    • Ассиметричная
      • Фокальная (мононейронная)
      • Мультифокальная (полинейронная)
    • Моторная форма
  • Автономная (поражен вегетативный отдел ЦНС)
    • Кардиоваскулярная
    • Гастроинтестинальная
    • Урогенитальная
    • Диабетическая офтальмопатия

Симметричная форма развивается в результате множественного поражения аксонов центральных нейронов, а мононейронная является результатом нарушения кровоснабжения отдельных нервов из-за оклюзии сосуда их кровоснабжающих.

Это состояние имеет несколько стадий развития, и постепенно развивающуюся клиническую картину. Вначале развивается субклиническая патология, которая не имеет выраженных симптомов, и проявляет себя лишь нарушениями на электродиагностических тестах. Они показывают снижение проводимости импульсов, уменьшенную амплитуду нервно-мышечных потенциалов.

В дальнейшем добавляется нарушение чувствительности, которые настолько малы, что это проявляется лишь при проведении специальных тестов – вибрационного, тактильного и холодового. В случае автономной формы полинейропатии имеются нарушения функции синусового узла сердца (аритмии), потоотделения и реакции зрачков на свет.

При отсутствии адекватного лечения диабета патология прогрессирует и переходит в клиническую стадию. Это случается при достаточно обширном поражении нервной ткани, и значительных нарушениях ее функции. Пациент уже замечает симптомы диабетической полинейропатии.

Жалобы пациента с диабетом

Клиническая картина достаточно разнообразна, зависит от формы заболевания и от того, функционирование каких нервов нарушено. Так, например, при центральной форме заболевания развивается энцефалопатия и другие нарушения интеллекта. Периферическая форма обычно проявляется снижением разных видов чувствительности – вибрационной, холодовой, тактильной и даже болевой. Возможна и выраженная болевая симптоматика и парезы, которые связанны с острым поражением соответствующих нервов, чаще всего в результате их ишемии.

Пациент может жаловаться на чувство онемения, жжения, покалывания в определенных областях тела, которые усиливаются ночью.

Расстройства тактильной чувствительности носят зональный характер, чаще всего встречается синдром «носков» или «перчаток».

Снижаются также нормальные рефлексы, могут возникать патологические.

По причине нарушения иннервации и кровоснабжения развиваются дегенеративные изменения кожных покровов. Из-за снижения болевой чувствительности развиваются множественные микротравмы стоп, которые из-за диабета почти не заживают, быстро инфицируются и воспаляются. Результатом может стать диабетическая стопа, одно из тяжелейших осложнений сахарного диабета, лечить который чрезвычайно сложно.

В случае автономной нейропатии развиваются нарушения иннервации разных органов. Нарушается ритм сердца, появляются симптомы стенокардии. При нарушении желудочной иннервации наблюдается его атония, дискинезии желчевыводящих путей. Иногда эти состояния объединяют в диабетическую энтеропатию. К этому могут добавляться нарушения мочеиспускания, связанные с поражением соответствующих нервов.

Дифференциальная диагностика

Зачастую на начальных этапах развития болезни врач может подозревать ангиопатию, особенно если диабет не был диагностирован. Однако, существует ряд важных критериев, позволяющих отличить две этих патологии. Так, при полинейропатии ноги пациента будут теплыми, прощупывается пуль, тогда как при нарушении циркуляции кожа становится холодной, пульс на магистральных сосудах слаб, может плохо прощупываться. Боли и неприятные ощущения при неврологическом поражении беспокоят человека в состоянии покоя, и проходят при ходьбе. При ангиопатии симптоматика возникает при физической нагрузке, а пропадают после отдыха.

Для ангиопатии не характерна потеря чувствительности и потеря рефлексов, которые зачастую сопровождает нейропатию. Может помочь в диагностике и локализация трофических нарушений. В случае ангиопатии они расположены в дистальных отделах конечностей. При нейропатии же страдают те участки кожи, которые находятся в местах сдавливания, трения и активного воздействия внешних факторов. Дополнительным методом диагностики является доплеровская реограмма – она показывает снижение уровней кровотока в случае ангиопатии, и нормальные показатели при полинейропатии.

Тактика ведения больных

Лечение полинейропатии очень сложное. Нельзя просто назначить препараты, и забыть о патологии, так как основная патология, диабет, все еще не излечена. Терапия должна быть многофакторной, ведь нужно лечить, в первую очередь основное заболевание. Пациент должен модифицировать свой уровень жизни, отказаться от всех вредных привычек, проводить регулярный осмотр и уход за ногами. Кожу нужно регулярно мыть и применять антибактериальные препараты для обработки травм, проводить лечебный массаж.

Важнейшим этапом лечения является пересмотр медикаментозной терапии сахарного диабета и ее оптимизация. Человеку с полинейропатией необходимо назначить препараты инсулина, так как эта патология свидетельствует о том, что предыдущая схема лечения не способна была контролировать уровень сахара. Если пациент и до этого принимал инсулин то нужно проверить правильность его применения, и заново рассчитать дозировку.

Л.А. Дзяк, О.А. Зозуля, Днепропетровская государственная медицинская академия

Диабетическая полинейропатия - болезнь, характеризующаяся прогрессирующей гибелью нервных волокон, что приводит к потере чувствительности и развитию язв стопы (ВОЗ). Она выступает одним из самых частых осложнений сахарного диабета, приводящим к целому ряду снижающих работоспособность и угрожающих жизни больных состояний.

Сахарный диабет в настоящее время приравнивается к "неинфекционной эпидемии XXI века" в связи с его огромной распространенностью (более 190 млн человек в мире), а также с самой ранней из всех хронических заболеваний инвалидизацией больных и высокой смертностью. По летальности СД занимает 3-е место после сердечно-сосудистой патологии и онкологических заболеваний, забирая ежегодно более 300 тысяч жизней. В развитых европейских странах распространенность сахарного диабета составляет 4-6 % в общей популяции, а среди лиц с факторами риска и у пожилых достигает 30 %. К 2025 году ВОЗ предсказывает увеличение числа больных СД на 41 % (до 72 млн человек) в развитых странах, а в развивающихся - на 170 %. В Украине в 2007 г. число больных СД составляло 1 048 375 человек .

В основе патогенеза сахарного диабета лежит токсическое действие гипергликемии, развивающейся вследствие дефицита секреции инсулина или дефекта его действия либо их сочетания. Это нашло отражение в классификации СД, предложенной Американской диабетической ассоциацией (2003), учитывающей степень нарушения уровня глюкозы натощак. Согласно данной классификации, выделяют 4 клинических типа СД :

Тип I - возникает вследствие гибели β-клеток поджелудочной железы и, как правило, приводит к абсолютной инсулиновой недостаточности.

Тип II - возникает вследствие прогрессирующего дефекта секреции инсулина, основанного на инсулинорезистентности.

Другие специфические типы СД, обусловленные различными причинами (генетическими дефектами функции β-клеток, действием инсулина, экзокринной патологией поджелудочной железы и т.д.).

Гестационный СД (диагностированный во время беременности).

Агрессивное действие гипергликемии приводит к развитию диабетической ангиопатии. Она распространяется как на мелкие сосуды (микроангиопатия), так и на сосуды среднего и крупного калибра (макроангиопатия). Изменения в крупных сосудах не имеют специфических отличий от раннего и распространенного атеросклероза, тогда как диабетическая микроангиопатия является специфическим системным микроваскулитом. В механизмах формирования ее наиболее важны:

гипергликемия, или прямая глюкозотоксичность, - пусковой механизм, активирующий фермент протеинкиназу С (ПК-С). Последний в норме регулирует сосудистую проницаемость, контрактильность, процессы пролиферации клеток, синтез веществ базальной мембраной сосудов, активность тканевых факторов роста;

генетические факторы.

Гиперактивация ПК-С повышает тонус сосудистой стенки, агрегацию форменных элементов крови, вызывает активацию тканевых факторов роста, утолщает базальную мембрану сосудов. Морфологически она проявляется утолщением базальной мембраны капилляров, пролиферацией и гипертрофией эндотелия, отложением в стенке сосудов гликопротеидных ПАС-положительных веществ, уменьшением числа или полным исчезновением перицитов (муральных клеток или клеток мезангиума), которым приписывают способность регулировать тонус сосудов и толщину базальной мембраны. Это ведет к расширению просвета капилляров, стазу клеток крови в них, изменению проницаемости мембраны сосудов.

Токсическое влияние высоких концентраций глюкозы может реализовываться и другими путями, в частности активацией процессов гликозилирования белков (неферментативное присоединение молекул глюкозы к аминогруппам белков). Гликозилирование повреждает структурные белковые компоненты клеточных мембран, белки системы циркуляции, что приводит к нарушению метаболических, транспортных и других витальных процессов в организме .

Наиболее известным гликозилированным белком является гемоглобин НbА1, уровень которого отражает степень затруднения отдачи кислорода в тканевом капилляре, подтверждая снижение скорости реакции деоксигенации НbО2 или наличие тканевой гипоксии. На фоне диабетической микроангиопатии повышенное содержание липидов в сыворотке крови, сопутствующее СД, может не только изменять скорость диссоциации НbО2, но и снижать проницаемость мембраны эритроцита для О2 вследствие ее обволакивания и образования на ней так называемой липидной сетки. Гиперлипидемия затрудняет диффузию молекул О2 через плазму за счет увеличения в последней грубодисперсных белково-жировых макрочастиц . Белково-липидная ультрапленка на внутренней поверхности капилляров усугубляет нарушения транскапиллярной диффузии О2 к тканям. Одновременно гиперлипидемия увеличивает свертываемость крови, агрегацию эритроцитов, уменьшает их деформируемость и проницаемость для О2. В совокупности это уменьшает доставку О2 к тканям. Вместе с тем увеличение количества свободных жирных кислот в крови в сочетании с нарушениями углеводного обмена влечет за собой их повышенную утилизацию миокардом и другими тканями, что значительно увеличивает потребность организма в О2. Так, использование жирных кислот и аминокислот в качестве энергетического субстрата увеличивает потребление О2 на 20-25 % (J. Ditzel, 1976) . Таким образом, интенсификация гликолиза в мышечной, нервной и других тканях приводит к использованию в качестве источника энергии липидов и аминокислот, для полного катаболизма которых требуется больше О2, - "гипоксический" круг замыкается.

Токсические эффекты высоких концентраций глюкозы заключаются также в ее способности образовывать кетоальдегиды свободных радикалов, при наличии металлов с переменной валентностью, что при повышенной скорости их образования приводит к развитию окислительного или метаболического стресса . Под окислительным стрессом понимают нарушение в организме баланса между прооксидантами и компонентами системы антиоксидантной защиты. Он сопровождается дефицитом инсулина и/или инсулинорезистентностью различной степени выраженности и может быть следствием различных механизмов:

повышенного образования реактивных оксидантов за счет окисления углеводов, углеводно-белковых комплексов, а также жирных кислот, возникающих в результате аутоокисления;

снижения активности антиоксидантной системы, представленной глутатионом, глутатионпероксидазой, каталазой, супероксиддисмутазой, витаминами К, Е, С, α-липоевой кислотой и др. (таурин, каротин, мочевая кислота и коэнзим Q10);

нарушения ферментов полиолового обмена глюкозы, митохондриального окисления, обмена простагландинов и лейкотриенов, снижения активности глиоксалазы;

нарушения концентрации или обмена ионов некоторых металлов.

Недостаточная активность антиоксидантных ферментов при СД определяется генетическими факторами, что подтверждается изучением полиморфизма генов таких ферментов антиоксидантной системы организма, как каталаза (при диабетической ретинопатии) и супероксиддисмутаза (при диабетической полинейропатии) . Ишемия, гипоксия и псевдогипоксия тканей, наблюдаемые при сахарном диабете, являются дополнительными факторами, повышающими образование реактивных оксидантов в различных органах и тканях.

Свободнорадикальное окисление липидов сопровождает многие жизненно важные процессы в организме: от регуляции активности внутриклеточных ферментов до регуляции сердечно-сосудистой системы, внешнего дыхания, нервной регуляции сократительной функции желудка, капилляров, скорости апоптоза и экспрессии различных генов, ответственных как за синтез белков, необходимых для нормальных физиологических процессов, так и участвующих в патологических изменениях структур тканей и органов.

Следующим путем реализации токсического действия глюкозы является активация ее превращения в сорбитол. Поступление глюкозы в головной мозг, эндотелий сосудов, хрусталик, сетчатку, клетки клубочков почек является инсулинонезависимым процессом. При гипергликемии содержание глюкозы в этих тканях резко повышается, что способствует активации внутриклеточного фермента - альдозоредуктазы. Последняя катализирует превращение глюкозы в сорбитол, преобразующийся во фруктозу под влиянием сорбитолдегидрогеназы. Накопление в клетках и сорбитола, и фруктозы повышает осмолярность цитоплазмы клеток, что ведет к их отеку и деструкции. Нарушение проницаемости клеточной мембраны у больных СД усугубляет нарушение поступления глюкозы в клетку ("голод среди изобилия") и усиливает энергодефицит ("гипоксия без гипоксемии").

Таким образом, формирование микро- и макроангиопатий при СД определяет прогноз в отношении продолжительности и качества жизни больных, подтверждая мысль о том, что "начинается диабет как болезнь обмена, а заканчивается как сосудистая патология" . Одним из наиболее частых осложнений СД выступает диабетическая полинейропатия, которая развивается в результате поражения эндоневральных сосудов. Последнее подтверждается наличием взаимосвязи между толщиной мембраны этих сосудов и плотностью нервных волокон в периферическом нерве .

Диабетическая нейропатия (ДН) является следствием распространенного поражения нейронов и их отростков в центральной и периферической нервной системе. Прогрессирующая гибель нейронов часто необратима в силу нарушения процессов регенерации при СД. Так, при гистологическом исследовании биоптатов тканей обнаруживаются признаки поражения всех отделов периферической нервной системы: уменьшение числа аксонов в стволах периферических нервов (с преобладанием дефектов в дистальных отделах нейронов), уменьшение количества клеток в спинномозговых ганглиях и передних рогах спинного мозга, появление очагов сегментарной демиелинизации и ремиелинизации первичного и обусловленного аксональной дегенерацией характера, дегенеративные изменения в клетках симпатических ганглиев и вегетативных нервов. Обычно при этом происходит дегенерация как миелина, так и осевых цилиндров, распространяющаяся от дистальных к проксимальным отделам. Важно отметить, что аксональная дегенерация, как и валлеровское перерождение, вызывают мышечную атрофию и денервационные изменения при миографии, в отличие от чисто демиелинизирующих поражений. Исследования ультраструктуры нервного ствола выявили более или менее специфические изменения в цитоплазме и аксоплазме шванновских клеток - накопление таких продуктов, как амилоид, сульфатид, галактоцереброзид и церамид. Характерны изменения сосудов и соединительнотканных образований нервных стволов в виде пролиферации и гипертрофии эндотелиальных клеток, истончения и удвоения базальной мембраны капилляров, увеличения числа запустевающих капилляров (количество которых коррелирует с тяжестью ДН), уменьшения плотности эндоневрального капиллярного русла с наличием множества агрегатов форменных элементов крови, увеличения интерфасцикулярных пространств и отложений коллагена.

К факторам риска развития диабетической полинейропатии исследование DCCT (Diabetes Control and Complications Trial) относит: длительность заболевания, степень гипергликемии, возраст пациента, мужской пол, высокий рост. Исследования DCCT и UKPDS (UK Prospective Diabetes Study) показали, что имеется четкая корреляция между гипергликемией и диабетическими осложнениями. Частота поражений нервной системы при СД коррелирует с длительностью и степенью тяжести заболевания, возрастом больных. Большинство известных метаболических и сосудистых механизмов развития патологии при поздних осложнениях СД объединены их зависимостью от включения в патологический процесс гиперпродукции супероксида в митохондриях.

Классификация диабетической нейропатии затруднена, так как часто имеется сочетание нескольких синдромов. Ряд авторов классифицирует диабетическую нейропатию в зависимости от преимущественного вовлечения в процесс спинномозговых нервов (периферическая нейропатия) и/или вегетативной нервной системы (автономная нейропатия). Другие авторы используют посиндромную классификацию, согласно которой выделяются:

Синдром периферической (двусторонней) нейропатии: преимущественное поражение чувствительных нервов; преимущественное поражение двигательных нервов; комбинированное поражение чувствительных, двигательных и вегетативных нервов.

Синдром проксимальной (симметричной или асимметричной) нейропатии двигательных нервов:

• черепных или краниальных;

  периферических.

Синдром полирадикуло- и плексопатии.

Синдром автономной (вегетативной) нейропатии.

Ее преимущество в том, что при наличии современных методов исследования изменения в нервной системе можно выявить еще до появления жалоб больного и клинических проявлений.

М.И. Балаболкин (1998) предложил классификацию диабетической нейропатии , широко применяемую в России, согласно которой выделяются:

I. Субклиническая стадия нейропатии.

А. Нарушенные электродиагностические тесты; снижение проводимости нервного импульса чувствительных и двигательных периферических нервов, снижение амплитуды нервно-мышечных индуцированных потенциалов.

Б. Нарушенные чувствительные тесты: вибрационный, тактильный, тепловая и холодовая пробы.

В. Нарушенные функциональные тесты автономной нервной системы: нарушение функции синусового узла и ритма сердца, изменение потоотделения и зрачкового рефлекса.

II. Клиническая стадия нейропатии.

А. Центральная: энцефалопатия, миелопатия.

Б. Периферическая диффузная нейропатия.

Дистальная симметричная сенсорно-двигательная полинейропатия.

Первичная нейропатия мелких нервных волокон.

Первичная нейропатия крупных нервных стволов (больших волокон).

Смешанная.

Проксимальная амиотрофия.

В. Диффузная автономная нейропатия.

Нарушенный зрачковый рефлекс.

Нарушение потоотделения.

Автономная нейропатия мочеполовой системы: "нервный мочевой пузырь" - дисфункция мочевого пузыря и половая дисфункция.

Автономная нейропатия желудочно-кишечного тракта: атония желудка, атония желчного пузыря, диарея.

Автономная нейропатия сердечно-сосудистой системы.

Бессимптомная гипогликемия.

Г. Локальная нейропатия.

Мононейропатия.

Множественная мононейропатия.

Плексопатия.

Радикулопатия.

Д. Нейропатия черепных (краниальных) нервов:

I пара - обонятельный нерв;

II пара - зрительный нерв;

группа глазодвигательных нервов: III, IV, VI пары;

V пара - тройничный нерв;

VII и VIII пары - лицевой нерв;

IX и X пары - языкоглоточный и блуждающий нервы.

В Европе используется классификация P.K. Thomas (1997), согласно которой выделяют следующие формы диабетической нейропатии:

гипергликемическая нейропатия;

генерализованные нейропатии:

• сенсомоторная;

  острая болевая сенсорная;

  автономная;

  острая моторная;

фокальные и мультифокальные нейропатии:

• краниальная и конечностей;

  тораколюмбальная;

  проксимальная;

сочетание с ХВДП;

гипогликемическая нейропатия.

Классификация диабетической нейропатии (С.В. Котов и соавт., 2000)

Периферическая нейропатия

Симметричная, преимущественно сенсорная и дистальная полинейропатия.

Асимметричная, преимущественно моторная и чаще всего проксимальная нейропатия.

Радикулопатия.

Мононейропатия, в том числе множественная.

Автономная (висцеральная) нейропатия.

Центральная нейропатия

Диабетическая энцефалопатия, энцефаломиелопатия.

Острые нервно-психические расстройства на фоне декомпенсации метаболизма (кетоацидотическое, гиперосмолярное, лактацидемическое, гипогликемическое состояние).

Острое нарушение мозгового кровообращения (преходящее, инсульт).

Отсутствие единой классификации, многообразие клинических симптомов находит свое отражение в данных эпидемиологических исследований диабетической нейропатии. Так, наиболее часто встречающейся формой, характерной как для I, так и для II типа СД, является дистальная симметричная сенсомоторная полинейропатия . В большом популяционном исследовании, проведенном в Италии, она была выявлена у 77 % пациентов с диабетической полинейропатией . Эти данные согласуются с исследованием, проведенным в клинике Мэйо (США), где были получены сходные результаты - 78 % . В целом же распространенность диабетической полинейропатии варьирует, по данным разных авторов, от 200 до 371 на 100 000 населения .

В недавнем опросе (US NHANES - the National Health and Nutrition Examination Survey) , проведенном в США, было выявлено, что у 10,9 % взрослых с диагнозом "диабет" имелись симптомы болевой периферической нейропатии. К этим симптомам относили снижение чувствительности, болевые ощущения, чувство покалывания в ногах в течение как минимум 3 месяцев . Исследование, проведенное в Великобритании среди пациентов с диабетом, получавших инсулин, показало, что у 10,7 % больных имелись симптомы болевой сенсорной полинейропатии .

В другом британском исследовании (1990) было выявлено, что 7,4 % пациентов, наблюдающихся у врача с диагнозом "диабет", имеют нейропатическую боль (по сравнению с 1,8 % в контрольной популяционной группе) . В недавнем исследовании, также проведенном в Великобритании, у 16,2 % пациентов с диабетом отмечалась хроническая (длительностью как минимум 1 год) болевая периферическая нейропатия (по сравнению с 4,9 % соответствующей по возрасту и полу контрольной популяционной группы) . В Японии в исследовании, проводившемся на протяжении 20 лет, были получены сходные данные: 13 % больных отмечали периодическую или постоянную сильную боль в конечностях .

Таким образом, по данным когортных исследований, до 70 % пациентов с диабетом (I и II типа) имеют признаки дистальной симметричной полинейропатии, а приблизительно у 15 % она сопровождается нейропатической болью.

Симметричная, преимущественно сенсорная (или сенсомоторная) дистальная полинейропатия (ДПНП) - наиболее часто встречающаяся форма поздних неврологических осложнений СД. Возникает у абсолютного большинства больных, как правило, через 5 лет от дебюта СД, у 30-50 % проявляется в клинически выраженной форме, у остальных имеются субклинические нарушения (по данным электромиографии (ЭМГ), соматосенсорных вызванных потенциалов (ССВП)). В типичных случаях ДПНП симптомы нарушения чувствительности сочетаются с умеренной слабостью в мышцах дистальных отделов конечностей и признаками вегетативной дисфункции. Больных беспокоят боли, онемение, парестезии, зябкость, которые локализуются в пальцах стоп, распространяясь на их подошвенную, затем тыльную поверхность, нижнюю треть голеней, позже - на кисти рук. Наблюдается симметричное нарушение болевой, температурной, тактильной и глубокой чувствительности в зоне "носков" и "перчаток", в тяжелых случаях поражаются периферические нервы туловища, что проявляется гипестезией кожи груди и живота. Снижаются, а затем угасают ахилловы рефлексы, нередко выявляются признаки ишемической нейропатии конечных ветвей большеберцового или малоберцового нервов - атрофия мышц, формирование "отвисающей" или "когтистой" стопы.

Проявлением автономной (вегетативной) полинейропатии являются трофические нарушения (наиболее грубые при формировании диабетической стопы).

У большинства больных проявления ДПНП выражены слабо, ограничиваясь чувством онемения и парестезиями стоп (ощущение "хождения по гальке", "песка в носках"). В тяжелых случаях парестезии имеют характер жжения, нелокализуемых резких болей, усиливающихся по ночам. Болевые ощущения иногда достигают значительной интенсивности, распространяются на область голени и бедра, носят гиперпатический оттенок, когда малейшее раздражение (прикосновение к коже) вызывает обострение болей. Они могут, не поддаваясь лечению, сохраняться месяцы, и даже годы. Происхождение таких болей определяется поражением симпатической нервной системы. Нередко сочетание симпаталгий с неврозоподобными, психопатоподобными и депрессивными нарушениями, которые, с одной стороны, могут быть расценены как функциональные, с другой - как проявление диабетической энцефалопатии.

Следует отметить возможность возникновения парестезий и болей в дистальных отделах нижних конечностей в дебюте СД на фоне лечения инсулином или пероральными сахароснижающими средствами. Эти чувствительные расстройства обусловлены регенерацией периферических нервов на фоне нормализации метаболизма и не требуют специального лечения. Для подтверждения диагноза ДПНП используют электромиографию и исследование соматосенсорных вызванных потенциалов. При ЭМГ выявляется удлинение латентных периодов потенциала, снижение скорости проведения импульса (СПИ) по двигательным волокнам. Характерно, что чувствительные волокна (по данным исследования ССВП) страдают в большей степени, чем двигательные.

Диагностика ДПНП базируется в первую очередь на клинических данных, анамнезе, характерных жалобах, полиневритическом типе чувствительно-двигательных расстройств.

Диагностическими критериями диабетической полинейропатии (P.B. Dyck, P.J. Dyck, 1999) являются:

наличие сахарного диабета;

продолжительная хроническая гипергликемия;

наличие дистальной симметричной сенсомоторной полинейропатии;

исключение других причин сенсомоторной полинейропатии;

диабетическая ретино- или нефропатия близки по тяжести к полинейропатии.

Симптоматика диабетической полинейропатии достаточно типична:

боль, жжение, онемение, парестезии;

неврологический дефицит (негативная нейропатическая симптоматика);

нарушения чувствительности всех модальностей;

снижение или отсутствие ахиллова и коленного рефлексов;

электромиография: амплитуда, латенция, скорость проведения возбуждения при стимуляции соматических нервов, ВКСП;

электрокардиография: R-R - интервалы в покое, при глубоком дыхании, ортостатической пробе.

Для диагностики диабетической полинейропатии также используют специально разработанные шкалы. По шкале TSS (Total Symptom Score) анализу подвергают следующие симптомы: боль, жжение, парестезии, онемение. При этом оценка жалоб проводится только в течение последних 24 часов. Боль должна быть только острой (стреляющая, дергающая, "как удар электрическим током", пронзающая), кроме того, оцениваются чувство жжения, онемения, парестезии. Больной сам решает, как ответить на вопрос об интенсивности сенсорного симптома. Также самостоятельно пациент оценивает частоту сенсорных ощущений. В случае, если он не может этого сделать, проводят оценку частоты в течение суток: 1-3 раза - редко; > 3 раз - часто; при возникновении одного эпизода сенсорного ощущения ориентируются на его продолжительность: до 30 минут - редко, от 30 минут до 3 часов - часто, более 3 часов - постоянно.

Помимо этого, используют шкалу NIS-LL, по которой оценивают:

Мышечную силу:

Сгибание бедра.

Разгибание бедра.

Сгибание колена.

Разгибание колена.

Сгибание голеностопного сустава.

Разгибание голеностопного сустава.

Разгибание пальцев стопы.

Сгибание пальцев стопы.

Рефлексы:

Коленный.

Чувствительность (большой палец: терминальная фаланга):

Тактильная.

• Вибрационная.

  Мышечно-суставное чувство.

Анализируют сумму баллов, полученную при исследовании симптомов с двух сторон (правая сторона + левая сторона = сумма).

Мышечную силу оценивают в позиции больного сидя (при сомнениях в оценке - лежа) следующим образом:

0 баллов - норма;

1 балл - снижение силы на 25 %;

2 балла - снижение силы на 50 %;

3 балла - снижение силы на 75 % (3,25 - движение с развитием усилия, 3,5 - движение без развития усилия, 3,75 - сокращение мышц без движения);

4 балла - паралич.

Коленные рефлексы оценивают сидя (при сомнениях в оценке - с применением приема Ендрассика), ахилловы рефлексы - в позиции больного стоя на коленях на стуле (при сомнениях - в положении лежа на животе):

0 баллов - норма;

1 балл - снижение;

2 балла - отсутствие.

Чувствительность исследуют на 1 фаланге большого пальца стопы при закрытых глазах больного с помощью специальных инструментов:

0 баллов - норма;

1 балл - снижение чувствительности;

2 балла - отсутствие чувствительности.

Есть характерные возрастные изменения (P.J. Dyck, P.K. Thomas, 1999), которые необходимо учитывать при оценке состояния больного по шкале NIS-LL:

Пациенты должны быть способны ходить на носках и пятках до 75 лет.

Невозможность встать из положения на корточках с 60 лет не считается нарушением.

В возрасте 50-69 лет снижение ахиллова рефлекса считается нормой, а его отсутствие оценивается 1 баллом. С 70 лет отсутствие рефлекса считается нормой.

До 50 лет норма вибрационной чувствительности - 7 баллов, после - 6 баллов.

Распространенность болевых форм диабетической полинейропатии нижних конечностей колеблется от 16,2 до 26,4 % .

Из методов функциональной диагностики наиболее информативны ЭНМГ и исследование ССВП.

В свете представленных особенностей развития СД и его осложнений для достижения компенсации необходим комплексный подход к терапии с учетом всех звеньев патогенеза. Основными направлениями лечения являются следующие:

Нормализация обмена глюкозы.

Нормализация липидного обмена.

Адекватная регидратация.

Коррекция метаболического ацидоза.

Восстановление нормального вне- и внутриклеточного электролитного состава.

Улучшение гемодинамики с целью компенсации нарушенного кровообращения и адекватного обеспечения тканей энергетическими субстратами и кислородом, ведь первым условием для развития энергодефицита является недостаточная оксигенация нейронов.

Защита нейронов от ишемии, сохранение их структуры, целостности и функциональной активности.

Выявление и устранение провоцирующих факторов, вызывающих и поддерживающих декомпенсацию СД.

В настоящее время, несмотря на появляющиеся эпидемиологические данные и результаты многоцентровых исследований, свидетельствующих о наличии патогенетической взаимосвязи между метаболическими расстройствами при СД и его осложнениями, современные клинические руководства и международные рекомендации не уделяют достаточного внимания новым методам лечения СД, эффективно воздействующим на метаболические процессы.

Следует отметить, что многообразие клинических симптомов, разная продолжительность, интенсивность и характер нейропатической боли при сахарном диабете, а также различные варианты болевой нейропатии заставляют предполагать неодинаковое участие различных механизмов развития болевого синдрома. В частности, роль центральных механизмов в поддержании болевого нейропатического синдрома может нарастать по мере увеличения длительности болевой полинейропатии. Возможно также, что не все волокна одного типа в одном нерве находятся на одинаковой стадии нейропатии, поэтому в одних волокнах преобладают функциональные расстройства и тогда имеется теоретическая возможность их коррекции, а в других произошла аксональная атрофия, поэтому для этих волокон патогенетическая терапия, включая компенсацию сахарного диабета, неэффективна. Когда речь идет о СД, целесообразно выбирать препараты, сочетающие эффекты активации метаболизма, улучшения гемодинамики и нормализации углеводного обмена. На протяжении последних 15-20 лет в клиниках многих стран мира ведется активное внедрение в клиническую практику и изучение эффективности в условиях тяжелой ишемии и гипоксии препарата Актовегин.

Актовегин - гемодериват из крови молодых телят, в основе фармакологического действия которого лежит улучшение транспорта глюкозы в клетки и поглощение кислорода в тканях. Последнее приводит к активации процессов аэробного окисления, что увеличивает энергетический потенциал клетки. Под действием Актовегина в клетке:

повышается обмен высокоэнергетических фосфатов (АТФ);

активируются ферменты окислительного фосфорилирования (пируват- и сукцинатдегидрогеназа, цитохром С-оксидаза);

повышается активность кислой фосфатазы и лизосомальная активность клетки;

увеличивается активность щелочной фосфатазы, ускоряется синтез углеводов и белков;

повышается приток ионов калия в клетку, происходит активация калийзависимых ферментов: каталаз, сахароз, глюкозидаз;

ускоряется распад продуктов анаэробного гликолиза - лактата и β-гидроксибутирата, нормализуя внутриклеточный рН.

Актовегин обладает выраженным инсулиноподобным действием. При этом не удалось обнаружить фосфорилирования инсулиновых рецепторов, что дало основания предположить наличие механизма действия, отличного от такового инсулина (Muhlbaker, Haring, 1988). Благодаря инозитолфосфат-олигосахаридам, содержащимся в Актовегине, активируются переносчики глюкозы в плазматической мембране, что увеличивает перенос ее внутрь клетки более чем в 5 раз. Отсутствие влияния Актовегина на рецепторы инсулина обеспечивает его эффективность у пациентов с сахарным диабетом I и II типов. Так, результаты исследования S. Jacob et al. (2002) показали, что после лечения Актовегином больных СД в течение 10 дней захват глюкозы увеличился на 85 %, а уровень глюкозы в крови снизился без изменения уровня инсулина.

Под влиянием Актовегина значительно повышается диффузия и утилизация кислорода клетками различных органов и тканей. Это приводит к улучшению оксигенации в микроциркуляторной системе. Одновременно улучшается анаэробный энергообмен в эндотелии сосудов, сопровождающийся высвобождением эндогенных веществ с мощными вазодилататирующими свойствами - простациклина и оксида азота. В результате улучшается перфузия органов и снижается общее периферическое сосудистое сопротивление, что уменьшает клинические проявления ДН.

Позитивный опыт применения Актовегина при диабетической нейропатии подтвержден многочисленными работами, в которых отмечалось значительное уменьшение болевого синдрома, улучшение чувствительности в проксимальных отделах конечностей, оживление сухожильных рефлексов, тенденция к нормализации показателей электромиографии.

Метаболическая терапия, помимо Актовегина, включает препараты тиоктовой (α-липоевой) кислоты, витамины группы В, высокоэнергетические фосфаты, антиоксиданты, ноотропные средства.

Традиционно лечение диабетической полинейропатии делится на патогенетическое и симптоматическое, т.е. обезболивание. α-липоевая кислота относится к препаратам патогенетического действия, отвечающим правилам GCP. К сожалению, возможности достижения клинически значимой динамики показателей функции периферических нервов при проведении патогенетической терапии оказались невелики. Тем не менее влияние α-липоевой кислоты на положительную, в том числе болевую, симптоматику полинейропатии оказалось более выраженным, чем у плацебо . В специальной литературе отсутствует экспериментальное или клиническое обоснование механизмов положительного влияния α-липоевой кислоты на симптомы полинейропатии. Предполагается, что улучшение функции периферического нерва должно сопровождаться нормализацией работы натриевых каналов, уменьшением синтеза субстанций, потенциально активирующих нейроны, понижением возбудимости неповрежденных нервных волокон в ответ на стимулы с соседних поврежденных волокон и, соответственно, уменьшением эктопической импульсации. Возможно также, что препарат потенциально вмешивается в центральные механизмы боли. Анализ результатов клинических испытаний α-липоевой кислоты позволяет предположить, что по мере утяжеления сенсорного дефицита эффект ее становится в большей степени симптоматическим, чем патогенетическим. Согласно результатам метаанализа D. Ziegler и соавт. (2004), почти у 50 % пациентов с болевыми формами полинейропатии эффект α-липоевой кислоты недостаточен .

М.И. Балаболкин (1997) показал, что 6-недельный курс лечения мильгаммой 100 (100 мг бенфотиамина + 100 мг пиридоксина гидрохлорида) приводит к улучшению самочувствия больных, уменьшению или исчезновению чувствительных расстройств. Р.А. Садеков и соавт. (1998) рекомендуют более длительное применение препарата - до 2-4 месяцев. Положительные сдвиги в состоянии больных отмечались на 14-20-й день от начала лечения и выражались в уменьшении выраженности болевого синдрома, прекращении или значительном снижении степени проявления парестезий, регрессировании трофических и сенсорных расстройств. Стойкое улучшение функций возникало к концу 6-8-недельного курса лечения.

Актуально применение средств, влияющих на центральные и периферические механизмы развития болевого синдрома. Доказано, что нестероидные противовоспалительные препараты неэффективны для лечения нейропатической боли , поэтому используют препараты с другим механизмом действия, например трициклические антидепрессанты. Основной эффект их заключается в ингибировании обратного захвата серотонина и норадреналина. Кроме того, трициклические антидепрессанты блокируют α-адренергические, Н1-гистаминовые, М-холиновые и NMDA-рецепторы. Противоболевой эффект препаратов обусловлен центральным действием. Наиболее распространенными препаратами этой группы, применяемыми для лечения болевых полинейропатий, являются амитриптилин и имипрамин . Стандартная эффективная анальгетическая доза составляет не менее 75 мг/сут. (для амитриптилина), однако в ряде случаев она может достигать 100-125 мг. Количество больных, которых нужно пролечить, чтобы получить эффект у одного (number needed to treat, NNT), колеблется от 2,1 до 2,4. Благодаря медленному титрованию (повышению дозы 1 раз в неделю) можно уменьшить частоту и выраженность побочных явлений. При этом количество больных, которых нужно пролечить, чтобы получить побочный эффект у одного (number needed to get harm, NNH), в среднем составляет 2,7 . Тем не менее ортостатическая гипотония, антихолинергические эффекты и ухудшение течения ишемической болезни сердца являются частыми серьезными препятствиями для широкого применения трициклических антидепрессантов. Поэтому лечение трициклическими антидепрессантами у лиц старше 65 лет должно проводиться с особой осторожностью, а при вегетативной нейропатии назначение препаратов этой группы не показано .

Нециклические антидепрессанты имеют лучшую по сравнению с трициклическими переносимость. Однако анальгетическая эффективность их оказалась существенно меньше, чем у трициклических антидепрессантов и антиконвульсантов. Так, среднее значение NNT для венлафаксина составляло 5,5, для дулоксетина - 5,2, а эффект флуоксетина не превышал плацебо . Поэтому препараты этой группы можно рассматривать в качестве резервных в случае неэффективности или невозможности применения трициклических антидепрессантов или антиконвульсантов.

Первым антиконвульсантом, примененным для лечения нейропатической боли, был карбамазепин. Препарат блокирует натриевые каналы в Аd-волокнах периферических нервов. По данным разных авторов, показатель NNT составляет около 3,3, в то время как NNH достигает 1,9, что ограничивает применение карбамазепина, особенно у лиц, ведущих активный образ жизни . Окскарбазепин - химический аналог карбамазепина, который может быть использован в терапии боли при диабетической нейропатии. Начальная доза (150-300 мг дважды в день) может быть увеличена (до 2400 мг/сут.).

Механизм действия габапентина, по-видимому, связан с взаимодействием потенциалзависимых кальциевых каналов с α2δ-субъединицами. Это приводит к торможению входа ионов Ca++ и, соответственно, снижает выброс глутамата из пресинаптических терминалей, что сопровождается снижением возбудимости ноцицептивных нейронов в спинном мозге (десенситизация). Препарат воздействует также на NMDA-рецепторы и снижает активность натриевых каналов. Кроме того, препарат увеличивает синтез γ-аминомасляной кислоты (тормозной медиатор). Клинические испытания показали, что габапентин достаточно эффективен при болевых формах диабетической полинейропатии (NNT - 3,7) и в то же время характеризуется относительно невысокой частотой и выраженностью побочных явлений в виде седативного эффекта, слабости, головокружения (NNH - 2,7) . При медленном подборе дозы габапентин можно назначать и пациентам, ведущим активный образ жизни. Это позволило охарактеризовать габапентин как препарат выбора при болевых формах диабетической полинейропатии . Согласно рекомендациям производителя, терапевтическая доза при необходимости может превышать оптимальную 1800 мг/сут., достигая 3600 мг/сут. (в три приема). Но удовлетворительный эффект возможен и при меньших суточных дозах. Габапентин экскретируется почками, поэтому при хронической почечной недостаточности необходима коррекция дозы препарата, что позволяет использовать его для лечения не только нейропатического болевого синдрома, но и уремического зуда у больных с терминальными стадиями диабетической нефропатии .

Действие прегабалина, по-видимому, близко к действию габапентина. Прегабалин отличается меньшей частотой и выраженностью побочных эффектов, в особенности седации. Однако его эффективность несколько ниже - NNT составляет 4,2 . Кроме того, препарат нежелательно сочетать с тиазолидиндионами вследствие вероятной прибавки веса и развития отеков.

Механизм действия препаратов на основе экстрактов перца (капсикам) связан со стимуляцией выделения субстанции Р (периферический нейротрансмиттер боли) и в конечном счете с истощением запасов этого вещества, что ведет к уменьшению передачи болевых импульсов. Несмотря на умеренную эффективность в клинических испытаниях, в рутинной практике капсикам применяется мало в связи с необходимостью нанесения до 4 раз в день, выраженным жжением и раздражением кожи, а также с опасностью применения у лиц с хронической венозной недостаточностью .

Использование опиоидов для лечения болевых синдромов возможно только при отсутствии эффекта от других препаратов. Длительные курсы опиоидной терапии надо назначать с большой осторожностью. При лечении нейропатической боли максимальную эффективность показали метадон и трамадол. Трамадол действует как на опиоидные механизмы контроля боли, так и на моноаминергические. Привыкание к нему менее выраженно, чем к опиоидам. Препарат достаточно эффективен для лечения нейропатической боли в больших дозах - 200-400 мг (NNT - 3,5) . В то же время при применении высоких доз частота побочных явлений, близких к таковым у наркотических анальгетиков, также возрастает.

До настоящего времени подбор анальгезирующей терапии при болевых нейропатиях является скорее искусством, чем наукой. Как правило, попытки внедрить в практику структурированные схемы лечения различных видов болей исходя из их разного происхождения и отличных механизмов действия препаратов удаются только в ограниченных группах пациентов в рамках научных исследований . В большинстве случаев имеется полиморфизм нейропатической симптоматики, поэтому назначение нескольких препаратов будет сопровождаться лишь суммацией их побочных эффектов и увеличением стоимости лечения. В связи с этим представляется целесообразным начинать лечение с монотерапии.

Клинические наблюдения показывают, что длительность болевого синдрома менее 6 месяцев и возникновение его после значительных нарушений углеводного обмена имеют благоприятный прогноз . Это в наибольшей степени соответствует опыту лечения больных с острой болевой формой (ОБФ) и, в частности, с "инсулиновым невритом". Именно в этой группе больных следует ожидать наибольшего эффекта от симптоматической терапии. Однако при выборе препарата для больных с ОБФ необходимо учитывать, что наличие серьезных автономных расстройств, управление автомобилем, активный образ жизни, характерные для молодых пациентов, полностью несовместимы с побочными эффектами трициклических антидепрессантов (ТЦА). Вместе с тем возможности назначения ТЦА у лиц пожилого возраста с ОБФ ограничены в связи с высокой распространенностью сердечно-сосудистой патологии и повышением риска инфаркта миокарда, а также с плохой переносимостью этими больными терапевтических доз. Серьезные побочные эффекты и появление новых препаратов стали причиной того, что ТЦА потеряли статус препаратов выбора при болевых нейропатиях, который за ними был закреплен даже в стандартах лечения и постановлениях Американской диабетической ассоциации . Карбамазепин также может оказаться не лучшим средством у пациентов, ведущих активный образ жизни, из-за сонливости, которую он вызывает. Кроме того, при диабетической полинейропатии анальгетический эффект препарата менее выражен, чем у амитриптилина. Поэтому препаратом выбора при ОБФ следует считать габапентин.

При хронической болевой форме (ХБФ) вопрос о назначении симптоматического лечения возникает, когда интенсивность и частота болевых ощущений отрицательно влияют на жизнь пациента. В таких случаях показатель боли по визуальной аналоговой шкале превышает 4 балла, нарушается сон, а болевые ощущения возникают почти ежедневно. Так же как и при ОБФ, при ХБФ активный образ жизни ограничивает применение амитриптилина и частично карбамазепина. Однако у неработающих больных молодого возраста применение этих препаратов достаточно эффективно. В то же время нужно учитывать, что длительная терапия амитриптилином снижает показатели вариабельности сердечного ритма, что сопровождается неблагоприятным прогнозом у больных с СД. Нельзя забывать и об опасности усиления ортостатической гипотонии, которая может проявляться при назначении ТЦА. Иногда при небольшой интенсивности болей оказывается достаточным применение препаратов наружного действия. При ХБФ значительное усиление болевого синдрома сопровождается гипергликемией, поэтому более целесообразна терапия габапентином. Трамадолу следует отводить вспомогательную роль при недостаточном эффекте других препаратов. Большое значение для эффективного лечения нейропатической боли имеют психологические факторы, а также взаимопонимание больного и врача. Особенно важно понимание больным того, что эффект любого препарата не проявляется после первой таблетки и необходим длительный подбор адекватной дозы.

Вне всякого сомнения, основой успешного лечения болевого нейропатического синдрома при СД является нормализация углеводного обмена. В последние годы с учетом роли сосудистых и реологических факторов в патогенезе полинейропатии большое значение придается коррекции артериальной гипертензии и дислипидемии . В целом лечение болевых форм диабетической полинейропатии является сложной задачей, потому что выбор препарата осуществляется в основном эмпирически. К сожалению, нередки ситуации, когда применение любого из перечисленных выше средств оказывается недостаточно эффективным и возникает потребность в комбинации препаратов, что не имеет доказательной базы. Частота рецидивов болевого синдрома после отмены терапии также не изучалась, однако клинический опыт показывает, что при ХБФ рецидив симптомов наступает у большинства больных. Все это еще раз подчеркивает важность достижения стойкой компенсации сахарного диабета с момента его выявления как наиболее эффективной меры профилактики развития полинейропатии.

Физические методы лечения ДН включают гипербарическую оксигенацию (спектр "мягких" стандартных режимов - 1,2-2,0 атм.), фототерапию, магнитотерапию, электрофорез, диадинамические токи, электростимуляцию паретичных мышц, иглотерапию. Противопоказанием к их применению является тяжелое состояние больного, обусловленное соматической патологией, и/или тяжелая декомпенсация метаболизма.

Литература
1. Мищенко Т.С. Современные подходы к диагностике и лечению заболеваний периферической нервной системы // Здоров’я України. - 2008. - № 7(1). - С. 40-41.
2. Тронько Н.Д. По материалам 42-го конгресса Европейской ассоциации по изучению сахарного диабета // Здоров’я України. - 2006. - № 21(154). - С. 10-11.
3. Маньковский Б.Н. Внедрение результатов исследования ADVANCE в клиническую практику лечения пациентов с артериальной гипертензией и сахарным диабетом // Здоров’я України. - 2008. - № 4(185). - С. 10-11.
4. Дорогой А.П. Тривалість життя, потенційні втрати трудового потенціалу та повікова смертність при цукровому діабеті // Украинская медицинская газета. - 2007. - № 7-8. - С. 10-12.
5. Паньков В.І. Сучасна медична допомога хворим на цукровий діабет // Практична ангіологія. - 2008. - № 2(13). - С. 5-8.
6. Ефимов А., Зуева Н., Скробонская Н. Диабетические ангиопатии: этиология и патогенез // Ліки України. - 2004. - № 11. - С. 36-38.
7. Галенок В.А., Диккер В.Е. Гипоксия и углеводный обмен. - Новосибирск, 1985. - С. 26-100.
8. Шпектор В.А., Мельников Г.П. Гипоксия и сахарный диабет // Вопросы гипербарической медицины. - 2006. - № 2. - С. 2-6.
9. Ditzel J. Oxygen transport in diabetes // Diabetes. - 1976. - V. 25, Suppl. 2. - P. 832-838.
10. Балаболкин М.И. Диабетология. - М.: Медицина, 2000. - 672 с.
11. Моргоева Ф.Э., Аметов А.С., Строков И.А. Диабетическая энцефалопатия и полиневропатия: терапевтические возможности Актовегина // РМЖ. - 2005. - Том 13, № 6. - С. 1-3.
12. Ефимов А.С. Диабетические ангиопатии. - М., 1989.
13. Gianni C., Dyck P.J. Pathologic alterations in human diabetic polyneuropathy // Diabetic neuropathy / Ed. by P.J. Dyck, P.K. Thomas. - 2nd ed. - Phyladelphia: Saun-ders W.B., 1999. - P. 279-295.
14. Применение Актовегина у больных сахарным диабетом: Методические рекомендации / Рецензент акад. РАМН В.Г. Кукес. - М., 2006. - 30 с.
15. Скворцов В.В. К вопросу о диагностике и лечении диабетической полинейропатии. - 16 с.
16. Балаболкин М.И. Эндокринология. - М.: Медицина, 1998. - 687 с.
17. Comi G. et al. and the Italian Diabetic Nephropathy Committee. The Italian multicenter study on the prevalence of distal symmetric polyneuropathy: correlation between clinical variables and nerve conduction parameters // Electroencephalogr. Clin. Neurophysiol. - 1999. - Vol. 50. - P. 546-552.
18. Greene D.A., Stevens M.J., Feldman E.L. Diabetic neuropathy: scope of the syndrome // Am. J. Med. - 1999. - Vol. 107. - P. 2-8.
19. Savettieri G. et al. Prevalence of diabetic neuropathy with somatic symptoms: a door-to-door survey in two Sicilian municipalities // Neurology. - 1993. - Vol. 43. - P. 1115-1120.
20. Dyck P. et al. Prevalence by staged severity of various types of diabetic neuropathy, retinopathy, and nephropathy in population-based cohort: Rochester Diabetic Neuropathy Study // Neurology. - 1993. - Vol. 43. - P. 817-824.
21. Bharucha N.E., Bharucha A.E., Bharucha E.P. Prevalence of peripheral neuropathy in the Parsi community of Bombay // Neurology. - 1991. - Vol. 41. - P. 1315-1317.
22. MacDonald B.K. et al. The incidence and lifetime prevalence of neurological disorders in a prospective community-based study in the UK // Brain. - 2000. - Vol. 123. - P. 665-676.
23. National Center for Health Statistics. Health. USA, 2005 with Chartbook on Trends in the Health of Americans. - Hyattsville; Maryland, 2005.
24. Gregg E. et al. Prevalence of lower-extremity disease in the U.S. adult population 40 years of age with and without diabetes // Diabetes Care. - 2004. - Vol. 27. - P. 1591-1597.
25. Boulton A.M.J. et al. The prevalence of symptomatic, diabetic neuropathy in an insulin-treated population // Diabetes Care. - 1985. - Vol. 8(2). - P. 125-128.
26. Chan A.W. et al. Chronic pain in patients with diabetes mellitus: comparison with non-diabetic population // Pain Clin. - 1990. - Vol. 3. - P. 147-159.
27. Daousi C. et al. Chronic painful peripheral neuropathy in an urban community: a controlled comparison of people with and without diabetes // Diabetic Medicine. - 2004. - Vol. 21. - P. 976-982.
28. Kawano M. et al. A questionnaire for neurological symptoms in patients with diabetes - cross-sectional multicenter study in Saitama Prefecture, Japan // Diabetes Res. Clin. Pract. - 2001. - Vol. 54. - P. 41-47.
29. Данилов А.Б. Фармакотерапия болевого синдрома при диабетической полиневропатии // Consilium medicum. - 2006. - № 9. - С. 123-126.
30. Davis M. et al. The prevalence, severity and impact of painful diabetic peripheral neuropathy in type 2 diabetes // Diabetes Care. - 2006. - Vol. 29. - P. 1518-1522.
31. Schmader K. Epidemiology and impact а quality of life of postherpetic neuralgia and painful diabetic neuropathy // Clin. J. Pain. - 2002. - Vol. 18. - P. 350-354.
32. Бреговский В.Б. Болевые формы диабетической полиневропатии нижних конечностей: современные представления и возможности лечения (обзор литературы) // Боль. - 2008. - № 1(18). - С. 29-34.
33. Ametov A. et al. The sensory symptoms of diabetic polyneuropathy and improved with alpha-lipoic acid // Diabetes Care. - 2003. - Vol. 26. - P. 770-776.
34. Ziegler D. et al. Treatment of symptomatic diabetic peripheral neuropathy with the anti-oxidant and a-lipoic acid. A 3-week randomized multicentral controlled trial (ALADIN Study) // Diabetologia. - 1995. - Vol. 38. - P. 1425-1433.
35. Ziegler D. et al. Treatment of symptomatic diabetic polyneuropathy with the anti-oxidant and a-lipoic acid. A 7-month multicenter randomized controlled trial (ALADIN III Study) // Diabetes Care. - 1999. - Vol. 22. - P. 1296-1301.
36. Ziegler D. et al. Treatment of symptomatic diabetic polyneuropathy with the anti-oxidant and alpha-lipoic acid: a meta-analysis // Diabet Med. - 2004. - Vol. 21. - P. 114-121.
37. Attal N. et al. EFNS quidelines on pharmacological treatment of neuropathic pain // Eur. J. Neurol. - 2006. - Vol. 13. - P. 1153-1169.
38. Баранов А.H., Яхно H.H. Лечение невропатической боли // Русский медицинский журнал. - 2003. - Т. II, № 25. - C. 1419-1422.
39. Max M. et al. Effect of desipramine, amitriptyline, and fluoxetine on pain in diabetic neuropathy // Engl. J. Med. - 1992. - Vol. 326. - P. 1250-1256.
40. Morello C. et al. Randomized double-blind study comparing the efficacy of gabapentin with amitriptyline on diabetic peripheral neuropathy pain // Arch. Int. Med. - 1999. - Vol. 159. - P. 1931-1937.
41. Sindrup S. et al. Imipramine treatment in diabetic neuropathy: relief of subjective symptoms without changes in peripheral and autonomic nerve function // Eur. J. Cl. Pharm. - 1989. - Vol. 37. - P. 151-153.
42. Huizinga M., Peltier A. Painful Diabetic Neuropathy: A Management-Centred Review // Clinical Diabetes. - 2007. - Vol. 25. - P. 6-15.
43. Davis J., Smith R. Painful peripheral diabetic neuropathy treated with venlafaxine HCI extended release capsules // Diabetes Care. - 1999. - Vol. 23. - P. 418-421.
44. Vinik A. Clinical review: use of antiepileptic drugs in the treatment of chronic painful diabetic neuropathy // J. Clin. End. Metab. - 2005. - Vol. 90. - P. 4936-4945.
45. Яхно Н.Н. Применение противосудорожных препаратов для лечения хронических неврогенных болевых синдромов // Антиконвульсанты в психиатрической и неврологической практике. - СПб.: МИА, 1994. - С. 317-325.
46. Goldstein D., Lu Y., Detke M. Duloxetine vs. placebo in patients with painful diabetic neuropathy // Pain. - 2005. - Vol. 116. - P. 109-118.
47. Gomez-Perez F. et al. Nortriptyline-flufenazin vs. carbamazepine in the symptomatic treatment of diabetic neuropathy // Arch. Med. Res. - 1996. - Vol. 27. - P. 525-529.
48. Backonja M. et al. Gabapentin for the symptomatic treatment of painful neuropathy in patients with diabetes mellitus: a randomized controlled trial // JAMA. - 1998. - Vol. 280. - P. 1831-1836.
49. Gorson K. et al. Carbamazepine in the treatment of painful diabetic neuropathy: a placebo controlled, double blind, crossover trial // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. - 1999. - Vol. 66. - P. 251-252.
50. Кукушкин М.Л. Нейрогенные болевые синдромы: патофизиология, особенности клинической картины, принципы терапии // Consilium medicum. - 2005. - № 2. - С. 133-137.
51. Manenti L. et al. Zabapentin in the treatment of uremic itch: an index case and pilot evaluation // J. Nephrol. - 2005. - Vol. 18. - P. 86-91.
52. Low P. et al. Double-blind, placebo-controlled study of the application of capsaicin cream in chronic distal painful polyneuropathy // Pain. - 1995. - Vol. 62. - P. 163-168.
53. Richter R. et al. Relief of painful diabetic peripheral neuropathy with pregabalin: a randomized placebo-controlled trial // J. Pain. - 2005. - Vol. 6. - P. 253-260.
54. Rosenstock J. et al. Pregabalin for the treatment of painful diabetic peripheral neuropathy: a double-blind, placebo-controlled trial // Pain. - 2004. - Vol. 110. - P. 628-638.
55. Tandan R. et al. Topical capsaicin in painful diabetic neuropathy: controlled study with long-term follow-up // Diabetes Care. - 1992. - Vol. 15. - P. 8-14.
56. Harati Y. et al. Double-blind randomized trial of tramadol for the treatment of the pain of diabetic neuro-pathy // Neurology. - 1998. - Vol. 50. - P. 1842-1846.
57. Pfeifer M. et al. A highly successful and novel model for treatment of chronic painful diabetic peripheral neuropathy // Diabetes Care. - 1993. - Vol. 16. - P. 1103-1115.
58. Simmons Z., Feldman E. The pharmacological treatment of painful diabetic neuropathy // Clinical Diabetes. - 2000. - Vol. 18. - P. 212-219.
59. Mazze R. et al. Staged Diabetes Management, SDM. - 2nd edition. - 1998.

Доклад на тему: Полинейропатии. Диабетическая нейропатия .

Выполнила: студентка гр. 444

Федяй В.В.

Полинейропатия - множественное поражение периферических нервов, проявляющееся периферическими параличами, нарушениями чувствительности, трофическими и вегето-сосудистыми расстройствами преимущественно в дистальных (отдаленных) отделах конечностей. Характерной особенностью полинейропатий является первоначальное появление этих симптомов в стопах или кончиках пальцев кистей рук с постепенным подъемом их вверх по конечностям, а также симметричность проявлений в ногах или руках с двух сторон. В далеко зашедших случаях пораженными оказываются все четыре конечности.

Причины полинейропатий крайне многообразны. Это - различные интоксикации (алкогольная, лекарственная, некоторыми химикатами, металлами и т.д.), заболевания эндокринной системы (сахарный диабет, болезни щитовидной железы), заболевания внутренних органов (прежде всего, печени), ревматологические заболевания, онкологические заболевания, иммунологические заболевания, а также генетические болезни.

Клиника.

Симптоматика включает следующие признаки: нарушение двигательных функций - прогрессирующая мышечная слабость в дистальных отделах конечностей с атрофией мышц; нарушения чувствительности - боль, снижение тактильной чувствительности (иногда бывает повышенная чувствительность), ощущение «ползания мурашек по коже», покалывания, постепенное снижение также болевой и вибрационной чувствительности. Появляются признаки нарушения питания кожи и ногтей (ломкость ногтей, истончение кожи, трофические расстройства вплоть до язв).

Чаще других форм встречается диабетическая полинейропатия. Она отмечается более чем у 75% больных сахарным диабетом. Как правило, симптомы полинейропатии появляются через несколько лет после начала диабета, хотя могут быть и первыми его проявлениями (при скрытом течении диабета). Симптомы полинейропатии появляются вначале в стопах, а затем, значительно позже, в кистях. Поражение стоп всегда более выражено. Чаще всего пациенты испытывают боли. Характер болей может быть различен. Как правило, возникают стреляющие, прокалывающие, дергающие боли, реже - тупые, ноющие. Боли беспокоят преимущественно в ногах, усиливаются в покое, в ночные часы. При нормализации уровня глюкозы в крови боль может исчезнуть, хотя другие симптомы полинейропатии могут сохраняться еще в течение длительного периода времени. Боль часто сопровождается ощущением покалывания, «ползания мурашек», чувством жжения. Возможно появление неспособности различать горячее и холодное (что повышает риск возникновения ожогов или обморожений). Наиболее частым, а порой и единственным признаком диабетической полинейропатии, является чувство онемения. Возникает потеря способности чувствовать движение в стопах, нарушается чувство равновесия, что повышает риск падения. При этом больные испытывают особенные трудности при ходьбе в темноте. На более поздних стадиях развития полинейропатии появляется мышечная слабость, похудание мышц, возникает деформация в пальцах и стопах («молоточкообразные» пальцы).

Диагностика.

При появлении вышеописанных жалоб больной должен быть осмотрен неврологом. Для определения степени выраженности полинейропатии, выявления скрытых форм заболевания используются дополнительные методы обследования, позволяющие оценить состояние периферических нервов. К ним относятся электронейромиография (ЭНМГ), количественное сенсорное тестирование.

Лечение.

Базисным лечением является медикаментозная терапия, также широко используются физиотерапия, ЛФК, а в случае развития парезов - двигательная реабилитация.

Поскольку большая часть полинейропатий является следствием других заболеваний лечение носит длительный характер и состоит, как правило, из периодически повторяющихся курсов. В случае компенсации основного заболевания (нормализации уровня глюкозы крови при сахарном диабете, гормонов щитовидной железы при гипотиреозе и т.д.), а также при своевременно начатом лечении, удается достичь хорошего и стойкого лечебного эффекта. В случаях неуклонного прогрессирования основного заболевания, а также при наличии неустранимого генетического дефекта, речь идет, прежде всего, о стабилизации течения полинейропатии или о замедлении ее прогрессирования.

Диабетическая полинейропатия: эпидемиология, патогенез, клиника, диагностика, лечение

Эпидемиология

Сахарный диабет (СД) в связи с огромной распро­страненностью, а также самой ранней из всех хрониче­ских заболеваний инвалидизацией больных и высокой смертностью считается неинфекционной эпидемией XXI века. По летальности СД занимает 3-е место после сердечно-сосудистой патологии и онкологических забо­леваний (более 300 000 летальных исходов ежегодно) . Распространенность СД во всем мире в последние годы составила 2,8% (более 190 млн человек). По прогнозам, к 2030 г. СД будут страдать около 2030 г. - 366 млн (4,4%) . В России за последние 15 лет число больных СД возросло более чем в 2 раза, достигнув в отдельных регионах 2-4% популяции . Приблизительно у 30-60% больных СД развивается периферическая нейропатия, около 10-30% из них испы­тывают боль . Хроническая нейропатическая боль (НБ) наблюдается у 8-26% больных СД . По дан­ным исследования, проведенного в Великобритании , общая распространенность хронической (более 1 года) болевой периферической нейропатии среди больных СД составила 16,2% по сравнению с 4,9% в общей популяции. В исследовании , проводившемся в Японии в течение 20 лет, были получены сходные данные: 13% больных СД отмечали периодическую сильную боль в конечностях. По данным D. Ziegler и соавт. дистальная симметрич­ная сенсорная или сенсомоторная полинейропатия выяв­ляется у 30% больных СД в условиях стационара и у 25% пациентов, наблюдающихся амбулаторно. Дистальная симметричная полинейропатия является наиболее часто встречающейся формой ДПН и составляет 75% от всех диабетических нейропатий . Нередко наблюдается со­четание ДПН с неврозоподобными и депрессивными рас­стройствами , которые, с одной стороны, могут быть расценены как функциональные, с другой - как проявле­ние диабетической энцефалопатии. Симптомы депрессии

Экспериментальные исследования предполагают многофакторный патогенез ДПН . Самыми важными этиологическими факторами ДПН являются неудовлет­ворительный контроль содержания глюкозы в крови, дли­тельность диабета, уровень артериальной гипертензии, возраст, курение, гипоинсулинемия, дислипидемия . Исследования DCCT и UKPDS показали, что ин­тенсивный контроль уровня глюкозы и артериального давления снижает риск осложнений, связанных с СД. Ин- сулинотерапия в виде длительных подкожных инфузий снижает частоту развития ДПН на 64% в течение 5 лет от начала лечения заболевания . Таким образом, наибольшее значение в развитии ДПН имеет хроническая ги­пергликемия.

Развитие этого осложнения СД обусловлено как ме­таболическими (активация полиолового пути метаболиз­ма глюкозы), так и сосудистыми нарушениями с форми­рованием эндоневральной гипоксии на фоне снижения продукции оксида азота и развития окислительного стрес­са . Следует отметить, что в условиях гипергликемии происходит неферментативное гликозилирование белков нерва, нарушая их функцию. В нервной системе в первую очередь повреждается структура миелина и тубулина, что приводит к хроническому замедлению проведения воз­буждения по нерву, нарушению аксонального транспор­та, структурному повреждению волокон периферического нерва, а также нарушению функциональной активности . Увеличение количества конечных продуктов гликози- лирования, повышение уровня свободных радикалов при истощении или недостаточности системы антиоксидант- ной защиты, повышение активности полиолового пути метаболизма глюкозы (активация полиолового пути осу­ществляется посредством фермента альдозоредуктазы) и изменения синтеза простаноидов способствуют развитию нерегулируемого окислительного стресса, который через активирование транскриптационного фактора Nf-kB не­посредственно изменяет функцию многих генов, ответ­ственных за синтез белков, являющихся компонентами клеток сосудистой стенки и других тканей организма . Активация сорбитолового пути обмена глюкозы при СД приводит к накоплению сорбитола в периферическом не­рве. Активация полиолового пути утилизации глюкозы вызывает изменение содержания в клетках фосфатных энергетических субстратов, приводя к формированию фе­номена псевдогипоксии с активацией протеинкиназы С. Повышение активности альдозоредуктазы при активации полиолового пути приводиткистощению НАДФ (никотин- амидадениндинуклеотидфосфат)-Н и ухудшению образо­вания глутатиона, являющегося одним из важнейших ан- тиоксидантов, ослабляя тем самым антиоксидантную за­щиту в условиях характерного для СД избыточного обра­зования свободных радикалов. Поскольку мембраны шванновских клеток образованы в основном липидами, активация процессов перекисного окисления липидов способствует их дестабилизации и разрушению. Следует подчеркнуть, что НАДФ-Н является необходимым ком­понентом NO-синтазы, недостаточное образование N0 ухудшает кровоснабжение нерва . При СД отмечается характерное утолщение стенки интраневральных сосудов. В наибольшей степени поражаются эндоневральные сосу­ды. Выявлена обратная корреляция между толщиной ба- зальной мембраны стенки эндоневральных сосудов и плот­ностью волокон в нерве при СД, что свидетельствует о роли нарушений эндоневрального кровотока в развитии ДПН. При диабетической нейропатии уменьшается периваску- лярная иннервация . Прогрессирование ДПН проис­ходит динамично, сочетая в себе параллельные процессы дегенерации и регенерации .

При ДПН непосредственной причиной боли и таких сопровождающих ее явлений, как гипералгезия, аллоди- ния или дизестезия, чаще всего является повреждение А6- и С-волокон в результате метаболических измене­ний в нейронах и капиллярах вследствие гипергликемии . Часто наблюдается сочетание симптомов выпадения и раздражения. Детали этого процесса остаются неясны­ми, но, по-видимому, важную роль играют сенситизация периферических ноцицепторов и связанных с ними С-волокон, эктопическая спонтанная активность частич­но поврежденных участков нервных волокон и регенери­рующих аксональных отростков, эфаптическая (без уча­стия медиатора) передача импульсов от одних аксонов к другим при их контакте. Важное значение имеет вторич­ная функциональная реорганизация центральных нейро­нов под действием усиленной периферической афферен- тации, в частности центральная сенситизация на уровне задних рогов спинного мозга и ряда супраспинальных структур. В экспериментальных моделях на животных с искусственно вызванным диабетом показано увеличение возбудимости нейронов дорсальных рогов спинного моз­га, отражающей наличие центральной сенситизации . Центральная сенситизация является одной из главных причин возникновения гипералгезии и аллодинии. Кроме того, в патогенез хронической ДПН значительный вклад вносит дисбаланс и снижение активности нисходящих ингибирующих серотонинергических и норадренергиче- ских систем ствола мозга . Одним из универсальных механизмов НБ при ДПН служит также повышение воз­будимости мембран нервных волокон, связанное с повы­шением экспрессии потенциал-зависимых натриевых ка­налов .

Клиническая картина

Клиническая картина ДПН определяется выражен­ностью метаболических расстройств и степенью структур­ных изменений в периферической нервной системе . Поражение волокон малого диаметра проявляется нару­шением или потерей болевой и температурной чувстви­тельности, а также вегетативно-трофическими расстрой­ствами , которые могут приводить к формирова­нию диабетической стопы (возникновение язв на ногах с последующей гангреной и ампутацией), что оказывает основное влияние на качество жизни больных с СД . Поражение миелинизированных толстых волокон вызы­вает чувство онемения, нарушение тактильной, мышечно- суставной, дискриминационной чувствительности, что в тяжелых случаях приводит к сенсорной атаксии (атакти- ческая походка), которая нарушает повседневную актив­ность больных, нередко приводит к падениям и перело­мам .

Для ДПН наиболее характерна постоянная жгучая, зудящая, мозжащая или холодящая боль, реже отмечается более острая пронизывающая, простреливающая, режу­щая, рвущая, колющая боль . Боль обычно сопрово­ждается изменением чувствительности и, как правило, локализуется в той же зоне. В большинстве случаев боль начинается с наиболее дистальных отделов - подошвен­ной поверхности стоп, что объясняется поражением пре­жде всего наиболее длинных нервных волокон, а затем, как и другие симптомы полинейропатии, может распро­страняться в проксимальном направлении. Боль может быть спонтанной, сопровождающейся «положительны­ми» сенсорными симптомами типа парестезий и дизесте- зий, или вызванной. К вызванной боли относится гипер­алгезия и аллодиния. Вследствие гипералгезии и аллоди­нии кожа становится крайне болезненной. В типичных случаях больной не может выносить даже прикосновения одеяла, а иногда и обычного белья. По мере прогрессиро- вания и углубления гипестезии боль может замещаться онемением, а болезненный участок - смещаться в прок­симальном направлении. Часто боль отмечается в покое и усиливается в ночное время, нарушая сон. Постоянная, мучительная, плохо поддающаяся лечению, боль нередко приводит и к эмоциональной угнетенности, что в свою очередь усиливает болевые ощущения .

В случае дистальной симметричной сенсомоторной диабетической полинейропатии симптомы нарушения чувствительности сочетаются с умеренной слабостью в мышцах дистальных отделов конечностей и признаками вегетативной дисфункции. Больных беспокоят боли, оне­мение, парестезии, зябкость, которые локализуются в пальцах стоп, распространяясь на их подошвенную, затем тыльную поверхность, нижнюю треть голеней, позже - на кисти рук. Наблюдается симметричное нарушение всех видов чувствительности по типу «носков» и «перчаток». Снижаются, а затем угасают ахилловы рефлексы, нередко выявляются признаки ишемической нейропатии конеч­ных ветвей большеберцового и/или малоберцового не­рвов - атрофии мышц, формирование «отвисающей» или «когтистой» стопы. У части больных проявление дисталь­ной симметричной сенсомоторной полинейропатии вы­ражено незначительно, ограничиваясь чувством онеме­ния и парестезиями стоп (ощущение «песка в ногах», «хождения по гальке»). В тяжелых случаях парестезии имеют характер жжения, плохо локализуемых резких бо­лей, усиливающихся по ночам. Болевые ощущения ино­гда достигают значительной интенсивности, распростра­няются на область голени и бедра, носят гиперпатический характер, когда малейшее раздражение (прикосновение к коже) вызывает резкое усиление боли. Такие боли плохо поддаются лечению и могут сохраняться месяцы и даже годы. Происхождение подобного рода болей связано с по­ражением симпатической нервной системы.

Диагностика

Диагностика ДПН базируется в первую очередь на клинических данных, анамнезе, характерных жалобах, полинейропатическом типе чувствительных расстройств. Для подтверждения диагноза дистальной симметричной сенсомоторной ДПН используют электронейромиогра- фию (ЭНМГ) и исследование вегетативных кожных сим­патических потенциалов (ВКСП) . При ЭНМГ вы­является удлинение латентных периодов (ЛП) и снижение амплитуды потенциалов действия, снижение скорости распространения возбуждения (СРВ) по двигательным и сенсорным волокнам. Таким образом, симптоматика ДПН достаточно типична : боль, жжение, онемение, парестезии; нарушения чувствительности всех модально­стей; снижение или отсутствие ахиллова и коленного реф­лексов; изменения параметров ВКСП, амплитуды и ЛП сенсорных и моторных ответов, СРВ по нервам по дан­ным ЭНМГ.

Диагностическими критериями ДПН являются: 1) наличие СД; 2) продолжительная хроническая гипергли­кемия; 3) наличие дистальной симметричной сенсомотор- ной полинейропатии; 4) исключение других причин сенсо­моторной полинейропатии; 5) диабетическая ретино- и нефропатия, близкие по тяжести к полинейропатии.

Этиотропная терапия. Важное место в патогенезе бо­ли при ДПН принадлежит гипергликемии, поэтому нор­мализация содержания глюкозы в крови может привести к существенному уменьшению боли . Эффект ин- сулинотерапии при лечении ДПН показан в ряде крупно­масштабных мультицентровых исследований . Следует помнить, что существует гликемический порог, преодоление которого запускает каскад патологических реакций и ведет к развитию и прогрессированию ДПН. Важна не только степень гипергликемии, но и ее длитель­ность. Поддержание нормогликемии в течение длитель­ного времени у больных с ДПН приводит к замедлению прогрессирования повреждения периферических нервов, что чрезвычайно важно, но не способствует быстрой лик­видации ее проявлений. В связи с этим для повышения качества жизни пациентов требуется дополнительное па­тогенетическое и симптоматическое лечение, особенно при наличии выраженного болевого синдрома.

Патогенетическая терапия. В настоящее время роль оксидантного стресса в развитии ДПН считается одной из ведущих. Логичным поэтому является применение препа­ратов, обладающих антиоксидантным действием . Патогенетическая терапия ДПН направлена на восста­новление пораженных нервов и включает в себя исполь­зование прежде всего а-липоевой кислоты и бенфотиами- на, а также факторов роста нервов, ингибиторов альдозо- редуктазы и протеинкиназы С, сосудистой терапии .

а-Липоевая кислота является мощным липофильным антиоксидантом. В ряде исследований показано, что ее применение в дозе 600 мг/день внутривенно или перо- рально в течение от 3 нед до 6 мес уменьшает в клиниче­ски значимой степени главные симптомы ДПН, включая боль, парестезии и онемение . В рандомизирован­ном плацебо-контролируемом 3-недельном исследовании показано уменьшение выраженности ДПН и болево­го синдрома у пациентов с диабетом на фоне лечения бен- фотиамином в дозе 200-300 мг/сут. Данные об эффектив­ности и профиле безопасности позволяют рассматривать а-липоевую кислоту и бенфотиамин как препараты пер­вой линии патогенетически ориентированной терапии диабетической полинейропатии . В мультицентровых плацебо-контролируемых исследованиях 1335 паци­ентов с ДПН показано, что прием ацетил^-карнитина в дозе 1000 мг 3 раза в день в течение 6 и 12 мес значительно уменьшал интенсивность боли.

Направление патогенетической терапии является чрезвычайно важным и во многом предопределяет про­гноз. Однако лечение проводится длительными курсами и не всегда сопровождается быстрым очевидным клиниче­ским улучшением. В то же время даже при негрубой по- линейропатии может иметь место выраженный болевой синдром, очень часто являющийся ведущим фактором в снижении качества жизни пациентов, приводя к наруше­ниям сна, депрессии, тревоге и социальной дезадаптации. Именно поэтому параллельно с патогенетической терапи­ей чрезвычайно важно проводить своевременную симпто­матическую терапию НБ.

Симптоматическая терапия. Болевая форма ДПН оказывает существенное влияние на качество жизни па­циентов . Несмотря на это, имеются данные, что око­ло 39% больных с СД не получают какого-либо лечения по поводу НБ .

Простые анальгетики и нестероидные противовоспа­лительные препараты в лечении болей при ДПН не реко­мендуются из-за их неэффективности . К сожале­нию, в мире более 60% больных с НБ по-прежнему полу­чают эти препараты, что чрезвычайно опасно при дли­тельном применении (осложнения со стороны желудочно- кишечного тракта, печени и крови). Основными группами препаратов для лечения НБ при ДПН являются антиде­прессанты, антиэпилептические препараты (АЭП), опио- иды и местные анестетики.

Эффективность применения трициклических анти­депрессантов (ТЦА) при лечении болевой формы ДПН показана в ряде рандомизированных плацебо-контро- лируемых исследований . Наиболее распростра­ненные препараты этой группы, применяемые для лече­ния болевых полинейропатий - амитриптилин и имипра- мин . Стандартная эффективная анальгетическая доза для амитриптилина составляет не менее 75 мг/сут, однако в ряде случаев она может достигать 100-125 мг/ сут. NNT (Number Needed to Treat, число пацентов, кото­рое должно быть пролечено для получения одного поло­жительного результата) колеблется от 1,8 до 2,6. Благодаря медленному титрованию можно уменьшить частоту и вы­раженность побочных эффектов ТЦА , тем не ме­нее их применение ограничено выраженными побочными эффектами . Поэтому лечение ТЦА лиц старше 65 лет должно проводиться с особой осторожностью, а при веге­тативной нейропатии назначение препаратов этой группы не показано .

В ряде исследований показана эффективность лече­ния пациентов ДПН селективными ингибиторами обрат­ного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН). При лечении венлафаксином в дозе 150-225 мг/сут NNT составило 4,6 (2,9-10,6) , дулоксетином в дозе 60- 120 мг/сут - 5,2 (3,7-8,5) . Следует отметить, что более низкие дозы венлафаксина ингибируют только об­ратный захват серотонина, более высокие - и обратный захват норадреналина. Зависящее от дозы действие этого лекарственного средства поддерживает гипотезу о том, что уменьшающий боль эффект зависит в большей степе­ни от активации нисходящих норадренергических систем. Наблюдалось относительно низкое количество побочных эффектов, среди которых ведущими были сонливость и тошнота, и только у очень малого количества пациентов наблюдались сердечные аритмии . При сравнении эф­фективности, безопасности и толерантности венлафакси- на и имипрамина было зарегистрировано значительное уменьшение интенсивности боли (по сравнению с плаце­бо) в течение 4-недельного периода увеличения доз дан­ных препаратов, причем различий в частоте возникнове­ния побочных эффектов обнаружено не было. В группе больных, принимавших венлафаксин, чаще наблюдалась общая слабость, в то время как ксеростомия и потоотделе­ние были ведущими симптомами у пациентов, лечивших­ся имипрамином . Таким образом, венлафаксин - эффективное, безопасное, хорошо переносимое, лекар­ственное средство при лечении ДПН. Наступление про­тивоболевого эффекта отмечается уже на 2-й неделе тера­пии . В трех мультицентровых рандомизированных двойных слепых исследованиях длительностью 12-13 нед показана эффективность применения дулоксе- тина в дозе от 60 до 120 мг/сут у больных с ДПН; обнару­жено 50% снижение интенсивности боли при лечении дулоксетином (вне зависимости от применяемой дозы) у 41% больных по сравнению с 24% пациентов, принимав­ших плацебо. При этом NNT составил 5,1 (3,9-7,3). По­бочные эффекты в виде умеренной тошноты, сонливости, запоров, сухости во рту встречались достоверно чаще при использовании дулоксектина (15%) по сравнению с пла­цебо (8%). Побочные эффекты усиливались при увеличе­нии дозы дулоксетина. Также показана эффективность и безопасность применения дулоксетина при длительной (52 нед) терапии ДПН .

Для лечения НБ широко применяются антиэпилеп­тические препараты: карбамазепин, окскарбазепин, фе- нитоин, топирамат, вальпроаты, зомизамид . В недав­нем двойном слепом 16-недельном исследовании показа­на эффективность применения окскарбазепина в дозе 300-1800 мг/сут (NNT 5,9 (3,2-42,2)) при лечении боле­вой ДПН . При лечении болевой формы ДПН показа­на также высокая эффективность и безопасность ламо- триджина . При лечении ламотриджином больных СД с болевой формой нейропатии NNT составило 4,0 (2,1- 42) . В одном рандомизированном двойном слепом исследовании, включавшем 53 больных диабетом, был об­наружен сравнимый эффект при лечении болевой ДПН ламотриджином и амитриптилином при меньшем коли­честве побочных эффектов у ламотриджина . Также показано, что топирамат является таким же эффективным препаратом, как и другие средства, используемые для ле­чения болевой ДПН, хотя его действие наступает медлен­нее, чем у прегабалина .

Среди антиконвульсантов, применяемых при лече­нии болевой ДПН, наиболее эффективными являются га- бапентин (нейронтин) в дозе от 1200 до 3600 мг/сут и пре- габалин (лирика) в дозе от 150 до 600 мг/сут . В 8-недельном мультицентровом исследовании, включавшем 165 больных диабетом с болевой нейропати- ей, у 60% пациентов, принимавших габапентин в дозе 3600 мг/сут, наблюдалось умеренное уменьшение интен­сивности боли по сравнению с 33% больных, принимав­ших плацебо. Самыми частыми (23% больных) побочны­ми эффектами были головокружение и сонливость. Об эффективности и безопасности прегабалина сообщалось в обобщающем анализе 11 исследований длительностью от 5 до 13 нед , включавших в себя 1510 больных с бо­левой формой ДПН. Уменьшение боли > 50% наблюда­лось у 47% больных, принимавших прегабалин в дозе 600 мг/сут, у 39% - по 300 мг/сут, у 27% - по 150 мг/сут и у 22% принимавших плацебо. NNT для различных доз пре­габалина составило 4,0, 5,9 и 12,0 соответственно. Самы­ми частыми побочными эффектами являлись головокру­жение (22%), сонливость (12,1%), периферический отек (10%), головная боль (7,2%), увеличение массы тела (5,4%). Механизм действия габапентина, по-видимому, основан на способности связываться с а 2 6-субъединицами потенциалзависимых кальциевых каналов. Это приводит к торможению притока ионов Са 2+ к нервным окончани­ям и, следовательно, снижает выброс глутамата и субстан­ции Р из пресинаптических терминалей, что сопровожда­ется снижением возбудимости ноцицептивных нейронов в спинном мозге (десенситизация). Препарат также воз­действует на NMDA-рецепторы, снижает активность на­триевых каналов, а также увеличивает синтез ГАМК. Га- бапентин является достаточно эффективным препаратом при болевых формах ДПН (NNT - 3,7), в то же время ха­рактеризуясь относительно невысокой частотой и выра­женностью побочных эффектов в виде седации, голово­кружения, слабости . Действие прегабалина по своему механизму близко к действию габапентина , однако прегабалин имеет линейную фармакокинетику, что обеспечивает предсказуемость изменений концентра­ции препарата в плазме крови при изменении дозы . Прегабалин быстрее всасывается в кровь и обладает более высокой (90%) биодоступностью по сравнению с габа- пентином (33-66%). Вследствие этого препарат эффекти­вен в меньших дозах и обладает меньшей частотой и вы­раженностью побочных эффектов, особенно седации. Однако его эффективность несколько ниже - NNT со­ставляет 4,2 .

Диабетическая дистальная полинейропатия

В.Б. Бреговский, В.Н. Храмилин, И.Ю. Демидова, И.А. Строков, И.В. Гурьева

ФГБУ«Северо-Западный федеральный медицинский исследовательский центр» Минздрава России (Санкт-Петербург); ГБОУ ВПО РНИМУ им. НЛЛирогова Минздрава России (Москва);

ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова (Москва);

ФГБУ «Федеральное бюро медико-социальной экспертизы» Минтруда России;

ГБОУ ДПО РМАПО Минздрава России (Москва)

В структуре неврологических осложнений сахарного диабета (СД) диабетическая дистальная полинейропатия (ДПН) занимает первое место. Диабетическая полинейропатия гетерогенна по клиническому течению и характеру поражения периферической нервной системы. В большинстве случаев диагноз диабетической полинейропатии основывается на выявлении специфической неврологической симптоматики, результатах обследования неврологического статуса и, при доступности методик, результатах нейрофизиологических исследований. Фармакотерапия болевой ДПН включает средства симптоматичекоого и патогенетического действия. Компенсация сахарного диабета является не только основой снижения риска развития и прогрессии диабетической полинейропатии, но и предиктором эффективности патогенетической и симптоматической терапии. Первичный выбор препарата основывается на особенностях пациента, степени компенсации СД, выраженности болевой симптоматики, наличии значимой сопутствующей патологии стоимости и доступности препаратов.

Ключевые слова: сахарный диабет, диабетическая полинейропатия, нейропатическая боль.

Введение

В структуре неврологических осложнений СД на долю ДПН приходится около 70% поражений периферической нервной системы . Дистальная симметричная полинейропатия диагностируется у 7,5-10% больных с впервые выявленным СД 2 типа (СД 2) . Следует отметить, что у половины этих больных ДПН субъективно протекает бессимптомно и может быть выявлена лишь при тщательном обследовании. В то же время у 10-20% пациентов при впервые выявленном СД 2 уже имеет место выраженная болевая симптоматика, резко снижающая качество их жизни и требующая немедленного лечения. Более того, именно ДПН в 50-75% случаев является причиной всех нетравматичных ампутаций нижних конечностей. Сенсомоторная нейропатия часто сопровождается автономной дисфункцией многих органов и, прежде всего, сердца. В связи с этим полинейропатию рассматривают не только как предиктор высокого риска развития синдрома диабетической стопы (СДС), но и смертности в целом. .

Общие вопросы_

В эпидемиологических исследованиях, посвященных распространенности ДПН, к сожалению, часто используются различные методы диагностики данного осложнения СД. Несмотря на вариабельность данных о распространенности ДПН, частота ее развития прямо коррелирует с длительностью СД, возрастом и видом используемых диагностических инструментов. Большинство исследователей сходятся во мнении, что истинная распространенность ДПН в популяции больных СД составляет около 30-34% , а при впервые выявленном СД - 7,5-10%, возрастая с последующими годами. Так, при длительности СД более 25 лет ДПН выявляется более чем у 50% больных .

По мнению зарубежных исследователей, частота болевой полинейропатии варьирует от 3 до 32% . Наличие болевой ДПН четко коррелирует со снижением качества жизни больных . Ежегодная частота новых случаев ДПН составляет около 2% . По данным Государственного Регистра сахарного диабета, распространенность ДПН у больных СД 1 и 2 типов в РФ составляет 42,93% и 26,07% соответственно. Однако реальная распространенность ДПН по данным скрининга составляет 56,04% и 59,5% для пациентов с 1 и 2 типом СД соответственно . Данные некоторых исследований, проведенных в крупных (около 5000 больных) когортах амбулаторных больных СД, указывают на значительную распространенность тяжелого сенсорного дефицита (до 12%) и относительно небольшую частоту регистрации болевых форм ДПН (6,4%) . Подобное расхождение российских эпидемиологических данных с международными может быть объяснено рядом факторов: позднее выявление СД 2 и недостаточный уровень обследования этих больных, возрастной состав обследованной популяции, различие методик диагностики и критериев диагноза ДПН.

В настоящее время признано, что риск развития ДПН прямо коррелирует с длительностью СД, уровнем НЬА1с и значительными колебаниями гликемии, дислипидемией, высоким индексом массы тела, альбуминурией, гипертензией и курением .

Клинические формы диабетической полинейропатии

Критерии диагностики и сама дефиниция диабетической полинейропатии многократно определялись и пересматривались .

Диабетическая полинейропатия - это специфическое для СД осложнение, сопровождающееся клинической симптоматикой или без таковой, и характеризующееся поражением периферической нервной системы при исключении других этиологических причин .

Диабетическая полинейропатия гетерогенна по клиническому течению и характеру поражения периферической нервной системы. ДПН представляет собой хроническую, симметричную, сенсомоторную полинейропатию (т.н. "length-dependent polyneuropathy") . Она развивается на фоне хронической гипергликемии, ассоциирована с патологическими метаболическими изменениями (активация полиолового пути, накопление конечных продуктов гликирования, оксидативный стресс, дислипидемия) и основными факторами сердечно-сосудистого риска . Изменения микроциркуляторного русла типичны и универсальны как для развития диабетической ретинопатии и нефропатии, так и для диабетической полинейро-патии. При этом прослеживается четкая связь в течении и совместном развитии этих микрососудистых осложнений . Сопутствующее наличие диабетической ретинопатии и/или нефропатии подтверждает связь выявленной полинейропатии с СД. Так, Рочестерское исследование показало, что в 10% случаев полинейропатии СД не являлся причиной ее развития . Основным фактором риска ДПН следует считать длительность хронической гипергликемии . Нормализация гликемии зачастую ведет к стабилизации течения ДПН или даже к ее улучшению. Автономная дисфункция и нейропатическая боль могут развиться на любом этапе заболевания.

Основной характерной чертой ДПН является симметричное снижение дистальной чувствительности. Степень сенсорных расстройств может колебаться от легких, субклинических (которые диагностируются только по изменениям электрофизиологических тестов) до тяжелых сенсомотор-ных расстройств, сопровождающихся полной потерей чувствительности и дистальными парезами. На фоне симметричных сенсомоторных расстройств могут выявляться симптомы ДПН, в т.ч. и болевые (нейропатическая боль). На основании наличия или отсутствия болевой нейропа-тической симптоматики с достаточной долей условности выделяют безболевой и болевой варианты течения данной патологии.

Для безболевого варианта характерно медленное развитие, минимальная симптоматика, не носящая болевой характер, постепенное прогрессирование сенсомоторного дефицита. Наиболее типичными являются жалобы на онемение стоп и снижение их чувствительности. При объективном обследовании выявляется снижение различных видов чувствительности, снижение или отсутствие сухожильных рефлексов.

Болевая ДПН может иметь хронический или острый вариант течения. Для хронической болевой формы ДПН характерна волнообразность течения с периодами ремиссии и ухудшения, длительность болевого синдрома превышает

3 месяца. Прослеживается связь с гипергликемией и, в особенности, с амплитудой колебаний гликемии . В подавляющем большинстве случаев вместе с симптомами имеются и сенсорные нарушения .

Острая болевая форма развивается достаточно быстро и нарастает по интенсивности. Выраженность симптомов значительна. Достаточно часто болевая симптоматика сопровождается признаками автономной дисфункции и может сочетаться с нормальными результатами неврологических тестов. Основой данной формы ДПН может быть избирательное поражение тонких сенсорных нервных волокон.

По-видимому, поражением «тонких волокон» объясняется также частое развитие у этих больных автономной нейро-патии: тахикардии покоя, ортостатической гипотонии. При острой болевой форме ДПН все виды нейропатической положительной симптоматики проявляются наиболее интенсивно, при этом типичны аллодиния и гиперпатия. Возникающие, по-видимому, из-за тяжелого болевого синдрома, анорексия, бессонница и депрессия приводят к значительному похуданию, давшему повод назвать этот вид болевой полинейропатии «диабетической нейропатической кахексией» . Как правило, развитию данной формы ДПН предшествует эпизод декомпенсации сахарного диабета. Течение данной формы благоприятное. Как правило, при условии удовлетворительного уровня гликемии самопроизвольное разрешение болевой симптоматики, восстановление сна, прибавка в весе и т.п. происходят в течение года.

Общие принципы диагностики

диабетической полинейропатии_

Диагноз ДПН может быть установлен на основании жалоб пациента и данных тщательного медицинского осмотра. В большинстве случаев не требуется проведения дальнейших неврологических обследований, т.к. с их помощью можно лишь подтвердить наличие полинейропатии без выявления причин нарушений. Если при осмотре выявляются признаки моторной нейропатии, рекомендовано направление к неврологу для исследования проводимости. В клинической практике в большинстве случаев диагноз диабетической полинейропатии основывается на выявлении специфической неврологической симптоматики, результатах обследования неврологического статуса. Скрининг диабетической полинейропатии необходимо проводить у всех больных СД типа 1 с неудовлетворительным гликемическим контролем спустя 3 года от дебюта заболевания и среди больных СД типа 2, начиная с момента диагностики диабета . Необходимо иметь в виду, что нев-рологический осмотр нижних конечностей является важным и неотъемлемым методом диагностики диабетической полинейропатии. Полноценный неврологический осмотр должен включать: осмотр стоп, оценку тактильной, вибрационной, температурной, болевой видов чувствительности и оценку рефлексов. Количественные сенсорные тесты могут использоваться для выявления субклинической и клинической нейропатии, а также для оценки прогрес-сирования полинейропатии . Электрофизиологические методы исследования не являются рутинным методом диагностики, их применение должно ограничиваться случаями «нетипичного» течения ДПН, дифференциально-диагностическим поиском и случаями быстрого прогрес-сирования и моторной симптоматикой, не свойственной «типичной» ДПН.

Принципиальные подходы к диагностике ДПН сформулированы в согласительных документах, опубликованных в 2010 и 2011 гг. Данные соглашения находятся в открытом доступе .

Критерии диагностики ДПН_

Возможная ДПН. Наличие симптомов (ощущение снижения чувствительности, позитивные неврологические симптомы (онемение, колющие, режущие боли, парестезии, жжение) в области пальцев стоп, стопах, голенях) или признаков ДСПН (дистальное симметричное снижение чувствительности или явное ослабление/отсутствие сухожильных рефлексов).

Вероятная ДПН. Наличие симптомов и признаков нейро-патии (два и более признака).

Подтвержденная ДПН. Наличие симптомов и/или признаков нейропатии (как описано выше) в сочетании с нарушениями при электрофизиологическом исследовании (электронейромиографии, ЭНМГ). В случае нормальных результатов исследования нервной проводимости целесообразно проведение диагностических манипуляций для выявления поражения «тонких» нервных волокон: корне-альная конфокальная микроскопия, положительные результаты биопсии кожи голеней (снижение интраэпидер-мальной плотности нервных волокон) и и/или изменения при количественном тестировании температурной чувствительности на стопах .

Субклиническая ДПН. Симптомов и признаков нейропа-тии нет, но имеются отклонения при ЭНМГ.

Методы клинического скрининга и оценки ДПН_

Исследование тактильной чувствительности проводится с использованием монофиламента 10 г (5.07 Semmes-Weinstein). Безусловно, отсутствие тактильной чувствительности при исследовании с 10-гр. монофиламентом является четким фактором риска развития синдрома диабетической стопы, однако это довольно «грубый» тест для диагностики полинейропатии.

Болевая чувствительность исследуется с помощью неврологической иглы в области проекции дистальной головки первой плюсневой кости и/или на тыльной поверхности 1 пальца. Температурная чувствительность оценивается с помощью термического цилиндра (Tip-term).

Оценка вибрационной чувствительности проводится с помощью градуированного на 8 октав камертона 128 Hz или биотезиометра; последний наиболее показателен. С помощью биотезиометра вибрационая чувствительность определяется в области внутренней лодыжки и считается нарушенной при пороге чувствительности более 12 вольт, а при показателе, превышающем 25 вольт, указывает на тяжелый сенсорный дефицит, ассоциированный с риском развития СДС . Вибрационная чувствительность считается сохраненной при значениях >6 октав. Вибрационная чувствительность снижается при варикозной болезни и отеках любой этиологии, а также у лиц пожилого возраста, что не свидетельствует о полинейропатии. Возрастное снижение вибрационной чувствительности, как правило, небольшое.

Нормальный порог вибрационной чувствительности можно рассчитать на основании формулы: 7,38-0,026 х возраст (годы) . Рефлексы и проприоцептивная чувствительность оцениваются по стандартным методикам.

Электрофизиологические методы оценки состояния периферических нервов давно используются для выявления начальных признаков и прогрессирования ДПН . Многие руководства рекомендуют использовать электрофизиологические методы для оценки ДПН в клинических исследованиях. Это объективные, неинвазивные и достаточно надежные методы диагностики ДПН. Однако «стандартные» тесты, например, максимальная скорость проведения по нерву, отражает лишь поражение толстых миелинизиро-ванных волокон и может оставаться нормальной при некоторых патологических изменениях, встречающихся при ДПН. Ключевая роль электрофизиологических методов оценки состоит в дифференциальной диагностике причин нейропатии.

За прошлые годы было издано более 100 статей, обсуждающих связь между скоростью проведения по нерву (СПН) и ДПН. Ниже приведены лишь некоторые ключевые сообщения :

СПН постепенно уменьшается при ДПН, в среднем на 0,5 т/сек/год .

Снижение СПН является чувствительным, но неспецифическим показателем начальной ДПН, и может быть ценным критерием для обнаружения субклинических нарушений .

СПН может являться маркером прогрессирования ДПН, а также являться ценным показателем тяжести ДПН .

Изменения СПН коррелируют со степенью гликемиче-ского контроля . Так, в исследовании DCCT у пациентов, не имевших ДПН в начале исследования, к концу исследования отмечено снижение СПН в 40,2% случаев в группе традиционной терапии и только у 16,5% - в группе интенсивной терапии . Также было показано, что изменение уровня НЬА1 на 1% связано с изменением максимальной скорости проведения импульса по нерву на 1,3 м/сек .

Изменения СПН могут отражать развитие структурной патологии крупнокалиберных миелинизированных аксонов, включая атрофию, демиелинизацию и снижение плотности волокон .

СПН может улучшаться при эффективной терапии или после трансплантации поджелудочной железы и почки .

Таким образом, электрофизиологические методы исследования не являются рутинным методом диагностики, их применение должно ограничиваться случаями «атипичного» течения ДПН, дифференциально-диагностическим поиском, случаями быстрого прогрессирования и моторной симптоматикой, не свойственной «типичной» ДПН. Для начальной ДПН типичен аксональный, а в дальнейшем смешанный тип поражения.

Количественные сенсорные тесты (КСТ) могут использоваться для выявления субклинической и клинической нейропатии и «группы риска» развития СДС , а также для оценки прогрессирования нейропатии . Кроме того, методы КСТ активно используются в клинических исследованиях по профилактике и лечению диабетической нейропатии. Несмотря на целый ряд положи-

тельных характеристик, КСТ имеют и ряд ограничений, т.к. являются «полуобъективной» мерой оценки, зависящей от внимания пациента, его мотивации и готовности к сотрудничеству, от антропометрических переменных (возраста, пола, массы тела, наличия в анамнезе курения и употребления алкоголя) . Процедурам КСТ посвящены несколько крупных обзоров , доказывающих безопасность и эффективность метода. Однако КСТ не должны применяться как единственная методика диагностики диабетической нейропатии .

На протяжении многих лет в исследованиях, посвященных периферической нейропатии, используется биопсия икроножного нерва . Биопсия является полезной диагностической процедурой для пациентов с неизвестным генезом нейропатии или атипично протекающей диабетической нейропатией. Биопсия - инвазивная процедура, после которой возможны осложнения, а, кроме того, наличие многих неинвазивных методов оценки нейропатии снижает частоту использования данного метода для установки диагноза ДПН.

Иммуногистохимическому количественному анализу кожных нервов отводится все большая роль для морфологической оценки ДПН . Благодаря открытию панаксонального маркера, генного продукта белка 9.5, стала возможной прямая визуализация эпидермальных волокон нерва. Эта техника считается инвазивной, но требует мельчайшей биопсии кожи всего на 3 мм и позволяет проводить прямое исследование мелкокалиберных нервных волокон, состояние которых трудно оценить электрофи-зиологически .

В последнее время большие надежды в объективизации поражения периферической нервной системы при СД возлагаются на конфокальную микроскопию, при помощи которой можно оценить состояние малых волокон в роговице .

Практически все эти методы применяются в основном в исследовательских целях.

Динамическое наблюдение пациента с ДПН_

Одной из задач диспансерного наблюдения больного с СД является корректная постановка диагноза ДПН. Можно выделить три основных цели диагностики:

1. Выявление ДПН, ассоциированной с высоким риском СДС.

2. Диагностика ДПН с целью оценки тяжести сенсорного дефицита.

3. Оценка динамики состояния чувствительности и тяжести ДПН.

Известно, что с риском СДС ассоциирована только та ДПН, которая характеризуется тяжелым сенсорным дефицитом. Применение монофиламента Semmes-Wemstein 10 г является стандартом диагностики высокого риска развития СДС и рекомендуется для этой цели соответствующими регламентирующими документами . Оценка тяжести сенсорного дефицита наиболее важна, т.к. позволяет решать все указанные задачи. Одним из наиболее удачных подходов к определению тяжести течения ДПН, применимых в повседневной клинической практике, является шкала NDSm (табл. 1). Данная шкала состоит из 4 тестов,

таблица 1: Шкала

Справа Слева

норма патология норма патология

Боль (укол иглой) 0 1 0 1

вибр. чувствительность 0 1 0 1

темп. чувствительность 0 1 0 1

Ахиллов рефлекс норма ослаблен нет норма ослаблен нет

Балл 0 1 2 0 1 2

баллы суммируются согласно указанным в табл. 4-м значениям. Максимальная сумма баллов - 10.

Диагноз ДПН маловероятен, если сумма баллов по обеим нижним конечностям 2 и менее. Сумма баллов от 3 до 5 соответствует легкой полинейропатии, от 6 до 8 - средней степени сенсорных расстройств. Тяжелая полинейропатия (сенсорный дефицит) устанавливается при сумме баллов 9 или 10. Согласно современным представлениям о про-грессировании ДПН, по мере увеличения тяжести сенсорного дефицита доля обратимых изменений уменьшается, а доля органических, необратимых изменений нарастает. Поэтому эффективность лекарственных препаратов патогенетического действия теоретически должна быть максимальна при легком сенсорном дефиците и минимальна при тяжелой ДПН. Таким образом, планируя долгосрочную программу профилактики прогрессирования ДПН при помощи компенсации СД и дополнительного патогенетического лечения, следует подбирать больных с легким сенсорным дефицитом. Кроме того, показано, что балл NDSm больше или равный 6, является надежным предиктором развития синдрома диабетической стопы .

Диспансерное наблюдение за больным с СД подразумевает определенную периодичность оценки неврологического статуса нижних конечностей. Осмотр стоп является обязательным компонентом стандартного осмотра больного СД, однако определение чувствительности можно проводить в зависимости от степени тяжести сенсорного дефицита. Для лиц с отсутствием чувствительности к 10-гр. монофила-менту или тяжелой нейропатией по шкале NDSm контроль чувствительности можно не проводить, т.к. факт тяжелой, необратимой ДПН уже установлен, риск СДС определен как высокий, а сама ДПН необратима. В этих случаях осмотр проводится для оценки наличия факторов риска развития СДС. Во всех остальных случаях оценку чувствительности следует проводить ежегодно. Исключением являются больные, которым проводится патогенетическое лечение. Возможно, в этом случае необходима более частая оценка параметров чувствительности.

Лечение ДПН_

Достижение нормогликемии является основным направлением в профилактике ДПН. Так, в ходе исследования DCCT было продемонстрировано значительное снижение частоты развития нейропатии (на 64%), частоты выявления нарушений проводимости по нервным волокнам и развития автономной дисфункции (на 44% и 53%) на фоне интенсивной инсулинотерапии и достижения компенсации

углеводного обмена через 5 лет наблюдения . Аналогичные данные получены и при дальнейшем наблюдении за указанной когортой пациентов , что свидетельствует о наличии т.н. «метаболической памяти». Последнее определяет необходимость наиболее раннего достижения и поддержания нормогликемии. Более того, существует некий «гликемический порог», превышение которого запускает каскад патологических реакций и ведет к развитию и про-грессированию ДПН. Важна не только степень гипергликемии, но и ее длительность. Поддержание нормогликемии в течение длительного времени у больных с выраженными проявлениями ДПН приводит к задержке прогрессирова-ния повреждения периферических нервов, что чрезвычайно ценно, но не способствует быстрой ликвидации ее проявлений. В связи с этим для повышения качества жизни пациентов требуется дополнительное симптоматическое лечение, особенно при наличии болевого синдрома.

Периферическая нейропатическая боль у больных с СД определяется следующим образом: «боль, возникающая как прямое следствие патологических изменений в периферической соматосенсорной нервной системе у лиц с сахарным диабетом» . Выраженность клинической симптоматики может быть оценена с использованием целого ряда опросников и шкал (ВАШ, шкала Ликерта, TSS, NTSS, NPSI) . Перед началом симптоматической терапии необходимо исключить другие причины болевой нейропатии: онкологические заболевания, уремия, алкогольная нейропатия, постгерпетическая и ВИЧ-ассоциированная нейропатия, нейропатии на фоне химиотерапии. Также необходимо учесть возможные противопоказания и оценить сопутствующую терапию на предмет возможных лекарственных взаимодействий.

Нарушение сна из-за болей, нарушение качества жизни и значительная интенсивность боли (более 40 мм по визуально-аналоговой шкале боли - ВАШ) должны рассматриваться как основные показания для назначения терапии. В качестве средств симптоматической терапии с доказанной эффективностью (уровень рекомендаций А) могут быть назначены трициклические антидепрессанты, габа-пентин, прегабалин и дулоксетин (рис. 1) . Моноте-

БОЛЕВАЯ ДИАБЕТИЧЕСКАЯ ПОЛИНЕЙРОПАТИЯ - Диагноз исключения Тяжесть ДПН (степень сенсорного дефицита). Выраженность симптомов; Влияние на сон и качество жизни; Длительность СД; Возраст пациента; Личностные особенности пациента; Сопутствующие заболевания и возможные противопоказания;

Оценить метаболический контроль - коррекция; Дислипидемия - лечение; отказ от курения и алкоголя; контроль АД.

Оценка эффекта через 2-4 недели Эффективность- ф боли>50%(<3\10) Контроль боли не адекватен или выявлены противопоказания Замена препарата, комбинированная терапия?

Контроль боли не достигнут

Опиоидный анальгетик (Трамадол)

рис. 1: Алгоритм лечения болевой диабетической полинейропатии.

ТЦА - трициклические антидепрессанты; СИОЗСН - селективные ингибиторы

обратного захвата серотонина и норадреналина.

рапию указанными препаратами следует рассматривать как терапию первой линии, а при недостаточной эффективности возможно назначение их комбинаций или сочетание с препаратами второй линии (трамадол, пластырь с лидо-каином и др.) .

Выбор стартового препарата определяется безопасностью его назначения, наличием коморбидных состояний и особенностями пациента.

Цель 100%-ного обезболивания является идеальной, однако только половине пациентов удается достичь снижения выраженности боли более чем на 50% от исходных значений по ВАШ. Снижение выраженности боли менее чем на 30% свидетельствует о неэффективности терапии, снижение выраженности боли на 30-50% рядом авторов рассматривается как достижение эффекта, часть же экспертов считают это частичным эффектом и показанием для комбинированной терапии. В табл. 2 представлены схемы титрации основных препаратов для симптоматического лечения болевой ДПН.

Фармакотерапия болевой ДПН во многих странах практически полностью представлена средствами симптоматической терапии, которые способны устранить клиническую симптоматику, но не оказывают воздействия на патогенез и течение ДПН .

Альфа-липоевая кислота (АЛК) (при в/в назначении) является единственным средством патогенетической терапии с подтвержденной эффективностью в нескольких рандомизированных контролируемых исследованиях и в ме-таанализе (уровень рекомендаций А) . Терапия АЛК способствует не только регрессу клинической симптоматики, но и улучшает объективные показатели функции периферической нервной системы . При пероральной терапии ДПН используются различные схемы и режимы назначения АЛК. В большинстве случаев пероральная суточная доза АЛК составляет 600-1800 мг.

таблица 2: Эффективные дозы и титрационные схемы для препаратов симптоматической терапии ДПН.

Препараты Типичные эффективные дозировки Схемы титрации Время наступления эффекта

Амитриптилин 100-150 мг/сут (150 мг на ночь или 75 мг дважды в день) День 1: 12,5 мг/сут Дни 2-7: 25 мг/сут Нед. 2: 50 мг/сут Нед. 3: 75 мг/сут Нед. 4: 100 мг/сут Нед. 5-8: 150 мг/сут 6-8 недель

Дулоксетин 60-120 мг/сут (60 мг1-2 р/сут) Нед. 1: 30 мг/сут Нед. 2-3: 60 мг/сут Нед. 4: 120 мг/сут 4 недели

Габапентин 1800-2400 (при необходимости до 3600) мг/сут День 1: 300 мг на ночь День 2: 300 мг 2 р/сут День 3: 300 мг 3 р/сут Нед. 2: 600 мг 3 р/сут Нед. 3: 900 мг 3 р/сут 4 недели

Прегабалин 300-600 мг/сут Нед. 1: 150 мг/сут Нед. 2: 300 мг/сут Нед. 3: 600 мг/сут 4-6 недель

Клиническая эффективность препаратов а-липоевой кислоты зависит не только от исходного уровня HbAlc, но и от степени сенсорного дефицита, длительности СД и соблюдения правил применения лекарственного препарата . Наиболее эффективен прием АЛК у пациентов без выраженного сенсорного дефицита, без тяжелой полинейропатии, с умеренным стажем СД и уровнем HbAlc менее 8%. Следует отметить, что если АЛК применяется с целью предотвращения прогрессирования сенсорного дефицита (патогенетическая терапия), то длительность лечения должна быть значительной. В частности, в исследовании NATHAN, в котором было показано влияние АЛК на про-грессирование сенсорного дефицита, длительность приема препарата составила 4 года .

Ряд препаратов (пентоксифиллин) и методов физиотерапевтического лечения (лазеротерапия, магнитотерапия), широко применяющихся в повседневной практике, имеют сомнительную эффективность .

Многие средства симптоматической терапии имеют целый ряд противопоказаний и ограничений к применению. Так, амитриптилин потенциально кардиотоксичен и не рекомендован в старшей возрастной группе (более 65 лет) из-за увеличения риска сердечно-сосудистых событий . Дулоксетин с осторожностью назначается пациентам с заболеваниями печени, прегабалин и габапентин могут способствовать задержке жидкости. АЛК характеризуется хорошим профилем безопасности и при необходимости может комбинироваться с любым средством симптоматической терапии.

Первичный выбор препарата основывается на особенностях пациента, степени компенсации СД, выраженности болевой симптоматики, наличии значимой сопутствующей патологии, стоимости и доступности препаратов. Следует отметить, что эффект плацебо относительно снижения боли может варьировать от 0 до 50%.

Важно осознавать цели терапии и пути их реализации. Профилактика и терапевтическая стратегия должны быть индивидуализированы, носить дифференцированный характер, учитывать экономические аспекты, клинические и психосоциальные особенности пациента.

Реальность такова, что лишь немногие пациенты достигнут 100% облегчения боли, в то время как многим больным потребуется комбинация препаратов. Подобно другим больным, испытывающим хроническую боль, пациентам с болевой ДПН может потребоваться помощь психотерапевта, физиотерапия и другие дополнительные методы.

Компенсация СД является не только основой снижения риска развития и прогрессии ДПН, но и предиктором эффективности патогенетической и симптоматической терапии.

Заключение

В связи с тем, что данная публикация предназначена в первую очередь для практических целей, авторы считают целесообразным высказать некоторые соображения по вопросу выбора способа лечения ДПН.

Практически во всех международных экспертных соглашениях по ДПН и ее лечению, а также в работах, посвящен-

ных патогенезу этого осложнения СД, указывается на недостаточную изученность ДПН и её гетерогенность.

Многофакторный патогенез ДПН, отдельные сегменты которого находятся в сложных взаимосвязях, нередко противоположным образом взаимодействующих или дублирующих друг друга, не позволяет исследователям выделить какую-либо группу больных с одинаковым ключевым механизмом развития патологии. С одной стороны, данная проблема приводит к отсутствию на настоящий момент той молекулы, которая бы надежно блокировала развитие ДПН. С другой стороны, сложность доклинической диагностики ДПН и проблемы с отбором гомогенных групп больных с СД и ДПН приводят к снижению доказательной ценности РКИ по патогенетической терапии ДПН . Возможно, этим обусловлено отсутствие однозначного мнения о месте и роли патогенетической терапии в лечении и профилактике ДПН.

Авторы обзоров, посвященных теориям развития ДПН, сходятся во мнении относительно динамики развития нейропатического процесса во времени . Согласно этим устоявшимся представлениям в начале СД отмечается преимущественно нейрональная дисфункция, которая при достижении стойкой компенсации углеводного обмена практически полностью обратима. По мере увеличения стажа СД влияние гипергликемии становится более значительным, и функциональные расстройства становятся менее обратимыми или совсем необратимыми. В дальнейшем доля органических необратимых изменений в периферическом нерве нарастает, и пациент проходит точку «невозврата», за которой патогенетическое лечение не имеет смысла. Основываясь на этих представлениях, можно попытаться дифференцированно подойти к лечению ДПН.

Можно предположить, что в самом начале развития ДПН преобладают обратимые периферические механизмы. Это относится как к сенсорному дефициту, так и к болевой симптоматике. Поэтому на этих этапах назначение АЛК представляется более оправданным, чем симптоматических препаратов. Напротив, если у больного тяжелый и среднетяжелый сенсорный дефицит, то применять препараты патогенетического действия бессмысленно, т.к. больной прошел точку невозврата. Если при этом есть болевая симптоматика, то следует в первую очередь назначать симптоматические препараты, т.к. у такого пациента в силу де-афферентации большее значение могут иметь центральные механизмы. Так как симптоматические средства не способны предотвращать ДПН или тормозить ее развитие, то длительность их назначения определяется только эффектом собственно препарата плюс 2-3 месяца после достижения эффекта.

На практике часто приходится сталкиваться с ситуацией, когда «положительные» нейропатические ощущения, в т.ч. и боль, имеются у больного с умеренным и легким сенсорным дефицитом. В данной ситуации цель лечения представляется двоякой: лечение симптомов и восстановление функции периферических нервов. На первый взгляд, этим задачам удовлетворяет АЛК.

Известно, что влияние АЛК на симптомы является основой оценки ее эффективности при ДПН. Причем именно этот эффект ставится во главу угла всеми экспертами в области ДПН, в то время как влияние препарата на сенсорный дефицит представляется менее убедительным. Так как

работ, объясняющих механизм влияния АЛК на симптомы нейропатической боли, нет, можно предположить, что препарат, улучшая посредством уже изученных эффектов функцию периферического нерва, воздействует на периферические механизмы развития нейропатических симптомов и, в частности, боли. Ремиелинизация, улучшение функции рецепторов, и, в итоге, улучшение нейрональной проводимости - возможно, и есть процессы, лежащие в основе влияния АЛК на симптомы. Не следует также забывать и о роли периферической нейрональной дисфункции в активации центральных механизмов формирования нейропатической боли. В этом аспекте улучшение периферической функции теоретически может сопровождаться уменьшением степени деафферентационной гиперчувствительности и опосредованным подавлением активности центральных механизмов нейропатической

боли. Причем чем больше степень поражения периферического нерва (необратимые изменения), тем меньше ожидаемый эффект препарата. Несомненно, степень воздействия АЛК на симптомы боли несравнима с эффектом симптоматических препаратов, если ориентироваться на показатель NN1: для АЛК он составляет 4,2-6,3, а для антиконвульсантов и антидепрессантов колеблется около 2,1-4 . Следует отметить, что такое сравнение не вполне корректно, т.к. прямых сравнительных исследований этих препаратов не проводилось. Тем не менее применение АЛК у лиц с легкой полинейропатией и наличием симптомов представляется вполне логичным. Подобный выбор тактики лечения ДПН позволяет в определенной степени урегулировать имеющиеся в настоящее время в литературе противоречия между назначением препаратов симптоматического и патогенетического действия.

Список литературы

1. Бреговский В.Б., Посохина О.В., Карпова И.А. Предикторы эффективности лечения диабетической полинейропатии нижних конечностей альфа-липоевой кислотой. Терапевтич. архив. 2005; 10: 15-19.

2. Дедов И.И., Шестакова М.В. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. Издание 6-е, 2013.

3. Сунцов Ю.И., Дедов И.И., Шестакова М.В. Скрининг осложнений сахарного диабета как метод оценки качества лечебной помощи больным. М., 2008.

4. Храмилин В.Н., Демидова И.Ю., Игнатова О.Ю. Оценка эффективности различных режимов пероральной терапии альфа-липоевой кислотой болевой формы диабетической периферической полинейропатии. Сахарный диабет № 2. 2010: 3-7.

5. Хуторная О.Е., БреговскийВ.Б., ДеминаА.Г., КарповаИ.А. Частота выявления диабетической полиневропатии нижних конечностей у больных сахарным диабетом в Санкт-Петербурге. Ученые записки СПбГМУ имени И.П. Павлова. 2013; XX (2): 59-61.

6. Abad F., Diaz-Gomez N.M., Rodriguez I. et al. Subclinical pain and thermal sensory dysfunction in children and adolescents with type 1 diabetes mellitus. Diabet Med. , 2002; 19: 827-831

7. Abbott C., Carrington A., Ashe H. et al. North-West Diabetes Foot Care Study. The North-West Diabetes Foot Care Study: incidence of, and risk factors for, new diabetic foot ulceration in a community based patient cohort. Diabet. Med. 2002; 19: 377-384.

8. Airey M., Bennett C., NicolucciA., WilliamsR. Aldose reductase inhibitors for the prevention and treatment of diabetic peripheral neuropathy. Cochrane Database Syst Rev 2:CD002182, 2000.

9. American Diabetes Association and American Academy of Neurology. Report and recommendations of the San Antonio conference on diabetic neuropathy (Consensus Statement). Diabetes Care 1988; 11: 592-597.

10. Ametov A.S., Barinov A., Dyck P.J. et al. The Sensory Symptoms of Diabetic Polyneuropathy Are Improved With a-Lipoic Acid (The SYDNEY Trial). Diabetes Care 2003; 26:770-776,

11. Amthor K.F., Dahl-Jorgensen K., Berg T.J. et al. The effect of 8 years of strict glycaemia control on peripheral nerve function in IDDM patients: the Oslo Study. Diabetologia 1994; 37: 579-784.

12. Arezzo J.C., Zotova E. Electrophysiologic measures of diabetic neu-

ropathy: mechanism and meaning. International Rev Neurobiol. 2002; 50: 229-255.

13. Arezzo J.C: The use of electrophysiology for the assessment of diabetic neuropathy. Neurosci Res Comm. 1997; 21: 13-22.

14. Attal N., Cruccu G., Haanpaa M. et al. EFNS guidelines on pharmacological treatment of neuropathic pain.Eur J Neurol 2006; 13: 1153-1169.

15. BoultonA.J., Gries F.A., Jervell J.A. Guidelines for the diagnosis and outpatient management of diabetic peripheral neuropathy. Diabet Med. 1998; 15: 508-514.

16. Boulton A.J., MalikR.A., Arezzo J.C., Sosenko J.M. Diabetic somatic neuropathies. Diabetes Care 2004; 27: 1458-1486.

17. Boulton A.J., Kubrusly D.B., Bowker J.H. et al. Impaired vibratory perception and diabetic foot ulceration. Diabet Med. 1986; 3: 335-337.

18. Boulton A.J., Vinik A.I., Arezzo J.C. American Diabetes Association. Diabetic neuropathies: a statement by the American Diabetes Association. DiabetesCare 2005; 28: 956-962.

19. Bril V., England J., Franklin G.M. et al. Evidence-based guideline: Treatment of painful diabetic neuropathy: Report of the American Academy of Neurology, the American Association of Neuromuscular and Electrodiagnostic Medicine, and the American Academy of Physical Medicine and Rehabilitation. Neurology 2011; 76: 1.

20. Bril V. Electrophysiologic testing. In Textbook of Diabetic Neuropathy. Gries FA, Cameron NE, Low PA, Ziegler D, Eds. Stuttgart, Thieme, 2003: 177-184.

21. Catherine L. Martin et al. Neuropathy Among the Diabetes Control and Complications Trial Cohort 8 Years After Trial Completion. Diab. Care 2006; 29 (2): 340-344.

22. Cohen H.W., Gibson G., Alderman M. Excess risk of myocardial infarction in patients treated with antidepressant medications: association with use of tricyclic agents. American Journal of Medicine 2000; 108: 2-8(7).

23. Coppini D.V., WellmerA., Weng C. et al. The natural history of diabetic peripheral neuropathy determined by a 12 year prospective study using vibration perception thresholds. J Clin Neurosci 2001; 8: 520-524.

24. Cruccu G., Anand P., Attal N. et al. TS.EFNS guidelines on neuropathic pain assessment. Eur J Neurol 2004; Mar;11: 153-162.

25. Davies M., Brophy S, Williams R., Taylor A. The Prevalence, Sever-

НАУЧНЫЙ ОБЗОР

ity, and Impact of Painful Diabetic Peripheral Neuropathy in Type 2 Diabetes Diabetes Care 2006; 29: 1518-1522.

26. DCCT (The Diabetes Control and Complications Trial Research Group).The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. NEnglJMed. 1993; 329: 977-986.

27. DCCT Research Group: The effect of intensive diabetes therapy on the development and progression of neuropathy. Ann Int Med 1995; 122: 561-568.

28. Dyck P.J., Albers J., Andersen H. et al. Diabetic polyneuropathies: update on research definition, diagnostic criteria and estimation of severity . Diabetes Metab Res Rev. - 2011; 27: 620-628.

29. Dyck P.J., Davies J.L., Clark V.M. et al. Modeling chronic glycemic exposure variables as correlates and predictors of microvascular complications of diabetes. Diabetes Care 2006; 29: 2282-2288.

30. Dyck P.J., Davies J.L., Litchy W.J. et al: Longitudinal assessment of diabetic polyneuropathy using a composite score in the Rochester Diabetic Neuropathy Study cohort. Neurology 1997; 49: 229-239.

31. Dyck P.J., Davies J.L., Wilson D.M. et al. Risk factors for severity of diabetic polyneuropathy: intensive longitudinal assessment of the Rochester Diabetic Neuropathy Study cohort. Diabetes Care 1999; 22: 1479-1486.

32. Dyck P.J., Karnes J.L., O"Brien P.C. et al. The Rochester Diabetic Neuropathy Study: reassessment of tests and criteria for diagnosis and staged severity. Neurol 1992; 42: 1164-1170.

33. Dyck P.J., Kratz K.M., Karnes J.L. et al. The prevalence by staged severity of various types of diabetic neuropathy, retinopathy, and nephrop-athy in a population-based cohort: the Rochester Diabetic Neuropathy Study. Neurology 1993; 43: 817-824.

34. Dyck P.J., Norell J., TritshlerH. et al. Challenges in design of multicenter trials. End points assessed longitudinally for change and mono-tonicity. Diabetes Care 2007; 30: 2619-2625.

35. Dyck P.J., O"Brien P.C. Quantitative sensation testing in epidemiological and therapeutic studies of peripheral neuropathy. Muscle Nerve 1999; 22: 659-662.

36. Dyck P.J. Severity and staging of diabetic polyneuropathy. In Textbook of Diabetic Neuropathy. Gries FA, Cameron NE, Low PA, Ziegler D, Eds. Stuttgart, Thieme, 2003; 170-175.

37. Ellenberg M. Diabetic neuropathic cachexia. Diabetes. 1974; 23: 418-421.

38. England JD, Gronseth GS, Franklin G et al. American Academy of Neurology, American Association of Electrodiagnostic Medicine, American Academy of Physical Medicine and Rehabilitation. Distal symmetric polyneuropathy: a definition for clinical research: report of the American Academy of Neurology, the American Association of Electrodiagnostic Medicine, and the American Academy of Physical Medicine and Rehabilitation. Neurology 2005; 64: 199-207.

39. Fedele D., Comi G., Coscelli C. et al. A multicenter study on the prevalence of diabetic neuropathy in Italy. Diabetes Care, 20 (5): 836-843.

40. Franklin G.M., Kahn L.B., Baxter J. et al. Sensory neuropathy in noninsulin-dependent diabetes mellitus. Am J Epidemiol 1990; 131: 633-643.

41. Franklin G.M., Shetterly S.M., Cohen J.A. et al. Risk factors for distal symmetric neuropathy in NIDDM. Diabetes Care 1994; 17: 11721177.

42. Gelber D.A., Pfeifer M.A., Broadstone V.L. Components of variance for vibratory and thermal thresholds testing in normal and diabetic subjects. J Diabetes Complications 1995; 9: 170-176.

43. Gerr F., Letz R. Covariates of human peripheral function: vibrotac-tile and thermal thresholds. II. Neurotoxicol Teratol 1994; 16: 105-112.

44. Hirai A., Yasuda H., Joko M. et al. Evaluation of diabetic neuropathy

through the quantitation of cutaneous nerves. J Neurolog Sci 2000; 172: 55-62.

45. International Conceunsus on the Diabetic Foot. DFSG.1999.

46. International Consensus on the Diabetic Foot & Practical Guidelines on the Management and Prevention of the Diabetic Foot. IWGDF. 2007.

47. Kastenbauer T., Sauseng S., Sokol G. et al. A prospective study of predictors for foot ulceration in type 2 diabetes. J AmPodiatr Med Assoc 2001; 91: 343-350.

48. Manes Ch., Papazoglou N. et al. Prevalence of Diabetic Neuropathy and Foot Ulceration: Identification of Potential Risk Factors-A Population-Based Study. Wounds Volume 2002; 14: 11-15.

49. Martina I., van Koningsveld R., Schmitz P. et al. Measuring vibration threshold with a graduated tuning fork in normal aging and in patients with polyneuropathy J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 1998; 65: 743-747.

50. Maser R.E., Steenkiste A.R., Dorman J.S. et al. Epidemiological correlates of diabetic neuropathy: report from Pittsburgh Epidemiology of Diabetes Complications Study. Diabetes 1989; 38: 1456-1461.

51. Melton L.J., Dyck P.J. Clinical features of the diabetic neuropathies epidemiology. In: Dyck P. J., Thomas P. K., Asbury A. K., et al, eds. Diabetic neuropathy. Philadelphia: WB Saunders 1987; 27-35.

52. Melton L.J., Dyck P.J. Epidemiology. In Diabetic Neuropathy. 2nd ed. Dyck PJ, Thomas PK, Eds. Philadelphia, W.B. Saunders, 1999; 239-278.

53. Muller-Felber W., Landgraf R., ScheuerR. et al. Diabetic neuropathy 3 years after successful pancreas and kidney transplantation. Diabetes 1993; 42: 1482-1486.

54. NICE clinical guideline. Neuropathic pain - pharmacological Management. Issued: November 2013. NICE clinical guideline 173. guidance.nice.org.uk/cg173

55. Oyibo S., Prasad Y., Jackson N. et al. The relationship between blood glucose excursions and painful diabetic peripheral neuropathy: a pilot study. Diabet Med. 2002; 19: 870-873.

56. Padua L., Saponara C., Ghirlanda R. et al. Lower limb nerve impairment in diabetic patients: multiperspective assessment. Eur J Neurol 2002; 9: 69-73.

57. Partanen J., Niskanen L., Lehtinen J., Mervaala E. et al. Natural history of peripheral neuropathy in patients with non-insulin dependent diabetes. New Engl J Med 1995; 333: 39-84.

58. Pfeifer M., Schumer M. Clinical trials of diabetic neuropathy: past, present, and future Diabetes 1995; 44: 1355-1361.

59. Pirart J. Diabetes mellitus and its degenerative complications: a prospective study of 4,400 patients observed between 1947 and 1973. Dia-betesCare.1978; 1: 168-188.

60. Polydefkis M., Hauer P., Griffin J.W., McArthur J.C. Skin biopsy as a tool to assess distal small fiber innervation in diabetic neuropathy. Dia-bet Technol Ther 2001; 3: 23-28.

61. Quattrini C., Tavakoli M., Jeziorska M. et al. Surrogate markers of small fiber damage in human diabetic neuropathy. Diabetes 2007; 56: 2148-2154.

62. Ruhnau K.J., Meissner H.P., Finn J.R. et al. Effects of 3-week oral treatment with the antioxidant thioctic acid (alpha-lipoic acid) in symptomatic diabetic polyneuropathy. Diabet Med 1999; 16: 1040-1043.

63. Sima A.A.F., Brown M.B., Prashar A. et al. The reproducibility and sensitivity of sural nerve morphometry in the assessment of diabetic peripheral neuropathy. Diabetologia 1992; 35: 560-569.

64. Sima A.A.F. Diabetic neuropathy: the utility of nerve biopsy. Elec-troencephalog Clin Neurophysiol Suppl 1999; 50: 525-533.

65. Sorensen L., Molyneaux L., Yue D.K. Insensate versus painful dia-

betic neuropathy: the effects of height, gender, ethnicity and glycaemic control. Diabetes Res Clin Pract 2002; 57: 45-51.

66. Tesfaye S, Chaturvedi N, Eaton SE, Ward JD, Manes C, Ionescu-Tirgoviste C, Witte DR, Fuller JH, EURODIAB Prospective Complications Study Group. Vascular risk factors and diabetic neuropathy. N Engl J Med 2005;352:341-350

67. Tesfaye S., Stevens L.K., Stephenson J.M. et al. Prevalence of diabetic peripheral neuropathy and its relation to glycaemic control and potential risk factors: The EURODIAB IDDM Complications Study. Diabetologia 1996; 39: 1377-1384.

68. Tesfaye S. et al. Diabetic Neuropathies: Update on Definitions, Diagnostic Criteria, Estimation of Severity, and Treatments. Diabetes Care 2010; 33: 2285-2293.

69. Tesfaye S. et al. Painful diabetic peripheral neuropathy: consensus recommendations on diagnosis, assessment and management. Diabetes Metab Res Rev 2011; 27: 629-638.

70. Thomas P.K. Nerve biopsy. Diabet Med 1997; 16: 351-352.

71. Tkac I., Bril V. Glycemic control is related to the electrophysiologic severity of diabetic peripheral sensorimotor polyneuropathy. Diabetes Care 1998; 21: 1749-1752.

72. Treede R.D., JensenT.S., Campbell J.N. Cruccu Getal. Neuropathic pain: redefinition and a grading system for clinical and research purposes. Neurology 2008; 70: 1630-1635.

73. UKPDS: Intensive blood glucose with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes. Lancet 1998; 352: 837-853.

74. Vinik A.I., Suwanwalaikorn S., Stansberry K.B. et al. Quantitative measurement of cutaneous perception in diabetic neuropathy. Muscle Nerve. 1995; 18: 574-584.

75. Young M.J., Boulton A.J.M., MacLeod A.F. et al. A multicentre study of the prevalence of diabetic peripheral neuropathy in the United Kingdom hospital clinic population. Diabetologia 1993; 36: 150-154.

76. Young M.J., Breddy J.L., Veves A., Boulton A.J.M. The prediction of diabetic foot ulceration using vibration perception thresholds: a prospective study. Diabetes Care 1994; 17: 557-560.

77. Zaslansky R., Tarnitsky D. Clinical applications of quantitative sensory testing (QST). J Neurol Sci 1998; 153: 215-238.

78. Ziegler D., Ametov A., Barinov A. et al. Oral Treatment With a-Lipoic Acid Improves Symptomatic Diabetic Polyneuropathy (The SYDNEY 2 trial) Diabetes Care 2006; 29: 2365-2370.

79. Ziegler D., Gries F.A., Spuler M., Lessmann F. The epidemiology of diabetic neuropathy: DiaCAN Multicenter Study Group. Diabet Med 10 1993; (Suppl. 2): 82S- 86S.

80. Ziegler D., Hanefeld M., Ruhnau K.J. et al. Treatment of symptomatic diabetic peripheral neuropathy with the anti- oxidant alpha-lipoic acid. A 3-week multicentre randomized controlled trial (ALADIN Study). Diabetologia 1995; 38: 1425-1433.

81. Ziegler D., Hanefeld M., Ruhnau K.J. et al. Treatment of symptomatic diabetic polyneuropathy with the antioxidant alpha-lipoic acid: a 7-month multicenter randomized controlled trial (ALADIN III Study). ALADIN III Study Group. Alpha-Lipoic Acid in Diabetic Neuropathy. Diabetes Care 1999; 22: 1296-1301.

82. Ziegler D. Painful Diabetic Neuropathy. Advantage of novel drugs over old drugs? Diabetes Care, 32, SUPP. 2, Nov. 2009: S414-419.

83. Ziegler D., Low P., Litchy W. et al. Efficacy and safety of antioxidant treatment with a-lipoic acid over 4 years in diabetic polyneuropathy: the NATHAN 1 trial. Diabetes Care 2011; 34: 2054-2060.

Distal diabetic neuropathy: review of evidence-based recommendations

V.B. Beregovsky, V.N. Khramilin, I.Yu. Demidova, I.A. Strokov, I.V. Guryeva

Federal Medical Research Center (St. Petersburg); Pirogov Russian National Research Medical University (Moscow); Sechenov First Moscow State Medical University (Moscow); Federal Medical-Social Expertise Agency;

Keywords: diabetes mellitus, diabetic polyneuropathy, neuropathic pain.

Distal diabetic neuropathy is the leading neurological complication of type 2 diabetes. Diabetic neuropathy is heterogeneous in its clinical entity and the pattern of peripheral neural system damage. In most cases the diagnosis is based on the typical neurological symptoms, the results of neurological examination and neurophysiological testing, where available. Medical treatment of pain in distal diabetic neuropathy includes symptomatic and

pathogenetic medications. Effective control of diabetes is crucial for reduction of risk of neuropathy progression and is a predictive factor of effective symptomatic and pathogenetic treatment. The primary choice of medication is based on patient"s characteristics, diabetes control, pain severity, concomitant diseases and commercial availability of medications.

Контактный адрес: Храмилин Владимир Николаевич - канд. мед. наук, доц. каф. эндокринологии и диабетологии ФДПО ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России. 117997, Москва, ул. Островитянова, д. 1. Тел.: +7 903-719-38-56; e-mail: [email protected];

В.Б. Бреговский - вед. науч. сотрудник НИЛ «Диабетическая стопа»;

И.Ю. Демидова - зав. каф. эндокринологии и диабетологии ФДПО ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России; И.А. Строков - доц. каф. эндокринологии и диабетологии ФДПО ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России;

И.В. Гурьева - проф. каф. эндокринологии и диабетологии РМЛПО.