Нитраты инструкция по применению. Нитраты: классификация лекарственных препаратов. Благоприятное воздействие на трофику миокарда

Название . Препараты нитратов в кардиологии

Издательство: Медицина

Год . 1989

Страниц: 255

Формат . djvu / rar + 3%

Размер . 10.25 Mb

В монографии представлены данные о современных лекарственных формах нитратов. Описаны физико-химические и технологические особенности получения лекарственных форм нитратов, в частности таблетированных, трансдермальных форм и буккальных форм в виде лекарственных пленок. Освещены представления о механизме действия нитратов. Описаны новые методы клинического изучения лекарственных форм нитратов, включая фармакодинамические, фармакокинетические и профилактические фармакологические. Рассмотрена проблема развития толерантности к нитратам, а также возможные пути предупреждения развития толерантности. Описаны оригинальные советские буккальные препараты, оригинальный способ индивидуального дозирования нитратов.

Монография рассчитана на практических врачей, кардиологов, фармакологов, клинических фармакологов, а также химиков, занимающихся использованием биополимеров в медицине.

Современные аспекты применения нитратов в кардиологии

Белорусский НИИ кардиологии

Нитраты — наиболее известная группа лекарственных препаратов, свыше 100 лет сохраняющих свое лидирующее положение в кардиоло-гической практике. Кроме того, с каждым годом открываются новые, ранее неизвестные эффекты их действия, синтезируются новые пред-ставители этого класса соединений, совершенствуются схемы их приме-нения и сферы использования. Нитраты открывают список основных антиангинальных препаратов.

В настоящее время группа нитратов представлена тремя основными органическими соединениями: тринитрат глицерола - нигроглицерин, изосорбида динитрат и его «дочерняя» форма — однонитратный мета-болит — изосорбид-5-мононитрат. Другие органические нитраты, такие как эринитил тетранитрат, пентаэритрол тетранитрат (эринит), из-за своей низкой эффективности в тех дозах, в которых они сейчас выпускаются, широкого распространения пока не получили.

Органические нитраты, а именно о них пойдет речь, являются полиольными эфирами азотной кислоты. Нитроглицерин был впервые синтезирован Sobrero в 1846 г. в виде маслянистой жидкости. История его применения при стенокардии начинается с 1879 г. когда доктор Murrell в журнале «Lancet» опубликовал результаты изучения действия нитроглицерина сначала на себе, а затем среди больных стенокардией в виде 1%-го спиртового раствора.

В 1925 г. введены в практику капсулы с нитроглицерином, затем жидкий спиртовой раствор и таблетки для сублингвального примене-ния.

В конце 60-х гг. появились формы нитроглицерина пролонгирован-ного действия, в 70-х гг. — мазь с нитроглицерином, а позже с изосорбида динитратом.

В конце 70-х гг. стали применять растворы нитроглицерина для внутривенного введения, а в 1979 г. в СССР создана принципиально новая лекарственная форма в виде сополимерных пластинок — тринитролонг.

В 1981—1982 гг. начинают использоваться первые трансдермальные формы нитратов, а в 1983 г. — аэрозольные формы для купирования приступов стенокардии.

Прогресс в развитии лекарственных форм органических нитратов был обусловлен необходимостью поиска более совершенных препара-тов для лечения ИБС и стремлением «обойти» печеночный барьер, где нитроглицерин метаболизируется на 60—80%. Потом действие его реализуется за счет метаболитов, в частности, мононитратов. Ин-тересно, что ни одна из форм до настоящего времени не утратила своего значения, и теперь кардиологи используют все шесть форм нитратов, а именно: таблетки (или гранулы) для сублингвального приема, таблетки для приема внутрь (как правило, пролонгированного действия), инфузионная форма нитроглицерина специально для внут-ривенного введения, буккальные пластинки (или таблетки), аэрозоль-ная и транедермальная (пластыри и диски) формы. Этими форма-ми представлены препараты как нитроглицерина, так и изосорбида динитрата.

Основной механизм действия нитратов — вазодилатация. Их еще называют прямыми дилататорами, так как расслабление гладкомышечных клеток вен и артерий они вызывают непосредственно, а не через нейроэндокринную систему. Действие их подобно эндотелийрелаксирующему фактору, открытому и изученному в последние 10 лет. В химическом отношении это окись азота, которая образуется из L-аргинина, реализует релаксацию клеток гладкой мышцы сосудов через активацию гуаниловой циклазы и действует только местно, обеспечи-вая помимо релаксации торможение агрегации и адгезии тромбоцитов. В случае атеросклероза отсутствием этого фактора в сосудистой стенке пытаются объяснить спазм сосудов. Биологическое действие окиси азота заканчивается после окисления его в NО 2 и NО 3 . Период полурас-пада окиси азота составляет 3—5 с.

Нитроглицерин и другие органические нитраты вызывают независи-мую от приведенного механизма релаксацию сосудов после входа в клетку гладких мышц, где они подлежат превращению в неорганические нитраты и окись азота. Эта реакция превращения требует обязательного наличия сульфгидрильных групп, являющихся нитратными рецептора-ми на клеточных мембранах. В дальнейшем окись азота запускает тот же механизм: активация гуаниловой циклазы — образование циклического гуанозинмонофосфата. Последний вызывает релаксацию гладких мышц путем ускорения освобождения Са ++ из клеток.

Следовательно, окись азота — вещество, объединяющее эндогенный фактор и фактор, образованный из метаболизма экзогенных нитратов.

В результате релаксации сосудов, преимущественно венозных, воз-никают следующие эффекты:

1) расширение периферических вен приводит к уменьшению венозного кровотока и, как следствие, к снижению конечного диастолического давления и объема желудочков, т.е. уменьшается сердечная преднагрузка. В результате понижается напряжение стенки желудочков, увеличивается давление наполнения субэндокардиальных коронарных сосудов и улучшается коронарное кровообращение;

2) расширение периферических артерий приводит к уменьшению периферического сопротивления и снижению сердечной постнагрузки;

3) расширяются крупные коронарные сосуды, увеличивается коллатеральное кровообращение и улучшается снабжение кислородом ишемических участков сердечной мышцы.

Суммарный эффект (из-за уменьшения пред- и постнагрузки) выра-жается в уменьшении потребности сердечной мышцы в кислороде и в воздействии на основной патогенетический механизм ИБС.

Перечисленные эффекты нитратов позволяют использовать их не только при ИБС (стенокардии), но и для лечения сердечной недостаточ-ности, особенно на ранних стадиях ее развития. Однако имеются данные, что у больных с тяжелой недостаточностью кровообращения, значительно повышенным давлением в правом предсердии и перифери-ческими отеками нитраты часто не дают хорошего эффекта.

Нитраты нашли применение и при лечении легочной гипертонии, особенно в острых состояниях. В то же время о пригодности их для длительного лечения легочной гипертензии однозначного мнения нет. Отмечается, что при длительном лечении эффект постепенно снижает-ся, и это, по мнению многих исследователей, в основном связано с развитием толерантности к действию нитратов.

Характеристика лекарственных форм нитроглицерина. Таблетки, кап-сулы и ингаляционные формы для сублингвального приема относятся к короткодействующим препаратам нитроглицерина и используются толь-ко для купирования приступов стенокардии. При применении гранул нитроглицерина, особенно отечественного производства, следует пом-нить о быстрой (через 60—70 дней) потере их эффективности в откры-вавшихся флакончиках. Больным рекомендуется периодически менять тюбики нитроглицерина или иметь запасной нераспечатанный.

Аэрозольные препараты (изомак спрей, изокет, нитроминт и др.) не имеют особых преимуществ перед сублингвальными таблетками, и их распространение в настоящее время сдерживается из-за содержания в баллончиках фреона как экологически вредного вещества. Действие нитроглицерина наступает через 1—2 мин и достигает максимума через 4—6 мин. Через 20—30 мин нитроглицерин в крови уже не определяется, поэтому при отсутствии купирующего эффекта после первой таблетки повторный прием рекомендуется через 3—5 мин.

Инфузионные формы — в настоящее время основное средство для лечения больных острым инфарктом миокарда и нестабильной стено-кардией. Внутривенную инфузию, как правило, начинают со скоростью 5—25 мкг/мин и далее титруют дозу, увеличивая скорость введения до снижения систолического давления на 10—20% (но не ниже 90 мм рт.ст.) или давления заклинивания в легочных капиллярах на 20—30%. Антиангинальный эффект обычно наступает быстро — через 2—5 мин, но поддерживающую инфузию у больных с острым инфарктом проводят, как правило, в течение приблизительно 10 ч. Наиболее известные препараты - перлинганит (концентрированный водный раствор ни-троглицерина в ампуле по 10 мг в 10 мл раствора либо во флаконе по 50 мг в 50 мл раствора) и изокет. Перед внутривенным введением его растворяют в изотоническом растворе хлорида натрия либо в растворе глюкозы. Флаконы с растворами нитроглицерина следует защищать от света.

Таблетки для приема внутрь (оральные) — препараты пролонгирован-ного действия — изготавливаются таким образом, что часть нитрогли-церина быстро абсорбируется в желудочно-кишечном тракте и начина-ет действовать через 10 мин, а часть всасывается медленнее и обеспечи-вает эффект в течение 4—6 ч. Предназначаются только (!) для предуп-реждения, но не купирования приступов стенокардии. Как правило, выпускаются в двух дозировках — мите и форте (тринитраты), простых и ретардных (динитраты и мононитраты). Дозировка простых форм 2,5 — 20 мг, причем таблетки, содержащие 2,5—10 мг изосорбида динитрата, могут использоваться для сублингвального приема. Таблетки пролонги-рованного действия (ретардные) выпускаются в дозах по 20, 40, 60 и 120 мг. Все имеющиеся препараты нитроглицерина, изосорбида динитрата, изосорбида-5-мононитрата в достаточных дозировках обладают при-мерно одинаковой антиангинальной эффективностью. Для тринитратов (нитроглицерина) разовая доза должна быть не менее 6,5 мг (эффект мите доз не отличается от эффекта плацебо — это доказано с помощью специальных фармакодинамических исследований). При первом про-хождении через печень мите формы практически полностью разруша-ются. Разовые дозы препаратов изосорбида динитрата и изосорбида-5-мононитрата составляют 10—30 мг. Преимущество мононитратов за-ключается в том, что они мало разрушаются в печени и к ним практически не развивается толерантность (мономак, моникор, пентакард, опикард, имдур и др.). Ретардные формы можно принимать один раз в день. Кратность приема простых форм определяется степенью тяжести стенокардии: чем выше функциональный класс коронарной недостаточности, тем с большей частотой они должны применяться.

Имеются и комбинированные препараты из группы нитратов, на-пример нитродурат (Германия), содержащий 0,5 мг глицеролтринитрата + 5 мг изосорбида динитрата.

Максимум действия нитратов при приеме внутрь начинается через 60—90 мин.

Буккалъные пластинки или таблетки для аппликации на слизистую верхней десны выпускаются в дозах 1, 2 и 4 мг, они способны купировать приступ стенокардии в те же сроки, что и таблетки для сублингвального приема, и предупреждать его в течение 3—5 ч. Обладают высокой биодоступностью. Отечественные препараты — тринитролонг и динитросорбилонг. Последний выпускается в пластинках по 40 мг и обеспе-чивает длительность действия более 10 ч. Импортные препараты анало-гичной формы: сусадрин, сустабукал, нитробукал (Югославия), нитрогард, сускард.

Трансдермальные формы (пластыри, диски, мази) применяются для предупреждения приступов стенокардии. Длительность действия 12—24 ч, начало действия — через 30—60 мин. Эта лекарственная форма уже прошла пик своей невероятной популярности. Ее недостатками являются нестабильная биодоступность, местное раздражающее дейст-вие, дороговизна, отсутствие стабильного эффекта в течение суток и способность вызывать не только толерантность, но и тахифилаксию (быстрое привыкание) к нитратам. Патентованные названия: нитро-дерм, нитро-лор, минитрон, нитродур, диафузор, нитромазь и др.

Нитраты являются препаратами выбора больным, у которых ангинальный синдром быстро купируется сублингвальным приемом нитрог-лицерина, при сочетании стенокардии с недостаточностью кровообра-щения, легочной гипертензией, при исходной брадикардии. Необходи-мо учитывать, что с увеличением дозы нитратов достоверно увеличива-ется продолжительность их действия.

Существенный момент в лечении нитратами — выявленный в последнее время факт снижения антиангинальной эффективности нит-ратов при длительном их применении из-за развития толерантности к нитроглицерину, т.е. состояния, при котором для достижения того же антиангинального или гемодинамического эффекта требуется постоян-ное увеличение дозы препарата.

Чаще всего толерантность развивается к трансдермальным формам нитратов. Считается, что развитие толерантности обусловливается воз-никновением дефицита сульфгидрильных групп и изменением синтеза ЦГМФ, поэтому для устранения или ослабления выраженности толе-рантности к нитратам предлагается использовать донаторы сульфгид-рильных групп, например унитиол, метионин, дибунол и даже капотен. Существует также мнение, что ослабление действия нитратов наблюда-ется вследствие системного падения артериального давления, в ответ на которое возникает нейрогуморальная реакция: повышается тонус сим-патической нервной системы и увеличивается синтез ренин-альдостерона с последующей ретенцией воды. Это приводит к возврату давления наполнения левого и правого желудочков до исходных или высших значений. В связи с этим через каждые 1,5—2 мес курсового приема нитратов необходимо делать перерыв на 1—2 нед. За это время эффек-тивность действия нитратов восстанавливается. Если нет возможности полностью отменить нитраты, то на время перерыва можно назначать корватон (сиднофарм) или коринфар.

По этой же причине оправдан прием нитратов перед предстоящей физической нагрузкой или перед ожидаемыми приступами стенокар-дии — так называемые прерывистые схемы назначения нитратов, при которых в течение суток остаются промежутки, свободные от действия препаратов (8—12 ч и более).

Следует учитывать, что время появления и выраженность ослабле-ния действия нитратов неодинаковы для каждого больного и разных сосудистых зон. По нашим данным, быстрее всего уменьшается дейст-вие нитратов на малый круг кровообращения, затем на объемы желудоч-ков и в последнюю очередь на периферические артериальные сосуды и коронарное кровообращение, поэтому, оценивая развитие толеран-тности, надо пользоваться комплексными данными. Для предотвраще-ния толерантности можно менять пути введения нитратов в организм, используя разные лекарственные формы, например пероральный при-ем заменить сублингвальным, тринитраты — динитратами, а еще лучше мононитратами.

Противопоказания: гиперчувствительность к нитратам (сильная го-ловная боль, гипотония, тахикардия), острое нарушение мозгового кровообращения, повышенное внутричерепное давление, состояние шока или коллапса, острый инфаркт миокарда, протекающий с гипото-нией, коллапсом. Необходима осторожность при выраженном атерос-клерозе сосудов мозга и беременности.

В заключение следует отметить, что показания к употреблению нитратов в будущем безусловно будут расширяться, а лекарственные средства этой группы — успешно применяться в терапии многих заболеваний сердечно-сосудистой системы.

Медицинские новости. - 1995. - №3. - С. 2-7.

Внимание! Статья адресована врачам-специалистам. Перепечатка данной статьи или её фрагментов в Интернете без гиперссылки на первоисточник рассматривается как нарушение авторских прав.

Показания к приему нитратов. Побочные действия нитратов.

Показания к приему нитратов . периодические приступы Ст, малая эффективность АБ или БМКК, больные с АГ, малой ТФН и явной ХСН. У пациентов со Ст, но без наличия симптоматики или БИМ, либо сопутствующей ЛЖ недостаточности, назначение нитратов не показано. Нитраты с быстрым началом действия

Церебральные симптомы (самые частые) - резкая головная боль, чувство «распирания» и пульсации головы, головокружение, шум в ушах и голове не являются основанием для замены нитроглицерина менее действенными препаратами. Эти ощущения кратковременны (нередко проходят или ослабевают в течение нескольких дней), не угрожают жизни больного, к ним просто нужно (и можно!) привыкнуть. Уменьшает такие эффекты комбинация нитроглицерина с валидолом (ментолом), препаратами кофеина или венотонизирующими ЛС. Все же до трети больных не могут использовать нитраты из-за головных болей;

Сердцебиение, вызванное рефлекторной синусовой тахикардией (ее корригируют с помощью АБ);

Тошнота, рвота;

Эпизоды покраснения кожи;

Ортостатическая гипотония - снижение АД более чем на 15 мм рт. ст. от исходного уровня (при внутривенном введении больших доз нитратов, действующих и на артериальное русло). Ее можно уменьшить путем изменения положения тела. Нередко причиной падения АД является комбинация нитратов с ИАПФ и БМКК;

«синдром отмены» (при резком прекращении поступления их в организм) в виде обострения коронарной недостаточности и повышения АД;

Быстрое привыкание (тахифилаксия) и появление толерантности (снижение чувствительности) к нитратам, развивающиеся при стандартном приеме (по 1 таблетке 3 раза в сутки) препарата пролонгированного действия. Толерантность к нитратам зависит от дозы и может появляться через 24 ч от начала лечения. Поэтому для получения адекватного эффекта больному необходимо постепенно повышать дозы и кратность приема ЛС.

В основе феномена толерантности к нитратам лежат: появление дефицита внутриклеточных SH-групп (необходимых для появления N0); нейрогормональная активация (ренин-ангиотензиновой системы с последующим повышенным выбросом катехоламинов в кровоток); перестройка нитратных рецепторов; повышенная выработка свободных радикалов, разрушающих N0. Следует применять их в минимально эффективных дозах в периоды ухудшения состояния (за исключением больных с тяжелой Ст); заменять оральные формы нитратов на внутривенные при появлении данного феномена или чередовать с другими антиишемическими ЛС. Нитраты правильнее назначать перед предполагаемыми дополнительными ФН, вызывающими приступы Ст (лечение «по потребности», пик концентрации ЛС должен совпадать с максимумом ФН). Так, если больной в 8 ч утра идет на работу, то нитраты следует принять за 1 ч до предполагаемой нагрузки (т.е. в 7 ч утра).

Чувствительность к нитратам восстанавливается после некоторого периода, свободного от их приема. Поэтому, чтобы избежать тахифилаксии, лечение ими должно быть прерывистым - продолжительность «нитратного перерыва» должна быть достаточной, не менее 8 ч в течение дня (если свободный от нитратов период превышает 8-12 ч, то толерантность к ним обычно не развивается). Альтернатива - терапия молсидомином (отличается от нитратов по химической структуре, но ничем по механизму действия).

При стабильной стенокардии ФК3 назначают нитраты длительного действия.

Противопоказания к приему нитратов . аллергические реакции на них; ОЛЖН с низким КДД в ЛЖ; ИМ ПЖ; повышение внутричерепного давления; острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК), инсульт; низкое САД менее 100 мм рт. ст. или ДАД менее 60 мм рт. ст.; тяжелые стенозы аортального и митрального клапанов сердца.

text_fields

text_fields

arrow_upward

Нитроглицерин и его производные.

Изосорбид ди- и мононитрат и их производные.

Органические нитраты оказывают мощное дилатирующее влия­ние на коронарные сосуды при условии исходно нарушенного вазо­моторного тонуса сосудов. В дайной ситуации их эффект можно на­звать подобным эффекту недавно открытого эндогенного фактора релаксации эндотелиального происхождения. Наряду с этим, органические нитраты обладают антитромбоцитарной активностью (ак­тивация простациклина), что способствует улучшению коронарно­го кровообращения.

В антиангинальном и антиишемическом эффекте органических нит­ратов наиболее важное значение принадлежит их периферическому вазодилатирующему эффекту, особенно на венозный отдел кровооб­ращения, что ведет к снижению предиагрузки на миокард. Они влия­ют (в меньшей мере) и на артериальное русло, что сопровождается снижением посленагрузки на миокард, чтo обеспечивает как увеличе­ние снабжения, так и снижение потребности миокарда в кислороде.

Показания к применению нитратов:

• купирование (только отдельные лекарственные формы) и профилактика приступов стенокардии,
• лечение больных с острым инфарктом миокарда (без выражен­ной гипотонии);
• терапия острой и хронической сердечной недостаточности (без выраженной гипотонии).

Противопоказания к применению нитритов:

• плохая индивидуальная переносимость ИГ из-за повышен­ной чувствительности к нитратам (головная боль, гипотония, тахикардия);
• резко выраженная гипотония, коллапс, постуральная гипото­ния (систолическое АД ниже 100 мм рг. ст., диастолическое АД ниже 60 мм рт. ст.);
• аллергическая реакция на нитраты;
• ишемические инсульты, повышенное внутричерепное давление, церебральная ишемия (для в/в введения);
• тампонада сердца (для в/в введения);
• тяжелая анемия;
• токсический отек легких;
• выраженный аортальный стеноз (снижение наполнения лево­го желудочка — возможна редкая гипотония);
• закрытоугольная форма глаукомы;
• наличие парадоксального действия нитратов – приступ стенокардии, ишемия миокарда вплоть до развития инфаркта миокарда и внезапной смерти.

Побочные эффекты:

• головная боль или ощущение «распирания» головы, шум в го­лове. покраснение лица, головокружение, сердцебиение, гипотония;
• тахикардия (рефлекторная), жжение слизистой полости рта (при сублингвальном приеме), тошнота, рвота;
• метгемоглобинемия (при частом и длительном приеме);
• парадоксальные эффекты — (см. выше).

Факторы риска развития побочных эффектов:

• одновременный прием лекарственных средств с резко выраженными гинотензивными свойствами, других препаратов синергического действия в отношении гипотензивного и вазодилатирующего эффектов;
• прием впервые нескольких таблеток одновременно либо последовательно за короткий промежуток времени;
• назначение нитратов больным с гипертрофической кардиомиопатией;
• применение нитратов на фоне приема алкоголя, диуретиков, высокая температуры окружающей среды (баня, сауна, горячий душ).

Толерантность (привыкание) к нитратам

Важной особенностью нитратов является возможность развития толерантности, синдрома раннего отрицательного последействия и синдрома отмены (рикошета).

Толерантность или привыкание проявляется уменьшением продолжительности и выраженности эффекта нитратов при регулярном применении либо потребность в применении все большей и большей дозы для достижения того же эффекта. Тахифилаксия — частный случай быстрого ее развития (даже после при­ема первой дозы).

Возможные механизмы развития толерантности к нитратам:

• истощение сульфгидрильных групп, необходи­мых для их взаимодействия с рецепторами гладкомышечных кле­ток сосудов;
• стимуляция эндогенных вазококстрикторных реак­ций организма (медиаторы — ренин, ангиотензин, катехоламины и др.);
• изменение плотности и снижение сродства рецепторов к нитратам на мембране гладкомышечных клеток сосудов;
• сбалан­сированный артериальный и венозный гемодинамический эф­фект, заключающийся в необходимости равной по интенсивнос­ти дилатации вен и артерий.

Увеличение дозы препарата, как правило, дает временный эффект вследствие высокой вероятности развития толерантности к увели­ченной дозе препарата.

Для предупреждения возникновения толеран­тности используется несколько способов:

• прерывистый прием нитратов в течение суток с таким расче­том, чтобы свободный период от поступления их в кровь составлял 10-12 ч, при этом, однако, невозможно обеспечить эффект при час­тых приступах стенокардии, есть вероятность “синдрома отрицатель­ного последействия” во время перерыва в приеме лекарства при выполнении больным физической нагрузки;
• чередование в течение суток приема нитрата и антагониста кальция (например, изосорбида динитрата и нифедипина);
• применение вместе с нитратами при появлении признаков толерантности “корректоров” — донаторов SH-групп (метиоиин, N-ацетилцистеин, флюимуцил), ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (каптоприл, периндоприл), диуретиков.

Синдром раннего отрицательного последействия проявляется в обострении манифестной и бессимптомиой ишемии после при­ема разовой дозы нитрата, а синдром отмены (рикошета) — по­вышением АД выше исходных уровней, появлением или учаще­нием приступов стенокардии вплоть до развития инфаркта мио­карда, эпизодами безболевой ишемии миокарда при физической нагрузке и в покое.

Важнейшими в группе являются три препарата: нитроглицерин, изосорбида динитрат и изосорбида-5-мононитрат.

Нитроглицерин (НГ)

text_fields

text_fields

arrow_upward

Нитроглицерин (НГ)

Оказывает специфическое спазмолитическое (миотропное) дей­ствие на гладкие мышцы сосудистой стенки. Препарат является пре­имущественно венозным дилататором, вызывающим снижение венозиого возврата крови к сердцу (преднагрузки). В меньшей мере НГ действует на артериальное русло (на крупные артерии), снижая посленагрузку. Препарат понижает сопротивление коронарных артерий и увеличивает кровоток в них, оказывает относительно стойкое прямое действие на коллатерали, приводя к увеличению ретрог­радного кровотока вследствие расширения и увеличения количества функционирующих коллатералей. Важным свойством НГ является его способность перераспределять коронарный кровоток в сторону лучшего кровоснабжения ишемизированной области миокарда, в ча­стности субэндокардиальных отделов. НГ обладает антиагрегационными свойствами в отношении тромбоцитов.

НГ может абсорбироваться при нанесении его на кожу в виде мас­ляного раствора, в специальных трансдермальных лекарственных формах (мази, пластыри, диски).

Взаимодействие НГ с другими препаратами может быть синергическим и антагонистическим. Синергическое проявляется усилением гипотензивного и системного вазодилатирующего эффектов (гипотеизивные, антиадренергические препараты, диуретики, вазодилататоры, ан­тагонисты кальция, бета-адреномиметики, этиловый спирт, новокаинамид, хинидина сульфат), а также усилением антиангинального эф­фекта (донаторы SH-групп, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента, салицилаты). Антагонистическое — ослаблением сосудорасширяющего эффекта (карбахолин, пилокарпин, альфа-адреномиметики, гистамин, яды пчел и змей, избыточная инсоляция, ангиотеизин, пи­туитрин, кортикостероиды, стимуляторы ЦНС и вегетативных ганглиев, блокаторы М-холинорецепторов), а также ослаблением антиангинального эффекта вследствие развития перекрестной толерантности к НГ, обусловленной регулярным и длительным приемом изосорбида динитрата и пролонгированных форм НГ в виде пластырей.

Сублннгвальпые формы НГ

Общее показание для их приема — купирование приступа стенокардии.

Таблетки НГ для сублингвального приема (нитроглицерин, ангибид, ангиолингвал, ангиозед, ангорин, тринитрат глицерина, миоглицерии, нитрангин, нитрокардиол, нитроглии, нитроминт, нигрол, нитростат, тринитрин, тринитроглицерин, тринитрол и др.) быстро растворяются в полости рта, обладают высокой биодоступностью, точностью дозирования. Выраженное действие начинается уже через 1 мин и достигает максимума через 4-6 мин. У 9% больных в первые минуты после приема НГ может наблюдаться резкое сни­жение систолического и диастолического АД с одновременным уве­личением ЧСС. Антиангинальный эффект может не совпадать с ис­чезновением ишемии миокарда, которая может сохраняться после ку­пирования болевого приступа (безболевая форма ишемии).

Кроме таблетированных форм, используются раствор НГ в спир­те (купирующий эффект 2-4 капель соответствует эффекту одной табл. НГ) и раствор НГ в масле в капсулах (капсулу раздавливают пере­дними зубами, чтобы ее содержимое попало под язык).

Ингаляционные формы НГ включают аэрозоль и сигареты.

Струю аэрозоля с НГ (аэрозоль нитроглицерина, нитролингвал спрей и др.) направляют в открытый рот под язык, нажимая на клапан баллончика (один-два раза), что соответствует 0,2-0,4 мг либо 0,4-0,8 мг НГ в зависимости от величины дозы при одном нажатии клапана. Особенностями применения являются: более быстрый гемодииамический эффект (в среднем через 30-60 с) по сравнению с сублиигвальным приемом таблеток; большая опасность передозировки (больной может несколько раз нажать клапан); возможность по­падания аэрозоля в атмосферу в закрытом помещении (опасно для окружающих лиц, плохо переносящих НГ).

Лекарственные формы НГ для приема внутрь

Общим показанием для этой группы препаратов является как пре­дупреждение, так и купирование приступов стенокардии.

Они представляют собой таблетки или капсулы пролонгирован­ного действия и выпускаются, как правило, в двух формах в зависи­мости от дозировки: малой (мите) и большей (форте).

К лекарственным формам с малой дозировкой относятся нитронг мите, нитропек-ретард, сустак мите, нитрогранулонг, нитретспофа, нитро-мак. Они лучше переносятся больными, чем сублингвальные формы НГ. Гемодинамический эффект продолжается в среднем в течение 0,5 ч.

К лекарственным формам с большей дозировкой относятся нитрогранулонг, сустак форте, нитронг форте, сустонит форте, нитрокор, нитро-мак ретард, гилустенон, нитромиит, Гемодинамический эффект после приема 6,4-13,0 мг начинается через 2-5 мин. Его продолжитель­ность — 5-6 ч. Антиангинальный эффект наступает через 20-45 мин, максимально выраженный эффект продолжается 45-120 мин, общая его продолжительность — 2-6 ч.

Препараты назначают и разовой дозе 1-2 таблетки несколько раз в сутки. Важно помнить, что для купирования приступа стенокардии нельзя разжевывать таблетки и капсулы, т.к. избыточное количество НГ из разрушенных таким образом микрокапсул, по­ступая в полость рта, может вызвать опасные побочные эффекты.

Трансдермальные формы нитроглицерина

Выпускаются в двух лекарственных формах: мази; пластыри (диски).

Мазь с 2%масляным р-ром НГ (нитро, нитробид, нитронг) применя­ется для профилактики приступов стенокардии у больных стенокарди­ей напряжения и покоя с частыми приступами, особенно ночью. Это трудно дозируемая лекарственная форма, оставляет масляные следы на одежде, нередко вызывает раздражение кожи на месте аппликации. Антиангинальный эффект наступает через 15-60 мин, пик действия — через 30-120 мин, а его продолжительность — 3-4 ч (редко 6-8 ч).

Обычно мазь наносят в количестве 7,5-30 мг на грудную клетку спере­ди. Из тюбика ее выдавливают на специальную пленку с делениями: дли­ной 12.5 мм (соответствует 7,5 мг), максимальной длиной 50 мм (30 мг). Лучше мазь накладывать утром или на ночь, предварительно очистив кожу. Чтобы избежать ее раздражения, нужно менять места аппликации.

Пластыри и диски представляют собой специальные трансдермальные системы для медленного высвобождения лекарства – демонит, нитродерм TTS, питродиск, питро-дур. трансдерм-нитро. Их максимальный антиишемический эффект достоверно ниже, чем таблеток НГ для сублннгвальпого приема. Применение пласты­рей и дисков может приводить, не только к развитию толерантно­сти к НГ, но даже вызвать тахифилаксию (развитие толерантнос­ти к первой же дозе — уже через 8-10 ч), в том числе развитие пере­крестной толерантности к НГ для сублингвального приема. Ок­ружающая температура и физическая нагрузка могут влиять на кинетику НГ — при местном согревании концентрация НГ в плаз­ме крови повышается в 2-3 раза, а при охлаждении снижается.

Буккальные формы нитроглицерина

Применяются в виде двух принципиально различных форм: плас­тинок (тринитролонн) и таблеток-букклет (сусадрип, сускард, сустабуккал, нитрокард и др.). помещаемых на слизистую полости рта. После их приклеивания НГ постепенно проникает в кровь, не метаболизируясь при первом прохождении через печень. Эффективность буккальпых форм может быть эквивалентной внутривенному введению НГ с учетом небольшой задержки начала действия (на 1 мин). Буккальпые формы НГ единственные из всех существующих, которые способны купировать приступ стенокардии так же быстро, как НГ при сублингвальном приеме.

Тринитролонг

text_fields

text_fields

arrow_upward

Способен купировать приступ стенокардии через 1,5 мин, продолжительность антиангинального и антиишемического эффектов составляет 3-5 ч. Прерывистый прием препарата в течение суток (1-2 раза) позволяет избежать развития толерантности к НГ. Од­ной из особенностей препарата является возможность его применения у больных с ИМ при недоступности в/в форм НГ.

Пластинку наклеивают на слизистую верхней десны над клыком, или малыми коренными зубами, или резцами справа или сле­ва лучше после приема горячей пищи. После аппликации пластин­ку не следует пытаться сдвигать в сторону, ее нельзя разжевывать или заглатывать. Дозу препарата подбирают индивидуально в за­висимости от времени рассасывания пластинки: пластинку с 1 мг — при рассасывании в течение 1-1.5 ч; с 2 мг — при рассасывании в 2-3 ч; с 3-4 мг — при рассасывании до 6 ч. Можно нанести две пластинки, при этом общая доза должна соответствовать требуемой. При не­обходимости повышения физической нагрузки (ускорить шаг) боль­ному достаточно подлизнуть кончиком языка пластинку 2-3 раза (не пытаясь сдвинуть ее с места). Этот прием используют, если при­ступ не купировался при аппликации одной пластинки. Для про­филактики приступов пластинку можно наклеивать на верхнюю десну за 1-2 мни до ожидаемой физической или эмоциональной на­грузки. Если нагрузка оказалось короткой и пластинка еще не рас­сосалась, ее можно снять.

Сусадрин

text_fields

text_fields

arrow_upward

Таблетки-букклеты. Начало гемодинамического и антиангинального эффекта наступает через 3 мни после аппликации, эффект со­храняется в течение 5 ч (в течение срока рассасывания букклеты).

Внутрнвенные формы

Патентованные названия : нирмин, нитро-бид в/в, нитростат в/в, нитронал, нитро, нитро-мак в/в, 1%, р-р НГ в спирте для в/в введе­ния, перлинганит и др. После в/в введения НГ начало эффекта насту­пает через 2-5 мин, период полувыведения из-за быстрого метабо­лизма препарата в крови — 1-2-3 мин.

Показания для в/в иифузии НГ : ликвидация ангинозного присту­па при остром инфаркте миокарда, нестабильная стенокардия, ку­пирование коронарного спазма при коронарографии, сердечная недостаточность при некоторых пороках сердца.

Инфузнонный р-р приготавливают путем разбавления 50-100 мг содержимого амп. или флаконов в 500 мл 5% р-ра глюкозы либо 0,9% р-ра хлорида натрия. Начальная скорость инфузии — 5-10 мкг/мин либо 20-30 мкг/мин в зависимости от состояния больного. Через каж­дые 3-5-10 мин скорость инфузии можно менять на 10 мкг/мин. Доза тит­руется до снижения систолического ЛД на 10-20% (не ниже 90 мм рт. ст.) или на 10 мм рт. ст. либо до снижения давления заклинивания ле­гочных капилляров на 20-30%. Максимальная скорость инфузии 150-200 мкг/мин, оптимальная — 40-60 мкг/мин. При продолжитель­ности постоянной в/в иифузни НГ свыше 48 ч возрастает риск развития толерантности к НГ.

Противопоказаниями для в/в форм НГ являются гипотония или некорригированная гиповолемия; перикардиальная констрикция, тампонада сердца, тяжелый аортальный или митральиый стеноз (ког­да необходимо поддерживать давление наполнения или объем лево­го желудочка); неадекватная церебральная перфузия.

Изосорбида динитрат (ИД)

text_fields

text_fields

arrow_upward

Кроме свойств, характерных для НГ оказывает избирательный дилатирующий эффект на мезентериальные и другие емкостные вены, не меняет или несколько увеличивает ЧСС. Системное сосудистое периферическое сопротивление не меняется вследствие рефлектор­ной симпатической активации, сопротивление легочных сосудов снижается. Как и другие нитраты.

ИД не оказывает собственного инотропного и хропотронного эффектов. Улучшение систолической фун­кции сердца обусловливается снижением преденагрузки, рефлектор­ной стимуляцией симпатической нервной системы. У больных ИБС улучшение систолической функции происходит благодаря снижению потребности миокарда в кислороде, уменьшению преднагрузки и улучшению перфузии субэндокардиальных отделов миокарда.

Препарат выпускается практически во всех возможных лекарственных формах.

ИД для сублингвального приема оказывает выраженное гемодинамическое и антиангинальное действие, которое наступает не ра­нее чем через 3-4 мин, максимальный эффект отмечается с 15-й мину­ты и позже, общая продолжительность действия — 45-120 мин. Нача­ло действия ИД для жевания в пределах 10 мин, но не ранее 3-4 мин, пик действия — 25 мин. после приема.

Антиангинальный и антиишемический эффекты аэрозоля ИД (изо-мак спрей, изокет сирей, динамент спрей и др.) наступают после ингаляции двух доз (2,5 мг) через 2-6 мин, продолжительность эффекта — 60 мин. При первом приме­нении нужно несколько раз нажать на клапан до появления равно­мерного облачка брызг, в последующем можно сразу направлять струю в полость рта. Баллончик нужно держать вертикально, направ­ляя струю аэрозоля на внутреннюю поверхность щеки и задерживая дыхание (не глотая). Для купирования приступа стенокардии требу­ются одна, две, реже — три дозы подряд с интервалом около 30 с.

Обычные таблетки ИД (нитросорбид, изодинит, изо-мак, корнилат, изокет, кардикет, ломилан, армидам, карванил, карвазин, кородил, коронекс, изотрат, иитрозид, вазкардии, вазодилат и др.) име­ют среднюю продолжительность антиишемического эффекта 4 ч. Антиангинальный эффект регистрируется дольше, чем антиишемический. При длительном регулярном приеме повышается стационар­ный уровень концентрации ИД в плазме крови, что, по-видимому, связано с кумуляцией метаболитов. Препараты применяются по 10-20 мг от 2 до 6 раз в сутки. В тяжелых случаях разовую дозу увели­чивают до 30-40 мг. Для предупреждения развития толерантности к ИД следует стремиться назначать минимально эффективную дозу, при возможности только за 30 мин до ожидаемой физической на­грузки, желательно не чаще 2-3 раз в сутки.

У ИД пролонгированного действия (изокет ретард, кардикет ретард, изо-мак ретард, изосорб ретард, сорбитрат, изордил тембидс, дилартрат-SR) после приема 40 мг препарата аитиишемический эффект регистрируется через 1 ч, максимальный эффект — через 2 ч, об­щая продолжительность антиангинального и антиишемического эффекта — около 8 ч.

Трансдермальная форма ИД (изо-мак ТД сирей) используется после утреннего умывания либо при необходимости вечером по одной-две дозы (30-60 мг ИД) с последующим растиранием препарата на коже копчиками пальцев. Действие его продолжается около 16 ч.

Изокет крем , как правило, применяется перед сном (при частых при­ступах стенокардии по утрам и перед сном). Две разовые дозы крема (500 мг крема соответствуют 50 mi ИД) втирают в кожу груди, внутренней поверхности предплечья или живота. Минимальная поверхность для его нанесения соответствует; двум ладоням. Эффект coxpaняется около 12ч.

Буккальная форма ИД (динитросорбилонг) биорастворимые пластинки, аппликация которых в дозах по 20 и 40 мг позволяет обес­печить непрерывное, равномерное и продолжительное (около 10 ч) поступление препарата в кровь.

Изосорбидадинитрат для инфузий (динит, изодинит, нзокетидр), разведенный в 0,9% р-ре хлорида натрия или 5% р-ре глюкозы, вво­дят с начальной скоростью 3-4 капли в минуту (при концентрации ИД 100 мкг/мл) либо по 1 -2 капли (при концентрации ИД 200 мкг/мл). Скорость введения можно увеличивать через каждые 5-15 mиh на 2-3 капли в зависимости от переносимости препарата при мониторировании АД, ЧСС, ЭКГ и диуреза. Продолжительность введения — от несколь­ких часов до нескольких суток. Прекращение инфузии должно быть по­степенным, с переходом на сублингвальный или пероральный прием ИД.

Изосорбида-5-мононитрат (измо, изомочат, мопизш), монизол, моноцит, и ор.)

Антиангинальный эффект наступает через 30-45 мин после при­ема внутрь, максимальный антиишемический эффект развивается через 45-60 мни. Его продолжительность для изомопата — 2-6 ч, для монизида и моноцита — 4-7 ч. Применение можно начать с пробной дозы на переносимость — 10 мг 1 раз в сутки. Терапевтическая доза — по 20 мг. 2 раза в сутки с интервалом в 7 ч или по мере необходимости перед физи­ческой нагрузкой. Дозу можно увеличивать до 20 мг 3 раза в сутки, затем до 40 мг 2-3 и даже 4 раза в сутки.

Препараты пролонгированного действия (элантан ретард, эфокс донг 50; оликард ретард, измо ретард, имдур и др.) имеют среднюю продолжительность антиангинального эффекта разовой дозы 10-14 ч. Применяются по 1 табл. один раз в сутки, при необходимости — до 2 табл. Препарат нельзя жевать или пытаться рассасывать.

10689 0

Основные показания к применению нитратов: устранение и профилактика ишемии миокарда (стабильная и нестабильная стенокардия, острый ИМ), острая недостаточность, АГ, ХСН.

Принципы подбора дозы

Нитроглицерин и изосорбида динитрат применяют как для неотложного устранения симптомов (таблетки для приёма под язык, аэрозоль, внутривенное введение), так и длительного лечения (таблетки для приема внутрь и слизистых оболочек полости рта, накожные пластыри и мази). Изосорбида мононитрат существует только в виде таблеток для приема внутрь и не подходит для быстрого устранения симптомов (табл. 1).

Таблица 1

Препараты нитратов, дозы и особенности применения

Препарат	Лекарственная форма	Обычная доза	Особенности применения
Нитроглицерин Изосорбида динитрат Изосорбида мононитрат	Таблетки для приёма под язык (спрей) Накожные пластыри Таблетки для слизистых оболочек полости рта Таблетки для приёма внутрь с замедленным высвобождением Таблетки для приёма под язык Дозированный подъязычный аэрозоль (спрей) Таблетки для жевания Таблетки для приёма внутрь Таблетки для приёма внутрь с замедленным высвобождением Раствор для внутривенного введения Таблетки для приёма внутрь Таблетки для приёма внутрь с замедленным высвобождением	0,3-0,6 мг до общей дозы 1,5 мг 0,4 мг, при необходимости повторно 7,5-40 мг; обычно накладывают 2 раза в сутки с интервалом 6 ч 0,2-0,8 мг/ч; используют не более чем 12 ч в сутки 1-3 мг 3 раза в сутки 2,5-13 мг. По 1-2 таблетки 3 раза в сутки 5-200 мкг/мин (у получавших нитраты начальная доза 20 мкг/ мин) В ряде случаев возможно назначение более высоких доз (до 1000 мкг/мин) 2,5-15 мг 10-80 мг 2-3 раза в сутки 40 мг 1-2 раза в сутки 1-10 мг/ч 20 мг 2 раза в сутки с интервалом 7 ч 120-240 мг 1 раз в сутки	Максимальная концентрация в крови достигается в пределах 2 мин; Т1/2 составляет около 7 мин, эффект сохраняется до 30-60 мин Препарат следует хранить в хорошо закупоренных тёмных ёмкостях без доступа воздуха Открытые флаконы следует менять на новые не позднее чем через 3 мес Аналогичен таблеткам для приёма под язык в той же дозе Предпочтителен при сухости во рту продолжается 4-8 ч Действие начинается в пределах 30 мин и продолжается 3-5 ч Действие начинается через несколько минут и продолжается 3-5 ч Действие продолжается 4-8 ч после приёма первой дозы Действие начинается немедленно и прекращается через несколько минут (зависит от дозы); толерантность развивается через 7-8 ч, гемодинамтеское действие полностью утрачивается в ближайшие 48 ч. Следует использовать стеклянные флаконы и инфузионные системы из полиэтилена, а от систем из поливинилхлорида отказаться (абсорбируют нитраты) Действие начинается через 2-5 мин и про- должается около 1 ч По скорости наступления эффекта аналогичен таблеткам нитроглицерина для приёма под язык, эффект длится 2-3 мин Действие начинается через 2-5 мин и про-должается до 2,5 ч Действие продолжается около 6 ч Действие начинается в пределах 30 мин и продолжается до 8 ч после приёма первой дозы Через 7-8 ч развивается толерантность Следует использовать стеклянные флаконы и инфузионные системы из полиэтилена, а от систем из поливинилхлорида отказаться (абсорбируют нитраты) Действие начинается в пределах 30 мин и продолжается до 12-14 ч Действие продолжается до 12-24 ч

Выраженность воздействия нитратов зависит от дозы, индивидуальная реакция на нитраты заметно различается. В связи с этим на практике дозу подбирают, ориентируясь на достигнутый клинический эффект и показатели, характеризующие гемодинамическое действие нитратов. При этом невысокую начальную дозу препаратов постепенно увеличивают до исчезновения или уменьшения симптомов заболевания (ишемия миокарда, одышка), улучшения показателей гемодинамики (уровень АД, давление заполнения камер сердца) или появления неприемлемых побочных эффектов (в основном головная боль и артериальная гипотензия).

Обострения ишемической болезни сердца. Нитраты применяют для устранения ишемии миокарда, острых проявлений левожелудочковой сердечной недостаточности, снижения АД. В случаях когда трёхкратное применение таблеток нитроглицерина под язык (или спрея) в дозе 0,4 мг с интервалом 5 мин не приводит к устранению симптомов, при отсутствии противопоказаний рекомендуют начать внутривенную инфузию нитроглицерина.

При остром ИМ с подъёмом сегмента ST на ЭКГ начальная доза нитроглицерина составляет 5-10 мкг/мин. В последующем каждые 5-10 мин дозу повышают на 5-20 мкг/мин до исчезновения клинических симптомов или достаточно выраженного снижеиия АД. При ИМ максимальной считают дозу 200 мкг/мин. Полагают, что значения среднего АД должны уменьшиться на 10% у больных без АГ и вплоть до 30% у больных гипертонической болезнью. При этом среднее АД не должно быть ниже 90 мм рт.ст. или уменьшаться более чем на 30 мм рт.ст. от исходного. В последующем при стабильном состоянии инфузию можно постепенно прекратить или перейти на использование нитратов для местного применения или приёма внутрь.

При остром коронарном синдроме без подъёма сегмента ST на ЭКГ начальная доза нитроглицерина составляет 5-10 мкг/мин. В последующем каждые 3-5 мин дозу увеличивают на 10 мкг/мин до устранения симптомов или достаточно выраженного снижения АД. При отсутствии реакции на дозу 20 мкг/мин скорость можно увеличивать быстрее (на 20 мкг/мин). Если боль и признаки ишемии миокарда уменьшаются или исчезают, то дозу не увеличивают; если не уменьшаются, то дозу увеличивают до появления реакции артериального давления. Если АД начинает снижаться, то ступени увеличения дозы следует уменьшить, а интервалы между ними увеличить. У больных с бессимптомным течением советуют стремиться к снижению среднего АД на 10% от исходного. Особую осторожность следует соблюдать при снижении САД ниже 110 ммрт.ст. или среднего АД на 25% от исходного у лиц с АГ. В последующем при отсутствии ишемии миокарда на протяжении 12-24 ч инфузию можно постепенно прекратить или перейти на использование нитратов для местного применения или приёма внутрь.

Сильные проявления ишемической болезни сердца. Нитраты применяют для устранения приступов стенокардии (быстродействующие препараты), а также для профилактики возникновения ишемии миокарда. В последнем случае возможно применение нитратов до начала физической нагрузки или относительно регулярное лечение с соблюдением перерывов между приёмами препаратов, достаточных для профилактики толерантности.

Острая сердечная недостаточность. Нитраты применяют для устранения остро возникшего застоя в лёгких, включая отёк лёгких, а также ряда провоцирующих факторов (ишемии миокарда и АГ). Для быстрого наступления эффекта возможно назначение таблеток для приёма под язык или аэрозоля (спрея) по 0,4 мг каждые 5-10 мин. Как только появится возможность, начинают внутривенную инфузию нитроглицерина или изосорбида динитрата. Нитроглицерин рекомендуют вводить в начальной дозе 10-20 мкг/мин, которую при необходимости и хорошей переносимости постепенно увеличивают вплоть до 200 мкг/мин. Начальная доза изосорбида динитрата составляет 1 мг/ч с возможным увеличением до 10 мг/ч. Рекомендуют добиваться снижения среднего АД на 10 мм рт.ст., но не ниже 90-100 мм рт.ст. Длительность внутривенного введения нитратов после купирования острых проявлений заболевания не определена - в отдельных случаях целесообразно продолжать назначение препаратов этой группы для местного применения или приема внутрь.

Есть положительный опыт применения внутривенных болюсов изосорбида динитрата по 3 мг каждые 5 мин для купирования кардиогенного отека легких.

Артериальная гипертензия. Нитраты применяют для неотложного снижения АД и не назначают для длительного лечения АГ. Хотя определённую помощь может оказать применение быстродействующих лекарственных форм, обычно назначают внутривенные инфузии нитроглицерина или изосорбида динитрата.

Хроническая сердечная недостаточность. Нитраты не относятся к средствам первого ряда для лечения ХСН. В отдельных случаях возможно применение высокой долы изосорбида динитрата (внутрь по 60 мг 4 раза в сутки) в сочетании с гидралазином.

Толерантность развивается на все лекарственные формы нитратов. В частности, при регулярном применении длительно действующих нитратов уменьшается антиангинальный эффект короткодействующих препаратов. Однако существует надёжный способ предупреждения толерантности — эксцентрическое дозирование, при котором как минимум 10-12 ч каждые сутки концентрация нитратов в крови остаётся достаточно низкой. Такого эффекта достигают назначением лекарственных средств только в то время суток, когда ожидается возникновение симптомов (приступы стенокардии, усугубление левожелудочковой сердечной недостаточности), а также увеличением интервалов между применением пролонгированных форм. Так, пролонгированные таблетки изосорбида динитрата и непролонгированные лекарственные формы изосорбида мононитрата рекомендуют принимать не чаще 2 раз в сутки с интервалом 7-8 ч, а пролонгированные лекарственные формы изосорбида мононитрата - не чаще 1 раза в сутки. Накожные пластыри и мази рекомендуют использовать не дольше 12 ч в сутки. Предотвратить возникновение приступов стенокардии в период прекращения действия нитратов помогают другие антиангинальные препараты (β-адреноблокаторы, блокаторы медленных кальциевых каналов). Если снижение дозы нитратов неприемлемо (при сохраняющейся тяжёлой ишемии миокарда, острых проявлениях сердечной недостаточности), толерантность можно ненадолго преодолеть благодаря увеличению дозы. Существуют другие способы профилактики или преодоления толерантности (одновременное применение ингибиторов АПФ, ацетилцистеина, фолиевой кислоты, гидралазина), однако их клиническая эффективность недостаточно хорошо установлена.

Чтобы не допустить возникновения феномена отмены, прекращать длительное применение нитратов рекомендуют, постепенно уменьшая дозу.

Уже более 100 лет успешно применяются при ишемической болезни сердца. Их назначают для того, чтобы уменьшить боли при инфаркте и стенокардии, которые возникают в результате кислородного голодания сердца. Подробнее о классификации и механизме действия нитратов, показаниях и противопоказаниях к их применению вы сможете прочесть в этой статье.

История

Нитраты появились в 1879 году. Врач и ученый Мюррелл опубликовал результаты исследования, которые показывали, что более чем у 90% испытуемых ангинозные боли в сердце уменьшились после приема 1% Это открытие вскоре стало использоваться многими врачами во всем мире. Сам нитроглицерин был открыт в 1846 году, но только спустя несколько десятков лет стал использоваться в медицине. Действие вещества основано на высвобождении из клеток оксида азота, который расслабляет кровеносные сосуды и способствует лучшему снабжению внутренних органов кислородом.

Поначалу нитраты использовались только в жидкой форме, что было весьма неудобно. Затем Мюррелл обратился к химику Мартиндейлу, который изготовил нитроглицерин в виде маленьких гранул в шоколадной оболочке. Такая форма лекарства пользовалась спросом у пациентов, и врачи назначали препарат пить до того момента, пока не исчезнут боли в сердце. Естественно, это вызывало некоторые трудности: не было понятно, какая доза требуется больному и что будет, если ее увеличить или уменьшить. Но в 1925 году кардиологами стали применяться капсулы с фиксированной дозировкой, а несколько позднее появился спиртовой раствор и подъязычные таблетки. К сожалению, эффект от нитроглицерина не сохранялся на нужное количество времени, поэтому таблетки приходилось принимать слишком часто. Ввиду этого ученые приступили к разработке новой формулы нитратов, что привело к появлению лекарств на базе изосорбида мононитрата. Препараты на его основе обладали тем же эффектом: расширяли сосуды и снимали боли в сердце. Но помимо этого, они действовали в течение длительного промежутка времени.

Классификация

Существует несколько типов нитратов на современном рынке. Препараты короткого действия назначают для краткосрочного воздействия на организм, например, когда нужно облегчить боль при инфаркте миокарда. Нитраты же длительного действия назначают для профилактических целей. Различаются препараты и по лекарственным формам:

• Таблетки под язык.
• В виде пластырей для накожного применения.
• В виде аэрозоля.
• В форме инъекций.

Воздействие препарата на организм и длительность лечебного эффекта, прежде всего, зависит от типа нитрата. В настоящий момент в медицине существует несколько разных соединений:

Действие органических нитратов

Многих пациентов интересует, какое же влияние на организм оказывают нитраты. Среди лечебных эффектов этих веществ можно выделить следующие:

1. Снижение нагрузки на сердце. При суженных сосудах сердечная мышца вынуждена работать с двойной нагрузкой, так как она пытается компенсировать недостаточное кровоснабжение организма. Расширяя сосуды, вазодилататоры убирают чрезмерное диастолическое давление и снижают сердечный ритм. Действие нитратов на сердце сложно переоценить.
2. Уменьшение склеивания тромбоцитов. Механизм сосудорасширяющего действия нитратов и их дезагрегантный эффект достигается за счет того, что эти вещества выделяют простациклин, который воздействует на кровяную формулу человека. Именно поэтому органические нитраты могут использоваться для предотвращения тромбозов и закупорки сосудов.
3. Антиангинальный эффект связан с расширением сосудов. В результате этого улучшается снабжение сердца и сосудов кислородом и снижается нагрузка на них. Механизм антиангинального действия нитратов основан на увеличении содержания оксида азота в крови.
4. Фибринолитический эффект органических нитратов базируется на снижении вязкости тромбоцитов и высвобождении активатора плазминогена. В долгосрочной перспективе эти препараты снижают риск закупорки сосудов.
5. Расширение просвета артериол положительно сказывается на самочувствии человека. За счет этого эффекта происходит увеличение сердечного выброса и улучшение снабжения кислородом миокарда, что косвенно снижает вероятность инфаркта.
6. Предотвращается ишемия сердечной мышцы. Данный механизм действия органических нитратов на организм основан на расширении кровеносных сосудов и увеличении притока кислорода к сердцу.

Лечебный эффект от применения органических нитратов сложно переоценить. Поэтому эти лекарства используются тысячами людей во всем мире.

Механизм действия нитратов на организм

Особо любознательным людям хочется знать, на чем же основаны лечебные эффекты органических нитратов. Дело заключается в самой молекуле вещества, которая оказывает потрясающее воздействие на организм. Механизм действия органических нитратов основан на высвобождении молекул оксида азота в организме. После того как больной принимает лекарство на основе этих органических веществ, в его организме разворачивается целая цепочка действий. Нитрат воздействует на гладкомышечные клетки сосудов, в результате чего молекулы NO высвобождаются. Действие нитратов на сосуды заключается в расслаблении их стенок, а также стенок некоторых внутренних органов (сердца, пищевода).

Помимо этого, нитраты улучшают кровоснабжение организма за счет блокировки коронаросуживающих рефлексов в мозге. В результате ослабляется контроль над сосудами и сердцем и снижается вероятность спонтанного суживания. За счет этих двух эффектов повышается общее самочувствие человека: нагрузка на сердце снижается, миокард получает больше кислорода и в результате сердечной мышце приходится совершать меньше ударов для того, чтобы обеспечить организм необходимым количеством кислорода. Дилатация венозных сосудов позволяет крови беспрепятственно проникать в сердце, насыщая его и улучшая его работу.

Но и это не все механизмы действия нитратов. Помимо этого, они положительно влияют на электролитный баланс и активность дыхательных ферментов. Эти вещества снижают давление в малом круге кровообращения и предотвращают развитие аритмий.

Показания к применению

Показания и механизм действия нитратов тесно взаимосвязаны. При каких патологических состояниях назначают подобные препараты?

• Ишемическая болезнь сердца. Обычно в стадии обострения. Нитраты помогают устранить недостаточность левого желудочка и повысить кровоснабжение сердца. В результате применения этих органических веществ наблюдается снижение ишемии и понижение артериального давления.
• Острая и хроническая сердечная недостаточность. Обычно наблюдается вместе с повышенным артериальным давлением и недостаточным снабжением миокарда сердца. Нитраты позволяют нейтрализовать эти состояния.
• Отек легких и застой в них. Так как нитраты расслабляют не только стенки кровеносных сосудов, но и в целом оказывают на органы релаксирующее воздействие, их применение при некоторых заболеваниях легких может улучшить состояние больного.
• Профилактика ишемии сердца и инфаркта миокарда. В случае, когда у больного имеются предпосылки к заболеваниям сердца, применение нитратов может сделать прогноз лечения более оптимистичным.

Целый ряд показаний для применения нитратов делает их незаменимыми в лечении болезней сердечно-сосудистой системы. Не зря «Нитроглицерин» внесет в Список обязательных лекарств ВОЗ. Тем не менее, назначением препаратов и расчетом дозировки должен заниматься только врач, так как у этих лекарств есть ряд противопоказаний и побочных эффектов.

Побочные действия

Прием нитратов может не пройти для организма бесследно. Тот же лечебный эффект расширения сосудов, который положительно влияет на сердечную мышцу и кровоснабжение мозга, может привести к головокружениям или даже к потере сознания. Поэтому при приеме органических нитратов важно понимать, каких побочных эффектов от них можно ожидать. Это:

• Головная боль.
• Головокружение и слабость.
• Тахикардия и брадикардия.
• Привыкание к препаратам.
• Обострение глаукомы.
• Дерматит.

Нитраты нужно осторожно принимать пациентам с пониженным артериальным давлением. Тем, у кого оно и так низкое, «Нитроглицерин» может его еще больше понизить. Из-за увеличения наполнения кровью мозга может возникнуть кислородный «переизбыток», в результате чего люди ощущают тошноту, головные боли и рвоту. Нередко у пациентов, принимающих органические нитраты, обнаруживается и повышение частоты пульса из-за активации симпатического отдела нервной системы. Именно поэтому после приема лекарств на основе нитратов пациенту рекомендуется какое-то время полежать, так как резкий подъем может ухудшить ситуацию.

Еще одним существенным побочным эффектом подобных препаратов является привыкание к ним после определенного промежутка времени. Пока не установлен механизм этого явления, но организм человека со временем вырабатывает резистентность и ему требуются все большие и большие дозы нитратов. После отмены лекарства может быть синдром отвыкания: нередко у пациентов наблюдается стенокардия и гипоксия. Эти состояния могут угрожать здоровью, поэтому дозу нитратов снижают постепенно под контролем врача. Но привыкания к ним можно избежать. Для этого стоит соблюдать несколько простых правил:

• Время от времени делать перерыв (1-2 недели будет достаточно).
• Промежуток между приемом лекарств должен составлять не менее 8-12 часов.

Противопоказания

Механизм действия органических нитратов и показания к применению их доказывают, что пить подобные лекарства стоит только после назначения врача. Перед тем, как прописать больному нитраты, специалист узнает его анамнез и сопутствующие заболевания. Дело в том, что существует ряд противопоказаний, при которых применение «Нитроглицерина» и подобных ему лекарств невозможно:

• Низкое артериальное давление (менее 90 мм ртутного столба).
• Инфаркт миокарда, который сопровождается шоком.
• Травмы головы.
• Повышенное ВЧД.
• Отек легких токсической формы.
• Анемия третьей степени.
• Чувствительность к компонентам препарата.
• Глаукома.
• Острая гипоксия мозга.
• Беременность в первом триместре.
• Грудное вскармливание.

Применение нитратов во втором и третьем триместре беременности возможно лишь при наличии серьезных показаний. Осуществляться прием препарата должен только под строгим контролем врача, следящего за состоянием матери и ребенка. Назначение кормящим мамам так же невозможно: нитраты проникают в организм малыша через молоко и могут оказать на него губительное влияние. Поэтому важно либо прекратить кормление грудью, либо подыскать более безопасную альтернативу.

Взаимодействие с другими лекарствами

Действие нитратов на сердце основано на антиангинальном механизме. Но существует ряд лекарств, которые вместе с нитроглицерином и его производными понижают артериальное давление, создавая угрозу здоровью пациента. Какие это препараты?

• Муколитические лекарства («Лазолван», «Амбробене»).
• Некоторые противосудорожные препараты («Фенобарбитал»).
• Антидепрессанты трициклические.
• Лекарства, понижающие артериальное давление.
• Наркотические анальгетики.

Также отрицательно влияет на эффективность нитратов и алкоголь. Соединение этих двух веществ не только не дает нужный эффект, но и губительно воздействует на печень. Есть еще одна категория лекарств, снижающих эффективность нитратов. К ним можно отнести следующие соединения:

• "Гистамин".
• "Ацетилхолин".
• "Норадреналин".

При комплексной терапии ишемической болезни сердца для предотвращения тахикардии врачи обычно используют нитраты в сочетании с бета-адреноблокаторами и блокаторами кальциевых каналов.

Для того чтобы получить назначение курса нитратов, нужно обратиться к грамотному специалисту. Как правило, это обычный терапевт или врач-кардиолог. После назначения препарата требуется дальнейший контроль состояния пациента. Он позволяет вовремя выявить побочные эффекты и скорректировать дозу или поменять препарат. Об эффективности лечения могут свидетельствовать некоторые факторы:

• Пациент лучше переносит физические нагрузки.
• Снижается количество приступов стенокардии.
• Систолическое артериальное давление снижается до 15-25 мм рт. ст. в состоянии покоя.

В некоторых случаях для контроля эффективности лечения пациента подвергают небольшой физической нагрузке и наблюдают за тем, как справляется с ней организм. Этот метод наглядно отображает, насколько действенно лечение.

Перед приемом лекарства специалисты рекомендуют внимательно ознакомиться с инструкцией по применению и понять, каков механизм действия нитратов при стенокардии, прежде чем начинать их применение. Превышение дозы может губительно сказаться на здоровье, как и резкая отмена препарата. Снижать дозы лекарства нужно постепенно, чтобы дать телу время привыкнуть к изменениям. Все рекомендации вы можете получить у своего лечащего врача, ведь крайне важно, чтобы дозировка лекарства и продолжительность приема препарата были подобраны правильно, с учетом степени тяжести болезни и состояния пациента.

В.П. ЛУПАНОВ , д.м.н., профессор, НИИ клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова Российского кардиологического научно-производственного комплекса Минздрава России

В статье рассматривается фармакология нитратов и их место в комплексной терапии ишемической болезни сердца. Показаны механизмы действия органических нитратов, особенно короткодействующего дозированного спрея изосорбида динитрата (ИД). Анализируются показания и противопоказания к его применению при различных формах ИБС.

Первыми лекарственными средствами для лечения стенокардии являются нитраты -- препараты из группы нитровазодилататоров. В 1879 г. доктор W. Murrell опубликовал в английском журнале «Lancet» результаты применения 1%-ного спиртового раствора нитроглицерина для купирования приступов стенокардии и для их предупреждения перед физической нагрузкой . До момента появления b-адреноблокаторов и блокаторов кальциевых каналов (антагонистов кальция) нитраты были единственными представителями антиангинальных средств в арсенале кардиолога. Несмотря на появление в последнее время других эффективных препаратов, нитраты по-прежнему занимают прочные позиции в лечении больных с различными клиническими формами ИБС .

Быстродействующие нитраты до сих пор являются непревзойденным средством купирования приступов стенокардии. Они способны обеспечить непродолжительный, но достаточно выраженный и надежный эффект . Преимуществом нитратов короткого действия является способность не только предотвращать, но и купировать уже развившийся приступ стенокардии. В последнее время созданы нитраты в виде аэрозолей, содержащие либо нитроглицерин, либо изосорбида динитрат (Изокет-спрей). Преимуществом аэрозолей нитратов является точность дозирования, хорошая сохранность лекарственного средства, удобство применения.

Современная классификация нитратов основана на их фармакологической структуре (органические нитраты, сиднонимины), продолжительности действия (короткого действия, умеренной продолжительности, длительно действующие). Нитраты выпускаются в различных фармакологических формах (для внутривенного, перорального, трансдермального, трансбуккального применения), что значительно расширяет возможности их использования как при стабильном течении сердечно-сосудистых заболеваний, так и при экстренных состояниях.

В настоящее время применяют три препарата этой группы: нитроглицерин (НГ), изосорбида динитрат (ИД) и изосорбид-5-мононитрат (ИСМ), являющийся естественным метаболитом ИД.

Классификация органических нитратов :

I. Органические нитраты короткого действия для купирования приступов стенокардии:

А. Группа нитроглицерина: сублингвальные -- таблетки НГ; раствор нитроглицерина спиртовой; капли Вотчала (содержат в своем составе нитроглицерин и ментол); спрей -- Нитроспрей и др.
Б. Группа изосорбида динитрата: Изокет спрей и др.
II. Органические нитраты короткого действия:
А. Группа изосорбида динитрата: таблетки для сублингвального применения: Изо Мак 5 мг и др.; таблетки для приема per os: Нитросорбид, Изодинит и др.
Б. Группа изосорбида-5-мононитрата: Моно Мак; Эфокс и др.

Механизм действия и фармакологические эффекты

В антиангинальном эффекте нитратов при ИБС играет роль прежде всего мощное дилатирующее действие на коронарные сосуды и гемодинамические изменения, которые возникают в связи с расслаблением всей системы периферических сосудов, в т. ч. и дилатация емкостных вен. Все это приводит к уменьшению конечного систолического и дистолического давления в левом желудочке (ЛЖ); уменьшается и периферическое сосудистое сопротивление, что снижает постнагрузку ЛЖ и давление его наполнения, а также улучшает коронарный кровоток в субэндокардиальных отделах миокарда, наиболее чувствительных к ишемии. Нитраты вызывают вазодилатацию артериол и вен, что составляет основу для симптоматического улучшения стенокардии напряжения за счет воздействия активного компонента этих препаратов - оксида азота (NO) -- и путем уменьшения преднагрузки .

По продолжительности действия нитраты делят на препараты (таблетки, аэрозоли) короткого действия (до 1 ч); обычные таблетки умеренного пролонгированного действия (от 1 до 6 ч) и специальные таблетки, капсулы, а также пластыри с нитроглицерином значительного пролонгированного действия (от 6 до 16 ч).

Фармакокинетика

По пути поступления в организм различают нитраты, всасывающиеся через слизистую оболочку рта или в желудочно-кишечном тракте, для накожного и внутривенного применения (табл. 1 ). По лекарственным формам: таблетки, капсулы, спреи, мази, пластыри, растворы и др. Низкая системная биодоступность НГ при приеме внутрь и в то же время хорошая всасываемость через кожу и слизистые оболочки капсул НГ объясняют, почему в последние годы все реже используют депо- (или ретард-) таблетки или капсулы НГ.

Таблица 1. Фармакокинетические параметры трех основных органических нитратов
Показатель	Нитроглицерин	Изосорбида динитрат	Изосорбида-5-мононитрат
Системная биодоступность,% при приеме под язык при приеме внутрь при накожном применении	30-80 0--10 75	30--10 20--30 10-30	Низкая 100 Низкая
Период полужизни в плазме крови	2--4 мин	40--90 мин	4--5 ч
Плазменный клиренс	50--70 л/мин	4 л/мин	0,11 л/мин
Активные метаболиты	1,2- и 1,3- глицерола динитраты	Изосорбида 5- и 2- мононитраты	Нет
Способы элиминации		Денитрация + образование глюкуронидов	Денитрация (80%) + образование глюкуронидов (20%)

Показания к назначению и дозировка

Клиническая эффективность нитратов при стенокардии напряжения в значительной степени зависит от того, какой препарат, в какой дозе и лекарственной форме используется, а также от схемы его назначения . Существуют органические нитраты для любой клинической ситуации. Разнообразие лекарственных форм нитратов дает возможность в каждом конкретном случае подобрать индивидуальную схему лечения. Это, с одной стороны, позволяет максимально использовать терапевтические свойства нитратов, а с другой -- свести к минимуму риск побочных эффектов.

В таблице 2 показаны основные формы органических нитратов и рекомендуемые дозы.

Таблица 2. Лекарственные формы органических нитратов и рекомендуемые дозы
Препарат, лекарственная форма	Разовые дозы	Кратность приема	Начало/продолжительность действия
Нитроглицерин (сублингвальные таблетки, капсулы)	0,3--0,6 мг	1--3 раза в течение 15 мин	1,5--2 мин/10--30 мин
Нитроглицерин (аэрозоль, под язык)	0,4 мг (одна ингаляция)	По потребности	2 мин/20--30 мин
Изосорбида динитрат (сублингвальные таблетки)	2,5--10 мг	По потребности	5--10 мин/1--2 ч
Изосорбида динитрат (аэрозоль, Изокет-спрей)	1,25 мг (одна ингаляция)	По потребности	0,25--1,0 мин/1--2 ч
Нитроглицерин пролонгированный (внутрь) таблетки	6,4 мг	3 раза в день	2--5 мин/3--5 ч
Нитроглицерин (буккальные пластины на десну)	1, 2, 3 и 5 мг	2 или 3 раза в день	2--5 мин/3--5 ч
Изосорбида динитрат (внутрь)	10--40 мг	2 или 3 раза в день	15 мин/4--6 ч
Изосорбида динитрат пролонгированный (внутрь)	40--120 мг	Один раз в день	Приблизительно 60 мин/10--12 ч
Изосорбида-5-мононитрат (внутрь)	20 мг	Дважды в день	30 мин/5--7 ч
Изосорбида -5-мононитрат пролонги-рованный (внутрь)	50--100 мг	Один раз в день	Приблизительно 60 мин/10--16 ч
Нитроглицерин в форме мази 2%, накожно	0,5-2,0 дюйма (1 дюйм = 2,54 см)	Дважды в день	15 мин/8 ч
Накожный пластырь с нитроглицерином	0,2-0,8 мг/ч (10 мг/сут)	1 раз в день	30 мин/8--24 ч (необходим 12-часовой интервал)

Для правильной терапии нитратами необходимо знать точный диагноз, документировать наличие ишемии миокарда и стенокардии как ее проявления, установить особенности ее возникновения .

Нитраты короткого действия для купирования приступов стенокардии напряжения . Основным представителем этой группы органических нитратов является нитроглицерин . Препарат оказывает миотропное спазмолитическое действие и непосредственно расслабляет мышцы коронарных сосудов. Определенную роль в этом играет центральное тормозящее влияние на симпатический тонус. Антиангинальный эффект НГ обусловлен также перестройкой гемодинамики, связанной с общим действием на сосуды, расслаблением гладких мышц периферических сосудов, особенно с расширением вен. Под влиянием НГ уменьшается венозный приток крови к сердцу, снижается давление в правом предсердии, системе легочной артерии, а также уменьшается периферическое сопротивление сосудов. Происходит также разгрузка миокарда, снижается его напряжение, связанное с сопротивлением выбросу крови, уменьшаются потребность миокарда в кислороде и энергетические затраты. Наряду с ослаблением ишемии, постепенно исчезает болевая импульсация от ишемического очага и прекращается болевой синдром. Именно способность НГ купировать приступы стенокардии и предупреждать их появление делает его необходимой частью терапии больных ИБС .

Изосорбида динитрат (5 мг сублингвально) помогает прервать приступ стенокардии примерно на 1 ч в связи с тем, что динитрат должен подвергнуться трансформации в мононитрат в печени, чтобы проявить свое антиангинальное действие (примерно через 3--4 мин., что больше, чем при приеме НГ). После перорального приема гемодинамические и антиангинальные эффекты сохраняются на протяжении нескольких часов, что обеспечивает более длительную защиту от стенокардии, чем после приема НГ сублингвально.

Изосорбида динитрат в виде спрея (Изокет-спрей) для разбрызгивания на слизистую полости рта, на внутреннюю поверхность щеки с успехом применяется для купирования приступов стенокардии перед физической или эмоциональной нагрузкой, обычно вызывающей стенокардию . Для этого нужно впрыснуть аэрозоль в рот и задержать дыхание. Препарат выпускается в стеклянных флаконах объемом 15 мл, содержит 300 доз по 1,25 мг ИД. Если после первого впрыскивания сохраняется болевой приступ, то можно повторить впрыскивание с интервавлом 30 с один или два раза на фоне задержки дыхания. Если сохраняется болевой приступ, типичный для приступа стенокардии, то можно повторить впрыскивание аэрозоля с интервалом через 30 с еще один или два раза на фоне задержки дыхания.

Дозированный спрей изосорбида динитрата (Изокет) . Одна доза раствора препарата содержит 1,25 мг ИСДН. После распыления на слизистую оболочку полости рта эффект появляется через 1--3 мин и продолжается 90--120 мин. Способ применения: поднести Изокет-спрей вплотную ко рту, держа флакончик вертикально. Сделать глубокий вдох, выдохнуть. Далее -- вспрыснуть 1 дозу (нажать на распылитель) в рот (при этом может появиться легкое жжение языка). После принятия 1 дозы закрыть рот и в течение 30 с дышать через нос. При каждом нажатии на распылитель равное количество раствора распылятся в виде мельчайших капель. Препарат легко проникает сквозь слизистую оболочку рта и в считанные секунды попадает в кровоток. Изокет-спрей не содержит фреона, безвреден для окружающей среды. Еще одним его преимуществом является прозрачность флакончика, позволяющая вовремя заметить необходимость замены.

Показания к применению спрея изосорбида динитрата: купирование приступов стенокардии, профилактика приступов стенокардии, острый инфаркт миокарда, острая левожелудочковая недостаточность.

Для купирования приступа стенокардии или перед физической или эмоциональной нагрузкой, которая может вызвать приступ, нужно вспрыснуть в рот 1--3 раза с интервалом 30 с между вспрыскиваниями на фоне задержки дыхания. Разовую дозу из 3 вспрыскиваний для купирования приступа можно увеличить только по настоятельной рекомендации врача.

Фармакодинамика нитратов представлена в таблице 3 .

Таблица 3. Нитраты и нитратоподобные препараты при стабильной стенокардии
Действующее вещество	Длительность действия	Препарат	Обычная дозировка
Нитроглицерин (глицерилтринитрат)	Короткодействующие	Нитроспрей Нитроминт Нитрокор	0,3--1,5 мг под язык при приступах стенокардии 1,25--3,75 мг под язык
	Длительно действующие	Нитронг-форте	6,5--13 мг 2--4 р/сут
Изосорбида динитрат	Короткодействующие	Кардикет-спрей	1--3 вспрыскивания в рот (доза 1,25 ИД)
		Кардикет 20 Изо Мак 20 Нитросорбид	20--80 мг/сут
	Длительно действующие	Кардикет 40, 60,120 Изо Мак ретард	40--120 мг/сут
Изосорбида мононитрат	Умеренной продолжительности	Моночинкве Мононит Моносан	40-120 мг/сут
	Длительно действующие	Моночинкве ретард Оликард ретард Эфокс лонг Моно Мак Депо Пектрол	40--240 мг/сут
Молсидомин	Умеренной продолжительности	Корватон, Сиднофарм Диласидом	4--12 мг/сут 2--4 мг 2--3 р/сут
	Длительно действующие	Диласидом ретард	8 мг 1--2 р/сут.

Изокет-спрей у больных стенокардией можно принимать профилактически в тех случаях, когда есть основания ожидать приступ стенокардии, например при физической активности после еды, эмоциональном стрессе, сексуальной активности, в случае выхода на улицу в холодную погоду, при стенокардии, возникающей при больших и средних нагрузках.

Под толерантностью (или привыканием) понимают уменьшение продолжительности и выраженности эффекта нитратов при регулярном их применении или потребность в применении все большей и большей дозы для достижения того же эффекта при сохранении достаточно высокой концентрации в крови. Причиной появления толерантности к нитратам считают: уменьшение образования оксида азота (NO), ускорение его инактивации из-за повышения активности фосфодиэстераз и повышение образования эндотелина-1, оказывающего сосудосуживающее действие . Классическая гипотеза связана с внутриклеточным снижением концентрации сульфгидридных (SH-групп), необходимых для реализации эффектов NO.

Толерантность к нитратам зависит от назначенной дозы и продолжительности лечения, она снижает эффективность лечения и распространяется не только на антиангинальный и гемодинамический эффекты, но также на антиагрегационное действие. Толерантность (привыкание) как одну из потенциальных проблем можно предотвратить путем изменения дозирования и времени приема, а также путем использования препаратов с медленным высвобождением. Привыкание – явление обратимое. Если нитрат выводится из организма, то чувствительность к нему быстро восстанавливается. Оказалось также, что если нитраты продленного действия назначаются не постоянно, а таким образом, чтобы в течение суток создавался период (7--10 ч), когда препарата нет в организме, то привыкание к ним не развивается или развивается в меньшей степени, чем в тех случаях, когда их принимают непрерывно.

Многим пациентам действие нитратов необходимо лишь в течение очень ограниченного периода (это касается больных стенокардией напряжения 1-го или 2-го функционального классов), когда они дают себе повышенные нагрузки (например, идут на работу или с работы). Именно для таких больных удобна аэрозольная форма нитратов.

Больные I функционального класса (ФК). Приступы стенокардии напряжения возникают редко и только при значительных нагрузках, как правило, не нуждаются в постоянном приеме антиангинальных средств. Нитраты назначают только прерывисто в лекарственных формах короткого действия, обеспечивающих быстрый и выраженный эффект: таблетки, капсулы, аэрозоли НТ и ИД. Такие формы следует принимать за 5--10 мин до предполагаемой физической нагрузки, вызывающей обычно приступ стенокардии.

Больным стабильной стенокардией напряжения II ФК (с нечастыми приступами стенокардии и редкими эпизодами ишемии миокарда в дневное время) возможно прерывистое назначение нитратов перед ситуациями, способными вызвать появление приступа стенокардии. Наряду с формами короткого эффекта, можно использовать формы умеренно пролонгированного действия.

Больным с более тяжелым течением стенокардии III--IV ФК (с частыми приступами стенокардии и эпизодами безболевой ишемии миокарда в дневное, а также в ночное время) нитраты следует назначать регулярно; у таких больных надо стремиться поддерживать эффект в течение дня. Для этого удобны нитраты продолжительного действия, дающие эффект длительностью 10--12 ч.

При стенокардии IV ФК (когда приступы стенокардии могут возникать и в ночное время) нитраты следует назначать таким образом, чтобы обеспечить эффект в течение всех суток. Для этого удобнее назначать нитраты пролонгированного действия 2 р/сут утром и вечером. Т. к. приступы стенокардии могут возникать и в ночное время, нитраты следует назначать так, чтобы обеспечить их круглосуточный эффект, и, как правило, в комбинации с другими антиангинальными препаратами, в первую очередь с b-блокаторами.

Влияние нитратов на качество жизни. Качество жизни -- интегральный показатель, включающий физическое, социальное и психоэмоциональное благополучие больного и отражающий его физические, социальные, когнитивные и сексуальные способности. Ближайшей задачей при улучшении качества жизни является устранение болевого синдрома, изменение двигательной активности, психоэмоционального статуса и др.; долгосрочной задачей -- повышение выживаемости и снижение частоты госпитализаций. У многих больных стабильной стенокардией из-за периодически возникающих приступов, ведущих к значительным ограничениям в повседневной жизни, качество жизни снижено за счет нехватки энергии, недостаточного сна, снижения физической активности, наличия психических расстройств. Влияние нитратов на прогноз у больных ИБС точно не установлено.

У больных стенокардией после перенесенного ИМ нитраты чаще всего используют в сочетании с ингибиторами АПФ, предупреждающими развитие толерантности.

Нитраты применяются при различных формах ИБС:

Нестабильная стенокардия (НС) . Применение нитратов при НС считается общепризнанным методом лечения. Внутривенная инфузия НГ в большинстве случаев эффективно купирует и предупреждает появление стенокардии покоя.
При остром инфаркте миокарда или острой левожелудочковой недостаточности Изокет-спрей принимают только под контролем АД, ЧСС и наблюдением врача. В начале 1--3 дозы с интервалов 30 с, при отсутствии эффекта в течение 10 мин -- еще дополнительную дозу (только под контролем врача).
Внутривенная инфузия ИД (изокет 0,1%) более эффективна при НС, чем прием пероральных препаратов.

Применение нитратов при инфаркте миокарда показано при сохраняющихся признаках ишемии миокарда, а также при сердечной недостаточности застойного типа.

Однако нитраты не следует назначать при систолическом АД < 90 мм рт. ст. или при его снижении более 30 мм рт. ст. от исходного, выраженной брадикардии (ЧСС < 50 уд/мин) или тахикардии (ЧСС >100--110 уд/мин).

При назначении препаратов с гемодинамическим механизмом действия, в частности нитратов, у пожилых больных следует соблюдать следующие правила: начинать лечение с более низких доз, тщательно контролировать нежелательные эффекты и всегда рассматривать возможность замены препарата при его плохой переносимости и недостаточной эффективности.

Противопоказания к применению нитратов

Их можно разделить на абсолютные: повышенная чувствительность к нитратам, выраженная артериальная гипотония, гиповолемия, левожелудочковая недостаточность с низким конечно-диастолическим давлением в ЛЖ, констриктивный перикардит, геморрагический инсульт (до 6 мес.); и относительные: ортостатическая артериальная гипотония, гипертрофическая кардиомиопатия с обструкцией путей оттока, выраженный стеноз устья аорты или левого атриовентрикулярного отверстия, повышение внутричерепного давления, энцефалопатия, закрытоугольная глаукома с высоким внутриглазным давлением, анемия.

Побочные эффекты нитратов

Побочные эффекты, затрудняющие использование нитратов (головная боль, сердцебиение, головокружение), вызванные рефлекторной синусовой тахикардией, встречаются и при приеме короткодействующих нитратов. Артериальная гипотония является наиболее серьезным, а головная боль -- наиболее частым побочным эффектом нитратов.

Головные боли могут сниматься аспирином, однако они же могут привести к потере приверженности к лечению и даже к отказу от приема нитратов.

Во время терапии нитратами принятие алкоголя может провоцировать или усилить гипотонию.

У части больных может отмечаться неэффективность лечения нитратами в связи с резистентностью к действию оксида азота или непереносимостью нитратов.

Потенциальным осложнением при приеме пролонгированных нитратов является ухудшение эндотелиальной дисфункции, в связи с чем распространенная практика обязательного назначения пролонгированных нитратов в качестве препаратов первой линии у пациентов со стенокардией напряжения нуждается в пересмотре .

Лекарственные взаимодействия нитратов. В основном они носят фармакодинамический характер, заключаются в усилении вазодилатации, вызванной антагонистами кальция (нифедипин, амлодипин, фелодипин и др.), ингибиторами АПФ.

Сапроптерин -- кофактор синтеза оксида азота. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении сапроптерин-содержащих лекарственных препаратов со всеми вазодилатирующими средствами, действие которых связано с оксидом азота (NO), включая донаторы NO -- нитроглицерин, ИДН, ИМН и др.

Следует отметить, что при одновременном приеме нитратов с селективными ингибиторами фосфодиэстеразы 5-го типа (ФДЭ-5) (силденафил, варденафил, тадалафил и др.), назначаемых в связи с эректильной дисфункцией или для лечения легочной гипертензии, может возникнуть неконтролируемая артериальная гипотензия и появление ишемии миокарда вследствие резкого уменьшения кровотока в стенозированных коронарных артериях. Силденафил уменьшает АД приблизительно на 8,4/5,5 мм рт. ст. и намного больше при совместном приеме с нитратами. В случае неумышленного назначения комбинации ингибитора ФДЭ-5 и нитрата для скорой помощи могут потребоваться агонисты a-адренергических рецепторов или даже норадреналин. Нитраты нельзя назначать с блокаторами a1-адренорецепторов (празозин). У мужчин с заболеваниями предстательной железы, принимающих тамсулозин (блокатор a1А- и a1В-адренорецепторов), нитраты назначить можно. С осторожностью нитраты следует назначать пациентам с высокой степенью митральной регургитации.

Заключение

Наличие выраженного антиангинального и антиишемического действия позволяет с успехом использовать Изокет-спрей нитрат короткого действия для профилактики и купирования приступов стенокардии у больных стабильной ИБС. При применении Изокет-спрея значительно увеличивается переносимость больными физической нагрузки, уменьшается количество приступов стенокардии, улучшается качество жизни.

Наличие приступов стенокардии при отсутствии противопоказаний является показанием к назначению нитратов. К сожалению, применяемые для лечения стенокардии нитраты не способны полностью излечивать заболевание, однако они изменяют физиологическую ситуацию в миокарде и существенно облегчают работу больного сердца.

Изокет-спрей с успехом используется для лечения различных форм ИБС. Он оказывает выраженное антиангинальное действие, если назначается в адекватной дозе, и улучшает качество жизни пациентов, у которых стенокардия существенно ограничивает физическую активность.

Нитраты в виде аэрозолей могут использоваться в качестве основных антиангинальных средств у больных с нетяжелым течением стенокардии (I--II ФК). Применение Изокет-спрея в форме аэрозоля позволяет ускорить начало действия активного вещества и сократить время купирования приступа по сравнению с таблетками для сублингвального приема.

Нитраты обладают способностью лишь предупреждать и купировать приступы стенокардии и не влияют на течение самой ИБС (влияние нитратов на прогноз больных ИБС не доказано). Поэтому пациентам с ИБС, помимо нитратов, необходим прием ряда других препаратов: b-блокаторов, статинов, аспирина, ингибиторов ИБС.

Литература

1. Murrell W. Nitro-glycerine as a remedy for angina pectoris. Lancet, 1879; 1: 80-81.
2. Thadani U, Lipicky RJ. Short and long-acting oral nitrates for stable angina pectoris. Cardiovasc Drugs Ther, 1994, 8(4): 611-623.
3. Abrams J. How to use nitrates. Cardiovasc Drugs Ther, 2002, 16(6): 511-514.
4. Аронов Д.М., Лупанов В.П. Дифференцированное применение нитратов при ишемической болезни сердца в зависимости от формы и тяжести заболевания. Кардиология, 2006, 1: 74-82.
5. Kimch A, Amsterdam E et al. Increased exercise tolerance after nitroglycerin oral sprey: a new and after therapeutic modality in angina pectoris. Circulation, 1983, 67: 124-127.
6. Ольбинская Л.И., Сизова Ж.М., Ушакова А.В. Сравнительная эффективность, безопасность, кардиогемодинамические эффекты аэрозоля изосорбида динитрата и сублингвальных таблеток нитроглицерина. Тер. архив, 1998, 3: 69-72.
7. Метелица В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечно-сосудистых лекарственных средств. М., ООО «Медицинское информационное агентство», 2005: 198-203.
8. Крыжановский С.А., Вититнова М.Б. Лекарственные средства для лечения коронарной болезни сердца (фундаментальная, клиническая и доказательная фармакология). Лекция 2, часть 1. Органические нитраты и их место в фармакотерапии коронарной болезни сердца. Терапевт, 2011, 3: 38-54.
9. Munzel T, Steven S, Daiber A. Organic nitrates: update on mechanisms underlying vasodilation, tolerance and endothelial dysfunction. Vascul Pharmacol, 2014, 63(3): 105-113.
10. Лупанов В.П. Нитраты. Руководство по кардиологии в четырех томах. Под ред. акад. Чазова Е.И. Изд. «Практика», 2014, 4: 688-703.
11. Мазур Н.А. Роль нитратов в лечении кардиологических больных в соответствии с принципами доказательной медицины и рекомендации по их практическому применению. Кардиология, 2005, 8: 92-96.
12. Silber S. Nitrates: why and how should they be used today? Current status of the clinicаl usefulness of nitroglycеrin, isosorbide dinitrate, isosorbide -5-mononitrate. Eur J Clin Pharmacol, 1990, 38(1): 35-51.
13. Тhadani U. Challenges with nitrate therapy and nitrate tolerance: prevalence, prevention, and clinical relevance journal. Amer J Cardiovasc Drugs, 2014, 14 (4): 287-301.
14. Лупанов В.П. Нитраты. В кн:. Рациональная фармакотерапия сердечно-сосудистых заболеваний: руководство для практикующих врачей. Compendium Под общ. ред. Е.И. Чазова, Ю.А. Карпова. 2-е изд. испр. и доп. М.: Литтерра, 2015, глава 10: 106-122.