В настоящее время клиническая онкология характеризуется разработкой различных комбинированных и комплексных методов лечения, заключающихся в сочетании местных противоопухолевым воздействий (хирургического и лучевого) с общими, к которым относятся химио-, гормоно- в ряде случаев иммунотерапия.
С точки зрения онкологического радикализма оперативные вмешательства, выполняемые при раке желудка, подошли к пределу технических возможностей. Лучевая терапия как самостоятельный метод лечения также имеет ряд серьезных ограничений, поскольку полного повреждения опухолевой паренхимы в большинстве случаев можно добиться только в результате подведения больших суммарных доз, заведомо превышающих толерантность нормальных тканей. В связи с этим возникла идея сочетанного использования этих методов при карциномах желудка, неудачи в лечении которых, прежде всего, обусловлены местными рецидивами. Клинический радикализм оперативных вмешательств предполагает удаление опухоли в пределах здоровых тканей в едином блоке с регионарными лимфатическими узлами. К сожалению, подобные вмешательства не могут гарантировать истинного радикализма, поскольку при операциях чрезвычайно велик риск оставления нераспознанных субклинических очагов опухоли. Этим и объясняются неудачи казалось бы абсолютно радикальных операций, выполняемых при распространенных стадиях процесса, ошибочно расцененных как ранний рак желудка. Вследствие этого оперативные вмешательства, выполненные при III стадии заболевания, правильнее было бы относить к относительно радикальным. Вторая отличительная черта современной онкохирургии заключается в разработке и определении показаний к паллиативным резекциям желудка, которые производят в основном для улучшения качества жизни пациентов и создания условий для проведения дополнительного противоопухолевого лечения.
До недавнего времени показаниями к комбинированному лечению с использованием комбинации предоперационного облучения с последующей операцией считалось опухолевое поражение проксимальных отделов желудка, выявление низкодифферецированных аденокарциномы, либо любой другой анаплазированной формы рака. Действительно, эти опухоли отличаются большей радиочувствительностью по сравнению с другими типами карцином желудка. Вместе с тем, опыт показывает, что предоперационное облучение целесообразно проводить во всех ситуациях при отсутствии противопоказаний. К противопоказаниям относят выраженный стеноз кардиального или выходного отдела желудка, распад опухоли, сопровождающийся рецидивирующими кровотечениями, критическую анемию.
В настоящее время применяются различные методики комбинированного лечения с использованием пред-, интра- и послеоперационной лучевой терапии. Лучевая терапия во всех случаях преследует единую цель - профилактику локорегионарных рецидивов и как следствие этого в определенной степени и отдаленного метастазирования. В случае предоперационного воздействия мишенью воздействия являются клинические и субклинические зоны опухолевого роста, при интра- и послеоперационном облучении - гипотетически сохранившиеся жизнеспособные отдельные опухолевые клетки либо их комплексы. К стратегическим задачам предоперационного облучения также относят снижение злокачественного потенциала новообразований за счет гибели анаплазированных, хорошо оксигенированных, наиболее радиочувствительных опухолевых клеток и изменения биологических свойств клеток, сохранивших жизнеспособность после сублетальных и потенциально летальных повреждений. До настоящего времени при комбинированном лечении больных раком желудка использовались в основном две схемы фракционирования дозы: классическое фракционирование (по 2 Гр 5 раз в неделю до суммарной дозы 30-40 Гр) и интенсивноконцентрированный курс (по 4 Гр 5 раз в неделю до суммарной дозы 20 Гр, что при пересчете на режим классического фракционирования молено считать эквивалентным 30 Гр). Следует признать, что обе эти методики не лишены недостатков: жаря классическом фракционировании неоправданно затягиваются сроки выполнения основного этапа лечения - операции, и в этой связи значительно возрастает опасность метастазирования. При интенсивноконцентрированном курсе за счет укрупнения разовой дозы увеличивается повреждение окружающих опухоль нормальных тканей, что приводит к росту числа осложнений без существенного увеличения повреждающего действия на опухоль. Данный факт заставляет использовать в комбинированном лечении нетрадиционные методики фракционирования суммарной очаговой дозы (СОД) с применением различных радиосенсибилизаторов гипоксических клеток (метронидазол), среди которым особого внимания заслуживает схема динамического фракционирования дозы (СДФ). Данная методика заключается в следующем: в первые 3 дня облучение проводят по 4 Гр, затем дважды в день по 1 Гр с интервалом в 5-6 часов до СОД 30 Гр (что эквивалентно 36 Гр классического фракционирования). Согласно радиобиологическим данным, первые 3 фракции (12 Гр) должны приводить к девитализации всех хорошо оксигенированных клеток опухоли. Последующее облучение в течение 9 дней (18 Гр) направлено на подавление пролиферативной активности оставшихся жизнеспособными гипоксических опухолевых клеток. В то же время за счет дневного дробления дозы обеспечивается максимальное сохранение окружающих опухоль нормальных тканей. В объем облучения при проведении предоперационного лечения включают весь желудок и зоны локо-регионарного метастазирования, которые сверху ограничены паракардиальной областью, снизу - уровнем поперечно-ободочной кишки, справа - воротами печени, слева - воротами селезенки. Задние отделы представлены забрюшинными лимфатическими узлами, передние - большим и малым сальником. При переходе опухоли на пищевод в зону облучения включают область параэзофагеальной клетчатки на 5 см выше уровня поражения, наддиафрагмальные и все группы бифуркационных лимфоузлов, поскольку при таком высоком распространении опухоли в них нередко выявляются метастазы. При лучевом лечении больных раком желудка чаще применяют противолежащие прямые фигурные поля (переднее и заднее). Также можно проводить трехпольное облучение. В этих случаях переднее поло располагают по парастернальной линии справа, второе (внешнее) - по лопаточной линии слева, третье - по левой срединноключичной линии. При использовании СДФ в качестве оптимального предоперационного интервала выбирается срок в 2 недели, т. к. именно в эти сроки происходит полное стихание клинических и субклинических проявлений побочного негативного влияния лучевой терапии на окружающие нормальные ткани, наряду с этим в опухоли не успевают проявиться восстановительные процессы. При облучении по ИКК операцию выполняют в первые 1-3 дня после завершения облучения.
Еще один вариант комбинированного лечения - интраоперационное облучение электронным пучком после удаления опухоли. Такое воздействие станет доступным практическим онкологическим учреждениям после широкого внедрения в практику ускорительной терапевтической техникой, генерирующей пучки электронов с энергией 8-15 МэВ. При этом доза однократного облучения может составлять от 15 до 30 Гр.
После завершения лучевого этапа комбинированного лечения примерно у 1/3 пациентов возникают общие лучевые реакции, которые выражаются в общей слабости, снижении аппетита, появлении тошноты или рвоты. Изучение радиочувствительности опухоли по такому косвенному показателю, как динамика рентгенологической картины после завершения облучения, показало большую радиочувствительность опухолей кардиоэзофагеальной зоны и относительную радиорезистентность антральных карцином.
В процессе операции при комбинированном лечении с использованием предоперационного облучения не отмечается каких-либо затруднений в их выпоолнении по сравнению с чисто хирургическим лечением. Предоперационное облучение не увеличивает числа послеоперационных осложнений и летальности.
Изучение лучевого патоморфоза показало, что при локализации опухоли в н/з желудка после облучения в 55% случаев отмечен лучевой патоморфоз II-III степени, а при одновременном использовании в качестве радиосенсибилизатора метронидазола - в 100%, что явно противоречит общепринятому мнению о радиорезистентности антрального рака.
Изучение 3-летних отдаленных результатов показало, что выживаемость больных раком желудка III стадии после комбинированного лечения составила 70%, а после хирургического - 34,5%. В группе комбинированного лечения выявлена зависимость показателей 3-летней выживаемости от методики предоперационного облучения: при использовании СДФ она составила 76%, при использовании СДФ с метронидазолом - 81,2%, при ИКК - 56%. При анализе зависимости 3-летней выживаемости от наличия регионарных метастазов выявлено, что облучение по СДФ позволяет улучшить результаты лечения при N(+) до 64% против 44,5% при ИКК и 21% - при чисто хирургическом лечении. Применение метронидазола повышает этот показатель до 80%.
Данные факты подтверждают преимущество комбинированного лечения перед чисто хирургическим у больных раком желудка, особенно при его распространенных формах.
Комплексное лечение подразумевает сочетание оперативного вмешательства с неоадъювантной (предоперационной) или адъювантной (послеоперационной) полихимиотерапией, либо с различными вариантами химиолучевого лечения. В последние годы проводятся работы по комплексному лечению распространенных форм рака желудка, в том числе и при наличии перитонеальной диссеминации, с использованием интраоперационной внутрибрюшной полихимиотерапии. Возможно применение как водных растворов цитостатиков в режиме гипер- и нормотермии, так и их депонированных форм на основе различных матриц, позволяющих осуществлять постепенный вывод химиопрепаратов в брюшную полость в течение длительного промежутка времени (до 2 недель). В последних случаях химиотерапии должен предшествовать хирургический этап лечения, в ходе которого выполняется радикальное удаление опухоли, либо значительно уменьшается ее масса (циторедуктивая операция) за счет выполнения паллиативной резекции желудка с удалением пораженных диссеминатами органов брюшной полости и париетальной брюшины. Подобные вмешательства, как правило выполняются у молодых и "сохранных" пациентов, существенно не улучшают отдаленных результатов лечения и в первую очередь направлены на улучшение качества их жизни.
Лучевое лечение
Лучевое лечение рака желудка не нашло широкого практического применения ввиду малой чувствительности аденокарцином желудка к облучению и опасности обширных лучевых повреждений органов брюшной полости в ходе радиотерапии. В ряде случаев у больных с резектабельными опухолями, особенно с локализацией в кардиоэзофагеальной зоне, отказавшихся от операции, или при наличии противопоказаний к ней показано проведение ложевой терапии в радикальных дозах, которую лучше проводить по расщепленному курсу. Целесообразно использовать классическое фракционирование, либо схемы динамического фракционирования. Такой же может быть лечебная тактика при рецидивах рака в культе желудка. В этих случаях можно использовать и сочетание наружного облучения с внутриполостным. При больших объемах поражения и существующей опасности распада опухоли, а также у ослабленных больных показано облучение через решетчатые диафрагмой в разовых дозах 3 Гр и суммарных 60-80 Гр под открытыми участками. В последние годы стало возможным проведение интраоперационной лучевой терапии в случаях выявления нерезектабельных опухолей. У таких больных после заживления послеоперационной раны проводят дополнительное послеоперационное облучение тормозным или электронным пучком высоких энергий. Применима также дистанционная гамма-терапия. Если нерезектабельность процесса очевидна и без оперативного вмешательства, то в отсутствие противопоказаний можно также рекомендовать наружное облучение с паллиативными целями. В 1/3 случаев после облучения происходит временное уменьшение опухоли и улучшение проходимости кардии.
Химиотерапия
Химиотерапию проводят при первично-нерезектабельном раке желудка, рецидивах и метастазах опухоли, а также после выполнения паллиативных оперативных вмешательств и пробным лапаротомий. Чаще всего для лечения применяют 5-фторурацил и фторафур как в виде монотерапии, так и в составе различных схем полихимиотерапии. 5-ФУ вводят внутривенно через день из расчета 15 мг на 1 кг массы больного (750-1000 мг). Суммарная доза препарата на курс лечения составляет 3,5-5 грамм. Другая методика заключается во введении препарата в той же разовой дозе, но с недельным перерывом. Продолжительность курса лечения в этих случаях составляет 6-8 недель. Повторные курсы проводят с интервалом 4-6 недель.
Фторафур вводят (внутривенно или перорально) в суточной дозе 30 мг/кг, которую делят на два приема с интервалом 12 часов (в среднем по 800 мг 2 раза в сутки). Суммарная доза при этом составляет 30-40 грамм. Данный препарат очень удобен для амбулаторного лечения, поскольку его можно принимать внутрь.
У "сохранных" пациентов с нерезектабельными опухолями можно рекомендовать химиолучевое лечение: облучение по классической методике в суммарных дозах 30-40 Гр и параллельно ежедневное внутривенное введение 250 мг 5-ФУ. Последний можно вводить и через день, тогда разовую дозу повышают до 500-750 мг. Суммарная курсовая доза цитостатика в обоих случаях не должна превышать 3-6 грамм.
Наиболее часто используемые схемы химиотерапии:
1. митомицин С 8 мг/м 2 в\в в 1 день
цисплатин 100 мг/м 2 в\в в 1 и 8 день
циклы повторяют каждые 28 дней
2. цисплатин 75 мг\м 2 в\в в 1 день
доцетаксел 85-100 мг\м 2 в\в 1 день
циклы повторяют каждые 3 недели, всего 5-6 циклов
3. цисплатин 100-120 мг\м 2 в\в в 1 день
фторурацил 500-1000 мг\м 2 в\в инфузии в течение 96-120 часов
4. иринотекан 80 мг\м 2 в\в в 1 день
цисплатин 80 мг\м 2 в\в во 2 день
Есть 3-х, 4-х и 5-и компонентные схемы лечения.
При развитии карциноматоза брюшины с развитием асцита неплохой паллиативный эффект дает внутрибрюшинная химиотерапия митоксантроном (новантроном) – синтетическим антраценедионам, сходным по механизму действия с антрациклиновыми антибиотиками. Наиболее часто используется методика: предварительно выпустив асцит в брюшную полость вводят митоксантрон в дозе 10-20 мг\м 2 в 2 литрах раствора Рингера 1 раз в 4 недели. Препарат оставляют в брюшной полости на 24 часа.
Реже в составе различных схем полихимиотерапии используют Вумон (тенипозид), вепезид (этопозид), фторафур
Показанием к комбинированному лечению может явиться развитый опухолевый процесс, соответствующий, по данным комплексного обследования, стадиям pT36N0M0, pT4N0M0, pTMN,N0 с быстрым ростом первичной опухоли, экзофитной формой роста, наличием изъязвления новообразования, перифокальной воспалительной реакции, сателлитов, признаков регионарных метастазов, а также ухудшающих прогноз обстоятельств.
Противопоказанием к комбинированному лечению служат отдаленные метастазы, тяжелые сопутствующие заболевания, тяжелое общее состояние и преклонный возраст больных.
Комбинированное лечение слагается из радикального хирургического вмешательства и других, дополнительных видов воздействия на опухолевый процесс в местно-регионарной зоне поражения, используемых перед, во время и (или) после операции.
Наиболее распространенный компонент комбинированного лечения - предоперационная лучевая терапия, основной целью которой в операбельных случаях является девитализация опухоли. В результате создаются условия для более абластичного проведения хирургической операции, профилактики местно-регионарных рецидивов и снижения вероятности отдаленного метастазирования.
По рекомендациям сотрудников МНИОИ им. П.А. Герцена, предоперационное облучение первичной опухоли следует проводить с помощью аппаратов близкофокусной рентгенотерапии или электронным пучком в разовой дозе 4 - 5 Гр. с включением в поле облучения неизмененной кожи на расстоянии 3 см. от краев опухоли. В процессе облучения поле постепенно уменьшают так, что четвертая часть дозы приходится на зону, занятую самой опухолью. Суммарная доза составляет 80 - 100 Гр. При метастазах в регионарных лимфатических узлах проводят дистанционную гамма-терапию в суммарной очаговой дозе 40 - 45 Гр; первичный очаг и зону расположения метастазов облучают одновременно. Хирургическое вмешательство на первичной опухоли и регионарных лимфатических узлах производят после стихания кожной реакции, а при ее отсутствии - сразу по окончании лучевой терапии.
В задачи предоперационного облучения входят: снижение биологического потенциала опухоли, тотальное повреждение субклинических очагов опухолевого роста, уменьшение объема, ограничение, купирование параканкрозного воспаления, в задачи послеоперационного - повреждение отдельных, оставшихся в ране опухолевых клеток и субклинических очагов опухолевого роста.
Среди физических факторов, модифицирующих радиочувствительность злокачественных новообразований, одно из ведущих мест занимает искусственная гипертермия. Биологическая целесообразность применения гипертермии теоретически обоснована и доказана многочисленными экспериментальными исследованиями. Установленные различия физико-химических свойств опухолевых и нормальных тканей создают реальные предпосылки для избирательного повреждающего и сенсибилизирующего действия гипертермии на опухоль. В результате прямой повреждающий эффект гипертермии на опухоль реализуется через ингибицию синтеза нуклеиновых кислот, белка, торможение кровотока, снижение рН, ингибицию дыхания, активацию лизосом. Усиливающий же противоопухолевый эффект гипертермии связан с сенсибилизацией опухолевых клеток к радио- и химиотерапии через модификацию митотического цикла, улучшение трансмембранного переноса, повышение чувствительности к лекарственным препаратам, иммунного ответа организма. Вследствие сниженного (особенно в гипоксических зонах) объемного кровотока опухоли могут перегреваться, по крайней мере на 1-2° С больше, чем окружающие ткани, при этом усиливается их тепловое повреждение и эффект последующего облучения. В конечном счете под влиянием гипертермии (например, в диапазоне 42-43°С, 30-60-120 мин.) в опухолях, в отличие от нормальных тканей, возникают продолжительные по времени и глубокие, вплоть до необратимых, микроциркуляторные нарушения. Обеспечивается разнонаправленный радиомодифицирующий эффект в отношении опухолевых и нормальных тканей, при этом расширяется радиотерапевтический интервал.
Комплексное лечение
В связи с особенностями биологии опухолевого роста и развития меланом, характеризующимися склонностью к быстрому распространению процесса вообще и вскоре после хирургического вмешательства на первичном очаге в частности, наиболее патогенетическими представляются методы, включающие общие воздействия. Особенно целесообразными и необходимыми они становятся при прогностически неблагоприятных формах заболевания и наличии отягчающих прогноз обстоятельств. В таких случаях, как и при развитых и генерализованных формах заболевания, применяется комплексное лечение.
Как известно, под комплексным лечением понимают такой вид терапии, в который входят два или несколько разнородных воздействий на опухолевый процесс, но при этом обязателен хотя бы один метод лечения, направленный на уничтожение опухолевых клеток, циркулирующих в кровяном русле или осевших в тканях за пределами местно-регионарной зоны поражения (химио, гормонотерапия и т. д.). Комплексному лечению больных меланомой посвящено большое число исследований. Приводимые разными авторами результаты противоречивы, так что разработка эффективных схем комплексного лечения меланомы представляет собой весьма актуальную проблему современной онкологии.
В план комплексного лечения меланом входит ряд противоопухолевых воздействий: хирургическое, электрохирургическое, лазерное удаление опухолевых образований, системная и регионарная, моно- и полихимиотерапия, лучевая терапия, в том числе паллиативная, иммунотерапия, гормонотерапия и т. д. С появлением новых лекарственных препаратов, разработкой наиболее рациональных их комбинаций и условий использования расширяются возможности комплексной терапии меланом. При этом незыблемым остается принцип адекватного применения тех или иных компонентов комплексного лечения в строгой зависимости от характера и распространенности опухолевого процесса и с учетом соматического состояния каждого конкретного больного, его функциональных резервов и возможностей.
Одним из ведущих противоопухолевых воздействий в рамках комплексного лечения является химиотерапия. Большинство исследователей считают, что химиотерапевтические воздействия сами по себе пока еще не позволяют обеспечить надежную профилактику рецидивов и метастазов меланомы, прежде всего из-за относительно низкой чувствительности ее к цитостатическим средствам, в том числе к самым современным. Возникает, следовательно, необходимость в повышении эффективности лекарственного лечения не только путем разработки и внедрения новых химиопрепаратов, но и за счет усовершенствования режимов введения лекарств, изменения условий их действия посредством применения модификаторов химиочувствительности опухолей, использования иммуностимуляторов и иммуномодуляторов.
Иммунологические аспектыв проблеме лечения меланом привлекают особое внимание, потому что эта опухоль относится к разряду иммунозависимых новообразований. В связи с этим и с учетом неудовлетворительных результатов лечения меланом кожи с метастатическим поражением регионарных лимфатических узлов (по данным большинства авторов, пятилетняя выживаемость находится в пределах 20-30%) в последние два десятилетия были предприняты многочисленные исследования, посвященные иммуно- и химиоиммунопрофилактике рецидивов и метастазов меланомы после радикальной хирургической операции. Особое внимание в качестве агента, воздействующего на опухоль и иммунную систему, уделяется интерферону. Он входит в группу естественных белков, продуцируемых некоторыми клетками в ответ на воздействие бактерий, вирусов, опухолевых клеток.
Противопоказаниями к лечению интерфероном являются: сердечно-сосудистая недостаточность, состояние после шунтирования коронарных сосудов, нарушения мозгового кровообращения, состояние депрессии в анамнезе; возраст сам по себе не служит противопоказанием к лечению.
Следует отметить, что, по данным некоторых исследователей, при высокодозном режиме лечения интерфероном почти в 50% случаев приходится снижать дозировку из-за побочных эффектов и осложнений, так что низкодозные схемы также представляют практический интерес.
Заключение: следует отметить, что новые познания биологии опухоли приводят к разработке новых подходов к лечению метастатической меланомы. На сегодняшний день проводятся широкомасштабные исследования возможности генной терапии, вакцинотерапии, антиангиогенной терапии, моноклональных антител и др.
Для лечения больных злокачественными опухолями применяют хирургический, лучевой, химиотерапевтический методы, гормоно- и иммунотерапию, а также их комбинации.
· Комбинированный метод предусматривает применение двух разных по характеру методов, направленных на местно-регионарные очаги (наиболее часто это последовательное применение хирургического и лучевого методов лечения).
· Объединенные методы лечения состоят в использовании двух однородных по биологическому действию методов лечения, например, объединение дистанционной лучевой терапии с внутриполостной или близкофокусной рентгенотерапией.
· Комплексные методы лечения предусматривают применение в той или другой последовательности нескольких разных лечебных методов, которые имеют неодинаковое местное и общее действие на организм (например, предоперационный курс лучевой терапии + оперативное вмешательство + химиотерапия). Во время комплексного лечения в дополнение к трем основным методам лечения применяют также гормональную терапию и средства, которые влияют на иммунную систему организма.
Необходимым элементом планирования лечения онкологического больного есть достоверный развернутый диагноз, который включает в себя:
· морфологическое подтверждение злокачественного характера заболевания (гистологическое или цитологическое),
· локализацию опухоли в пораженном органе,
· форму роста опухоли,
· гистологическую структуру опухоли, степень дифференцирования,
· степень местного и общего распространения опухоли (стадия),
· оценку общего состояния больного (фоновые и сопутствующие заболевания).
Хирургическое лечение.
Хирургические операции в клинической онкологии имеют некоторые особенности, которые отличает онкологическую хирургию от общей хирургии. К ним принадлежат правила зональности, футлярности и абластичности операций.
· Радикальные операции предусматривают не только удаление пораженного опухолью органа ли его части, но и одновременное удаление одним блоком регионарных лимфатических узлов (лимфаденэктомия).
· Комбинированными операциями являются хирургические вмешательства, при которых в блок тканей и органов, которые удаляются вместе с регионарным лимфатическим аппаратом включают также соседние органы или их части, втянутые в опухолевый процесс.
· Расширенными операциями считают хирургические вмешательства, если стандартный объем тканей, которые удаляются, увеличивается за счет соседних органов в одном блоке с регионарними лимфоузлами 2-3 этапа метастазирования.
· Паллиативные операции. Кроме радикальных операций, во время которых опухоль удаляется в границах здоровых тканей, в онкологии применяются и паллиативные оперативные вмешательства, вследствие которых часть опухоли или даже вся опухоль остается, а операция направлена лишь на облегчение условий существования организма и тех трудных симптомов, которые вызовет эта опухоль.
Хирургические вмешательства выполняются с помощью скальпеля, электроножа, лучом лазера, методом криодеструкции. Рассматривая роль хирургического метода в плане комбинированного лечения злокачественных опухолей, важно подчеркнуть развитие реабилитационных операций - пластических, косметических, обновленных.
Таким образом, хирургический метод к последнему времени занимает видное место в клинической онкологии, его применение показано при злокачественных опухолях разных локализаций. Самостоятельно хирургический метод может быть применен лишь при ранних формах (І-II стадии заболевания). При более распространенных стадиях заболевания, в особенности при наличии регионарных метастазов, хирургическая операция есть важным компонентом комплексного лечения.
Лучевая терапия.
Лучевая терапия может применяться как метод радикального лечения у дополнения к хирургическому вмешательству или химиотерапии, а также с паллиативной целью. Наиболее часто используют:
· гамма-излучение радиоактивного кобальта (Со 60) в аппаратах “Лучь”, “Рокус”, “Агат”;
· рентгеновское излучение, в частности, близкофокусную рентгенотерапию;
· высокоэнергетическое тормозное и электронное излучения линейных и циклических ускорителей с энергией от 2 до 40 МеВ;
· излучение некоторых искусственных радиоактивных изотопов - иридия (Ir 192), цезия (Cs 137), золотая (Au 198), фосфора (P 32)) и др.
В наше время при проведении лучевой терапии в комбинации с хирургическим лечением используют облучение опухолей:
· внешнее дистанционное;
· контактное внутриполостное;
· внутритканевое;
· сочетанное лучевое лечение.
Во время планирования лучевого лечения обязательно соблюдение двух основных правил:
1. зональности, то есть облучение первичной опухоли вместе с участками
2. регионарного оттока лимфы;
3. необходимости создания в зоне поражения максимальных доз при минимальной лучевой погрузке на окружающие органы и ткани.
Методы лучевой терапии:
· Самостоятельный метод лучевой терапии предусматривает полное разрушение опухоли.
· Предоперационная лучевая терапия направлена на полное повреждение наиболее злокачественных пролиферирующих опухолевых клеток, снижение репродуктивной и имплантационной способности сублетально поврежденных клеток, регрессию микродиссеминантов опухоли за пределами первичного очага, создание более абластичных условий для выполнения операции. Предоперационная лучевая терапия показана при опухолях, которые имеют высокий темп роста и потенцию к рецидивированию и лимфогенному метастазированию, а также при распространенных опухолевых процессах.
· Послеоперационная лучевая терапия рассматривается как средство “стерилизации” операционного поля и влияния на зоны возможного субклинического распространения опухоли, недосягаемые для хирургического вмешательства. Послеоперационная лучевая терапия показана при неполном удалении или неуверенности в радикальном удалении опухоли или метастазов, а также во всех случаях, если имело место нарушения правил абластики во время операции.
· Паллиативная лучевая терапия применяется с целью улучшения клинической ситуации в больного, которому через распространенность опухоли или наличие общих противопоказаний невозможно выполнить радикальное лечение.
Во время лучевого лечения, как метод радикальной терапии, наиболее частое применяется классическое фракционирование дозы (2Гр за сеанс); суммарные костровые дозы равняются 60 - 70Гр. Увеличение повреждающего влияния на опухоль и сохранение репаративных свойств тканей, которые окружают опухоль, достигаются облучением по расщепленному курсу. Во время него после дозы 30 - 35Гр делают 2 - 3 недельный перерыв в лечении, которое дает возможность увеличить суммарную костровую дозу на 15%.
Предоперационная лучевая терапия применяется наиболее часто в двух вариантах:
1) облучение обычными фракциями - ежедневное облучение по 2Гр, суммарно до 40 - 45Гр;
2) облучение большими фракциями - ежедневное облучение по 4 - 5Гр, суммарно до 20 - 30Гр вдоль 4 - 5 дней лечение, которое за биологическим эффектом эквивалентное 30 - 40Гр при обычному фракционировании.
Послеоперационное облучение начинают через 2-3 недели после операции после восстановления общего состояния и заживления раны. Близкофокусную рентгенотерапию используют только при поверхностно расположенных опухолях (кожа, слизистая оболочка). Подвести дозу к костру не всегда просто, особенно если опухоль расположена в глубине и по своему характеру есть относительно резистентная к лучевой терапии. Но в распоряжении лучевых терапевтов в данное время существует много средств и методов, которые дают возможность подвести оптимальную дозу с максимальным щажением окружающих тканей и предотвращать местных и общих лучевых осложнений, аппараты с мощным пучком жесткого излучения; метод ротации и многопольного облучения; интенсивно-концентрационная методика.
Химиотерапия
Химиотерапия злокачественных опухолей предусматривает применение лечебных средств естественного или синтетического происхождения с целью необратимого повреждения пролиферации злокачественных опухолей. Поскольку основным признаком противоопухолевых препаратов есть их антимитотическое действие (способность подавлять размножение клеток), они получили название цитостатиков. Применяется более 50 химиопрепаратов, способных влиять на опухоль и вызвать стабилизацию роста или даже вызвать ее регрессию. Следует указать на 5 основных групп химиопрепаратов:
1. Алкилующие препараты: (сарколизин, циклофосфан, бензотеф, дегранол и др.);
2. Антиметаболиты: (метотрексат, 5-фторурацил, цитозар и др.);
3. Противоопухолевые антибиотики: (блеомицин, адриамицин, дактиномицин и др.);
4. Алкалоиды - препараты растительного происхождения: (винкристин, винбластин, колхамин и др.);
5. Разные синтетические препараты: (комплексные соединения платины - цисплатин, платидиам, производные мочевины и др.).
При лечении одним химиопрепаратом, речь идет о монохимиотерапии. Однако, экспериментальные данные указывают на то, что разные химиопрепараты действуют на раковую клетку в разные фазы митотического цикла. На этом основана методика полихимиотерапии - одновременного применения нескольких препаратов за такими принципами:
1) препараты, которые входят в схему полихимиотерапии, относятся к разным
группам противоопухолевым средств и имеют разный механизм действия;
2) каждый из препаратов, который входит в схему, должен быть эффективной
для данной опухоли;
3) суммарная токсическая доза препаратов не должна превышать токсичности
любого из них.
По результатам применения цитостатических средств в отдельности (монохимиотерапия) или в объединении один из одним (полихимиотерапия) злокачественные новообразования разделяют условно на 4 группы:
· Первую группу составляют опухоли, которые преимущественно вылечиваются с помощью химиотерапии (острый лимфобластный лейкоз у детей, острый миелолейкоз, лимфогранулематоз).
· Другу группу составляют опухоли, при которых удается получить продолжительную ремиссию и увеличение продолжительности жизнь (негоджкинские лимфомы, острый миелобластный лейкоз, полицитемия и др.).
· Третью группу составляют опухоли, относительно чувствительные к химиотерапии без увеличения продолжительности жизнь (множественная мієлома, рак яичников, нейробластома, остеогенная саркома и др.).
· Четвертую группу составляют опухоли, резистентные к цитостатикам, при которых регрессия опухоли вследствие химиотерапии происходит не больше чем на 1/3 без увеличения продолжительности жизнь больных (опухоли головы и шеи, рак желудка, меланобластома кожи, немелкоклеточный рак легких т др.).
За путями введения химиотерапия делится на:
1) системную (общерезорбтивную) - применяется перорально, внутривенно, внутримышечно;
2) селективную регионарную (местную) - применяется внутриартериально, эндолимфатически путем катетеризации приводящих сосудов.
Поскольку химиотерапия злокачественных опухолей связана со значительным риском через свою токсичность, она требует такого же сурового определения показаний и противопоказаний, как хирургическое и лучевое лечение. К возможным осложнениям относятся лейкопения, тромбоцитопения, анемии, полиневриты, токсичные миокардиты, нефриты, атонии кишечника, стоматиты и др.).
Комбинированный метод лечения.
На современном этапе комбинированное лечение есть основным направлением клинической онкологии в лечении злокачественных опухолей потому, что каждый из вышеперечисленных методов - хирургический, лучевой и химиотерапия, имеют свои не только положительные, но и отрицательные черты, которые ограничивают их возможности.
Хирургическое удаление опухоли не всегда выключает возможность оставления опухолевых клеток, как в участке операционного поля, так и в ближайших и отдаленных местах организма, который и есть причиной рецидива заболевание. Оперативное удаление первичного очага возможно в основном на начальных стадиях заболевания. При значительном распространенные опухоли с втягиванием в процесс жизненно важных сопредельных органов провести операцию с соблюдением основных принципов абластики и антибластики практически невозможно. Лучевая терапия хотя и имеет самое широкое применение при лечении злокачественных опухолей, но лишь при незначительном количестве локализаций (рак кожи, губы, шейки матки) разрешает ликвидировать первичный опухолевый костер и в преобладающем количестве случаев дает лишь паллиативный эффект. Химиотерапию как самостоятельный метод лечения также применяют в ограниченных случаях. Именно поэтому в клинической практике онкологии комбинированное лечение злокачественных опухолей на современном этапе усиленно развивается и совершенствуется.
Симптоматичное лечение.
Паллиативное, или симптоматичное лечение применяется в больных с запущенными формами рака (IV клиническая группа), которые не подлежат специальному лечению. Этот трудный контингент больных требует особого внимания со стороны медицинского персонала. Для этих больных есть обязательным ликвидация жизненно - опасных осложнений и применения адекватных противоболевых мероприятий - обезболивающих препаратов (в частности, продеин, кетанов и прочие), а при необходимости - седативных препаратов и наркотиков, уход за ними. Курацию онкологических больных осуществляют врачи общей лечебной сети, а в частности с поражением челюстно-лицевой области осуществляют хирурги - стоматологи.
| |
Под комбинированным методом следует понимать такой вид лечения, в который входят, кроме радикального, хирургического, и другие виды воздействий на опухолевый процесс в местно-регионарной зоне поражения (дистанционная или другие методы лучевой терапии).
Следовательно, комбинированный метод предусматривает использование двух различных по своему характеру, то есть разнородных, воздействий, направленных на местно-регионарные очаги: например, хирургическое + лучевое, лучевое + хирургическое, лучевое + хирургическое + лучевое и т. д. Комбинация однонаправленных методов восполняет ограничения каждого из них в отдельности. При этом необходимо подчеркнуть, что о комбинированном лечении можно говорить только тогда, когда оно применяется по плану, разработанному в самом начале лечения. Если же больного в одном учреждении прооперировали, в другом через некоторое время - облучили, в третьем использовали еще какие-то методы терапии, то такое хаотичное лечение, как справедливо считают многие исследователи, нельзя назвать комбинированным, впрочем как и комплексным. Не следует также путать комбинированное лечение с сочетанным. Сочетанное лечение предусматривает применение двух и более однотипных, однородных по биологическому воздействию способов лечения, направленных на местно-регионарные очаги (например, дистанционная + аппликационная лучевая терапия). До сих пор существуют разногласия, что относить к комбинированному методу лечения: сочетание облучения с любой хирургической операцией, в том числе с паллиативной, или только с радикальной. В интересах адекватной клинической ориентировки и во избежание неоднозначных оценок и трактовки результатов лечения наиболее правильным следует признать современную установку авторитетных радиологов, считающих, что целью лучевой терапии как компонента комбинированного метода является профилактика местно-регионарного рецидива и как следствие этого - в той или иной степени - отдаленного метастазирования (СЛ. Дарьялова и соавт., 1998). Е.С. Киселева (1989) рассматривает лучевую терапию в комбинированном лечении злокачественных опухолей «... как меру «активной профилактики» рецидивов и метастазов у больных операбельными стадиями заболевания, как меру распределения границ операбельности при местно-распространенных опухолях, как способ повышения радикальности лечения при выполнении экономных, органосохраняющих операций». По принципиальным соображениям и с учетом существа вопроса не следует относить к комбинированному методу лечения применение лучевой терапии- при паллиативных и пробных операциях. В этих случаях лучевая терапия преследует иную цель, имеет другие задачи, мишени и методическое обеспечение по целому ряду параметров.
Лучевая терапия как компонент комбинированного метода может быть использована до, во время или после операции либо как в пред-, так и в послеоперационном периодах.
Предоперационная лучевая терапия - наиболее распространенная составляющая комбинированного лечения. Мишенью предоперационного лучевого воздействия являются клинические и субклинические зоны опухолевого роста. Лучевое воздействие при этом существенно снижает биологический потенциал опухоли за счет гибели анаплазированных, хорошо оксигенированных, наиболее радиочувствительных клеток, повреждает субклинические очаги опухолевого роста, уменьшает риск возникновения рецидивов, имплантационных и отдаленных метастазов, уменьшает общий объем опухоли, купирует параканкрозное воспаление, формирует «ложную капсулу» вокруг опухоли, ограничивает опухоль от окружающих тканей и, следовательно, создает более благоприятные условия для хирургического вмешательства, повышая абластичность, увеличивает резектабельность.
Предоперационная лучевая терапия показана прежде всего при высокозлокачественных недифференцированных формах злокачественных опухолей любой локализации, при опухолях с инфильтративной формой роста, выходе опухолевого процесса за пределы органа и наличии метастазов в регионарных лимфатических узлах, а также при таких локализациях опухоли, например, вблизи жизненно важных структур, когда анатомическое положение органа лимитирует и делает проблематичной выполнение радикальной операции с достаточно полным соблюдением принципов онкологической абластики. Особенно важное значение предоперационная лучевая терапия приобретает при планировании экономных, органосохраняющих операций.
Ряд аспектов идеологии и методического обеспечения предоперационной лучевой терапии остается до сих пор дискутабельным и требует соответствующих углубленных исследований. Вместе с тем к настоящему времени уже сложились и оправдывают себя на практике определенные методики комбинированного лечения, учитывающие, в частности, дозы, режимы и энергию облучения, а также величину интервала между этапами лечебной программы.
Наиболее часто используются в основном методики дистанционного облучения, предусматривающие:
- классический режим дробного (мелкого) фракционирования дозы - ежедневное облучение опухоли и зон регионарного метастазирования по 2 Гр в течение 4-4,5 нед до суммарной дозы 40-45 Гр;
- режим крупного фракционирования дозы - облучение опухоли и зон регионарного метастазирования разовой очаговой дозой 4-5 Гр на протяжении 4-5 дней до суммарной дозы 20-25 Гр (что эквивалентно 30-36 Гр при обычном фракционировании по 2 Гр в течение 3-3,5 нед) или так называемая интенсивно концентрированная методика предоперационной лучевой терапии.
Предоперационный интервал зависит от методики облучения. С точки зрения противоопухолевого эффекта оперировать следует как можно раньше, так как все процессы, которые происходят в опухоли под влиянием облучения, имеют место уже во время облучения либо через несколько часов после его завершения (так называемый «биохимический уровень повреждений», который световой микроскоп не улавливает). После крупнофракционного облучения оперировать необходимо в ближайшие три дня, максимум в течение первой недели, пока еще не реализовались повреждения нормальных тканей. После классического же варианта предоперационного облучения хирургическое вмешательство надо выполнять через 2-2,5 нед, необходимые для восстановления лучевых повреждений нормальных тканей.
Что касается уровня доз ионизирующего излучения, то, несомненно, чем больше доза, тем больше повреждается опухоль.
Считается, что доза облучения в предоперационном периоде менее 40 Гр (в прямом или эквивалентном исчислении) не способна обеспечить решение задач, стоящих перед лучевой терапией как перед компонентом комбинированного лечения. Однако простое наращивание дозы, особенно при опухолях «глубокой» локализации, невозможно из-за опасности повреждения нормальных тканей, т.е. увеличения риска тяжелых послеоперационных осложнений.
Поскольку результаты комбинированного лечения во многом зависят от степени лучевого повреждения опухоли, именно при комбинированном лечении широко используются достижения современной радиобиологии в клинической онкологии.
Один из основополагающих принципов современной лучевой терапии злокачественных новообразований - максимальное повреждение опухоли при минимальном повреждении окружающих нормальных тканей или, иными словами, расширение радиотерапевтического интервала. Этот принцип может быть реализован на практике различными путями, в частности использованием современной аппаратуры для лучевой терапии, новых методических подходов к дроблению дозы, применением различных способов радиомодификации. Накопленный в ведущих онкологических центрах опыт убедительно свидетельствует о реальной возможности canadian drugs увеличения разрыва между степенью лучевого повреждения опухоли и нормальных тканей за счет радиомодификаторов разнонаправленного действия: одни из них селективно увеличивают радиочувствительность злокачественных опухолей, другие - избирательно защищают от повреждения нормальные ткани. В этих целях используют нетрадиционные методы фракционирования дозы облучения, различные химические и физические модификаторы - гипербарическую оксигенацию, местную и общую гипоксию, электронакцепторные соединения, лекарственные препараты, иммуномодуляторы, лазерное излучение, индуцированную гипергликемию, искусственную гипертермию и др. При этом оказалось, например, что включение ультравысокочастотной гипертермии в схемы лучевой терапии больных с III и IV стадиями рака ротоглотки, гортани, молочной железы, легких, печени, прямой кишки, костей и мягких тканей позволили в ряде случаев в 1,5-2 раза снизить дозы ионизирующего излучения, увеличить выживаемость, сократить количество калечащих операций и соответственно улучшить качество жизни излеченных пациентов (А.Ф. Цыб и соавт., 2000). Включение электромагнитной гипертермии в программы комбинированного лечения меланомы кожи III неметастатической стадии (T4N0M0) позволило повысить пятилетнюю выживаемость с 57,2±9,9% до 72,6+5,6% (С.З. Фрадкин, И.В. Залуцкий, 2000).
Помимо радиомодификации возможности комбинированного лечения существенно возросли за счет интраоперационного облучения, получившего в последние полтора-два десятилетия «второе дыхание» в связи с совершенствованием радиотерапевтической аппаратуры, в частности ускорителей электронов различных энергий. Преимущества интраоперационной лучевой терапии заключаются в прицельном облучении опухоли или ее ложа при фактически полном экранировании нормальных тканей, т.е. реализуется принцип облучения строго заданного объема на строго определенную глубину. Интраоперационная лучевая терапия является технически сложным методом лечения. Он предусматривает однократное подведение высокой дозы (10-25 Гр) ионизирующего излучения, когда доступ к мишени обеспечивается хирургическим способом. Интраоперационное облучение в настоящее время рассматривается с позиции использования облучения как компонента комбинированного лечения и может применяться в различных вариантах:
- облучение опухоли перед ее удалением - вариант предоперационного лучевого воздействия;
- облучение ложа опухоли после радикальной операции - вариант послеоперационной лучевой терапии;
- сочетание пред- и послеоперационного облучения - вариант сочетанного лечения.
Метод интраоперационного облучения находится еще в стадии клинического эксперимента. Однако мировой опыт его применения насчитывает уже тысячи пациентов. В СНГ метод широко изучают в Московском НИОИ им. П.А. Герцена, МРНЦ РАМН, НИИ онкологии Томского научного центра СО РАМН и др. Использование интраоперационного облучения при лечении больных первичными и рецидивными саркомами мягких тканей, раком легкого, желудка, пищевода, толстой кишки, молочной железы, шейки матки, меланомой кожи и др. показало высокие результаты без негативного влияния на частоту и структуру интра- и послеоперационных осложнений и отрицательных лучевых последствий. Полагают, что интраоперационная лучевая терапия оказывается наиболее рациональной в случаях рецидивов опухолей после неоднократного лучевого и комбинированного лечения, когда из-за рубцовых и трофических изменений окружающих тканей исключено наружное облучение.
Послеоперационная лучевая терапия применяется реже предоперационной, хотя некоторые онкологи указывают на ряд ее преимуществ: хирургическое удаление опухоли непосредственно после ее обнаружения, получение объективной и более полной интраоперационной информации о распространенности процесса и о морфологической структуре опухоли посредством изучения удаленного препарата, не подвергнутого предварительно каким-либо лечебным воздействиям, и т.д. Отдельные онкологи не считают послеоперационную лучевую терапию оправданной из-за радиоустойчивости диссеминированных в ране опухолевых клеток и выхода неповрежденных клеток злокачественных новообразований широко за пределы операционной раны. Строго дифференцированный подход к назначению послеоперационного облучения сближает разные точки зрения исследователей.
Мишенью послеоперационного лучевого воздействия являются субклинические очаги опухоли и сохранившие жизнеспособность отдельные опухолевые клетки, рассеянные в ходе операции, либо их комплексы в зоне оперативного вмешательства. Послеоперационную лучевую терапию планируют, как правило, при недостаточном радикализме оперативного вмешательства, нарушении абластики, при опухолях с высокой потенцией к рецидивированию, выявлении большей, чем до операции, распространенности процесса, при распространенных и недифференцированных формах злокачественных опухолей у больных, не подвергавшихся предоперационному облучению. Показания должны быть расширены при неполном удалении опухоли и метастазов. Следовательно, планирование послеоперационного облучения должно быть строго индивидуальным, с учетом особенностей выполненной операции, ее находок, данных морфологического строения опухоли, результатов морфологического исследования тканей по линии резекции и т.д. При некоторых нозологических формах опухолей (например, рак молочной железы) показано облучение также зон регионарного метастазирования, не подвергавшихся хирургическому вмешательству.
При проведении послеоперационной лучевой терапии следует учитывать, что нормальные ткани, находясь после хирургической травмы в состоянии реактивного воспаления, оказываются более чувствительными к лучевому воздействию, а опухолевые клетки, находясь в условиях аноксии и утраченной митотической активности, - наоборот, очень радиоустойчивы. Поэтому применение высоких очаговых доз для лучшего лечебного эффекта невозможно из-за угрозы получения тяжелых повреждений нормальных тканей. Так что выбор надлежащего режима послеоперационного облучения представляется весьма ответственным. Важно, чтобы в каждом конкретном случае не была превышена толерантность здоровых тканей. В качестве ориентира надо иметь в виду следующие положения. Больным, получавшим предоперационную лучевую терапию, после полного заживления раны по показаниям на зоны, где наиболее вероятно развитие метастазов, подводят суммарно около 20 Гр в режиме классического фракционирования дозы, то есть по 1,8-2 Гр пять раз в неделю. Размеры полей, их число и ориентацию выбирают индивидуально в соответствии с операционными находками и радикальностью выполненной операции. Если предоперационную лучевую терапию не проводили, то облучают всю послеоперационную зону (по показаниям - с лимфатическими коллекторами, не подвергнутыми операции), применяя соответствующую суммарную дозу в режиме классического фракционирования (1,8-2 Гр в день) или средние фракции (3-3,5 Гр) с ежедневным дроблением их на 2-3 фракции, подводимые каждые 4-5 ч. Что касается величины суммарной очаговой дозы, то, как известно, для большинства опухолей так называемая канцерицидная доза находится на уровне не ниже 60 Гр. Обобщая свой опыт и данные литературы, различные авторы указывают на широкий диапазон суммарных очаговых доз при послеоперационном облучении (от 40 до 70 Гр), но при этом категорически настаивают на режиме классического фракционирования.
Послеоперационную лучевую терапию начинают, как правило, через 2,5-3 нед после операции, а по показаниям - раньше.
В некоторых случаях, в частности при опухолях, локализующихся в топографо-анатомически сложных областях, для послеоперационной лучевой терапии с успехом применяют методику контактного облучения, когда в ране оставляют полые проводники, по которым затем вводят источники облучения.
Перечисленные аспекты комбинированного лечения не исчерпывают всего многообразия проблемы. Они указывают лишь на основные общие практические направления метода. Разумеется, при каждой нозологической форме злокачественной опухоли комбинированный метод имеет свои показания, особенности и пределы.