В теле человека имеются не только кровеносные, но и так называемые "белые" сосуды. Известны они были довольно давно, а в середине 18 столетия знания о лимфатической системе стали более обширными. К сожалению, нередко встречаются а возникнуть они могут в любом органе.
Лимфатическая система
Она выполняет в функционировании человека довольно важную роль: благодаря лимфатической системе происходит транспортировка полезных веществ, удаляется лишняя межтканевая жидкость. Еще одна немаловажная способность - это обеспечение иммунитета. Жидкость, которая выполняет данные задания, называется лимфой. Она имеет прозрачный цвет, в составе преобладают лимфоциты. Самой небольшой структурной единицей системы являются капилляры. Они переходят в сосуды, которые бывают как внутриорганными, так и внеорганными. Их строение включает и клапаны, что предотвращают обратный ток жидкости. Самые большие имеют название коллекторы. Именно в них накапливается жидкость от внутренних органов и других больших Еще одна составляющая, которую имеет лимфатическая система (фото расположено внизу), - узлы. Это круглые образования, которые имеют разный диаметр (от полумиллиметра до 5 сантиметров). Расположены они группами на пути сосудов. Основная функция - фильтрация лимфы. Именно здесь она очищается от вредных микроорганизмов.
Лимфатические органы
Частью лимфатической системы человека являются также и следующие органы: миндалины, селезенка, костный мозг. Лимфоциты, которые формируются в тимусе, имеют название Т-клетки. Их особенностью является непрерывная циркуляция между лимфой и кровью. Частицы, которые образовываются в костном мозге, называются В-клетками. Оба типа после созревания разносятся по организму. В-клетки остаются в лимфоидных органах. На этом их миграция прекращается. В брюшной полости размещается еще один крупный орган, который является неотъемлемой частью лимфатической системы, - это селезенка. Состоит она из двух частей, одна из них (белая пульпа) генерирует антитела.
Даная группа болезней в своей основе имеет разрастание лимфоцитов. Если изменения происходят в костном мозге, то используется термин «лейкоз». системы, которые возникают в ткани за пределами костного мозга, именуются лимфомами. Согласно статистике, наиболее часто такие заболевания возникают у пациентов старшего возраста. У мужчин такой диагноз встречается в большей степени, нежели у женщин. Для данной болезни характерен очаг клеток, который со временем начинает разрастаться. Выделяют низкую, среднюю и высокую степень, что характеризует злокачественность процесса.
Возможные причины возникновения
Среди причин, способных вызвать лимфоприлиферативные заболевания, выделяют определенную группу вирусов. Также не последнюю роль играет и фактор наследственности. Заболевания кожи, которые длятся значительное время (например, псориаз) могут спровоцировать рост злокачественных новообразований. Ну и, конечно, существенно влияет на данный процесс излучение. Радиация, некоторые аллергены, токсические вещества активизируют процесс разрастания клеток.
Лимфомы. Диагностика
Одна из разновидностей злокачественных новообразований лимфатической системы - это лимфома. Симптомы на начальных стадиях могут быть не сильно выражены.
Наблюдается увеличение которые не являются болезненными. Еще один яркий признак - усталость, причем в довольно большой степени. Пациент может жаловаться на повышенную потливость в ночное время, значительную и резкую потерю массы тела. Возможен также и зуд, Температура тела иногда повышается, особенно по вечерам. Насторожить такие симптомы должны тогда, если они не исчезают спустя несколько недель. Для эффективного лечения очень важно определить тип лимфомы. При диагностике учитывают место расположения, внешний вид опухоли, вид белка, что находится на ее поверхности. Специалист назначает полное медицинское исследование, анализ крови на раковые клетки, проводится диагностика внутренних органов. Для большей информативности необходима биопсия. Под микроскопом пораженные клетки имеют специфический вид.
Лечение лимфомы
Методы лечения данного заболевания следующие. Для уничтожения новообразования используют химиотерапию или радиотерапию (с помощью рентгеновских лучей). Используется комбинация препаратов, они распространяются в организме и могут уничтожить также и те клетки, которые не удалось диагностировать. После проведения химиотерапии поражается и костный мозг, поэтому может понадобиться его пересадка. Осуществляют ее как из материала донора, так и непосредственно из собственного костного мозга пациента (предварительно его извлекают до начала процедур). Лимфопролиферативные заболевания поддаются и биологической терапии, но она носит преимущественно экспериментальный характер. Базируется на применении веществ, что синтезируются из клеток пациента. Для достижения хорошего результата необходимо тщательно следовать указаниям лечащего врача, вовремя принимать препараты, уделить должное внимание питанию.
Лейкоз. Клиническая картина
Заболевание характеризуется изменением кроветворных клеток, при котором происходит замещение здоровых элементов костного мозга на пораженные. В крови значительно повышается уровень лимфоцитов. В зависимости от того, какие клетки были перерождены, выделяют болезнь лимфолейкоз (изменения лимфоцитов), миелолейкоз (поражены миелоциты). Определить вид болезни можно под микроскопом и по анализу белка. Лимфопролиферативное заболевание (что это такое, было описано выше) имеет в данном случае две формы протекания: хроническую и острую. Последняя проходит довольно тяжело. В этом случае необходимо незамедлительное лечение, так как клетки незрелые и не способны выполнять свои функции. Хроническая форма может длиться немало лет.
У людей старшего возраста нередко диагностируют хронический лимфолейкоз. Болезнь протекает довольно медленно, и только на поздних стадиях наблюдаются нарушения в процессе образования крови. К симптомам можно отнести увеличение лимфоузлов и селезенки, частые инфекционные заболевания, потерю веса, потливость. Нередко такие лимфопролиферативные заболевания обнаруживают случайно.
Выделяют три стадии болезни: А, В, С. При первой поражается 1-2 при второй - 3 или больше, но отсутствует анемия и тромбоцитопения. При третьей наблюдаются данные состояния. На ранних стадиях специалисты не рекомендуют проводить терапию, так как человек сохраняет привычный для него образ жизни. При этом важно соблюдать режим дня, врач может дать советы относительно питания. Проводится общеукрепляющая терапия. Лечение хронического лимфолейкоза необходимо начинать при обнаружении признаков прогрессирования. Оно включает химиотерапию, лучевой способ лечения, пересадку стволовых клеток. При быстром росте органа может понадобиться удаление селезенки.
Злокачественная лимфопролиферативная опухоль экстранодальной локализации, исходящая из лимфоидных образований бронхолегочной системы. Клиника лимфомы легкого складывается из неспецифической симптоматики (нерезкой слабости, периодического субфебрилитета) и признаков поражения дыхательных путей (непродуктивного кашля, одышки, болей в груди и др.). Диагноз выставляется на основе рентгенологических данных (рентгенографии, КТ, МСКТ легких), подтвержденных исследованием биопсийного материала. Выбор тактики лечения лимфомы легкого (операция, лучевая терапия, полихимиотерапия) проводится с учетом степени злокачественности и распространенности поражения.
МКБ-10
C85 Другие и неуточненные типы неходжкинской лимфомы
Общие сведения
Лимфома легкого – опухолевое поражение лимфоидного аппарата нижних отделов дыхательных путей. Может встречаться в виде болезни Ходжкина и злокачественных неходжкинских лимфом . Лимфомы легких занимают ведущее место в структуре экстранодальных поражений (т. е. поражений органов, не относящихся к лимфатической системе). При лимфопролиферативных заболеваниях заинтересованность легочной ткани обнаруживается в 0,5-40% случаев. Лимфомы легких представляют собой актуальную междисциплинарную проблему, объединяющую знания и усилия в области пульмонологии , гематологии и онкологии .
При болезни Ходжкина поражение легких обычно служит местным проявлением системного процесса; значительно реже диагностируется самостоятельная локальная форма лимфогранулематоза легкого. В большинстве случаев изолированные первичные лимфомы легких принадлежат к B-клеточным неходжкинским лимфомам - так называемым MALT-лимфомам, происходящим из лимфоидных образований слизистой оболочки. Вторичные лимфомы легких являются метастатическими образованиями, распространяющимися прямым или гематогенным путем из других очагов.
Причины лимфомы легкого
Лимфома легкого имеет общие этиологические корни с другими лимфоидными опухолями, однако, на сегодняшний день знания об их причинах нельзя считать исчерпывающими. В последние годы получены данные о вирусном происхождении некоторых злокачественных лимфом. При этом отмечена более частая ассоциация лимфоидных опухолей с вирусами Эпштейна-Барр , герпеса 8 типа, гепатита С , Т-лимфотропным вирусом человека, ВИЧ .
К другим вероятным факторам риска относятся контакт с химическими канцерогенами (удобрениями, инсектицидами, гербицидами, растворителями и пр.), аутоиммунные заболевания, длительная иммуносупрессивная терапия. Последнее обстоятельство обусловливает тот факт, что злокачественные лимфомы несколько чаще возникают у лиц, перенесших трансплантацию органов или костного мозга. Нередко у больных лимфомой выявляются различные структурные хромосомные аномалии. Вопреки распространенному мнению, курение не влияет на частоту развития лимфомы легкого.
Классификация лимфомы легкого
Среди злокачественных лимфом легкого встречаются:
1. Первичные неходжкинские лимфомы (лимфосаркомы):
- В-клеточные (MALT-лимфома, мантийная лимфома и др)
- Т-клеточные
Плазмоцитарная злокачественная лимфома легких (плазмоцитома) встречается редко, преимущественно у мужчин. Обычно представляет собой солитарный узел, расположенный на фоне неизмененной легочной ткани. Локальные плазмоцитомы могут длительно существовать, изредка вызывая скудную клиническую симптоматику: кашель, боли в груди, повышение температуры тела. При удалении первичного узла может наступить излечение; при генерализации процесса происходит переход в множественную миелому (миеломную болезнь).
Диагностика
Основными методами диагностики лимфомы легких являются традиционные лучевые исследования. В первую очередь пациенту выполняется рентгенография органов грудной клетки в 2-х проекциях. При обнаружении характерных изменений на рентгенограммах (очаговых теней, диффузной опухолевой инфильтрации, или эксплоративной торакотомии. Дифференцировать лимфому легкого приходится с бронхоальвеолярным раком, карциноматозным лимфангитом, гистиоцитозом X легких,
Группа первичных кожных CD30+ лимфопролиферативных заболеваний (ЛПЗ) включает лимфоматоидный папулез (ЛиП) и первичную анапластическую CD30+ крупноклеточную лимфому кожи (АКЛК).
Лимфоматоидный папулез (ЛиП) — хроническое, рецидивирующее лимфопролиферативное заболевание кожи, которое характеризуется повторными высыпаниями самопроизвольно разрешающихся папулезных элементов с гистологическими признаками злокачественной лимфомы.
Первичная кожная анапластическая крупноклеточная лимфома (АКЛК) – Т-клеточная лимфома кожи, характеризующаяся быстро растущими узлами и клональной пролиферацией в коже крупных анапластических лимфоидных клеток, экспрессирующих CD30 антиген.
Эпидемиология:
Группа первичных кожных CD30+ ЛПЗ является второй по частоте регистрации (после грибовидного микоза) и составляет 25% всех первичных лимфом кожи.
Заболеваемость ЛиП и АКЛК в мире составляет 0,1-0,2 случая на 100000 населения. ЛиП и АКЛК могут возникать во всех возрастных категориях, средний возраст дебюта заболевания для ЛиП 35-45 лет, для АКЛК 50-60 лет. Соотношение заболевших ЛиП мужчин и женщин составляет 1,5:1, АКЛК – 2-3:1.
Классификация:
- Лимфоматоидный папулез: МКБ-10 (можно включить в С84.5)
- первичная кожная анапластическая CD30+крупноклеточная лимфома: МКБ-10 (можно включить в С84.5)
Клиническая картина (симптомы) лимфом:
ЛиП характеризуется повторными высыпаниями самопроизвольно разрешающихся папулезных элементов. Количество высыпаний может варьировать от единичных до нескольких десятков (иногда сотен), характерен эволюционный полиморфизм элементов. Наиболее частая локализация – кожа туловища и проксимальных отделов конечностей. Описаны случаи появления высыпаний на ладонях и подошвах, лице, волосистой части головы и в аногенитальной области.
Клиническая картина обычно представлена быстрорастущими бессимптомными папулами красного или синюшно-красного цвета до 2 см в диаметре, которые существуют от трех недель до нескольких месяцев, затем разрешаются бесследно или изъязвляются, оставляя после себя гиперпигментные пятна или атрофические рубчики.
Клиническая картина АКЛК обычно представлена солитарными, сгруппированными или множественными узлами (в том числе подкожными), имеющими тенденцию к изъязвлению. Наиболее частая локализация высыпаний – верхние и нижние конечности.
В большинстве случаев ЛиП характеризуется хроническим доброкачественным течением без влияния на выживаемость, однако пациенты с ЛиП имеют высокий риск развития вторичных кожных или нодальных лимфопролиферативных заболеваний, включая грибовидный микоз (ГМ), кожную или нодальную анапластическую крупноклеточную лимфому и лимфому Ходжкина. Эти ЛиП-ассоциированные лимфомы развиваются в 4-25% случаев у пациентов с ЛиП и могут предшествовать, возникать одновременно или после начала ЛиП, что необходимо учитывать в процессе установления диагноза.
АКЛК также характеризуется благоприятным прогнозом с 5-летней выживаемостью между 76% и 96%.
На настоящий момент остается неразрешенным вопрос, могут ли при ЛиП поражаться лимфатические узлы и висцеральные органы. Возникновение CD30+ лимфопролиферативного процесса в лимфатических узлах и висцеральных органах рекомендовано расценивать как ассоциированную с ЛиП вторичную анапластическую крупноклеточную лимфому.
Диагностика лимфом:
Диагноз CD30+ЛПЗ устанавливается на основании комплексной оценки характерной клинической картины заболевания, гистологического и иммунофенотипического исследования биоптатов из очагов поражения кожи.
Диагностика ЛиП
Клиническое обследование пациента имеет большое значение в диагностике ЛиП, так как дает возможность не только заподозрить ЛиП, но и определить оптимальный элемент кожной сыпи для получения биоптата кожи.
Клинические критерии:
- рецидивирующие высыпания самопроизвольно разрешающихся сгруппированных или диссеминированных папулезных элементов (под самопроизвольным разрешением понимается спонтанная регрессия каждого индивидуального элемента в течение недель или месяцев, независимо от появления новых высыпаний);
- в случае одновременного развития ЛиП и ГМ клиническая картина ЛиП будет сопровождаться появлением пятен, бляшек и узлов (в зависимости от стадии ГМ).
Для гистологического исследования рекомендовано выполнять полное удаление наиболее выраженного узелкового элемента (при ЛиП) или инцизионную биопсию узла (при АКЛК).
Гистологические признаки ЛиП вариабельны и зависят от стадии развития элемента. Выделяют 4 гистологических подтипа ЛиП. Необходимо учитывать, что разные подтипы могут наблюдаться у одного и того же пациента одновременно в разных высыпаниях:
- ЛиП тип А (наиболее часто встречающийся): дермальный очаговый «клинообразный» инфильтрат, состоящий из отдельных или сгруппированных CD30+ опухолевых клеток с примесью многочисленных малых лимфоцитов, гистиоцитов, нейтрофильных и эозинофильных лейкоцитов;
- ЛиП тип В: эпидермотропный инфильтрат, состоящий из атипичных CD30+ или CD30- лимфоидных клеток малых и средних размеров с церебриформными ядрами (гистологическая картина напоминает ГМ);
- ЛиП тип С: сливающиеся поля CD30+ крупных атипичных лимфоидных клеток, примесь воспалительного инфильтрата незначительна;
- ЛиП тип D: эпидермотропный инфильтрат, состоящий из атипичных CD8+ и CD30+ лимфоидных клеток малых и средних размеров (гистологическая картина напоминает первичную кожную агрессивную эпидермотропную CD8+ цитотоксическую Т-клеточную лимфому).
- в большинстве случаев CD30+ опухолевые клетки экспрессируют CD4, реже может наблюдаться CD8+ или CD56+ фенотипы;
- Т-клеточно-ассоциированные антигены (CD45RO) экспрессируются с вариабельной потерей пан-Т-клеточных антигенов (CD2, CD3, CD5);
Необходимо учитывать, что крупные атипично выглядящие CD30+ клетки могут встречаться при различных воспалительных и инфекционных заболеваниях.
Диагностика АКЛК
Клинические критерии:
- солитарные, сгруппированные, или множественные высыпания;
- отсутствие клинических признаков ЛиП, ГМ или других Т-клеточных лимфом кожи;
- отсутствие внекожных очагов поражения.
Гистологические критерии:
- плотный очаговый или диффузный инфильтрат, состоящий из крупных плеоморфных, анапластических или клеток с иммунобластной морфологией;
- в инфильтрате могут обнаруживаться скопления малых реактивных лимфоцитов и эозинофильных лейкоцитов.
Иммуногистохимические критерии:
- экспрессия CD30 должна обнаруживаться не менее чем на 75% опухолевых клеток;
- в большинстве случаев опухолевые клетки экспрессируют CD4 или CD8 антигены с вариабельной потерей пан-Т-клеточных антигенов (CD2, CD3, CD5);
- в отличие от нодальной формы при АКЛК экспрессируется CLA (HECA-452) и не экспрессируется EMA;
- в отличие от нодальной формы экспрессия ALK-1 и t(2;5) транслокация обычно отсутствуют при АКЛК.
Стадирование и план обследования
Стадирование СD30+ЛПЗ проводится согласно рекомендациям Международного общества по лимфомам кожи и Европейской организации по изучению и лечению рака для лимфом кожи, отличных от ГМ/синдрома Сезари (ISCL-EORTC staging system for cutaneous lymphomas other than MF/SS).
План обследования пациентов с CD30+ЛПЗ включает:
Сбор анамнеза:
- рецидивирующие высыпания самопроизвольно разрешающихся сгруппированных или диссеминированных папулезных элементов (для ЛиП);
- предшествующие или сопутствующие лимфопролиферативные заболевания (болезнь Ходжкина, нодальная анапластическая крупноклеточная лимфома, ГМ);
- В-симптомы (повышение температуры > 38 0 , проливные ночные поты, потеря веса более 10% за последние 6 месяцев).
Физикальный осмотр
- количество и размер высыпаний (наличие пятен и бляшек указывает на возможную ассоциацию с ГМ);
- идентификация пальпируемых лимфатических узлов и органомегалии.
Лабораторные исследования:
- клинический и биохимический анализы крови (включая ЛДГ).
Радиологическое обследование:
- ЛиП: рентгенография грудной клетки, УЗИ органов брюшной полости и малого таза, или компьютерная томография (для пациентов с отсутствием увеличенных л/у, гепатоспленомегалии и В-симптомов);
- АКЛК: компьютерная томография с контрастированием (грудная клетка, брюшная полость, малый таз).
Биопсия кожи:
- гистологическое исследование, иммуногистохимическое исследование, включающее следующие маркеры: CD3, CD4, CD5, CD7, CD8, CD20, CD30, ALK-1, EMA, CLA, CD56, TIA-1, granzim B, perforin)
Биопсия лимфатических узлов: при увеличении > 1,5 см в диаметре и/или с плотной, неравномерной консистенцией.
*выполняется врачами-специалистами с хирургической специализацией. При выявлении специфического поражения лимфатических узлов пациент передается для дальнейшего ведения и лечения гематоонкологам.
- ЛиП: не выполняется;
- АКЛК: выполняется у пациентов с множественными высыпаниями и поражением регионарных лимфатических узлов.
*выполняется врачами-специалистами, владеющими методикой забора трепанобиоптата костного мозга (хирургами или гематоонкологами). При выявлении специфического поражения костного мозга пациент передается для дальнейшего ведения и лечения гематоонкологам.
Дифференциальная диагностика
ЛиП необходимо дифференцировать с папуло-некротическим васкулитом, острым и вариолиформным питириазом (болезнью Муха-Габермана), узловатым пруриго.
АКЛК необходимо дифференцировать с другими заболеваниями, характеризующимися наличием кожных узлов (в случае подкожной локализации – с заболеваниями из группы панникулитов кожи).
Лечение лимфом:
Цели лечения:
Достижение полной (частичной) ремиссии с последующим контролем течения заболевания.
Общие замечания по терапии
Из-за выраженной гетерогенности и низкой распространенности заболевания количество контролируемых клинических исследований невелико, поэтому все рекомендации данного раздела имеют уровень доказательности.
Проведенные исследования эффективности разных видов лечения ЛиП показали, что на настоящий момент не существует терапии, способной изменить течение заболевания или предотвратить возникновение ЛиП-ассоциированных вторичных лимфом, поэтому тактика воздержания от активных терапевтических воздействий является предпочтительной.
Учитывая прекрасный прогноз ЛиП и высокую частоту рецидивов практически после любого вида терапии большинству пациентов предлагается тактика «наблюдай и жди».
Схемы лечения ЛиП
Для лечения пациентов с многочисленными и диссеминированными высыпаниями с наилучшими результатами применяется ПУВА-терапия (см. главу «Грибовидный микоз») и лечение низкими дозами метотрексата (5-30 мг в неделю с 1-4-недельными перерывами). Оба вида терапии вызывают снижение количества и быстрое разрешение высыпаний у большинства пациентов, но полная ремиссия достигается редко, после прекращения лечения (или снижения дозы) быстро возникают рецидивы. Из-за склонности ЛиП к рецидивированию может потребоваться поддерживающая терапия для контроля течения заболевания. При этом необходимо учитывать, что длительное применение ПУВА-терапии может привести к повышенному риску возникновения рака кожи, метотрексата – к развитию фиброза печени.
У пациентов с узелковыми высыпаниями > 2см в диаметре, не разрешающихся в течение нескольких месяцев, может выполняться хирургическое удаление элементов или локальная лучевая терапия как альтернативный подход вместо тактики «наблюдай и жди»
Длительное персистирование узелковых высыпаний > 2см в диаметре без отсутствия их самостоятельного разрешения требует проведения повторной биопсии кожи для исключения вторичной анапластической крупноклеточной лимфомы.
Схемы лечения АКЛК
Ведение пациентов с АКЛК зависит от размера, количества и степени распространения кожных высыпаний и наличия внекожного распространения заболевания.
Для АКЛК с солитарными или сгруппированными высыпаниями хирургическое удаление или лучевая терапия являются предпочитаемым лечением первой линии с достижением ПР в 95% случаев.
Рецидивы возникают у 40% пациентов с одинаковой частотой после обоих видов лечения. При рецидивах, ограниченных кожей, не наблюдается ухудшения прогноза, и они не требуют других видов лечения.
Для АКЛК с множественными распространенными высыпаниями применяется метотрексат (5-25 мг в неделю), при отсутствии эффекта можно комбинировать лечение с интерфероном-α.
Для АКЛК с внекожным распространением рекомендована полихимиотерапия, наиболее часто применяется режим CHOP.
Критерии эффективности лечения
ISCL, EORTC и Американским консорциумом по кожным лимфомам (USCLC) были предложены следующие критерии ответа на лечение при CD30+ЛПЗ:
Кожа
А. ЛиП:
Полная ремиссия (ПР): 100% разрешения высыпаний.
Частичная ремиссия (ЧР): 50%-99% разрешения высыпаний от исходного уровня, отсутствие появления новых более крупных узелковых высыпаний > 2см в диаметре.
Стабилизация заболевания: от менее 50% увеличения до менее 50% разрешения высыпаний от исходного уровня, отсутствие появления новых более крупных узелковых высыпаний > 2см в диаметре.
Утрата ответа: увеличение высыпаний от наименьшего уровня на 50% исходного уровня у больных с достигнутой ПР или ЧР.
Прогрессирование заболевания: появление новых более крупных и персистирующих узелковых высыпаний > 2см в диаметре или внекожное распространение заболевания.
Рецидив: появление кожных высыпаний у пациентов в полной ремиссии.
В: АКЛК:
ПР: 100% разрешения высыпаний.
ЧР: 50%-99% разрешения высыпаний от исходного уровня, отсутствие появления новых узлов.
Стабилизация заболевания: от менее 25% увеличения до менее 50% разрешения высыпаний от исходного уровня.
Прогрессирование заболевания: увеличения высыпаний более чем на 25% от исходного уровня, или увеличение высыпаний от наименьшего уровня на 50 % исходного уровня у больных с достигнутой ПР или ЧР.
Рецидив: появление кожных высыпаний у пациентов в ПР.
Лимфатические узлы
ПР: все лимфатические узлы ≤1,5 см в наибольшем диаметре (длинная ось) или гистологически негативные, также –лимфатические узлы, которые на момент постановки диагноза были менее 1,5 см в наибольшем диаметре и при этом гистологически позитивны, должны уменьшится до 1 см или быть гистологически негативными.
ЧР: кумулятивное снижение 50% и более СПР (сумма произведений максимального продольного размера × максимальный поперечный размер каждого пораженного лимфатического узла) и отсутствие новых лимфатических узлов >1,5 см в диаметре по длинной оси или >1 см по короткой оси.
Стабилизация заболевания: отсутствие критериев для ПР и ЧР и прогрессирования заболевания.
Прогрессирование заболевания: повышение 50% и более СПР от исходных лимфатических узлов, или новый лимфатический узел >1,5 см в диаметре по длинной оси или >1 см по короткой оси, или отсутствие ответа: увеличение СПР >50% от низшего уровня у пациентов в ЧР.
Рецидив: появление новых гистологически доказанных лимфатических узлов >1,5 см в наибольшем диаметре у пациентов с ПР.
Висцеральные органы
ПР: отсутствие увеличения органа при физикальном осмотре и отсутствие патологических изменений при томографии, биопсия любых новых очагов, появившихся после лечения, для исключения лимфомы.
ЧР: 50% и более регрессии очагов печени, селезенки или других изначально пораженных органах при возможности измерить объем поражения (СПР), отсутствие увеличения органа в размерах и вовлечения новых органов.
Стабилизация заболевания: отсутствие критериев для ПР, ЧР и прогрессирования заболевания.
Прогрессирование заболевания: более 50% увеличения органа в размере, или поражение нового органа, или отсутствие ответа: увеличение СПР на более 50% от низшего уровня у пациентов в ЧР.
Рецидив: вовлечение нового органа у пациентов с ПР.
Рецидивы и последующее наблюдение при лимфомах:
Пациенты с ЛиП должны быть под наблюдением в течение всей жизни из-за риска развития у них вторичных лимфопролиферативных заболеваний (4-25% случаев) даже через несколько десятилетий после начала ЛиП и при отсутствии кожных высыпаний ЛиП. Рекомендованы ежегодные осмотры с проведением рентгенографии грудной клетки и УЗИ органов брюшной полости и малого таза.
ЕСЛИ У ВАС ВОЗНИКЛИ ВОПРОСЫ ПО ДАННОМУ ЗАБОЛЕВАНИЮ, ТО СВЯЖИТЕСЬ С ВРАЧОМ ДЕРМАТОВЕНЕРОЛОГОМ АДАЕВЫМ Х.М:
WHATSAPP 8 989 933 87 34
EMAIL: [email protected]
INSTAGRAM @DERMATOLOG_95
2038 0
Хронические лимфопролиферативные заболевания (хЛПЗ) - группа клональных неопластических заболеваний лимфопоэтической системы с клеточной пролиферацией В- ,Т- или NK-лимфоцитов на различных уровнях их дифференцировки.
Чаще всего эти заболевания поражают лиц пожилого возраста, протекают хронически с медленным прогрессированием и выраженным иммунодефицитом.
С учетом специфических клинических, морфологических, иммунофенотипических и цитогенетических данных целесообразно выделение в рамках хЛПЗ следующих подгрупп:
Неходжкинские лимфомы,
- лимфома Ходжкина - лимфогранулематоз,
- моноклональные гаммапатии.
Лимфома Беркитта
Лимфома Беркитта (ЛБ) - В-клеточная лимфома высокой степени злокачественности с наличием ряда специфических характеристик:Отчетливая связь с инфицированием вирусом Эпштейн-Барра,
- географические особенности распространения (эндемический вариант в 80% встречается в Африке, Новой Гвинее; спорадический тип в 20% - в Европе и США),
- t (8; 14) (q24; q32) с реаранжировкой онкогена MYC,
- экспрессия антигенов CD19, CD20, CD22, CD10, CD43, CD79a при отсутствии экспрессии CD5, CD23, sIgM, BCL-2.
При эндемическом варианте лимфома поражает кости лицевого скелета с поражением зрительного и лицевого нервов. В 20% случаев поражается костный мозг (что расценивается как ОЛЛ при количестве бластов более 20%), часто вовлекаются в процесс менингеальные оболочки с развитием картины нейролейкемии.
Спорадическому типу присуще поражение лимфоузлов брюшной полости и тонкой кишки с вторичным вовлечением ретроперитонеальных структур (почки, поджелудочная железа), хотя некоторые авторы считают, что поражение почек и ретроперитонеального пространства характерно и для эндемического варианта лимфомы Беркитта.
Гистологическая картина опухоли представлена мономорфной инфильтрацией лимфоидными клетками средних размеров с круглым ядром, содержащим множественные базофильные нуклеолы, и базофильной цитоплазмой. Картина «звездного неба» обусловлена наличием макрофагов, переваривающих апоптотические клетки лимфомы.
Учитывая высокоагрессивный характер лимфомы Беркитта, необходимо проведение активной полихимиотерапии (ПХТ) с обязательной профилактикой поражения ЦНС. Рекомендуется выполнение протоколов ПХТ Hyper-CVAD, CODOX-M/IVAC. Гематологический центр РАМН рекомендует лечение ЛБ по протоколу ЛБ-М-04 продолжительностью 4 месяца (дизайн приводится ниже).
Предфаза:
Циклофосфамид 200 мг/м2 в/венно капельно 1-5 дни,
дексаметазон 10 мг/м2 в/венно капельно 1-5 дни.
Блок А:
ифосфамид 800 мг/м2 в/венно 1-5 дни,
метотрексат 1,0 г/м в/венно 1-й день, 12ч,
доксорубицин 50 мг/м2 в/венно 3-й день,
цитарабин 150 мг/м2 х 2 в день 4-5 дни,
винкристин 2 мг в/венно, 1-й день,
вепезид 120 мг/м2 в/венно, 4-5 дни,
пункция с введением трех препаратов
интратекально: цитарабин 30 мг,
метотрексат 15 мг, преднизолон 30 мг.
Блок С:
Дексаметазон 10 мг/м2 в/венно 1-5 дни,
метотрексат 1,0 г/м2 в/венно 1-й день, 12 час,
винбластин 10 мг в/венно струйно, 1-й день,
цитарабин 2,0 г/м2 в/венно х 2 в день 2-3 дни
вепезид 150 мг/м2 в/венно 3-5 дни, пункция с введением трех препаратов интратекально: цитарабин 30 мг, метотрексат 15 мг, преднизолон 30 мг.
Проводится 4 блока полихимиотерапии по схеме А-С-А-С с интервалами между блоками в 21 день, начиная от первого дня предыдущего курса. Сопроводительная терапия проводится так же, как и при ПХТ ДВККЛ (см. предыдущий протокол терапии).
Пролимфоцитарный хронический лимфолейкоз
Пролимфоцитарный лейкоз (ПЛЛ) является редким вариантом хронического лимфолейкоза (ХЛЛ) . Большинство случаев ПЛЛ имеют В- фенотип (CD5- с выраженной экспрессией поверхностного Ig), но в некоторых случаях имеют Т-клеточный генез. Пик заболеваемости приходится на возраст старше 60 лет.Для пролимфоцитарного лейкоза характерно наличие спленомегалии, умеренной лимфоаденопатии, высокого лейкоцитоза. В крови и миелограмме преобладают пролимфоциты - крупные клетки с большим круглым ядром и отчетливо видимой нуклеолой. Цитогенетически нередко можно выявить аномалию 14q- при В-клеточном и часто - изменения Хр11 и гена ATM при Т-клеточном ПЛЛ.
Пролимфоцитарный лейкоз отличается агрессивным течением и недостаточным эффектом от применяемых в лечении ХЛЛ протоколов. Длительность жизни больных при ПЛЛ составляет 2-3 года.
Обычно в лечении пролимфоцитарного лейкоза применяют интенсивную полихимиотерапию, в т.ч. в сочетании с аналогами пуриновых нуклеозидов или моноклональными антителами (CHOP, R-CHOP, FMD, FCR). Применение флюдарабина и пентостатина в комплексной ПХТ позволяет достичь ремиссии у 50% больных. Возможно также выполнение спленэктомии или облучение селезенки с целью уменьшения массы опухоли.
Т-клеточный хронический лимфолейкоз
Согласно классификации ВОЗ (2001 г.), данное заболевание является Т-клеточным ХЛЛ/Т-клеточным ПЛЛ и относится к периферическим опухолям Т-клеток. Т-клеточный фенотип встречается в 2-3% случаев хронического лимфолейкоза, обычно заболевают люди молодого возраста.У большинства больных наблюдается спленомегалия, нередко в сочетании с гепатомегалией; лимфоаденопатия бывает относительно редко; часто имеются поражения кожи вследствие ее лейкемической инфильтрации.
В анализах периферической крови обнаруживается высокий лейкоцитоз с наличием 30-10% зрелых лимфоцитов и более 20% пролимфоцитов. Клетки опухоли имеют фенотип CD3+, CD4-, CD8-, однако при вялотекущем варианте может быть экспрессия CD8. Очень редко выявляются аномалии Хр8 и Хр14. Болезнь протекает со слабой чувствительностью к алкилирующим агентам, однако достаточно эффективно лечение по протоколам с включением аналогов пуриновых нуклеозидов.
Другим вариантом Т-ХЛЛ является ХЛЛ из больших гранулярных лимфоцитов. Его подразделяют на два подтипа: лейкоз с иммунофенотипом Т-лимфоцитов - CD8+, CD4- CD56- и лейкоз из Т-лимфоцитов с иммунофенотипом NK(CD56+). Для первого подтипа характерно медленное течение и скудная симптоматика.
Больные жалуются на быструю утомляемость и общую слабость; лимфоаденопатия и гепатомегалия встречаются крайне редко, спленомегалия выявляется не более чем у 20% больных. У некоторых больных имеет место интоксикационный синдром, довольно часто развиваются аутоиммунная гемолитическая анемия (АИГА) , реактивные артриты. В анализах крови отмечается анемия, гранулоцитопения.
Опухолевые клетки крупнее, чем зрелые лимфоциты, содержат круглое или овальное ядро, расположенное эксцентрично. Цитоплазма обильная бледно-голубая с наличием азурофильных гранул. У большинства больных обнаруживается диффузная лимфоцитарная инфильтрация костного мозга.
Второй подтип чаще встречается у лиц молодого возраста, одинаково часто у мужчин и женщин. При нем часто отмечается интоксикационный синдром. Типично наличие выраженной гепатоспленомегалии при отсутствии лимфоаденопатии, иногда бывает поражение желудочно-кишечного тракта.
В анализах крови отмечается высокий лейкоцитоз, умеренная гранулоцитопения. Заболевание отличается агрессивным течением и слабой реакцией на терапию. Умеренный эффект отмечен от терапии по протоколам с включением аналогов пуриновых нуклеозидов.
К лимфопролиферативным относится группа опухолей лимфатической системы, происходящих из В- и Т-лимфоцитов: острые лимфобластные лейкозы, все формы хронического лимфолейкоза, включая и волосатоклеточный лейкоз, который обычно описывается в качестве самостоятельной нозологической единицы; к лимфопролиферативным процессам следует отнести и внекостномозговые лимфоцитарные новообразования - лимфоцитомы и лимфосаркомы, и секретирующие иммуноглобулины лимфоцитарные и плазмоцитарные опухоли - парапротеинемические гемобластозы; а также кожные лимфоцитарные опухоли - болезнь Сезари, грибовидный микоз и В-клеточные поражения кожи.
Хронический лимфолейкоз
Хронический лимфолейкоз представляет собой доброкачественную опухоль, ее субстрат составляют преимущественно морфологически зрелые лимфоциты. Болезнь проявляется лимфатическим лейкоцитозом, диффузным лимфоцитарным разрастанием в костном мозге, увеличением лимфатических узлов, селезенки и печени.
Механизмразвития
Основные внешние признаки хронического лимфолейкоза - лимфатический лейкоцитоз и увеличение лимфатических узлов, а позже селезенки и печени - обусловлены разрастанием лимфоцитов.
Поскольку в опухолевый процесс при хроническом лимфолейкозе вовлекаются в разных случаях разные клоны лимфоцитов, строго говоря, нозологическая форма «хронический лимфолейкоз» должна состоять из множества заболеваний, хотя и обладающих рядом общих черт. Уже клеточный анализ хронического лимфолейкоза выявляет разнообразие клеточных вариантов: преобладание узкоплазменных или, напротив, широкоплазменных форм, клеток с ядрами более молодыми или грубо пикнотичными, с цитоплазмой выраженно базофильной или почти бесцветной.
Клоны лимфоцитов с аберрантным набором хромосом получены при Т-формах с помощью действия на лимфоциты ФГА как митогена. При В-лимфолейкозе, чтобы вызвать деление лимфоцитов, понадобилось воздействие поливалентных митогенов: вируса Эпштейна - Барр, липополисахарида из Е. coli. Кариологические данные доказывают не только клональность, но и мутационную природу хронического лимфолейкоза и появление субклонов по мере развития процесса, о чем можно судить по эволюции хромосомных изменений в отдельных случаях.
Доказано, что большинство лейкемических В-лимфоцитов при хроническом лимфолейкозе содержит моноклональный цитоплазматический иммуноглобулин, вернее, тяжелую цепь иммуноглобулина. Моноклональность цитоплазматического иммуноглобулина доказывается легче, чем поверхностного. Обнаружение цитоплазматического иммуноглобулина в B-лимфоцитах хронического лимфолейкоза подтверждает предположение о том, что эти лимфоциты представляют собой клетки одной из ранних ступеней дифференцировки В-лимфоцита, и делает понятным малое содержание иммуноглобулинов на их поверхности.
Цитопения при хроническом лимфолейкозе может быть разной природы. Хотя хронический лимфолейкоз чаще происходит из клетки - предшественницы В-лимфоцитов, при нем может повышаться содержание Т-супрессоров в крови и селезенке. Повышенное содержание этих клеток, неопухолевых по природе, может вести к подавлению пролиферации клеток - предшественниц кроветворения, в частности БОЕ-Э, гранулоцитарно-макрофагальной клетки-предшественницы - КОЕ-ГМ, возможно, и общей клетки - предшественницы миелопоэза.
Другой генез цитопении при хроническом лимфолейкозе - аутоиммунный, связанный с образованием антител к кроветворным клеткам, к созревающим клеткам костного мозга или к зрелым элементам крови и костного мозга. Аутоиммунный характер разрушения эритроцитов при хроническом лимфолейкозе доказывается появлением положительной прямой пробы Кумбса, а само разрушение - ретикулоцитозом в крови, повышенным содержанием эритрокариоцитов в костном мозге, сокращением продолжительности жизни эритроцитов, билирубинемией. Если анемия не сопровождается ретикулоцитозом, а в костном мозге повышено содержание эритрокариоцитов и имеется непрямая билирубинемия, то можно предполагать внутрикостномозговой лизис эритрокариоцитов. Иммунная природа анемии доказывается в этих случаях положительной агрегатгемагглютинационной пробой.
Кроме того, цитолитический процесс может быть обусловлен собственно лейкозными клетками, если они функционально обладают киллерными свойствами.
Многие годы может отмечаться лишь лимфоцитоз - 40-50%, хотя общее количество лейкоцитов колеблется около верхнего предела нормы. Лимфатические узлы могут быть нормальных размеров, но они увеличиваются при различных инфекциях, а после ликвидации воспалительного процесса сокращаются до исходной величины.
Лимфатические узлы постепенно увеличиваются, обычно в первую очередь на шее, в подмышечных впадинах, затем процесс распространяется на средостение, брюшную полость, паховую область. Возникают общие для всех лейкозов неспецифические явления: повышенная утомляемость, слабость, потливость. На ранних этапах болезни в большинстве случаев анемия и тромбоцитопения не развиваются.
Лимфоцитоз в крови постепенно нарастает; 80-90% лимфоцитов, как правило, наблюдается при почти полном замещении костного мозга лимфоцитами. Распространение лимфатической ткани в костном мозге может годами не угнетать продукцию нормальных клеток. Даже при достижении высоких цифр лейкоцитов в крови, 100 000 в 1 мкл и более, анемии часто нет, количество тромбоцитов нормально или незначительно снижено.
Исследования костного мозга показывают увеличение содержания лимфоцитов в миелограмме - обычно более 30%, а также отмечаются характерные разрастания лимфоидных клеток, чаще диффузные.
Строение лимфоцитов при хроническом лимфолейкозе не имеет стабильных и типичных признаков. Оно может меняться в течение болезни под влиянием вирусных инфекций. В отличие от других лейкозов преобладание в крови клеток с одним названием (в данном случае лимфоцитов) не означает преобладания лейкозных клеток, так как в циркуляции нередко одновременно находятся как В-лимфоциты лейкозного клона, так и увеличенное число поликлональных Т-лимфоцитов. В крови большинство клеток составляют зрелые лимфоциты, ничем не отличающиеся от нормальных. Наряду с такими клетками могут быть лимфоцитарные элементы с более гомогенным ядром, не имеющие еще грубой глыбчатости хроматина зрелого лимфоцита, с широким ободком цитоплазмы, которая иногда, как при инфекционном мононуклеозе, имеет перинуклеарное просветление. Ядра клеток могут иметь своеобразную скрученность петель или быть правильно круглыми; встречаются и бобовидные ядра; цитоплазма бывает с обрывчатыми контурами, иногда с элементами «волосатости», но без гистохимических особенностей волосатоклеточного лейкоза.
Характерный признак хронического лимфолейкоза - полуразрушенные ядра лимфоцитов - тени Гумнрехта. Их количество не является показателем тяжести процесса.
В начале болезни пролимфоцитов и лимфоцитов в лейкоцитарной формуле обычно нет.
На этом основании выделяют пролимфоцитарную форму хронического лимфолейкоза. Иногда такой лейкоз может протекать с секрецией моноклонального иммуноглобулина.
По мере развития болезни в крови начинают встречаться единичные пролимфоциты и лимфобласты. Их большое количество появляется лишь в терминальной стадии болезни.
Стадии хронического лимфолейкоза. В начальной стадии процесса отмечается незначительное увеличение нескольких лимфатических узлов одной или двух групп, лейкоцитоз не превышает 30 х 103 - 50 х 103 в 1 мкл и, самое главное, на протяжении месяцев не обнаруживается тенденции к заметному его увеличению. В данной стадии больные остаются под наблюдением гематолога, а цитостатическая терапия не
проводится. Развернутая стадия характеризуется нарастающим лейкоцитозом, прогрессирующим или генерализованным увеличением лимфатических узлов, появлением рецидивирующих инфекций, аутоиммунными цитопениями. Эта стадия требует активной терапии. К терминальной стадии относят случаи злокачественной трансформации хронического лимфолейкоза.
Диагностика хронического лимфолейкоза нетрудна. Критерии следующие: абсолютный лимфоцитоз в крови, более 30% лимфоцитов в пунктате костного мозга при диффузной лимфатической гиперплазии в трепанате костного мозга. Увеличение лимфатических узлов и селезенки - необязательный признак хронического лимфолейкоза, но при вовлечении в процесс в этих органах наблюдается диффузная пролиферация лимфоцитов. Вспомогательным диагностическим признаком лимфатической опухолевой пролиферации являются тени Гумпрехта в мазке крови.
Хронический лимфолейкоз приходится дифференцировать с другим зрелоклеточным лимфоцитарным опухолевым процессом - лимфоцитомой. От лимфоцитомы его отличает преимущественная локализация лимфатической пролиферации в костном мозге, диффузный ее характер в этом органе, как и в других, вовлеченных в процесс, подтверждаемый при гистологическом исследовании.
Осложнения
Могут быть снижены все 3 обычно исследуемых иммуноглобулина (Л, О и М) или некоторые из них. При секретирующих лимфопролиферативных процессах наряду с увеличением моноклонального иммуноглобулина обычно снижается уровень нормальных иммуноглобулинов. В сомнительных диагностических ситуациях, при невысоком лимфоцитозе, снижение уровня нормальных иммуноглобулинов может служить аргументом в пользу лимфопролиферативного процесса. Вместе с тем возможна типичная картина при нормальном уровне у-глобулинов и иммуноглобулинов в сыворотке крови. Гипогаммаглобулинемия не связана с длительностью болезни и выраженностью лимфоцитоза. Она может быть обусловлена нарушением взаимодействия Т- и В-лимфоцитов, повышенным содержанием Т-супрессоров, неспособностью лейкозных В-лимфоцитов отвечать на лимфокины, вырабатываемые нормальными Т-лимфоцитами.
Повышенная чувствительность к инфекции больных хроническим лимфолейкозом является одним из важнейших факторов, приводящих к летальному исходу. Причины такой восприимчивости не совсем ясны и, по-видимому, их несколько. По данным Э. Г. Брагиной, склонность к инфекционным осложнениям не всегда параллельна гипогаммаглобулинемии, она может быть и при нормальном уровне у-глобулинов в сыворотке. Частые инфекционные осложнения не всегда параллельны росту лейкоцитоза.
Частоте воспаления легких, особенно при хроническом лимфолейкозе, способствуют лимфатическая инфильтрация самой легочной ткани, увеличение лимфатических фолликулов бронхиального дерева, ведущие к спадению всего или части легкого, нарушению вентиляции легких и дренирующей функции бронхов. Обычно с течением болезни эти явления нарастают. Частыми осложнениями бывают воспалительные процессы в клетчатке, вызываемые стафилококком или грам-отрицательными бактериями.
Вместе с тем повышенная восприимчивость к инфекции, которую определяют термином «инфекциозность», в начальной стадии процесса, по-видимому, связана с дефектами иммунного ответа, нарушениями взаимодействия Т- и В-лимфоцитов. Повторению и затяжному течению инфекций могут способствовать недостаточные курсы
антибиотикотерапии. В специализированных гематологических и онкологических стационарах, где скапливаются больные с выраженной иммунодепрессией и появляются новые патогенные штаммы возбудителей, очень часто вспыхивают своеобразные «эпидемии».
Чаще больные страдают опоясывающим лишаем (herpes zoster). Он может быть как типичным, так и генерализованным, вызывая полное поражение кожи, при этом локальное сегментарное высыпание пузырьков быстро становится сливным. Герпетические высыпания могут захватить и слизистые оболочки пищеварительного тракта, бронхов. Такое же поражение бывает при простом герпесе (herpes simplex), ветряной оспе.
У больных хроническим лимфолейкозом нередко возникает выраженная инфильтрация на месте укусов комаров; при множественных укусах возможна тяжелая интоксикация.
Иммунокомплексные осложнения хронического лимфолейкоза и других лимфопролиферативных заболеваний встречаются нечасто. Они могут выражаться синдромом Шенлейна - Геноха, полиневритом.
При хроническом лимфолейкозе нередко бывает инфильтрация VIII пары черепных нервов с ослаблением слуха, чувством «заложенности», шумом в ушах. Как и при других лейкозах, возможно развитие нейролейкемии; как правило, это терминальное обострение, когда мозговые оболочки инфильтрируются молодыми лимфоидными клетками. Клиническая картина нейролейкемии не отличается от таковой при остром лейкозе; в мозговых оболочках процесс удавалось ликвидировать интралюмбальным введением цитозара с метотрексатом. Одновременно с инфильтрацией мозговых оболочек может возникать инфильтрация вещества мозга, для лечения которой необходимо облучение. Корешковый синдром, вызванный лимфатической инфильтрацией корешков, обычно встречается в терминальной стадии болезни.
Одно из тяжелых проявлений хронического лимфолейкоза - экссудативный плеврит. Его природа может быть различной: пара- или метапневмонический плеврит при банальной инфекции, туберкулезный плеврит, лимфатическая инфильтрация плевры, сдавление или разрыв грудного лимфатического протока. При плеврите инфекционного происхождения в экссудате наряду с лимфоцитами много нейтрофилов. При инфильтрации плевры, сдавлении и разрыве лимфатического протока экссудат будет лимфатическим, но если жидкость поступает из протока, то она будет содержать большое количество жира (хилезная жидкость).
Активное лечение должно быть своевременным, так как вынужденные повторные удаления плеврального экссудата довольно быстро приводят к истощению, гипоальбуминемическим отекам. При разрыве грудного протока показано оперативное восстановление его целостности.
Больные умирают, главным образом, в связи с тяжелыми инфекционными осложнениями, нарастающим истощением, кровотечениями, анемией, саркомным ростом.
Как правило, при хроническом лимфолейкозе долго нет качественного изменения в поведении опухолевых клеток. Признаков прогрессии с выходом патологических клеток из-под контроля цитостатических препаратов может не быть на протяжении всей болезни.
Если процесс все-таки переходит в терминальную стадию, то она имеет те же признаки, что и при других лейкозах (угнетение нормальных ростков кроветворения, тотальное замещение костного мозга бластными клетками).
Переход хронического лимфолейкоза в терминальную стадию чаще сопровождается саркомным ростом в лимфатическом узле, чем бластным кризом. Такие лимфатические узлы начинают быстро расти, приобретают каменистую плотность, инфильтрируют и сдавливают соседние ткани, вызывая отек и болевой синдром, не свойственные развернутой стадии хронического лимфолейкоза. Нередко саркомный рост в лимфатических узлах сопровождается повышением температуры. Иногда такие узлы располагаются в подкожной клетчатке лица, туловища, конечностей, под слизистой оболочкой в полости рта, носа, а разрастающиеся в них сосуды придают им вид кровоизлияния; лишь плотность и выбухание такого «кровоизлияния» указывает на его природу.
В терминальной стадии, начало которой иногда установить невозможно, большие трудности представляет расшифровка внезапно появившегося повышения температуры. Она может быть обусловлена саркомной трансформацией процесса; тогда следует применить достаточно мощную цитостатическую терапию. С такой же вероятностью при длительном хроническом лимфолейкозе возможно возникновение инфекции, прежде всего туберкулезной (туберкулезная инфильтрация легких при гранулоцитопении рентгенологически выявляется не всегда). В этих ситуациях определение причины повышения температуры занимает много времени, требует последовательного применения бактериостатических препаратов.
Одним из проявлений терминальной стадии болезни может стать тяжелая почечная недостаточность вследствие инфильтрации паренхимы органа опухолевыми клетками. Внезапное прекращение мочевыделения всегда должно наводить врача на такое предположение. Если все остальные причины поражения почек исключены, то следует провести облучение почек, которое быстро устраняет нарушенное мочевыделение.
Выздоровления от лимфолейкоза до последнего времени не наблюдалось. В отдельных случаях комплексная химиотерапия позволяла получить многолетние улучшения. Продолжительность жизни больных колеблется в очень широких пределах - от нескольких месяцев до 2-3 десятилетий.
Формы хронического лимфолейкоза
Классификация хронического лимфолейкоза построена на основании морфологических и клинических признаков, включающих также ответ на лечение.
Выделяют следующие формы:
1) доброкачественная;
2) прогрессирующая (классическая);
3) опухолевая;
4) спленомегалическая (увеличение селезенки);
5) костномозговая;
6) хронический лимфолейкоз, осложненный цитолизом;
7) пролимфоцитарная;
8) хронический лимфолейкоз, протекающий с парапротеинемией;
9) волосатоклеточный лейкоз;
10) Т-клеточная.
Доброкачественная форма хронического лимфолейкоза вызывает очень медленное, заметное лишь на протяжении лет, но не месяцев нарастание лимфоцитоза в крови параллельно с ростом числа лейкоцитов. На первых этапах лимфатические узлы либо не увеличены, либо шейные увеличены весьма незначительно. При инфекции бывает высокий 2-3 х 104 (20-30 тыс.) в 1 мкл лимфатический лейкоцитоз, исчезающий вместе с инфекционным осложнением. Очень медленное нарастание лимфоцитоза до заметного увеличения лимфатических узлов может продолжаться и годы, и десятилетия. Все это время больные находятся под диспансерным наблюдением, они полностью трудоспособны, им только запрещают повышенную инсоляцию. Исследования крови с подсчетом тромбоцитов и ретикулоцитов делают каждые 1-3 месяца. При описываемой форме до того момента, когда ухудшение состояния может потребовать лечения, во многих случаях не делают диагностической стернальной пункции, гистологического исследования лимфатического узла. Эти исследования существенно травмируют психику больного, которому зачастую до конца дней не потребуется цитостатических препаратов.
Прогрессирующая (классическая) форма хронического лимфолейкоза начинается так же, как и доброкачественная, но количество лейкоцитов нарастает от месяца к месяцу, как и величина лимфатических узлов. Консистенция узлов может быть тестоватой, мягкой или слегка эластичной.
Цитостатическая терапия этим больным обычно назначается при заметном нарастании всех проявлений болезни, лейкоцитоза и размеров лимфатических узлов в первую очередь.
Опухолевая форма хронического лимфолейкоза. Особенностью этой формы, определившей ее название, является значительное увеличение и плотная консистенция лимфатических узлов при невысоком лейкоцитозе. Миндалины увеличены, часто они почти смыкаются друг с другом. Увеличение селезенки обычно умеренное, но бывает и значительным, зачастую она на несколько сантиметров выступает из-под реберного края.
В лейкоцитарной формуле сохраняется достаточный - 20% и более - процент нейтрофилов. В костном мозге обычно не более 20-40% лимфоцитов, хотя бывает и полное его поражение.
Несмотря на значительную гиперплазию лимфатической ткани, интоксикация долго мало выражена в отличие от генерализованной лимфосаркомы, с которой зачастую путают эту форму хронического лимфолейкоза.
Костномозговая форма хронического лимфолейкоза lymphadenia ossium. Быстро прогрессирующая панцитопения, тотальное или частичное замещение костного мозга диффузно растущими зрелыми лимфоцитами. Лимфатические узлы не увеличены, селезенка за очень редким исключением также не увеличена, печень нормальных размеров. Морфологически отмечается гомогенность структуры ядерного хроматина, иногда его пикнотичность, реже имеются элементы структурности, отдаленно напоминающей бластную; цитоплазма с выраженной базофилией, узкая, часто обрывчатая. Раньше эта форма быстро приводила больных к смерти, продолжительность жизни редко превышала 2 года (14-26 мес).
Введение в терапию этой формы болезни схемы ВАМП, а также дальнейшая ее модернизация позволила и добиваться улучшения и существенно удлинять жизнь больных.
Хронический лимфолейкоз, осложненный цитолизом, не представляет собой самостоятельной формы. Возможно как значительное увеличение лимфатических узлов, так и отсутствие лимфаденопатии, может быть очень высоким лимфатический лейкоцитоз, или болезнь протекает по опухолевому сублейкемическому варианту. Разрушение эритроцитов объясняется ретикулоцитозом, повышением уровня билирубина и процента эритрокариоцитов в костном мозге, а иммунная форма - положительной прямой пробой Кумбса. Повышенное растворение тромбоцитов определяется тромбоцитопенией, высоким или нормальным мегакариоцитозом в костном мозге.
Гораздо труднее определить повышенное растворение гранулоцитов, так как содержание их предшественников в костном мозге на фоне полной лимфатической пролиферации определить не удается. О повышенном распаде гранулоцитов с некоторой долей вероятности можно судить по их внезапному исчезновению из периферической крови.
В некоторых случаях хронический лимфолейкоз, протекающий с цитолизом, сопровождается выраженным повышением температуры. Парциальное исчезновение какого-либо ростка в костном мозге позволяет предположить внутрикостномозговой цитолиз.
Пролимфоцитарная форма хронического лимфолейкоза, как ее описывают в литературе (Волкова М. А.; Taylor et al), отличается, прежде всего, морфологией лимфоцитов, которые в мазках (крови и костного мозга), отпечатках имеют крупную четкую нуклеолу, конденсация хроматина в ядре, как показывает электронная микроскопия, выражена умеренно и в основном по периферии. В гистологических препаратах лимфатических узлов и селезенки при этой форме лейкоза лимфоциты также содержат нуклеолы. Цитохимических особенностей у этих клеток нет. Иммунологическая характеристика выявляет то В-, то Т-клеточную природу лимфолейкоза, чаще первую. В отличие от В-лимфоцитов типичного хронического лимфолейкоза при данной форме на поверхности лейкозных лимфоцитов обнаруживается обилие иммуноглобулинов, чаще М- или D-типа.
Клиническими особенностями данной формы являются быстрое развитие, значительное увеличение селезенки и умеренное увеличение периферических лимфатических узлов.
Хронический лимфолейкоз, протекающий с парапротеинемией, характеризуется обычной клинической картиной одной из перечисленных ранее форм процесса, но сопровождается моноклональной М- или G-гаммапатией.
Волосатоклеточная форма. Название формы происходит от структурных особенностей представляющих ее лимфоцитов. Эти клетки имеют «моложавое» ядро: гомогенное, иногда напоминающее структурное ядро бластов, иногда остатки нуклеол, нередко имеющее неправильную форму и нечеткие контуры. Цитоплазма клеток разнообразна: может быть широкой и иметь фестончатый край, бывает обрывчатой, не окружающей клетку по всему периметру, может иметь ростки, напоминающие волоски или ворсинки. В отдельных случаях цитоплазма лимфоцитов при данной форме хронического лимфолейкоза базофильная, чаще серовато-голубая. Зернистости в цитоплазме нет. Особенности структуры лимфоцитов, заставляющие заподозрить волосатоклеточную форму хронического лимфолейкоза, видны в световом микроскопе, но более детально - в фазово-контрастном микроскопе и при электронной микроскопии.
Диагностическим тестом, подтверждающим диагноз волосатоклеточного лейкоза, является цитохимическая характеристика лейкозных клеток.
Известно, что лимфоциты при данной форме лейкоза обладают некоторой способностью к поглощению частиц латекса. Эти особенности клеток волосатоклеточного лейкоза делают понятными длительные сомнения в их лимфатической природе.
Иммунологические методы показали, что в большинстве случаев это В-клеточная форма хронического лимфолейкоза, хотя описаны случаи волосатоклеточного лейкоза Т-лимфоцитарной природы. Исходные нормальные лимфоциты, из которых произошел волосатоклеточный лейкоз, пока неизвестны.
Клиническая картина волосатоклеточного лейкоза довольно характерна: цитопения от умеренной до выраженной, увеличение селезенки, нормальные размеры периферических лимфатических узлов.
В трепанате костного мозга можно наблюдать интерстициальный рост лейкозных клеток, как правило, не образующих пролифератов и не полностью вытесняющих гемопоэтическую ткань и жир. Гистология селезенки свидетельствует о диффузном росте лейкозных лимфоцитов и в красной, и в белой пульпе, стирающих структуру этого органа.
Течение волосатоклеточного лейкоза различное. Он, как и другие формы хронического лимфолейкоза, может годами не обнаруживать признаков прогрессии. Наблюдаются гранулоцитопения, которая иногда приводит к смертельным инфекционным осложнениям, и тромбоцитопения с геморрагическим синдромом.
Т-форма. Хронический лимфолейкоз, представленный Т-лимфоцитами, встречается приблизительно в 5% случаев. Лейкемическая инфильтрация при данной форме лейкоза в отличие от болезни Сезари поражает, как правило, глубокие слои дермы и кожную клетчатку. Болезнь начинается у лиц старше 25 лет.
Картина крови включает лейкоцитоз разной выраженности, нейтропению, анемию. Лейкемические лимфоциты имеют большие круглые, бобовидные, полиморфные уродливые ядра, грубый, нередко скрученный, хроматин, в цитоплазме могут быть видны азурофильные гранулы, более крупные, чем гранулы обычных лимфоцитов. Размер клеток различный.
Цитохимически в этих клетках может выявляться высокая активность кислой фосфатазы (лизосомальной природы), а-нафтилацетат-эстеразы, расположенных в цитоплазме локально. Иммунологически лимфоциты, составляющие субстрат данной формы лейкоза, как показывает изучение маркеров их поверхности с помощью моноклональных антител, могут быть Т-хелперами в одних случаях, Т-супрессорами - в других и хелперами и супрессорами - в третьих.
Наряду с этой быстро прогрессирующей Т-клеточной формой лейкоза описана благоприятная форма с большими зернистыми Т-лимфоцитами.
Лечение (общие принципы)
Показаниями к терапии хронического лимфолейкоза являются ухудшение общего состояния, появление цитопений, быстрое увеличение лимфатических узлов, селезенки, печени, возникновение лейкемической инфильтрации нервных стволов и некроветворных органов, приводящее к болевому синдрому или расстройству функции; неуклонное нарастание уровня лейкоцитов. При первичной резистентности к хлорбутину повторно его
не назначают. Доза хлорбутина для поддерживающей терапии составляет 10-15 мг 1-2 раза в неделю.
Циклофосфан назначают при хроническом лимфолейкозе, резистентном к хлорбутину, а также нарастании лейкоцитоза, значительном увеличении лимфатических узлов или селезенки и тенденции к тромбоцитопении. Доза циклофосфана - 2 мг/кг в день. Может быть эффективным прерывистое лечение большими дозами - 600 мг/м2 1 раз в неделю. Эффект циклофосфана нестабилен, препарат подавляет иммуногенез, поэтому его не следует применять длительно.
Стероидные гормоны в лечении хронического лимфолейкоза занимают особое место: они приводят к быстрому уменьшению лимфатических узлов, снятию интоксикации, нормализации температуры, улучшению самочувствия, но нет ничего опаснее назначения преднизолона для лечения этих больных.
Изолированная терапия преднизолоном или его присоединение в качестве постоянного препарата к другой прерывистой цитостатической терапии или лейкаферезу смертельно опасно очень частыми и тяжелыми инфекционными осложнениями, с одной стороны, и весьма неэффективно в онкологическом плане - с другой. Уменьшение лимфатических узлов сопровождается ростом лейкоцитоза, нормализация температуры и исчезновение других признаков интоксикации наблюдаются лишь при постоянном приеме преднизолона, возобновляются с еще большей силой сразу же после его отмены.
Из-за синдрома отмены, своеобразного при лимфопролиферативных зрелоклеточных опухолях, даже после применения цитостатических программ, куда входит преднизолон (СОР, VAMP), приходится начинать снижение его дозы до конца программного лечения и продолжать применение, уменьшая дозу, несколько дней после окончания программы.
При хроническом лимфолейкозе одним из эффективных средств лечения является лучевая терапия. При нарастании периферических лимфатических узлов брюшной полости в условиях цитопении или при высоком уровне лейкоцитов и тромбоцитопении, значительных размерах селезенки, лейкемической инфильтрации в области нервных стволов или деструктивном процессе в костной ткани локальная лучевая терапия становится необходимой.
При локальном облучении разовая доза составляет 1,5-2 Гр. Суммарная доза на очаг определяется местом его локализации. Селезенку, как правило, облучают в суммарной дозе - 6-9 Гр, так как большие дозы могут привести к глубокой цитопении, в связи с чем требуется постоянный контроль периферической крови в процессе лечения. Облучение селезенки ведет к уменьшению не только этого органа, но нередко шейных и подмышечных лимфатических узлов. При деструкции позвонка локальная суммарная доза облучения составляет 25 Гр. Локальная лучевая терапия нередко дает стойкий эффект: в зоне облучения, как правило, лимфатическая инфильтрация не обостряется.
Фракционированное полное облучение при хроническом лимфолейкозе в 1950-х годах с успехом применялось Osgood (1951, 1955). Этот метод лучевой терапии может быть эффективен там, где затруднено применение химиотерапии или она оказалась неэффективной.
В комплексе лечебных мероприятий при хроническом лимфолейкозе стали широко использовать удаление селезенки. Развитие глубоких цитопении, не вызванных цитостатиками, требует назначения глюкокортикостероидных гормонов. Если месячный курс гормонов не дал стойкого эффекта и вслед за их отменой вновь стала нарастать цитопения, то необходимо произвести удаление селезенки.
Другим важным показанием к удалению селезенки служат размеры селезенки. Если при лимфоцитоме селезенки сама диагностика опухоли является основанием для спленэктомии, то при хроническом лимфолейкозе со спленомегалией вопрос об операции решается не столь однозначно. При хроническом лимфолейкозе после операции может наступить довольно быстрое увеличение печени в результате прогрессирующей лимфоцитарной пролиферации в ней.
Также показаниями к удалению селезенки при хроническом лимфолейкозе служат быстрый рост селезенки, не контролируемый цитостатиками, появление инфарктов селезенки, упорной боли в левом подреберье, очень большие размеры органа с неконтролируемостью процесса медикаментозными средствами (нарастание лейкоцитоза, обострение инфекций, начинающееся истощение, сопутствующее увеличение печени, упорное неинфекционное повышение температуры).
Лейкоферез применяется в случаях выраженного лейкоцитоза, при которых цитостатическая терапия обычными дозами препаратов оказывается неэффективной; лейкоферез обычно эффективен при тромбоцитопении и агранулоцитозе на фоне высокого лейкоцитоза.
Плазмоферез при хроническом лимфолейкозе применяется в случаях синдрома повышенной вязкости, развивающегося при секретирующих формах болезни (болезнь Вальденстрема, хронический лимфолейкоз с моноклональной секрецией иммуноглобулина О); длительный плазмаферез показан при полиневрите, осложняющем лимфатическую пролиферацию.
Лечение отдельных форм
При доброкачественной форме хронического лимфолейкоза лечение цитостатиками долго не начинают. Показанием к цитостатической терапии является нарастание субъективных неприятных ощущений (слабость, потливость) с ростом числа лейкоцитов; как правило, оно уже достигает 50 х 103 в 1 мкл. В этом случае начинают терапию хлорбутином (лейкераном) в суточной дозе 5-10 мг под контролем крови, стремясь не переходить в снижении лейкоцитоза порог 2 х 104 - 3 х 104 в 1 мкл. Лечение имеет цель добиться не улучшения, а только клинической компенсации; оно проводится амбулаторно, и обычно при этом больные трудоспособны.
При прогрессирующей форме наиболее целесообразным принципом лечения многие годы был первично сдерживающий подход, суть которого сводится к ограничению лейкемического процесса постоянными умеренными дозами цитостатических препаратов уже на ранних его этапах, когда лейкоцитоз еще не достигает очень высоких цифр. Используют следующие программы.
Хлорбутин в дозе 5-10 мг/сут или циклофосфан в дозе 200 мг/сут (при преимущественном росте числа лейкоцитов на фоне умеренной лимфаденопатии обычно предпочитают хлорбутин, при выраженной лимфаденопатии на фоне медленно растущего и не очень высокого лейкоцитоза чаще назначают циклофосфан). Цель цитостатической терапии - достижение соматической компенсации при гематологической стабильности на фоне невысокого, желательно менее 50 х 103 в 1 мкл, лейкоцитоза в крови.
Программа М-2 (Kempin et al): в 1-й день курса вводят внутривенно 2 мг винкристина, 600-800 мг циклофосфана (10 мг/кг), ВСМи из расчета 0,5 мг/кг; остальные препараты дают внутрь - мелфалан (алкеран) по 0,25 мг/кг (или сарколизин по 0,3 мг/кг) 1 раз в день в течение 4 дней подряд, преднизолон в дозе 1 мг/(кг/сут) в течение 7 дней, половина этой
дозы следующие 7 дней и четверть первоначальной дозы в течение 15-35 дней лечения. По данным авторов, разработанная ими программа лечения позволяет получать ремиссию в 17% случаев со средним сроком жизни больного более 7 лет. Прекращение лечения приводило к рецидиву.
Лечение опухолевой формы хронического лимфолейкоза также оказалось более успешным при использовании программ интенсивной полихимиотерапии - СОР, CHOP, М-2 (BCNU, циклофосфан, сарколизин, винкристин, преднизолон). При использовании программы М-2 описаны ремиссии (Kempin et al), которые сохраняются лишь при продолжении лечения. Первые 2 программы сравнительно редко приводят к ремиссии, но позволяют добиться существенного сокращения лимфатических узлов, что особенно важно для конгломератов в брюшной полости. Для поддерживания достигнутого улучшения можно использовать монотерапию - прерывистые курсы циклофосфана.
Многократные повторения курсов СОР и CHOP довольно трудны для больных хроническим лимфолейкозом, так как отмена преднизолона в этих курсах часто приводит к внезапным подъемам температуры до 37,5°С, резкому ухудшению общего состояния, потливости, слабости, значительному учащению инфекций. Проводя эти курсы, приходится начинать уменьшение дозы преднизолона еще на 9-10-м дне лечения, затягивая его отмену на 3-6 дней после окончания курса.
После достижения стабильного улучшения с помощью курсов СОР или CHOP (обычно проводится 6 курсов) через 2 недели назначается прерывистая терапия циклофосфаном: 200 мг циклофосфана внутрь ежедневно или через день в течение соответственно 5 или 10 дней (суммарная доза препарата 1000 мг), перерыв между курсами 10-12 дней. При снижении уровня тромбоцитов - менее 1,5 х 103 в 1 мкл, или лейкоцитов - менее 4-5 х 103 в 1 мкл, перерывы между курсами циклофосфана удлиняются до улучшения или нормализации этих показателей.
Продолжительность прерывистой терапии циклофосфаном непредсказуема: ее проводят, добиваясь стабильного компенсированного состояния больных.
В качестве самостоятельной программы лечения опухолевой формы болезни используется фракционное тотальное облучение по 0,03-0,06-0,12 Гр на сеанс ежедневно, суммарная доза - 0,5-1,2 Гр (Johnson, Rubin et al). Эта терапия может быть опасной при уровне лейкоцитов ниже 2 х 103 в 1 мкл.
При малой эффективности полихимиотерапевтических программ используется локальная лучевая терапия на область увеличенных лимфатических узлов и селезенки. Обычно первой облучается селезенка (при резком увеличении миндалин первыми облучаются они), дальнейшая программа облучения планируется в зависимости от уменьшения периферических узлов и лейкоцитоза после облучения селезенки.
В лечении спленомегалической формы достаточно часто используют в качестве первого этапа удаление селезенки, что нередко приводит к многолетней соматической компенсации больных при гематологической стабильности без дополнительного лечения. Проявление субъективных нарушений (потливость, слабость, снижение трудоспособности), нарастание лейкоцитоза, прогрессирующее увеличение печени после операции требуют назначения цитостатической терапии в соответствии с клинической и гематологической картиной развивающейся болезни.
Лечение костномозговой формы хронического лимфолейкоза (lymphadenia ossium) осуществляется с помощью программы VAMP: 8 дней лечения и 9 дней перерыва. Лечение по этой программе назначается в полной дозе, несмотря на исходно низкие
цифры лейкоцитов и тромбоцитов. Проводится не менее 8-10 курсов, хотя через 3-4 курса картина крови и костного мозга обычно уже показывает полное улучшение.
Программы лечения цитолитического процесса при лимфолейкозе практически всегда начинаются с назначения преднизолона в дозе 60-80-100 мг/сут до стойкого купирования цитолиза. Если в течение месяца терапии преднизолоном высокий цитолиз не будет остановлен, то следует отказаться от стероидной терапии и произвести спленэктомию.
Цитолитический процесс, развившийся при высоком лейкоцитозе, нередко удается купировать лейкоферезом. Обычно производят 5-7 лейкоферезов, прежде чем будет положительный эффект. Лейкоферез оказался наиболее эффективным при тромбоцитолитическом процессе. Риск удаления одновременно с лейкоцитами и какого-то количества тромбоцитов, содержание которых в крови и без того низко, невелик: обычно уже после первого лейкофереза уменьшается кровоточивость, хотя прироста тромбоцитов еще нет.
После прекращения цитолитического процесса проводится терапия соответственно форме хронического лимфолейкоза. В случае рецидива цитолиза на фоне умеренной лимфаденопатии целесообразно использовать схему VAMP.
В некоторых случаях хронический лимфолейкоз с цитолизом сопровождается выраженным повышением температуры, однако она сама по себе не становится основанием для изменения обычной программы лечения. Природа этого повышения температуры неизвестна.
Парциальное исчезновение какого-либо ростка в костном мозге позволяет предполагать внутрикостномозговой цитолиз, вероятно, обусловленный антителами к клеткам костного мозга или цитотоксическим влиянием самих лимфоцитов. Лечение этого синдрома проводится так же, как и явного периферического цитолиза.
Терапия, обычно применяемая при хроническом лимфолейкозе, как правило, неэффективна при пролимфоцитарной форме. В отличие от спленомегалической формы хронического лимфолейкоза не дают эффекта облучение и удаление селезенки. Более эффективной может быть комбинация цитозара с рубомицином.
Хронический лимфолейкоз с продукцией парапротеина лечится по тем же принципам, что и остальные формы болезни, описанные выше, но не связанные с секрецией иммуноглобулина. Поскольку секретирующая форма болезни может протекать и как доброкачественная, и как прогрессирующая, опухолевая, костномозговая, спленомегалическая, ее лечат по тем же цитостатическим программам, что и соответствующие формы. Важным дополнением к цитостатической терапии является плазмаферез, назначаемый при синдроме повышенной вязкости.
Наиболее эффективным средством лечения волосатоклеточной формы является спленэктомия. Эффективна длительная терапия хлорбутином в небольших дозах - 2-4 мг в день. Нормализация состава крови при такой терапии наступает через 6-10 месяцев от начала лечения. Применяют также дезоксикоформицин (ингибитор аденозиндезаминазы, высокоактивной в Т-клетках), комбинацию малых доз винбластина и хлорбутина, интерферон.