アセチルCoAの形成とサイトゾルへの輸送
脂肪酸の合成は吸収期間中に起こります。 活発な解糖とそれに続くピルビン酸の酸化的脱炭酸は、ミトコンドリア マトリックス内のアセチル CoA 濃度の増加に寄与します。 脂肪酸合成は細胞のサイトゾルで起こるため、アセチルCoAはミトコンドリア内膜を通ってサイトゾルに輸送されなければなりません。 ただし、ミトコンドリア内膜はアセチル CoA に対して不透過性であるため、ミトコンドリア マトリックスでは、クエン酸シンターゼの関与により、アセチル CoA がオキサロ酢酸と縮合してクエン酸を形成します。
アセチル-CoA + オキサロ酢酸 -> クエン酸 + HS-CoA。
次に、トランスロカーゼはクエン酸を細胞質に輸送します (図 8-35)。
クエン酸の細胞質への移動は、イソクエン酸デヒドロゲナーゼとα-ケトグルタル酸デヒドロゲナーゼが高濃度のNADHとATPによって阻害された場合、ミトコンドリア内のクエン酸の量が増加した場合にのみ起こります。 この状況は、肝細胞が十分な量のエネルギー源を受け取る吸収期に生じます。 細胞質では、クエン酸は酵素クエン酸リアーゼによって切断されます。
クエン酸塩 + HSKoA + ATP → アセチル-CoA + ADP + Pi + オキサロ酢酸。
細胞質内のアセチル CoA は脂肪酸合成の最初の基質として機能し、細胞質ゾル内のオキサロ酢酸は次の変換を受けます (下の図を参照)。
ピルビン酸はミトコンドリアマトリックスに戻されます。 マレイン酸酵素の作用により還元される NADPH は、その後の脂肪酸合成反応の水素供与体として使用されます。 NADPH のもう 1 つの供給源は、グルコース異化のペントースリン酸経路における酸化ステップです。
マロニルCoAの形成アセチルCoAから - 脂肪酸の生合成における調節反応。
脂肪酸合成の最初の反応は、アセチル CoA からマロニル CoA への変換です。 この反応を触媒する酵素 (アセチル-CoA カルボキシラーゼ) はリガーゼのクラスに属します。 これには、共有結合したビオチンが含まれています (図 8-36)。 反応の第 1 段階では、ATP のエネルギーにより CO 2 がビオチンに共有結合します。第 2 段階では、COO がアセチル CoA に転移されてマロニル CoA が形成されます。 アセチルCoAカルボキシラーゼ酵素の活性は、その後のすべての脂肪酸合成反応の速度を決定します。
脂肪酸合成酵素によって触媒される反応- パルミチン酸合成の反応を触媒する酵素複合体については、以下で説明します。
マロニル CoA の形成後、脂肪酸の合成は多酵素複合体である脂肪酸シンターゼ (パルミトイル シンテターゼ) によって続行されます。 この酵素は 2 つの同一のプロトマーから構成されており、それぞれがドメイン構造を持ち、したがって異なる触媒活性を持つ 7 つの中心を持ちます (図 8-37)。 この複合体は脂肪酸ラジカルを炭素原子 2 個ずつ引き伸ばし、その供与体はマロニル CoA です。 この複合体の最終生成物はパルミチン酸であるため、この酵素の旧名はパルミトイルシンテターゼです。
最初の反応は、アセチルトランスアシラーゼ中心によるアセチル-CoAのアセチル基のシステインのチオール基への転移です（図8-38）。 次に、マロニル残基は、マロニルトランスアシラーゼ中心によってマロニル-CoA からアシル含有タンパク質のスルフヒドリル基に転移されます。 その後、複合体は合成の最初のサイクルの準備が整います。
アセチル基は、分離されたＣＯ ２ の部位でマロニルの残りと縮合する。 この反応はケトアシルシンターゼ中心によって触媒されます。 結果として生じるアセトアセチルラジカル
図式
米。 8-35。 ミトコンドリアからサイトゾルへのアセチル残基の移動。活性酵素: 1 - クエン酸シンターゼ; 2 - トランスロカーゼ。 3 - クエン酸リアーゼ; 4 - リンゴ酸デヒドロゲナーゼ。 5 - マリク酵素。
米。 8-36。 アセチルCoAのカルボキシル化反応におけるビオチンの役割。
米。 8-37。 多酵素複合体の構造は脂肪酸の合成です。この複合体は 2 つの同一のポリペプチド鎖の二量体であり、それぞれのポリペプチド鎖には 7 つの活性部位とアシル担持タンパク質 (ACP) があります。 プロトマーの SH 基は異なるラジカルに属します。 1 つの SH 基はシステインに属し、もう 1 つはホスホパンテテイン酸残基に属します。 1 つのモノマーのシステイン SH 基は、別のプロトマーの 4-ホスホパンテテイネート SH 基の隣に位置します。 したがって、酵素のプロトマーは頭から尾まで並んでいます。 各モノマーにはすべての触媒部位が含まれていますが、2 つのプロトマーの複合体は機能的に活性です。 したがって、実際には2つの脂肪酸が同時に合成されます。 簡単にするために、スキームは通常、1 つの酸分子の合成における一連の反応を示します。
ケトアシルレダクターゼによって連続的に還元され、その後脱水され、複合体の活性中心であるエノイルレダクターゼによって再び還元されます。 最初の反応サイクルの結果として、脂肪酸シンターゼのサブユニットに関連してブチリル ラジカルが形成されます。
2 番目のサイクルの前に、ブチリル ラジカルは 2 位から 1 位に移動します (アセチルは最初の反応サイクルの開始時に位置していました)。 次に、ブチリル残基は同じ変換を受け、マロニル-CoA に由来する 2 個の炭素原子によって延長されます。
パルミチン酸ラジカルが形成されるまで、同様の反応サイクルが繰り返されます。パルミチン酸ラジカルは、チオエステラーゼ中心の作用により酵素複合体から加水分解的に分離され、遊離パルミチン酸に変わります (パルミチン酸、図 8-38、8-39)。
アセチル-CoA とマロニル-CoA からパルミチン酸を合成する全体的な式は次のとおりです。
CH 3 -CO-SKoA + 7 HOOC-CH 2 -CO-SKoA + 14 (NADPH + H + ) → C 15 H 31 COOH + 7 CO 2 + 6 H 2 O + 8 HSKoA + 14 NADP + 。
脂肪酸合成のための主な水素源
パルミチン酸生合成の各サイクルでは、2 つの還元反応が起こります。
米。 8-38。 パルミチン酸の合成。脂肪酸シンターゼ: 最初のプロトマーでは、SH 基はシステインに属し、2 番目のプロトマーでは、ホスホパンテテインに属します。 最初のサイクルの終了後、ブチリルラジカルは最初のプロトマーの SH 基に移動します。 次に、最初のサイクルと同じ一連の反応が繰り返されます。 パルミトイル E は、脂肪酸シンターゼに関連するパルミチン酸残基です。 合成された脂肪酸では、* でマークされた 2 つの遠位炭素のみがアセチル CoA に由来し、残りはマロニル CoA に由来します。
米。 8-39。 一般的なスキームパルミチン酸を合成するための反応。
補酵素 NADPH が水素供与体として機能します。 NADP + の回復は次の反応で起こります。
グルコース異化のペントースリン酸経路の酸化段階における脱水素化。
リンゴ酸酵素によるリンゴ酸の脱水素。
サイトゾルNADP依存性デヒドロゲナーゼによるイソクエン酸の脱水素。
2. 脂肪酸合成の調節
脂肪酸合成の調節酵素はアセチルCoAカルボキシラーゼです。 この酵素はいくつかの方法で調節されています。
酵素サブユニット複合体の結合/解離。不活性型では、アセチル CoA カルボキシラーゼは別個の複合体であり、それぞれが 4 つのサブユニットから構成されます。 酵素活性化剤 - クエン酸塩; それは複合体の結合を刺激し、その結果として酵素の活性が増加します。 阻害剤 - パルミトイル CoA; 複合体の解離と酵素活性の低下を引き起こします (図 8-40)。
アセチルCoAカルボキシラーゼのリン酸化/脱リン酸化。吸収後の状態、または 肉体労働グルカゴンまたはエピネフリンはアデニル酸シクラーゼ系を介してプロテインキナーゼ A を活性化し、アセチル CoA カルボキシラーゼ サブユニットのリン酸化を刺激します。 リン酸化酵素は不活性となり、脂肪酸合成が停止します。 吸収期間中、インスリンはホスファターゼを活性化し、アセチル-CoA カルボキシラーゼは脱リン酸化されます (図 8-41)。 その後、クエン酸の作用により酵素プロトマーの重合が起こり活性化します。 クエン酸塩には、酵素の活性化に加えて、脂肪酸の合成において別の機能もあります。 吸収期間中、クエン酸塩は肝細胞のミトコンドリアに蓄積し、そこでアセチル残基がサイトゾルに輸送されます。
酵素合成の誘導。炭水化物が豊富で脂肪が少ない食品を長期間摂取すると、インスリン分泌が増加し、アセチルCoAカルボキシラーゼ、脂肪酸シンターゼ、クエン酸リアーゼなどの酵素の合成の誘導が刺激されます。
米。 8-40。 アセチル-CoAカルボキシラーゼ複合体の会合/解離。
米。 8-41。 アセチルCoAカルボキシラーゼの制御。
米。 8-42。 ER におけるパルミチン酸の伸長。パルミチン酸ラジカルは炭素原子 2 つ分延長され、その供与体はマロニル CoA です。
イソクエン酸デヒドロゲナーゼ。 したがって、炭水化物の過剰摂取は、グルコース異化産物の脂肪への変換の加速につながります。 飢餓や脂肪の多い食べ物は、酵素の合成の減少につながり、それに応じて脂肪の合成も減少します。
3. パルミチン酸からの脂肪酸の合成
脂肪酸の伸長。 ER では、パルミチン酸はマロニル CoA の関与により伸長されます。 反応の順序はパルミチン酸の合成中に起こるものと似ていますが、この場合、脂肪酸は脂肪酸シンターゼではなく CoA と関連付けられます。 伸長に関与する酵素は、パルミチン酸だけでなく他の脂肪酸も基質として利用できるため (図 8-42)、ステアリン酸だけでなく、 多数の炭素原子。
肝臓での伸長の主な生成物はステアリン酸 (С 18:0) ですが、脳組織ではステアリン酸が形成されます。 たくさんの C 20 から C 24 までのより長い鎖を持つ脂肪酸。スフィンゴ脂質と糖脂質の形成に必要です。
神経組織では、他の脂肪酸、α-ヒドロキシ酸の合成も起こります。 混合機能オキシダーゼは、C22 酸と C24 酸を水酸化して、脳脂質にのみ存在するリグノセリン酸とセレブロン酸を形成します。
脂肪酸ラジカルにおける二重結合の形成。脂肪酸ラジカルへの二重結合の組み込みは、不飽和と呼ばれます。 不飽和化の結果として人体内で形成される主な脂肪酸 (図 8-43) は、パルミトゥール酸 (C16:1Δ9) とオレイン酸 (C18:1Δ9) です。
脂肪酸ラジカルにおける二重結合の形成は、分子状酸素、NADH、およびシトクロム b 5 が関与する反応において ER で起こります。 人体に存在する脂肪酸不飽和化酵素は、9 番目の炭素原子より遠位の脂肪酸ラジカルに二重結合を形成できません。 9日から
米。 8-43。 不飽和脂肪酸の形成。
メチル炭素原子。 したがって、ω-3 および ω-6 ファミリーの脂肪酸は体内で合成されず、重要な調節機能を果たすため不可欠であり、食物から供給する必要があります。
脂肪酸ラジカルにおける二重結合の形成には、分子状酸素、NADH、シトクロム b 5 および FAD 依存性シトクロム b 5 レダクターゼが必要です。 飽和酸から分離した水素原子は水として放出されます。 1 つの酸素原子は水分子に含まれており、もう 1 つも NADH 電子の関与により水に還元され、NADH 電子は FADH 2 およびシトクロム b 5 を介して伝達されます。
エイコサノイドは、炭素数 20 (ギリシャ語の「エイコサ」は 20 を意味します) を含むポリエン脂肪酸からほとんどの細胞で合成される生理活性物質です。
脂肪酸の合成は細胞の細胞質で行われます。 ミトコンドリアでは、主に既存の脂肪酸鎖の伸長が起こります。 パルミチン酸（炭素数 16）は、肝細胞の細胞質内で合成され、これらの細胞のミトコンドリア内では、細胞の細胞質内ですでに合成されているパルミチン酸または外因性起源の脂肪酸から合成されることが確立されています。 腸から来ると、18、20、22 個の炭素原子を含む脂肪酸が形成されます。
脂肪酸生合成の最初の反応はアセチル CoA のカルボキシル化であり、これには重炭酸イオン、ATP、マンガンイオンが必要です。 この反応は、酵素アセチル-CoA カルボキシラーゼによって触媒されます。 この酵素には補欠分子族としてビオチンが含まれています。 ビオチン阻害剤であるアビジンは、この反応と一般的な脂肪酸の合成を阻害します。
アセチルCoAカルボキシラーゼは、可変数の同一のサブユニットから構成されており、各サブユニットにはビオチン、ビオチンカルボキシラーゼ、カルボキシビオチン転移タンパク質、トランスカルボキシラーゼ、および調節アロステリックセンターが含まれていることが確立されています。 多酵素複合体です。
反応は 2 段階で進行します: I - ATP の関与によるビオチンのカルボキシル化、および II - カルボキシル基のアセチル CoA への転移、その結果マロニル CoA が形成されます。
脂肪酸合成酵素（シンターゼ）と呼ばれる多酵素複合体は、いわゆるアシル転移タンパク質（ACP）に関連する6つの酵素で構成されています。 合成酵素系のこのタンパク質は CoA の役割を果たします。脂肪酸の合成中に起こる一連の反応は次のとおりです。
ブチリル-ACB の形成は 7 サイクルのうちの最初のサイクルのみで完了します。各サイクルの始まりは、成長する脂肪酸鎖のカルボキシル末端へのマロニル-ACB 分子の付加です。 この場合、マロニル-APB の遠位カルボキシル基が CO2 の形で切断されます。 たとえば、最初のサイクルで形成されたブチリル-APB は、マロニル-APB と相互作用します。
脂肪酸合成は、酵素デアシラーゼの影響下でアシル-ACP から HS-ACP が切断されることによって完了します。 例えば：
パルミチン酸合成の全体的な方程式は次のように記述できます。
不飽和脂肪酸の形成。 脂肪酸の伸長。
パルミトオレイン酸とオレイン酸 - パルミチン酸とステアリン酸から合成されます。
ミクロソームでは、脂肪酸の不飽和化（二重結合の形成）とともに、脂肪酸の伸長（伸長）も起こり、これら両方のプロセスが組み合わされて繰り返されることがあります。 脂肪酸鎖の伸長は、マロニル CoA と NADPH の関与により、対応するアシル CoA に炭素 2 個のフラグメントが連続的に付加されることによって起こります。 脂肪酸の伸長を触媒する酵素系はエロンガーゼと呼ばれます。 このスキームは、不飽和化と伸長の反応におけるパルミチン酸の変換経路を示しています。
FA合成の規制：
酵素Ac-CoAカルボキシラーゼのサブユニットの複合体の結合/解離。 活性化剤 - クエン酸塩; 阻害剤はパルミトイルCoAです。
リン酸化/脱=//=。 リン酸化された f. 不活性（グルカゴンとアドレナリン）。 インスリンは脱リン酸化を引き起こし、活性化します。
酵素合成の誘導。 u/vの過剰摂取 - 異化産物の脂肪への変換の加速。 飢餓や脂肪の多い食事は、酵素と脂肪の合成の減少につながります。
脂肪酸の生合成は、肝臓、腸、脂肪組織の細胞のサイトゾルで最も活発に起こります。 休みまた 食事の後.
従来、生合成は 4 つの段階に分類されます。
1. グルコース、他の単糖、またはケト生成性アミノ酸からのアセチル-SCoA の形成。
2. アセチル-SCoA のミトコンドリアからサイトゾルへの移動:
- と組み合わせることができます カルニチン高級脂肪酸がミトコンドリア内で移動するのと同じですが、ここでは輸送が別の方向に進みます。
- 通常は含まれています クエン酸最初の CTC 反応で形成されます。
ミトコンドリアから来るクエン酸塩は細胞質ゾルで切断される ATPクエン酸リアーゼオキサロ酢酸とアセチル-SCoA。
クエン酸からのアセチル-SCoAの形成
オキサロ酢酸はさらにリンゴ酸に還元され、リンゴ酸はミトコンドリアに入る (リンゴ酸-アスパラギン酸シャトル) か、リンゴ酸酵素 (「リンゴ酸」酵素) によって脱炭酸されてピルビン酸になります。
3. アセチル-SCoA からのマロニル-SCoA の形成。
アセチル-SCoA のカルボキシル化は、次のものによって触媒されます。 アセチル-SCoA カルボキシラーゼ、3つの酵素の多酵素複合体。
アセチル-SCoA からのマロニル-SCoA の形成
4. パルミチン酸の合成。
実装済み 多酵素性複雑 " 脂肪酸合成酵素「（同義語） パルミチン酸シンターゼ）これには、6 つの酵素とアシル担持タンパク質（ACP）が含まれます。
アシル担持タンパク質パントテン酸の誘導体が含まれています。 6-ホスホパンテテイン(FP) HS-CoA のような HS グループを持っています。 複合体の酵素の一つ、 3-ケトアシルシンターゼ、システインの組成にもHS基があります。 これらのグループの相互作用は、脂肪酸、つまりパルミチン酸の生合成の開始と継続を決定します。 合成反応には NADPH が必要です。
脂肪酸合成酵素の活性基
最初の 2 つの反応では、マロニル SCoA がアシル含有タンパク質のホスホパンテテインに、アセチル SCoA が 3-ケトアシル シンターゼのシステインに順番に結合します。
3-ケトアシルシンターゼ 3番目の反応、つまりカルボキシル基の除去を伴うアセチル基のC 2 マロニルへの転移を触媒します。
さらに、還元反応におけるケト基（ 3-ケトアシルレダクターゼ）、脱水（デヒドラターゼ）、そして再び回復 (エノイルレダクターゼ) メチレンに変化して飽和アシルを形成し、 ホスホパンテテインと関係がある.
アシルトランスフェラーゼ生じたアシルをシステインに転移します 3-ケトアシルシンターゼ、マロニル-SCoA がホスホパンテテインに結合し、パルミチン酸残基が形成されるまでこのサイクルが 7 回繰り返されます。 その後、パルミチン酸は、複合体の 6 番目の酵素であるチオエステラーゼによって切断されます。
脂肪酸合成反応
脂肪酸鎖伸長
合成されたパルミチン酸は、必要に応じて小胞体に入ります。 ここで マロニル-S-CoAと NADPH鎖は C 18 または C 20 まで伸びます。
不飽和脂肪酸 (オレイン酸、リノール酸、リノレン酸) も、エイコサン酸誘導体 (C 20) の形成に伴って伸長する可能性があります。 しかし、二重結合は動物細胞によって導入される 炭素原子が9個以下したがって、ω3-およびω6-多価不飽和脂肪酸は、対応する前駆体からのみ合成されます。
たとえば、アラキドン酸は、リノレン酸またはリノール酸の存在下でのみ細胞内で形成されます。 この場合、リノール酸 (18:2) はγ-リノレン酸 (18:3) に脱水素化され、エイコソトリエン酸 (20:3) に伸長され、後者はさらに脱水素化されてアラキドン酸 (20:4) になります。 ω6系脂肪酸はこうして作られる
ω3系脂肪酸、例えばチムノドン酸(20:5)の形成には、脱水(18:4)、伸長(20:4)されたα-リノレン酸(18:3)の存在が必要です。 )そして再び脱水します(20:5)。
以前は、脂肪酸の合成がその酸化の逆のプロセスであると考えられるなど、切断プロセスは合成プロセスの逆であると考えられていました。
現在、脂肪酸生合成のミトコンドリア系は、わずかに変更されたβ酸化反応の順序を含み、体内にすでに存在する中鎖脂肪酸のみを伸長する一方、アセチル脂肪酸からのパルミチン酸の完全な生合成は確立されている。 CoAは積極的に進行します。 ミトコンドリアの外側全く違う方法で。
脂肪酸生合成経路のいくつかの重要な特徴を考えてみましょう。
1. ミトコンドリアマトリックスで起こる崩壊とは対照的に、合成はサイトゾルで起こります。
2. 脂肪酸合成中間体はアシル転移タンパク質 (ACP) のスルフヒドリル基に共有結合しますが、脂肪酸切断中間体は補酵素 A に結合します。
3. 高等生物の脂肪酸合成酵素の多くは、脂肪酸シンセターゼと呼ばれる複数の酵素複合体に組織されています。 対照的に、脂肪酸の分解を触媒する酵素は結合しないようです。
4. 成長する脂肪酸鎖は、アセチル CoA に由来する 2 つの炭素成分が連続的に付加されることによって延長されます。 マロニル-APB は、伸長段階で 2 炭素成分の活性化ドナーとして機能します。 伸長反応は CO 2 の放出によって引き起こされます。
5. 脂肪酸の合成における還元剤の役割は NADPH によって行われます。
6. Mn 2+ も反応に関与します。
7. 脂肪酸合成酵素複合体の作用による伸長は、パルミチン酸形成の段階で停止します (C 16)。 さらなる伸長と二重結合の導入は、他の酵素系によって実行されます。
マロニル補酵素Aの生成
脂肪酸の合成は、アセチル CoA のマロニル CoA へのカルボキシル化から始まります。 この不可逆反応は、脂肪酸の合成における重要なステップです。
マロニル CoA の合成は、次のものによって触媒されます。 アセチルCoAカルボキシラーゼ ATR エネルギーを犠牲にして実行されます。 アセチル-CoAのカルボキシル化のためのCO 2 源は重炭酸塩です。
米。 マロニルCoAの合成
アセチルCoAカルボキシラーゼが補欠分子族として含まれています ビオチン.
米。 ビオチン
この酵素は、さまざまな数の同一のサブユニットで構成されており、それぞれのサブユニットにはビオチンが含まれています。 ビオチンカルボキシラーゼ, カルボキシビオチン転移タンパク質, トランスカルボキシラーゼ、調節性アロステリックセンター、すなわち を表します ポリ酵素複合体。ビオチンのカルボキシル基は、カルボキシビオチン含有タンパク質のリジン残基のε-アミノ基に共有結合しています。 形成された複合体中のビオチン成分のカルボキシル化は、2 番目のサブユニットであるビオチン カルボキシラーゼによって触媒されます。 このシステムの 3 番目の成分であるトランスカルボキシラーゼは、カルボキシビオチンからアセチル CoA への活性化 CO2 の移動を触媒します。
ビオチン酵素 + ATP + HCO 3 - ↔ CO 2 ~ ビオチン酵素 + ADP + Pi、
CO 2 ~ ビオチン酵素 + アセチル CoA ↔ モロニル CoA + ビオチン酵素。
ビオチンとその結合タンパク質間の結合の長さと柔軟性により、活性化されたカルボキシル基を酵素複合体の 1 つの活性部位から別の活性部位に移動させることができます。
真核生物では、アセチル CoA カルボキシラーゼは、酵素的に不活性なプロトマー (450 kDa) または活性な繊維状ポリマーとして存在します。 それらの相互変換はアロステリックに制御されています。 重要なアロステリック活性化因子は、 クエン酸塩、これにより平衡状態が酵素の活性な繊維状にシフトします。 基質に対するビオチンの最適な配向は、繊維状の形態で実現されます。 クエン酸塩とは対照的に、パルミトイル CoA は平衡を不活性プロトマー型にシフトさせます。 したがって、最終生成物であるパルミトイル CoA は、脂肪酸生合成の最初の重要なステップを阻害します。 細菌におけるアセチルCoAカルボキシラーゼの制御は、真核生物の制御とは大きく異なります。これは、細菌では脂肪酸が主にリン脂質の前駆体であり、予備燃料ではないためです。 ここで、クエン酸塩は細菌のアセチルCoAカルボキシラーゼには影響を与えません。 このシステムのトランスカルボキシラーゼ構成要素の活性は、脂肪酸の合成と細菌の増殖および分裂を調整するグアニン ヌクレオチドによって制御されます。
細胞のサイトゾルにおける脂肪酸合成の構成要素はアセチル CoA であり、これは 2 つの方法で形成されます。1 つはピルビン酸の酸化的脱炭酸の結果です。 (図 11、ステージ III を参照)、または脂肪酸の b-酸化の結果として (図 8 を参照)。
図 11 - 炭水化物から脂質への変換のスキーム
解糖中に形成されるピルビン酸のアセチルCoAへの変換と、脂肪酸のb-酸化中に形成されるピルビン酸の形成がミトコンドリアで起こることを思い出してください。 脂肪酸の合成は細胞質で行われます。 ミトコンドリアの内膜はアセチルCoAに対して不透過性です。 細胞質への侵入は、クエン酸塩またはアセチルカルニチンの形で促進拡散によって行われ、これらは細胞質内でアセチル-CoA、オキサロ酢酸塩、またはカルニチンに変換されます。 しかしながら、ミトコンドリアからサイトゾルへのアセチル-coAの移動の主な経路はクエン酸塩である(図12を参照)。
最初に、ミトコンドリア内のアセチル CoA がオキサロ酢酸と相互作用し、クエン酸が形成されます。 この反応はクエン酸シンターゼという酵素によって触媒されます。 生成されたクエン酸塩は、特別なトリカルボキシレート輸送システムを使用して、ミトコンドリア膜を通ってサイトゾルに輸送されます。
サイトゾルでは、クエン酸はHS-CoAおよびATPと反応し、再びアセチル-CoAとオキサロ酢酸に分解されます。 この反応は、ATP-クエン酸リアーゼによって触媒されます。 すでにサイトゾルにあるオキサロ酢酸は、サイトゾルのジカルボン酸輸送システムの関与を受けてミトコンドリアマトリックスに戻り、そこで酸化されてオキサロ酢酸となり、いわゆるシャトルサイクルが完了します。
図 12 - ミトコンドリアからサイトゾルへのアセチル CoA の移動のスキーム
飽和脂肪酸の生合成は、その b 酸化とは逆の方向で起こり、脂肪酸の炭化水素鎖の成長は、その末端に 2 炭素フラグメント (C 2) - アセチル CoA が連続的に付加されることによって行われます。 (図 11、ステージ IV を参照)。
脂肪酸生合成の最初の反応はアセチル CoA のカルボキシル化であり、これには CO 2 、ATP、Mn イオンが必要です。 この反応は、酵素アセチル-CoA-カルボキシラーゼによって触媒されます。 この酵素には補欠分子族としてビオチン（ビタミンH）が含まれています。 反応は 2 段階で進行します: 1 - ATP の関与によるビオチンのカルボキシル化、および II - カルボキシル基のアセチル CoA への転移、その結果マロニル CoA が形成されます。
マロニル CoA は、脂肪酸生合成の最初の特異的生成物です。 適切な酵素系の存在下では、マロニル CoA は急速に脂肪酸に変換されます。
脂肪酸生合成の速度は細胞内の糖の含有量によって決まることに注意してください。 人間や動物の脂肪組織内のグルコース濃度の増加と解糖速度の増加は、脂肪酸の合成を刺激します。 これは、脂肪と 炭水化物の代謝相互に密接に関係しています。 重要な役割ここで重要なのは、まさに、アセチル CoA カルボキシラーゼによって触媒される、アセチル CoA のカルボキシル化とマロニル CoA への変換の反応です。 後者の活性は、細胞質内の高分子量脂肪酸とクエン酸塩の存在という 2 つの要因に依存します。
脂肪酸の蓄積は、その生合成に阻害効果をもたらします。 カルボキシラーゼの活性を阻害します。
アセチルCoAカルボキシラーゼの活性化剤であるクエン酸塩には特別な役割が与えられています。 クエン酸塩は同時に炭水化物と炭水化物の間の結合の役割も果たします。 脂肪代謝。 細胞質では、クエン酸塩は脂肪酸合成を刺激する二重の効果があります。1 つ目はアセチル CoA カルボキシラーゼ活性化因子として、2 つ目はアセチル基の供給源としてです。
とても 重要な機能脂肪酸合成では、すべての合成中間体がアシルキャリアタンパク質 (HS-ACP) に共有結合します。
HS-ACP は、熱安定性があり、活性な HS 基を含み、補欠分子族にパントテン酸 (ビタミン B3) を含む低分子量タンパク質です。 HS-ACP の機能は、脂肪酸の b 酸化における酵素 A (HS-CoA) の機能と似ています。
脂肪酸鎖の構築中に、中間体は ABP とエステル結合を形成します (図 14 を参照)。
脂肪酸鎖伸長サイクルには 4 つの反応が含まれます。1) アセチル-APB (C 2) とマロニル-APB (C 3) の縮合。 2）回復。 3) 脱水、および 4) 脂肪酸の二次回収。 図上。 図１３は、脂肪酸の合成スキームを示す。 脂肪酸鎖延長の 1 サイクルには 4 つの連続した反応が含まれます。
図 13 - 脂肪酸の合成スキーム
最初の反応 (1) - 縮合反応 - では、アセチル基とマロニル基が相互作用してアセトアセチル ABP を形成し、同時に CO 2 (C 1) が放出されます。 この反応は、縮合酵素 b-ケトアシル-ABP シンテターゼによって触媒されます。 マロニル-APB から切断された CO 2 は、アセチル-APB カルボキシル化反応に参加した CO 2 と同じです。 したがって、縮合反応の結果として、炭素数 2 (C 2) および炭素数 3 (C 3) の成分から炭素数 4 の化合物 (C 4) が形成されます。
2番目の反応(2)では、b-ケトアシル-ACP還元酵素による還元反応で、アセトアセチル-ACPがb-ヒドロキシブチリル-ACBに変換されます。 還元剤は NADPH + H + です。
脱水サイクルの 3 番目の反応 (3) では、水分子が b-ヒドロキシブチリル-APB から切り離されて、クロトニル-APB が形成されます。 この反応は、b-ヒドロキシアシル-ACP デヒドラターゼによって触媒されます。
サイクルの 4 番目 (最終) 反応 (4) は、クロトニル-APB からブチリル-APB への還元です。 反応はエノイル-ACP レダクターゼの作用により進行します。 ここでの還元剤の役割は、2 番目の分子 NADPH + H + によって行われます。
その後、反応サイクルが繰り返されます。 パルミチン酸 (C 16) が合成されているとします。 この場合、ブチリル-ACB の形成は 7 サイクルのうちの最初のサイクルでのみ完了します。各サイクルの始まりは、モロニル-ACB 分子 (C 3) のカルボキシル末端への反応 (5) です。脂肪酸鎖が成長します。 この場合、カルボキシル基はCO 2 (C 1)の形で切断されます。 このプロセスは次のように表すことができます。
C 3 + C 2 ® C 4 + C 1 - 1 サイクル
C 4 + C 3 ® C 6 + C 1 ～ 2 サイクル
C 6 + C 3 ® C 8 + C 1 -3 サイクル
C8+C3®C10+C1～4サイクル
C10+C3→C12+C1～5サイクル
C12+C3→C14+C1～6サイクル
C14+C3→C16+C1～7サイクル
高級飽和脂肪酸だけでなく、不飽和脂肪酸も合成できます。 一価不飽和脂肪酸は、アシル-CoAオキシゲナーゼによって触媒される酸化（不飽和化）の結果、飽和脂肪酸から形成されます。 植物組織とは異なり、動物組織は飽和脂肪酸を不飽和脂肪酸に変換する能力が非常に限られています。 2 つの最も一般的な一価不飽和脂肪酸、パルミトオレイン酸とオレイン酸は、パルミチン酸とステアリン酸から合成されることが確立されています。 ヒトを含む哺乳動物の体内では、例えばリノール酸 (C 18:2) およびリノレン酸 (C 18:3) はステアリン酸 (C 18:0) から生成できません。 これらの酸は必須脂肪酸として分類されます。 必須脂肪酸にはアラキジン酸 (C 20:4) も含まれます。
脂肪酸の不飽和化（二重結合の形成）とともに、脂肪酸の延長（伸長）も起こります。 さらに、これらのプロセスの両方を組み合わせて繰り返すこともできます。 脂肪酸鎖の伸長は、マロニル CoA および NADPH+H + の関与により、対応するアシル CoA に 2 炭素フラグメントが連続的に付加されることによって起こります。
図 14 は、不飽和反応および伸長反応におけるパルミチン酸の変換経路を示しています。
図 14 - 飽和脂肪酸の変換スキーム
不飽和に
脂肪酸の合成は、デアシラーゼ酵素の影響下でアシル-ACB から HS-ACP が切断されることによって完了します。 例えば：
結果として生じるアシル-CoA は脂肪酸の活性型です。