Genel temsiller sinyal iletim yolları hakkında

Çoğu düzenleyici molekül için, membran reseptörüne bağlanmaları ile hücrenin nihai tepkisi arasında, yani. çalışmasını değiştirerek, karmaşık bir dizi olay sıkıştırılır - belirli sinyal iletim yolları, aksi halde denir sinyal iletim yolları.

Düzenleyici maddeler genellikle endokrin, nörokrin ve parakrin olarak ayrılır. Endokrin düzenleyiciler (hormonlar) dikkat çekmek endokrin hücreler kana karışır ve vücudun herhangi bir yerinde bulunabilen hedef hücrelere taşınır. nörokrin düzenleyiciler, hedef hücrelere yakın nöronlar tarafından salınır. parakrin maddeler hedeflerden biraz daha uzağa salınır, ancak yine de alıcılara ulaşmak için onlara yeterince yakındır. Parakrin maddeler bir hücre tipi tarafından salgılanır ve bir diğeri üzerinde etki gösterir, ancak bazı durumlarda düzenleyiciler onları salgılayan hücrelere veya aynı tipteki komşu hücrelere hedeflenir. denir otokrin düzenleme.

Bazı durumlarda, sinyal iletiminin son aşaması, aktivitelerinde bir artışa veya inhibisyona yol açan belirli efektör proteinlerin fosforilasyonundan oluşur ve bu da vücut için gerekli hücresel yanıtı belirler. Proteinlerin fosforilasyonu gerçekleştirilir protein kinaz, ve fosforilasyon protein fosfataz.

Protein kinaz aktivitesindeki değişiklikler, düzenleyici bir molekülün (genellikle ligand) bazıları şekilde gösterilen olaylar dizisini tetikleyen membran reseptörü ile (Şekil 2-1). Çeşitli protein kinazların aktivitesi, reseptör tarafından doğrudan değil, reseptör tarafından düzenlenir. ikincil haberciler(ikincil aracılar), örneğin, siklik AMP (cAMP), siklik GMP (cGMP), Ca2+ , inositol-1,4,5-trifosfat (IP 3) ve diasilgliserol (DAG). Bu durumda, ligandın membran reseptörüne bağlanması, ikinci habercinin hücre içi seviyesini değiştirir ve bu da protein kinazın aktivitesini etkiler. Birçok düzenleyici-

spesifik moleküller, hücresel süreçleri içeren sinyal iletim yolları aracılığıyla etkiler. heterotrimerik GTP bağlayıcı proteinler (heterotrimerik G-proteinleri) veya monomerik GTP bağlayıcı proteinler (monomerik G-proteinleri).

Ligand molekülleri, heterotrimerik G proteinleri ile etkileşime giren membran reseptörlerine bağlandığında, G proteini, GTP'ye bağlanarak aktif duruma geçer. Aktive edilmiş G proteini daha sonra birçok protein ile etkileşime girebilir. efektör proteinler.özellikle enzimler gibi adenilat siklaz, fosfodiesteraz, fosfolipazlar C, A 2 ve D. Bu etkileşim, çeşitli protein kinazların aktivasyonu ile sonuçlanan reaksiyon zincirlerini (Şekil 2-1) başlatır. protein kinaz A (PKA), protein kinaz G (PKG), protein kinaz C (PIS).

Genel anlamda, G-proteinleri - protein kinazlar içeren sinyal iletim yolu aşağıdaki adımları içerir.

1. Ligand, hücre zarı üzerindeki reseptöre bağlanır.

2. Liganda bağlı reseptör, G-proteini ile etkileşime girerek onu aktive eder ve aktive edilmiş G-proteini, GTP'yi bağlar.

3. Aktive edilmiş G-proteini, aşağıdaki bileşiklerin bir veya daha fazlası ile etkileşime girer: adenilat siklaz, fosfodiesteraz, fosfolipazlar C, A2, D, onları aktive eder veya inhibe eder.

4. cAMP, cGMP, Ca2+, IP 3 veya DAG gibi bir veya daha fazla ikinci habercinin hücre içi seviyesi artar veya azalır.

5. İkinci haberci konsantrasyonundaki bir artış veya azalma, cAMP'ye bağımlı protein kinaz (protein kinaz A), cGMP'ye bağımlı protein kinaz (PCG) gibi ona bağlı bir veya daha fazla protein kinazın aktivitesini etkiler, kalmodulin bağımlı protein kinaz(CMPC), protein kinaz C. İkinci bir habercinin konsantrasyonundaki bir değişiklik, bir veya başka bir iyon kanalını aktive edebilir.

6. Enzimin fosforilasyon seviyesi veya iyon kanalı değişiklikleri, iyon kanalının aktivitesini etkiler ve hücrenin nihai tepkisine neden olur.

Pirinç. 2-1. İkincil aracılar nedeniyle hücrede gerçekleşen bazı olaylar dizisi.

Tanımlar: * - aktif enzim

G proteinleri ile ilişkili membran reseptörleri

G-proteinlerinin agonist bağımlı aktivasyonuna aracılık eden zar reseptörleri, 500'den fazla üyesi olan özel bir protein ailesi oluşturur. α- ve β-adrenerjik, muskarinik asetilkolin, serotonin, adenosin, koku alma reseptörleri, rodopsin ve çoğu peptit hormonu için reseptörleri içerir. G proteinine bağlı reseptör ailesinin üyeleri, her biri 22-28 ağırlıklı olarak hidrofobik amino asit tortusu içeren yedi transmembran a-helise sahiptir (Şekil 2-2A).

Asetilkolin, epinefrin, norepinefrin ve serotonin gibi bazı ligandlar için, farklı G protein-bağlı reseptör alt tipleri bilinmektedir. Rekabetçi agonistler ve antagonistler için afiniteleri genellikle farklıdır.

Aşağıdakiler (Şekil 2-2 B) cAMP (ilk keşfedilen ikinci haberci) üreten bir enzim olan adenilat siklazın moleküler organizasyonudur. Adenilat siklaz düzenleyici yol, klasik G-protein aracılı sinyal iletim yolu olarak kabul edilir.

Adenilil siklaz, G proteinleri aracılığıyla sinyal iletim yollarının pozitif veya negatif kontrolünün temeli olarak hizmet eder. Pozitif bir kontrolde, β-adrenerjik reseptörler yoluyla etki gösteren epinefrin gibi bir uyarıcı ligandın bağlanması, as tipinin a alt birimi ile heterotrimerik G proteinlerinin aktivasyonuna yol açar ("s" stimülasyon anlamına gelir). Gs-tipi G proteinlerinin bir ligand-bağlı reseptör tarafından aktivasyonu, onun as alt biriminin GTP'ye bağlanmasına ve daha sonra β-dimerden ayrılmasına neden olur.

Şekil 2-2B, fosfolipaz C'nin fosfatidilinositol 4,5-difosfatı inositol-1,4,5-trifosfat ve diasilgliserole nasıl ayırdığını gösterir. Her iki madde de, inositol-1,4,5-trifosfat ve diasilgliserol, ikinci habercilerdir. IP3, endoplazmik retikulumun spesifik ligand bağımlı Ca2+ kanallarına bağlanır ve ondan Ca2+'yı serbest bırakır; sitozoldeki Ca2+ konsantrasyonunu arttırır. Diasilgliserol, Ca 2+ ile birlikte bir diğerini aktive eder. önemli sınıf protein kinaz - protein kinaz C.

Daha sonra bazı ikinci habercilerin yapısı gösterilir (Şekil 2-2 D-F): cAMP, GMF,

cGMP.

Pirinç. 2-2. Sinyal iletim yollarında yer alan bazı yapıların moleküler organizasyonuna örnekler.

A, dış yüzeyde bir ligandı ve içte bir heterotrimerik G-proteinini bağlayan bir hücre zarı reseptörüdür. B - adenilat siklazın moleküler organizasyonu. B - fosfolipaz C ve diasilgliserolün etkisi altında oluşan fosfatidilinositol-4,5-difosfat ve inositol-1,4,5-trifosfatın yapısı. D - 3",5"-siklik AMP'nin yapısı (protein kinaz A aktivatörü). D - HMF'nin yapısı. E - 3",5"-siklik GMF'nin yapısı (protein kinaz G'nin aktivatörü)

Heterotrimerik G proteinleri

Heterotrimerik G-proteini üç alt birimden oluşur: a (40.000-45.000 Da), β (yaklaşık 37.000 Da) ve y (8.000-10.000 Da). En az dört memeli β-alt birim geni ve yaklaşık yedi memeli y-alt birim geni dahil olmak üzere yaklaşık 20 farklı genin bu alt birimleri kodladığı bilinmektedir. Bir G proteininin işlevi ve özgüllüğü, her zaman olmasa da genellikle α alt birimi tarafından belirlenir. Çoğu G proteininde, β ve γ alt birimleri sıkı bir şekilde bağlantılıdır. Bazı heterotrimerik G proteinleri ve dahil oldukları transdüksiyon yolları Tablo 1'de listelenmiştir. 2-1.

Heterotrimerik G proteinleri, 100'den fazla hücre dışı düzenleyici madde için plazma zarı reseptörleri ve kontrol ettikleri hücre içi süreçler arasında aracılık eder. Genel olarak, düzenleyici bir maddenin reseptörüne bağlanması, enzimi aktive eden veya inhibe eden ve/veya belirli iyon kanallarının aktivasyonuna yol açan bir olaylar zincirine neden olan G proteinini aktive eder.

Şek. 2-3 sundu Genel prensip heterotrimerik G proteinlerinin çalışması. Çoğu G proteininde a alt birimi, heterotrimerik G proteinlerinin "çalışma birimi"dir. Çoğu G proteininin aktivasyonu, bu alt birimde bir konformasyonel değişiklik ile sonuçlanır. Aktif olmayan G proteinleri esas olarak αβγ heterotrimerler formunda bulunur,

nükleotid bağlama pozisyonlarında GSYİH ile. Heterotrimerik G-proteinlerinin liganda bağlı reseptör ile etkileşimi, a-alt biriminin, GTP için artan bir afinite ve β-kompleksi için azaltılmış bir afinite ile aktif bir forma dönüşmesine yol açar. Sonuç olarak, aktive edilmiş α-alt birimi GDP'yi serbest bırakır, GTP'ye bağlanır ve ardından βγ-dimerden ayrılır. Çoğu G proteininde, ayrışmış a alt birimi daha sonra bir sinyal iletim yolunda efektör proteinlerle etkileşime girer. Bununla birlikte, bazı G proteinlerinde, salınan βγ-dimer, reseptör-ligand kompleksinin etkilerinin bir kısmından veya tamamından sorumlu olabilir.

Bazı iyon kanallarının çalışması doğrudan G-proteinleri tarafından modüle edilir; ikincil habercilerin katılımı olmadan. Örneğin, asetilkolinin kalpteki ve bazı nöronlardaki muskarinik M2 reseptörlerine bağlanması, özel bir K+ kanalı sınıfının aktivasyonuna yol açar. Bu durumda asetilkolinin muskarinik reseptöre bağlanması G proteininin aktivasyonuna yol açar. Aktive edilmiş α-alt birimi daha sonra βγ-dimerden ayrılır ve βγ-dimer doğrudan özel bir K + kanalları sınıfıyla etkileşime girerek onları açık duruma getirir. Asetilkolinin, kalbin sinoatriyal düğümündeki kalp pili hücrelerinin K+ iletkenliğini artıran muskarinik reseptörlere bağlanması, parasempatik sinirlerin kalp hızında azalmaya neden olduğu ana mekanizmalardan biridir.

Pirinç. 2-3. Heterotrimerik GTP bağlayıcı proteinlerin (heterotrimerik G-proteinleri) çalışma prensibi.

Tablo 2-1.α-alt birimlerine göre sınıflandırılan bazı heterotrimerik memeli GTP bağlayıcı proteinler*

* α-alt birimlerinin her sınıfında, birkaç izoform ayırt edilir. 20'den fazla α-alt birimi tanımlanmıştır.

monomerik G proteinleri

Hücreler, adı verilen başka bir GTP bağlayıcı protein ailesini içerir. monomerik GTP bağlayıcı proteinler. olarak da bilinirler Düşük moleküler ağırlıklı G-proteinleri veya küçük G proteinleri(moleküler ağırlık 20.000-35.000 Da). Tablo 2-2, monomerik GTP bağlayıcı proteinlerin ana alt sınıflarını ve bunların bazı özelliklerini listeler. Ras benzeri ve Rho benzeri monomerik GTP bağlayıcı proteinler, büyüme faktörü reseptörü tirozin kinazdan hücre içi efektörlere sinyal iletimi aşamasında sinyal iletim yolunda yer alır. Monomerik GTP bağlayıcı proteinlerin dahil olduğu sinyal iletim yolları tarafından düzenlenen işlemler arasında protein sentezi sırasında polipeptit zincir uzaması, hücre çoğalması ve farklılaşması, bunların malign transformasyonu, aktin hücre iskeletinin kontrolü, hücre iskeleti arasındaki iletişim yer alır.

ve hücre dışı matris, veziküllerin farklı organeller arasında taşınması ve ekzositotik sekresyon.

Monomerik GTP bağlayıcı proteinler, heterotrimerik karşılıkları gibi, iki biçimde var olan moleküler anahtarlardır - aktifleştirilmiş "açık" ve etkisizleştirilmiş "kapalı" (Şekil 2-4 B). Bununla birlikte, monomerik GTP bağlayıcı proteinlerin aktivasyonu ve inaktivasyonu, bildiğimiz kadarıyla heterotrimerik G-proteinlerinin çalışması için gerekli olmayan ek düzenleyici proteinler gerektirir. Monomerik G proteinleri aktive edilir guanin-nükleotid salan proteinler, ama devre dışı GTPaz aktive edici proteinler. Böylece monomerik GTP bağlayıcı proteinlerin aktivasyonu ve inaktivasyonu, aktiviteyi değiştiren sinyaller tarafından kontrol edilir. guanin-nükleotid salan proteinler veya GTPaz aktive edici proteinler monomerik G-proteinleri üzerinde doğrudan etkiden ziyade.

Pirinç. 2-4. Monomerik GTP bağlayıcı proteinlerin (monomerik G-proteinleri) çalışma prensibi.

Tablo 2-2.Monomerik GTP bağlayıcı proteinlerin alt aileleri ve bunlar tarafından düzenlenen bazı hücre içi süreçler

Heterotrimerik G-proteinlerinin çalışma mekanizması

Aktif olmayan G proteinleri, esas olarak, nükleotid bağlama pozisyonlarında GDP ile aβγ heterotrimerler formunda bulunur (Şekil 2-5A). Heterotrimerik G-proteinlerinin liganda bağlı reseptör ile etkileşimi, a-alt biriminin, GTP için artan bir afiniteye ve β-kompleksi için düşük bir afiniteye sahip olan aktif forma dönüşümüne yol açar (Şekil 2-5 B). ). Çoğu heterotrimerik G proteininde, bilgi ileten yapı olan α-alt birimidir. Çoğu G proteininin aktivasyonu, α alt biriminde bir konformasyonel değişiklik ile sonuçlanır.

Sonuç olarak, aktive edilmiş α-alt birimi GDP'yi serbest bırakır, GTP'ye bağlanır (Şekil 2-5C) ve ardından βγ-dimerden ayrılır (Şekil 2-5D). Çoğu G-proteininde, ayrışmış a-alt birimi, sinyal iletim yolundaki efektör proteinler (E 1) ile hemen etkileşime girer (Şekil 2-5D). Bununla birlikte, bazı G proteinlerinde, salınan βγ-dimer, reseptör-ligand kompleksinin etkilerinin tamamından veya bir kısmından sorumlu olabilir. Daha sonra βγ-dimer efektör protein E2 ile etkileşime girer (Şekil 2-5 E). Ayrıca G-proteininin RGS ailesinin üyelerinin GTP'nin hidrolizini uyardığı gösterilmiştir (Şekil 2-5 E). Bu, α alt birimini inaktive eder ve tüm alt birimleri bir αβγ heterotrimer halinde birleştirir.

Pirinç. 2-5. Bir heterotrimerik G-proteininin çalışma döngüsü, onun yardımıyla başka bir olay zincirini tetikler.α -alt birimler.

Tanımlar: R - reseptör, L - ligand, E - efektör protein

Heterotrimerik G proteinleri aracılığıyla sinyal iletim yolları

Şekil 2-6A, üç ligandı, farklı G proteinleri ile ilişkili reseptörlerini ve moleküler hedeflerini gösterir. Adenilat siklaz, G proteinlerinin aracılık ettiği sinyal iletim yollarının pozitif veya negatif kontrolünün temelidir. Pozitif bir kontrolde, β-adrenerjik reseptörler yoluyla etki gösteren norepinefrin gibi uyarıcı bir ligandın bağlanması, a-S tipi α-alt birimi ("s" stimülasyon anlamına gelir) ile heterotrimerik G proteinlerinin aktivasyonuna yol açar. Bu nedenle, böyle bir G proteini, bir G S-tipi G proteini olarak adlandırılır. Gs-tipi G proteinlerinin bir ligand-bağlı reseptör tarafından aktivasyonu, onun as alt biriminin GTP'ye bağlanmasına ve ardından β y dimerinden ayrılmasına neden olur.

a2 reseptörleri yoluyla etki eden epinefrin veya a1 reseptörleri yoluyla etki eden adenosin veya D2 reseptörleri yoluyla etki eden dopamin gibi diğer düzenleyici maddeler, adenilat siklazın negatif veya inhibe edici kontrolünde rol oynar. Bu düzenleyici maddeler, bir ai tipi a-alt birimine sahip olan Gi-tipi G proteinlerini aktive eder ("i" inhibisyon anlamına gelir). Bir inhibitör ligandın bağlanması

reseptör, G-tipi G-proteinlerini aktive eder ve onun ai-alt biriminin βy-dimerinden ayrılmasına neden olur. Aktive edilmiş ai-alt birimi, adenilat siklaza bağlanır ve aktivitesini inhibe eder. Ek olarak, βγ-dimerler, serbest αs-alt birimlerini bağlayabilir. Bu şekilde, βγ-dimerlerin serbest αs alt birimine bağlanması, uyarıcı ligandların etkisini bloke ederek adenilat siklazın uyarılmasını daha da bastırır.

Başka bir hücre dışı agonist sınıfı (Şekil 2-6 A), Gq adı verilen bir G proteini aracılığıyla fosfolipaz C'nin β-izoformunu aktive eden reseptörlere bağlanır. plazma zarındaki miktarlar) ikincil haberciler olan inositol-1,4,5-trifosfat ve diaçilgliserole dönüşür. IP 3, endoplazmik retikulumun spesifik ligand bağımlı Ca2+ kanallarına bağlanır ve ondan Ca2+'yı serbest bırakır; sitozoldeki Ca2+ konsantrasyonunu arttırır. Endoplazmik retikulumun Ca2+ kanalları, iskelet ve kalp kasındaki elektromekanik eşleşmede yer alır. Ca2+ ile birlikte diasilgliserol, protein kinaz C'yi aktive eder. Bunun substratları, örneğin hücre bölünmesinin düzenlenmesinde yer alan proteinleri içerir.

Pirinç. 2-6. Heterotrimerik G proteinleri yoluyla sinyal iletim yollarının örnekleri.

A - verilen üç örnekte, nörotransmiterin reseptöre bağlanması, G-proteininin aktivasyonuna ve ardından ikinci haberci yollarının dahil edilmesine yol açar. G s , G q ve G üç demek çeşitli tipler heterotrimerik G proteinleri. B - hücresel proteinlerin fosforilasyon ile düzenlenmesi, aktivitelerinde bir artışa veya inhibisyona yol açar ve bu da vücut için gerekli hücresel yanıtı belirler. Proteinlerin fosforilasyonu protein kinazlar tarafından ve fosforilasyonu protein fosfatazlarla gerçekleştirilir. Protein kinaz, bir fosfat grubunu (Pi) ATP'den proteinlerin serin, treonin veya tirozin kalıntılarına aktarır. Bu fosforilasyon, hücresel proteinlerin yapısını ve işlevini geri dönüşümlü olarak değiştirir. Her iki enzim türü, kinazlar ve fosfatazlar, farklı hücre içi ikinci haberciler tarafından düzenlenir.

Hücre içi protein kinazlar için aktivasyon yolları

Heterotrimerik G-proteinlerinin liganda bağlı reseptör ile etkileşimi, a-alt biriminin, GTP için artan bir afiniteye ve β-kompleksi için bir düşük afiniteye sahip olan aktif bir forma dönüşmesine yol açar. Çoğu G proteininin aktivasyonu, GDP'yi serbest bırakan, GTP'ye bağlanan ve ardından βγ-dimerden ayrılan α-alt biriminde konformasyonel bir değişiklikle sonuçlanır. Ayrıca, ayrışmış a-alt birimi, sinyal iletim yolundaki efektör proteinlerle etkileşime girer.

Şekil 2-7A, reseptörün ligandına bağlanma nedeniyle meydana gelen ve Gs tipinin as-alt biriminin as tipi a alt birimi ile heterotrimerik Gs-tipi G proteinlerinin aktivasyonunu gösterir. G proteinleri GTP'ye bağlanır ve daha sonra βγ-dimerden ayrılır ve daha sonra ile etkileşime girer. adenilat siklaz. Bu, cAMP seviyelerinde ve PKA aktivasyonunda bir artışa yol açar.

Şekil 2-7B, reseptörün ligandına bağlanma nedeniyle oluşan ve G t tipinin a t-alt biriminin a t tipi a alt birimi ile heterotrimerik G t tipi G proteinlerinin aktivasyonunu gösterir. G proteinleri aktive edilir ve daha sonra βγ-dimerden ayrılır ve daha sonra ile etkileşime girer. fosfodiesteraz. Bu, cGMP seviyelerinde bir artışa ve PKG'nin aktivasyonuna yol açar.

a1 katekolamin reseptörü, fosfolipaz C'yi aktive eden G aq alt birimi ile etkileşime girer. Şekil 2-7B, reseptöre ligand bağlanması nedeniyle oluşan, heterotrimerik G aq tipi G proteinlerinin aq tipi a alt birimi ile aktivasyonunu gösterir. ve G-proteinlerinin Gαq-tipinin αq-alt biriminin aktive olmasına ve daha sonra βγ-dimerden ayrılmasına ve daha sonra ile etkileşime girmesine yol açar. fosfolipaz C. Fosfatidilinositol-4,5-difosfatı IP 3 ve DAG'ye ayırır. Bu, IP 3 ve DAG seviyesinde bir artışa neden olur. IP 3, endoplazmik retikulumun spesifik ligand bağımlı Ca2+ kanallarına bağlanma,

ondan Ca 2+ serbest bırakır. DAG, protein kinaz C'nin aktivasyonuna neden olur. Uyarılmamış bir hücrede, bu enzimin önemli bir miktarı inaktif formda sitozolde bulunur. Ca2+ protein kinaz C'nin plazma zarının iç yüzeyine bağlanmasına neden olur. Burada enzim, fosfatidilinositol-4,5-difosfatın hidrolizi sırasında oluşan diasilgliserol tarafından aktive edilebilir. Membran fosfatidilserin, enzim zardaysa, protein kinaz C'nin bir aktivatörü de olabilir.

Protein kinaz C'nin yaklaşık 10 izoformu tarif edilmiştir.Bazıları birçok memeli hücresinde mevcut olmasına rağmen, γ ve ε alt tipleri esas olarak merkezi sinir hücrelerinde bulunur. gergin sistem. Protein kinaz C'nin alt tipleri, sadece vücuttaki dağılımda değil, görünüşe göre aktivitelerinin düzenleme mekanizmalarında da farklılık gösterir. Bazıları uyarılmamış hücrelerde plazma zarı ile ilişkilidir; aktivasyon için Ca2+ konsantrasyonunda bir artış gerektirmez. Bazı protein kinaz C izoformları, araşidonik asit veya diğer doymamış yağ asitleri tarafından aktive edilir.

Protein kinaz C'nin ilk kısa süreli aktivasyonu, fosfolipaz Cβ aktive edildiğinde salınan diasilgliserolün etkisi altında ve ayrıca IP3 ile hücre içi depolamadan salınan Ca2+'nın etkisi altında gerçekleşir. Protein kinaz C'nin uzun süreli aktivasyonu, reseptöre bağımlı fosfolipazlar A2 ve D tarafından tetiklenir. Esas olarak ana membran fosfolipid olan fosfatidilkolin üzerinde etki gösterirler. Fosfolipaz A2, ondan ikinci pozisyonda bir yağ asidini (genellikle doymamış) ve lizofosfatidilkolini ayırır. Bu ürünlerin her ikisi de protein kinaz C'nin belirli izoformlarını aktive eder. Reseptöre bağımlı fosfolipaz D, fosfatidik asit ve kolin oluşturmak üzere fosfatidilkolini parçalar. Fosfatidik asit ayrıca protein kinaz C'nin uzun süreli stimülasyonunda yer alan diasilgliserole bölünür.

Pirinç. 2-7. Protein kinaz A, protein kinaz G ve protein kinaz C'nin aktivasyonunun temel prensipleri.

Tanımlar: R - reseptör, L - ligand

cAMP'ye bağımlı protein kinaz (protein kinaz A) ve ilişkili sinyal yolları

cAMP'nin yokluğunda, cAMP'ye bağlı protein kinaz (protein kinaz A) dört alt birimden oluşur: iki düzenleyici ve iki katalitik. Çoğu hücre tipinde katalitik alt birim aynıdır, düzenleyici alt birimler ise oldukça spesifiktir. Düzenleyici alt birimlerin varlığı, kompleksin enzimatik aktivitesini neredeyse tamamen bastırır. Bu nedenle, cAMP'ye bağlı protein kinazın enzimatik aktivitesinin aktivasyonu, düzenleyici alt birimlerin kompleksten ayrılmasını içermelidir.

Aktivasyon, cAMP'nin mikromolar konsantrasyonlarının varlığında meydana gelir. Her düzenleyici alt birim, moleküllerinden ikisini bağlar. cAMP'nin bağlanması, düzenleyici alt birimlerde konformasyonel değişikliklere neden olur ve bunların katalitik alt birimlerle etkileşimlerinin afinitesini azaltır. Sonuç olarak, düzenleyici alt birimler katalitik alt birimlerden ayrılır ve katalitik alt birimler aktive olur. Aktif katalitik alt birim, belirli serin ve treonin kalıntılarında hedef proteinleri fosforile eder.

cAMP'ye bağımlı ve diğer protein kinaz sınıflarının amino asit dizilerinin karşılaştırılması, düzenleyici özelliklerindeki güçlü farklılıklara rağmen, tüm bu enzimlerin orta kısmın birincil yapısında oldukça homolog olduğunu göstermektedir. Bu kısım, ATP-bağlanma bölgesini ve ATP'den alıcı proteine ​​fosfat transferini sağlayan enzimin aktif bölgesini içerir. Proteinin bu katalitik çekirdeğinin dışındaki kinaz grafikleri, kinaz aktivitesinin düzenlenmesinde rol oynar.

cAMP'ye bağımlı protein kinazın katalitik alt biriminin kristal yapısı da belirlenmiştir. Bilinen tüm protein kinazlarda bulunan molekülün katalitik orta kısmı iki lobdan oluşur. Daha küçük bir oran, alışılmadık bir ATP bağlama bölgesi içerirken, daha büyük bir oran, bir peptit bağlama bölgesi içerir. Pek çok protein kinaz, aynı zamanda, olarak bilinen bir düzenleyici bölge içerir. sözde substrat alanı. Amino asit dizisine göre, substrat proteinlerinin fosforile bölgelerine benzer. Sahte substrat alanı, protein kinazın aktif bölgesine bağlanarak, protein kinazın gerçek substratlarının fosforilasyonunu engeller. Kinaz aktivasyonu, psödosubstrat alanının inhibitör etkisini ortadan kaldırmak için protein kinazın fosforilasyonunu veya kovalent olmayan allosterik modifikasyonunu içerebilir.

Pirinç. 2-8. cAMP'ye bağımlı protein kinaz A ve hedefler.

Epinefrin uygun reseptöre bağlandığında, as alt biriminin aktivasyonu, cAMP seviyelerinde bir artış ile adenilat siklazı uyarır. cAMP, fosforilasyon yoluyla üç ana etkiye sahip olan protein kinaz A'yı aktive eder. (1) Protein kinaz A, glikojen fosforilazı fosforile eden ve aktive eden glikojen fosforilaz kinazı aktive eder. (2) Protein kinaz A, glikojen sentazı inaktive eder ve böylece glikojen üretimini azaltır. (3) Protein kinaz A, fosfoprotein fosfataz-1 inhibitörünü aktive eder ve böylece fosfatazı inhibe eder. Genel etki, glikoz seviyelerindeki değişiklikleri koordine etmektir.

Tanımlamalar: UDP-glukoz - üridin difosfat glukoz

Adenilat siklaz aktivitesinin hormonal düzenlenmesi

Şekil 2-9A, hormonla indüklenen stimülasyonun ve adenilat siklazın inhibisyonunun ana mekanizmasını gösterir. Ligandın a s tipi α alt birimi (uyarıcı) ile bağlantılı reseptör ile etkileşimi adenilat siklazın aktivasyonuna neden olurken, ligandın ai tipi a alt birimi (inhibitör) ile ilişkili reseptör ile etkileşimi inhibisyonuna neden olur. enzim. G βγ alt birimi, hem uyarıcı hem de engelleyici G proteinlerinde aynıdır. Gα -alt birimleri ve reseptörler farklıdır. Aktif G a GTP komplekslerinin ligandla uyarılan oluşumu, hem G as hem de G ai proteinlerinde aynı mekanizmalar yoluyla gerçekleşir. Ancak Gαs GTP ve Gαi GTP, adenilat siklaz ile farklı şekilde etkileşime girer. Biri (G αi GTP) uyarır ve diğeri G αi GTP) katalitik aktivitesini inhibe eder.

Şekil 2-9B, belirli hormonlar tarafından indüklenen adenilat siklazın aktivasyon ve inhibisyon mekanizmasını gösterir. β1-, β2- ve Dı-reseptörleri, adenilat siklazı aktive eden ve cAMP seviyesini artıran alt birimlerle etkileşime girer. a2 ve D2 reseptörleri, adenilat siklazı inhibe eden G ai alt birimleri ile etkileşime girer. (α1 reseptörüne gelince, fosfolipaz C'yi aktive eden G alt birimi ile etkileşime girer.) Şekilde gösterilen örneklerden birini düşünün. Adrenalin, adenilat siklazı uyaran Gαs proteininin aktivasyonuna yol açan β 1 reseptörüne bağlanır. Bu, hücre içi cAMP seviyesinde bir artışa yol açar ve böylece PKA'nın aktivitesini arttırır. Öte yandan norepinefrin, adenilat siklazı inhibe eden ve böylece hücre içi cAMP seviyesini azaltan, PKA'nın aktivitesini azaltan G ai proteininin aktivasyonuna yol açan a2 reseptörüne bağlanır.

Pirinç. 2-9. Adenilat siklazın ligand (hormon) kaynaklı aktivasyonu ve inhibisyonu.

A, temel mekanizmadır. B - belirli hormonlarla ilgili mekanizma

Protein kinaz C ve ilgili sinyal yolları

α1 reseptörü, fosfolipaz C'yi aktive eden G proteininin G αq alt birimi ile etkileşime girer. Fosfolipaz C, fosfatidilinositol 4,5-difosfatı IP 3 ve DAG'ye ayırır. IP 3, endoplazmik retikulumun spesifik ligand bağımlı Ca2+ kanallarına bağlanır ve ondan Ca2+'yı serbest bırakır; sitozoldeki Ca2+ konsantrasyonunu arttırır. DAG, protein kinaz C'nin aktivasyonuna neden olur. Uyarılmamış bir hücrede, bu enzim inaktif bir hücrede sitozoldedir.

biçim. Ca2+'nın sitozolik seviyesi yükselirse, Ca2+ protein kinaz C ile etkileşime girer, bu da protein kinaz C'nin hücre zarının iç yüzeyine bağlanmasına yol açar. Bu pozisyonda enzim, fosfatidilinositol-4,5-difosfatın hidrolizi sırasında oluşan diasilgliserol tarafından aktive edilir. Membran fosfatidilserin, enzim zardaysa, protein kinaz C'nin bir aktivatörü de olabilir.

Tablo 2-3, protein kinaz C'nin memeli izoformlarını ve bu izoformların özelliklerini listeler.

Tablo 2-3.Memeli protein kinaz C izoformlarının özellikleri

DAG - diasilgliserol; FS - fosfatidilserin; FFA - cis-doymamış yağ asitleri; LPC - lizofosfatidilkolin.

Pirinç. 2-10. Diasilgliserol/inositol-1,4,5-trifosfat sinyal yolları

Örnek olarak araşidonik asit kullanan fosfolipazlar ve ilgili sinyal yolları

Bazı agonistler, G proteinleri aracılığıyla aktive olurlar. fosfolipaz A2, hangi membran fosfolipidleri üzerinde etkilidir. Reaksiyonlarının ürünleri, protein kinaz C'yi aktive edebilir. Özellikle, fosfolipaz A2, ikinci pozisyonda bulunan yağ asidini fosfolipidlerden ayırır. Bu pozisyonda bazı fosfolipidlerin araşidonik asit içermesi nedeniyle, fosfolipaz A2'nin neden olduğu bu fosfolipidlerin parçalanması önemli miktarda serbest bırakır.

Fosfolipaz A2 ile bağlantılı yukarıda açıklanan araşidonik asit sinyal yolu, doğrudan olarak adlandırılır. Araşidonik asidin aktivasyonu için dolaylı yol, fosfolipaz C β ile ilişkilidir.

Araşidonik asidin kendisi bir efektör moleküldür ve ayrıca hücre içi sentez için bir öncü görevi görür. prostaglandinler, prostasiklinler, tromboksanlar ve lökotrienler- önemli düzenleyici molekül sınıfları. Araşidonik asit ayrıca diasilgliserollerin parçalanma ürünlerinden de oluşur.

Prostaglandinler, prostasiklinler ve tromboksanlar araşidonik asitten sentezlenir. siklooksijenaz bağımlı yol ve lökotrienler lipoksijenaz bağımlı yol. Glukokortikoidlerin anti-inflamatuar etkilerinden biri tam olarak fosfolipidlerden araşidonik asit salan fosfolipaz A2'nin inhibisyonudur. Asetilsalisilik asit(aspirin  ) ve diğer nonsteroidal antiinflamatuar ilaçlar, siklooksijenaz tarafından araşidonik asidin oksidasyonunu inhibe eder.

Pirinç. 2-11. Araşidonik asidin sinyal yolları.

Tanımlar: PG - prostaglandin, LH - lökotrien, GPETE - hidroperoksieikosatetraenoat, HETE - hidroksieikosatetraenoat, EPR - endoplazmik retikulum

Kalmodulin: yapı ve işlevler

Nörotransmitter salınımı, hormon salgılanması ve kas kasılması dahil birçok hayati hücresel süreç sitozolik Ca2+ seviyeleri tarafından düzenlenir. Bu iyonun hücresel süreçleri etkilemesinin bir yolu, kalmodulin'e bağlanmasıdır.

kalmodulin- 16.700 moleküler ağırlığa sahip bir protein (Şekil 2-12 A). Tüm hücrelerde bulunur, bazen toplam protein içeriğinin %1'ini oluşturur. Kalmodulin, dört kalsiyum iyonunu bağlar (Şekil 2-12 B ve C), ardından bu kompleks, çoğu protein kinazlarla ilgili olmayan çeşitli hücre içi proteinlerin aktivitesini düzenler.

Kalmodulin ile Ca2+ kompleksi ayrıca kalmodulin bağımlı protein kinazları aktive eder. Spesifik kalmodulin bağımlı protein kinazlar, miyozin düzenleyici hafif zincirler, fosforilaz ve uzama faktörü II gibi spesifik efektör proteinleri fosforile eder. Çok işlevli kalmodulin bağımlı protein kinazlar, çok sayıda nükleer, hücre iskeleti veya zar proteinini fosforile eder. Kinaz gibi bazı kalmodulin bağımlı protein kinazlar

miyozin hafif zincir ve fosforilaz kinaz sadece bir hücre substratı üzerinde etki gösterirken diğerleri çok işlevlidir ve birden fazla substrat proteinini fosforile eder.

Kalmodulin bağımlı protein kinaz II, sinir sisteminin ana proteinlerine aittir. Beynin bazı bölgelerinde toplam proteinin %2'sini oluşturur. Bu kinaz, sinir ucundaki Ca2+ konsantrasyonundaki bir artışın, ekzositoz yoluyla nörotransmitterin salınmasına neden olduğu mekanizmada yer alır. Ana substratı adı verilen bir proteindir. sinapsin I sinir uçlarında bulunur ve sinaptik veziküllerin dış yüzeyi ile ilişkilidir. Sinapsin I veziküllere bağlandığında ekzositozu önler. Sinapsin I'in fosforilasyonu, onun veziküllerden ayrılmasına neden olarak, nörotransmitterin ekzositoz yoluyla sinaptik yarığa salınmasına izin verir.

Miyozin hafif zincir kinaz oynar önemli rol düz kas kasılmasının düzenlenmesinde. Düz kas hücrelerinde sitozolik Ca2+ konsantrasyonundaki bir artış, miyozin hafif zincir kinazı aktive eder. Miyozin düzenleyici hafif zincirlerin fosforilasyonu, düz kas hücrelerinin uzun süreli kasılmasına yol açar.

Pirinç. 2-12. Kalmodulin.

A - kalsiyum içermeyen kalmodulin. B - kalmodulin ve peptit hedefine kalsiyum bağlanması. B - bağlantı şeması.

Tanımlamalar: EF - Ca 2+ - kalmodulin bağlama alanları

Kendi enzimatik aktivitesine sahip reseptörler (katalitik reseptörler)

Hormonlar ve büyüme faktörleri, zarın sitoplazmik tarafında enzimatik aktiviteye sahip hücre yüzey proteinlerine bağlanır. Şekil 2-13, beş katalitik reseptör sınıfını göstermektedir.

Transmembranın karakteristik örneklerinden biri guanilat siklaz aktivitesine sahip reseptörler, atriyal natriüretik peptit (ANP) reseptörü. ANP'nin bağlandığı membran reseptörü, dikkate alınan sinyal iletim sistemlerinden bağımsızdır. Yukarıda, zar reseptörlerine bağlanarak ya Gs proteinleri yoluyla adenilat siklazı aktive eden ya da onu Gi yoluyla inhibe eden hücre dışı agonistlerin etkisi anlatılmıştır. ANP için membran reseptörleri ilgi çekicidir çünkü reseptörlerin kendileri, ANP'nin reseptöre bağlanmasıyla uyarılan guanilat siklaz aktivitesine sahiptir.

ANP reseptörleri bir hücre dışı ANP bağlanma alanına, tek bir transmembran sarmalına ve bir hücre içi guanilat siklaz alanına sahiptir. ANP'nin reseptöre bağlanması, cGMP'ye bağımlı protein kinazı uyaran hücre içi cGMP seviyesini arttırır. Düzenleyici ve katalitik alt birimlere sahip olan cAMP'ye bağımlı protein kinazın aksine, cGMP'ye bağımlı protein kinazın düzenleyici ve katalitik alanları aynı polipeptit zinciri üzerinde bulunur. cGMP'ye bağımlı kinaz daha sonra hücre içi proteinleri fosforile ederek çeşitli hücresel tepkilere yol açar.

serin-treonin kinaz aktivitesine sahip reseptörler proteinleri sadece serin ve/veya treonin kalıntılarında fosforile eder.

G-proteinlerine bağlanmamış başka bir zar reseptörü ailesi, kendi tirozin-protein kinaz aktivitesine sahip proteinlerden oluşur. alıcılar kendi tirozin-protein kinaz aktivitesi ile Glikosile edilmiş hücre dışı alana sahip proteinlerdir, tek

tirozin-protein kinaz aktivitesine sahip transmembran bölge ve hücre içi alan. Bir agonistin onlara bağlanması, örneğin sinir büyüme faktörü (NGF), belirli tirozin kalıntılarında spesifik efektör proteinleri fosforile eden tirozin-protein kinaz aktivitesini uyarır. Çoğu büyüme faktörü reseptörü, NGF onlara bağlandığında dimerleşir. İçinde tirozin protein kinaz aktivitesinin ortaya çıkmasına neden olan reseptörün dimerizasyonudur. Aktive reseptörler genellikle kendilerini fosforile eder, buna otofosforilasyon denir.

süper aileye peptit reseptörleri insülin reseptörleri olarak adlandırılır. Aynı zamanda bir tirozin protein kinazdır. İnsülin reseptörü ailesine ait bir reseptör alt sınıfında, ligand olmayan reseptör, disülfide bağlı bir dimer olarak bulunur. İnsülin ile etkileşim, her iki monomerde de insülin bağlanmasını artıran, reseptör tirozin kinazı aktive eden ve artan reseptör otofosforilasyonuna yol açan konformasyonel değişikliklere yol açar.

Bir hormonun veya büyüme faktörünün reseptörüne bağlanması, sitoplazmaya Ca2+ girişi, artan Na + /H + metabolizması, amino asit ve şeker alımının uyarılması, fosfolipaz C β'nın uyarılması ve hidroliz dahil olmak üzere çeşitli hücresel tepkileri tetikler. fosfatidilinositol difosfat.

alıcılar büyüme hormonu, prolaktin ve eritropoietin, reseptörler gibi interferon ve birçok sitokinler doğrudan protein kinazlar olarak hizmet etmezler. Ancak aktivasyondan sonra bu reseptörler hücre içi tirozin protein kinazlar ile hücre içi etkilerini tetikleyen sinyal kompleksleri oluştururlar. Bu nedenle, kendi tirozin-protein kinaz aktivitesine sahip gerçek reseptörler değillerdir, sadece onlara bağlanırlar.

Yapıya bağlı olarak, transmembran olduğu varsayılabilir. tirozin-protein fosfataz aynı zamanda reseptörlerdir ve tirozin-protein fosfataz aktiviteleri hücre dışı ligandlar tarafından modüle edilir.

Pirinç. 2-13. katalitik reseptörler.

A - guanilsiklaz reseptörü, B - serin-treonin kinaz aktivitesine sahip reseptör, C - kendi tirozin-protein kinaz aktivitesine sahip reseptör, D - tirozin-protein kinaz aktivitesi ile ilişkili reseptörler

İnterferon reseptörleri örneğinde reseptörle ilişkili tirozin-protein kinazlar

İnterferon reseptörleri doğrudan protein kinazlar değildir. Aktivasyon üzerine, bu reseptörler, hücre içi etkilerini tetikleyen hücre içi tirozin protein kinazlarla sinyal kompleksleri oluşturur. Yani, kendi tirozin-protein kinaz aktivitesine sahip gerçek reseptörler değiller, sadece onlara bağlanırlar.Bu tür reseptörlere denir. reseptörle ilişkili (reseptöre bağımlı) tirozin protein kinazlar.

Bu reseptörlerin etki ettiği mekanizmalar, hormon reseptöre bağlandığında tetiklenir ve dimerleşmesine neden olur. Bir reseptör dimeri bir veya daha fazla üyeyi bağlar Janus-tirozin protein kinaz ailesi (JAK). JAK sonra çapraz

reseptörü olduğu kadar birbirini de fosforile eder. Sinyal dönüştürücü ve transkripsiyon aktivatörü (STAT) ailesinin üyeleri, reseptör-JAK kompleksi üzerindeki fosforile edilmiş alanları bağlar. STAT proteinleri, JAK kinazlar tarafından fosforile edilir ve daha sonra sinyal kompleksinden ayrılır. Son olarak, fosforile edilmiş STAT proteinleri, belirli genlerin transkripsiyonunu aktive etmek için çekirdeğe doğru hareket eden dimerler oluşturur.

Her hormon için reseptörün özgüllüğü, kısmen, sinyal kompleksini oluşturmak üzere birleşen JAK veya STAT ailesinin üyelerinin özgünlüğüne bağlıdır. Bazı durumlarda, sinyal kompleksi aynı zamanda, reseptör tirozin kinazlar tarafından kullanılan adaptör proteinler aracılığıyla MAP-(mitojen-aktive edici protein) kinaz kademesini de aktive eder. Bazı reseptör tirozin kinaz ligand tepkileri ayrıca JAK ve STAT yollarını da içerir.

Pirinç. 2-14. Tirozin-protein kinaz aktivitesi ile bağlantılı katalitik reseptörlere örnek. α tarafından aktive edilen reseptör -interferon (A) veγ -interferon (B)

Ras benzeri monomerik G proteinleri ve bunların aracılık ettiği transdüksiyon yolları

Büyüme faktörü gibi bir ligand, kendi tirozin protein kinaz aktivitesine sahip bir reseptöre bağlanır ve 10 aşamalı bir işlemde transkripsiyonda bir artışa neden olur. Ras benzeri monomerik GTP bağlayıcı proteinler kendi tirozin-protein kinaz aktivitesine sahip reseptörlerden (örneğin, büyüme faktörü reseptörleri) hücre içi efektörlere sinyal iletimi aşamasında sinyal iletim yoluna katılırlar. Monomerik GTP bağlayıcı proteinlerin aktivasyonu ve inaktivasyonu, ek düzenleyici proteinler gerektirir. Monomerik G proteinleri, guanin nükleotid salan proteinler (GNRP'ler) tarafından aktive edilir ve GTPaz aktive edici proteinler (GAP'ler) tarafından inaktive edilir.

Ras ailesinin monomerik GTP bağlayıcı proteinleri, hücre proliferasyonuna yol açan hücre içi süreçleri tetikleyen mitojenik ligandların ve bunların tirozin-protein kinaz reseptörlerinin bağlanmasına aracılık eder. Ras proteinleri aktif olmadığında, hücreler tirozin kinaz reseptörleri aracılığıyla etki eden büyüme faktörlerine yanıt vermezler.

Ras aktivasyonu, nihayetinde hücre büyümesini destekleyen belirli genlerin transkripsiyonuna yol açan bir sinyal iletim yolunu tetikler. MAP kinaz (MAPK) kaskadı, Ras aktive edildiğinde tepkilerde yer alır. Protein kinaz C ayrıca MAP kinaz kaskadını aktive eder. Bu nedenle, MAP kinaz kaskadı, hücre proliferasyonunu indükleyen çeşitli etkiler için önemli bir yakınsama noktası gibi görünmektedir. Ayrıca protein kinaz C ile tirozin kinazlar arasında bir geçiş vardır. Örneğin, fosfolipaz C'nin y izoformu, aktive edilmiş bir Ras proteinine bağlanarak aktive edilir. Bu aktivasyon, fosfolipid hidrolizinin uyarılması sırasında protein kinaz C'ye aktarılır.

Şekil 2-15, 10 adımlı bir mekanizmayı göstermektedir.

1. Ligandın bağlanması, reseptörün dimerizasyonuna yol açar.

2. Aktive edilmiş tirozin protein kinaz (RTK) kendini fosforile eder.

3.GRB 2 (büyüme faktörü reseptörüne bağlı protein-2), SH2 içeren protein, aktive edilmiş reseptör üzerindeki fosfotirozin kalıntılarını tanır.

4.GRB 2 bağlama SOS içerir (yedi oğlu) değişim proteini guanin nükleotidi.

5.SOS, Ras'ı etkinleştirir ve Ras'ta GDP yerine GTP oluşturur.

6. Ras-GTP aktif kompleksi, diğer proteinleri fiziksel olarak plazma zarına dahil ederek aktive eder. Ras-GTP aktif kompleksi Raf-1 serin-treonin kinazın (mitojen aktive edici protein, MAP olarak bilinir) N-terminal kısmı ile etkileşime girer; hücre çekirdeği.

7. Raf-1, MAP kinaz kinazı (MAPKK) olarak bilinen MEK adlı bir protein kinazı fosforile eder ve aktive eder. MEK, tirozin ve serin/treonin kalıntılarının substratlarını fosforile eden çok işlevli bir protein kinazdır.

8.MEK, aynı zamanda hücre dışı bir sinyal düzenleyici kinazın (ERK 1 , ERK 2) neden olduğu MAP kinazı (MAPK) fosforile eder. MAPK aktivasyonu, bitişik serin ve tirozin kalıntılarında çift fosforilasyon gerektirir.

9. MAPK, mitojenik stimülasyondan sonra birçok hücresel proteini fosforile ettiği için Ras'e bağlı sinyal transdüksiyonunda kritik bir efektör molekül olarak hizmet eder.

10. Aktive edilmiş MAPK, bir transkripsiyon faktörünü fosforile ettiği çekirdeğe aktarılır. Genel olarak, etkinleştirilen Ras, MAP'yi etkinleştirir

ona bağlayarak. Bu kaskad, MAP kinazın fosforilasyonu ve aktivasyonu ile sonuçlanır, bu da transkripsiyon faktörlerini, protein substratlarını ve hücre bölünmesi ve diğer tepkiler için önemli olan diğer protein kinazları fosforile eder. Ras aktivasyonu, büyüme faktörü ile aktive olan reseptörler üzerindeki fosfotirozin alanlarına bağlanan adaptör proteinlere bağlıdır. Bu adaptör proteinler, Ras'ı aktive eden GNRF'ye (guanin nükleotid değişim proteini) bağlanır ve onu aktive eder.

Pirinç. 2-15. Kendi tirozin-protein kinaz aktivitesine sahip bir reseptörden tetiklenen Ras benzeri monomerik G proteinleri tarafından transkripsiyonun düzenlenmesi

cAMP'ye bağımlı DNA elementi etkileşimli protein (CREB) tarafından transkripsiyonun düzenlenmesi

Yaygın olarak dağıtılan bir transkripsiyon faktörü olan CREB, normalde CRE adı verilen bir DNA bölgesi ile ilişkilidir. (cAMP yanıt öğesi). Stimülasyonun yokluğunda, CREB defosforile edilir ve transkripsiyonu etkilemez. Kinazların (PKA, Ca2+/kalmodulin kinaz IV, MAP kinaz gibi) aktivasyonu yoluyla çok sayıda sinyal iletim yolu, CREB'nin fosforilasyonu ile sonuçlanır. Fosforillenmiş CREB bağları CBP(CREB bağlayıcı protein- CREB bağlayıcı protein), transkripsiyonu uyaran bir alana sahiptir. Paralel olarak, fosforilasyon PP1'i aktive eder

(fosfoprotein fosfataz 1), CREB'yi fosforile ederek transkripsiyonel durma ile sonuçlanır.

CREB aracılı mekanizmanın aktivasyonunun, öğrenme ve hafıza gibi daha yüksek bilişsel işlevlerin uygulanması için önemli olduğu gösterilmiştir.

Şekil 2-15 ayrıca cAMP'nin yokluğunda dört alt birimden oluşan cAMP'ye bağlı PKA'nın yapısını gösterir: iki düzenleyici ve iki katalitik. Düzenleyici alt birimlerin varlığı, kompleksin enzimatik aktivitesini inhibe eder. cAMP'nin bağlanması, düzenleyici alt birimlerde konformasyonel bir değişikliğe neden olur ve düzenleyici alt birimlerin katalitik olanlardan ayrılmasına neden olur. Katalitik PKA hücre çekirdeğine girer ve yukarıdaki işlemi başlatır.

Pirinç. 2-16. CREB tarafından gen transkripsiyonunun düzenlenmesi (cAMP yanıt elemanı bağlayıcı protein) siklik adenosin monofosfat seviyesindeki bir artış yoluyla

Kısa Açıklama:

Biyokimya ve moleküler biyolojide eğitim materyali: Biyolojik zarların yapısı ve işlevleri.

MODÜL 4: BİYOLOJİK MEMBRANLARIN YAPISI VE FONKSİYONLARI

_Konular _

4.1. Membranların genel özellikleri. Membranların yapısı ve bileşimi

4.2. Maddelerin zarlardan taşınması

4.3. Transmembran sinyalizasyon _

Öğrenme hedefleri Şunları yapabilmek için:

1. Metabolizmanın düzenlenmesinde, maddelerin hücre içine taşınmasında ve metabolitlerin uzaklaştırılmasında zarların rolünü yorumlar.

2. Açıklayın moleküler mekanizmalar hormonların ve diğer sinyal moleküllerinin hedef organlar üzerindeki etkisi.

Bilmek:

1. Biyolojik zarların yapısı ve metabolizma ve enerjideki rolleri.

2. Maddeleri zarlardan aktarmanın ana yolları.

3. Hormonların, mediyatörlerin, sitokinlerin, eikosanoidlerin transmembran sinyalleşmesinin ana bileşenleri ve aşamaları.

KONU 4.1. MEMBRANLARIN GENEL ÖZELLİKLERİ.

MEMBRANLARIN YAPISI VE BİLEŞİMİ

Tüm hücreler ve hücre içi organeller, yapısal organizasyon ve işleyişinde önemli bir rol oynayan zarlarla çevrilidir. Tüm membranların temel yapım prensipleri aynıdır. Bununla birlikte, plazma zarının yanı sıra endoplazmik retikulumun zarları, Golgi aygıtı, mitokondri ve çekirdeğin önemli yapısal özellikleri vardır, bileşimlerinde ve işlevlerinin doğasında benzersizdirler.

Zar:

Hücreleri ortamdan ayırın ve bölmelere (bölmelere) bölün;

Maddelerin hücrelere ve organellere taşınmasını ve bunun tersini düzenler;

Hücreler arası temasların özgüllüğünü sağlayın;

Çevreden sinyaller alırlar.

Reseptörler, enzimler, taşıma sistemleri, hücre homeostazının korunmasına yardımcı olur ve hücreler içindeki metabolizmayı düzenleyerek dış ortamın durumundaki değişikliklere hızla yanıt verir.

Biyolojik zarlar, birbirine bağlı lipidler ve proteinlerden oluşur. kovalent olmayan etkileşimler. Membranın tabanı ise çift ​​lipid tabakası protein moleküllerini içerir (Şekil 4.1). Lipid çift tabakası iki sıradan oluşur amfifilik hidrofobik "kuyrukları" içeride gizli olan moleküller ve hidrofilik gruplar - polar "kafalar" dışa doğru çevrilir ve sulu ortamla temas halindedir.

1. Membran lipidleri. Membran lipidleri hem doymuş hem de doymamış yağ asitlerini içerir. Doymamış yağ asitleri, doymuş yağ asitlerinden iki kat daha yaygındır. akışkanlık zarlar ve zar proteinlerinin konformasyonel kararsızlığı.

Membranlarda üç ana lipid türü vardır - fosfolipidler, glikolipidler ve kolesterol (Şekil 4.2 - 4.4). En sık bulunan Gliserofosfolipidler, fosfatidik asit türevleridir.

Pirinç. 4.1. Plazma zarının kesiti

Pirinç. 4.2. Gliserofosfolipidler.

Fosfatidik asit, diaçilgliserol fosfattır. R1, R2 - yağ asidi radikalleri (hidrofobik "kuyruklar"). Bir çoklu doymamış yağ asidi kalıntısı, gliserolün ikinci karbon atomuna bağlıdır. Polar "kafa" bir fosforik asit kalıntısıdır ve buna bağlı bir hidrofilik serin, kolin, etanolamin veya inositol grubudur.

Lipidler - türevler de vardır amino alkol sfingosin.

Asilasyon üzerine amino alkol sfingosin, yani. NH2 grubuna bir yağ asidinin bağlanmasıyla seramide dönüşür. Seramidler, yağ asidi kalıntıları ile ayırt edilirler. Seramidin OH grubu ile farklı polar gruplar ilişkilendirilebilir. Polar "kafanın" yapısına bağlı olarak, bu türevler iki gruba ayrılır - fosfolipitler ve glikolipitler. Polar sfingofosfolipid grubunun (sfingomyelinler) yapısı gliserofosfolipidlere benzer. Miyelin kılıflarında birçok sfingomyelin bulunur. sinir lifleri. Glikolipidler, seramidin karbonhidrat türevleridir. Karbonhidrat bileşeninin yapısına bağlı olarak serebrositler ve gangliosidler ayırt edilir.

kolesterol tüm hayvan hücrelerinin zarlarında bulunur, zarları sertleştirir ve küçültür. akışkanlık(akışkanlık). Kolesterol molekülü, fosfo- ve glikolipid moleküllerinin hidrofobik "kuyruklarına" paralel olarak zarın hidrofobik bölgesinde bulunur. Kolesterolün hidroksil grubu ve ayrıca fosfo ve glikolipidlerin hidrofilik "başları",

Pirinç. 4.3. Amino alkol sfingosin türevleri.

Seramid - açillenmiş sfingosin (R1 - yağ asidi radikali). Fosfolipitler, polar grubun bir fosforik asit kalıntısı ve kolin, etanolamin veya serinden oluştuğu sfingomiyelinleri içerir. Glikolipidlerin hidrofilik grubu (kutup "kafa") bir karbonhidrat kalıntısıdır. Serebrositler, doğrusal bir mono- veya oligosakarit kalıntısı içerir. Gangliosidlerin bileşimi, monomerik birimlerinden biri NANK - N-asetilnöraminik asit olan dallı bir oligosakarit içerir.

su fazıyla karşı karşıya. Zarlardaki kolesterol ve diğer lipidlerin molar oranı 0.3-0.9'dur. Bu değer sitoplazmik membran için en yüksek değere sahiptir.

Zarlardaki kolesterol içeriğindeki bir artış, zar proteinlerinin konformasyonel kararsızlığını etkileyen ve bunların olasılığını azaltan yağ asidi zincirlerinin hareketliliğini azaltır. yan difüzyon. Lipofilik maddelerin üzerlerindeki etkisinin veya lipid peroksidasyonunun neden olduğu membran akışkanlığında bir artışla, zarlardaki kolesterol oranı artar.

Pirinç. 4.4. Fosfolipidlerin ve kolesterolün zarındaki konumu.

Kolesterol molekülü, sert bir hidrofobik çekirdek ve esnek bir hidrokarbon zincirinden oluşur. Polar "kafa", kolesterol molekülünün 3. karbon atomundaki OH grubudur. Karşılaştırma için, şekil membran fosfolipidinin şematik bir temsilini göstermektedir. Bu moleküllerin kutup başı çok daha büyüktür ve bir yükü vardır.

Zarların lipit bileşimi farklıdır, bir veya başka bir lipitin içeriği, görünüşe göre, bu moleküllerin zarlarda gerçekleştirdiği çeşitli işlevlerle belirlenir.

Membran lipidlerinin temel işlevleri şunlardır:

Bir lipid çift tabakası oluştururlar - zarların yapısal temeli;

Membran proteinlerinin çalışması için gerekli ortamı sağlamak;

Enzim aktivitesinin düzenlenmesine katılın;

Yüzey proteinleri için bir "çapa" görevi görür;

Hormonal sinyallerin iletilmesine katılın.

Lipid çift tabakasının yapısındaki değişiklikler, membran fonksiyonlarının bozulmasına yol açabilir.

2. Zar proteinleri. Zar proteinleri, zardaki konumlarında farklılık gösterir (Şekil 4.5). Lipid çift tabakasının hidrofobik bölgesi ile temas halinde olan zar proteinleri, amfifilik olmalıdır, yani. polar olmayan bir etki alanına sahiptir. Amfifilisite, aşağıdakilerden dolayı elde edilir:

Lipid çift tabakası ile temas halinde olan amino asit kalıntıları çoğunlukla polar değildir;

Birçok zar proteini, yağ asidi kalıntılarına (asilatlanmış) kovalent olarak bağlıdır.

Proteine ​​bağlı yağ asitlerinin asil kalıntıları, proteinin zarda "bağlanmasını" ve yanal difüzyon olasılığını sağlar. Ek olarak, zar proteinleri, glikosilasyon ve fosforilasyon gibi translasyon sonrası modifikasyonlara uğrar. glikozilasyon dış yüzey integral proteinler, onları hücreler arası boşluğun proteazları tarafından hasar görmekten korur.

Pirinç. 4.5. Membran proteinleri:

1, 2 - integral (zar ötesi) proteinler; 3, 4, 5, 6 - yüzey proteinleri. İntegral proteinlerde, polipeptit zincirinin bir kısmı lipid tabakasına gömülüdür. Proteinin yağ asitlerinin hidrokarbon zincirleriyle etkileşime giren kısımları ağırlıklı olarak polar olmayan amino asitler içerir. Polar "başlar" bölgesinde bulunan protein bölgeleri, hidrofilik amino asit kalıntıları bakımından zengindir. Yüzey proteinleri zara farklı şekillerde bağlanır: 3 - integral proteinlerle ilişkili; 4 - lipit tabakasının kutupsal "kafalarına" bağlı; 5 - kısa bir hidrofobik terminal alanı ile zarda "bağlanmış"; 6 - kovalent olarak bağlı bir asil kalıntısı kullanılarak zarda "bağlanır"

Aynı zarın dış ve iç katmanları, lipitlerin ve proteinlerin bileşiminde farklılık gösterir. Membranların yapısındaki bu özelliğe denir. transmembran asimetrisi.

Membran proteinleri şunlara dahil olabilir:

Maddelerin hücre içine ve dışına seçici olarak taşınması;

Hormonal sinyallerin iletimi;

Endositoz ve ekzositozda yer alan "sınırlı çukurlar" oluşumu;

İmmünolojik reaksiyonlar;

Maddelerin dönüşümlerinde enzim olarak;

Doku ve organların oluşumunu sağlayan hücreler arası temasların organizasyonu.

KONU 4.2. MADDELERİN MEMBRANLARDAN TAŞINMASI

Zarların temel işlevlerinden biri, hücre içine ve dışına madde transferinin düzenlenmesi, hücrenin ihtiyaç duyduğu maddelerin tutulması ve gereksiz olanların uzaklaştırılmasıdır. İyonların, organik moleküllerin zarlardan taşınması bir konsantrasyon gradyanı boyunca gerçekleşebilir - pasif ulaşım ve konsantrasyon gradyanına karşı - aktif taşımacılık.

1. Pasif taşıma aşağıdaki şekillerde gerçekleştirilebilir (Şekil 4.6, 4.7):

Pirinç. 4.6. Konsantrasyon gradyanı boyunca maddelerin zarlardan geçiş mekanizmaları

Pasif taşıma iyonların protein kanallarından difüzyonu,örneğin, H+, Ca 2+, N+, K+ difüzyonu. Çoğu kanalın işleyişi, spesifik ligandlar veya transmembran potansiyelindeki değişiklikler tarafından düzenlenir.

Pirinç. 4.7. İnositol-1,4,5-trifosfat (IF 3) tarafından düzenlenen endoplazmik retikulum zarının Ca2+ kanalı.

IP 3 (inositol-1,4,5-trifosfat), membran lipidi PIF 2'nin (fosfatidilinositol-4,5-bifosfat) fosfolipaz C enziminin etkisi altında hidrolizi sırasında oluşur. IP 3, membran lipidinin belirli merkezlerine bağlanır. Endoplazmik retikulum membran kanalının Ca2 + protomerleri. Proteinin yapısı değişir ve kanal açılır - Ca 2 +, konsantrasyon gradyanı boyunca hücrenin sitozolüne girer

2. Aktif taşıma. birincil aktif taşıma, taşıma ATPazlarının, örneğin Na +, K + -ATPase, H + -ATPase, Ca2 + -ATPase'nin katılımıyla ATP enerjisinin harcanmasıyla konsantrasyon gradyanına karşı gerçekleşir (Şekil 4.8). H + -ATPase işlevi proton pompaları hücrenin lizozomlarında asidik bir ortam yaratan . Sitoplazmik zarın Ca2+ -ATPase'sinin ve endoplazmik retikulumun zarının yardımıyla, hücrenin sitozolünde düşük bir kalsiyum konsantrasyonu korunur ve mitokondride ve endoplazmikte hücre içi bir Ca2+ deposu oluşturulur. retikulum.

ikincil aktif taşıma, çoğunlukla ATP tüketimi ile işlev gören Na +, K + -ATPase tarafından oluşturulan, taşınan maddelerden birinin (Şekil 4.9) konsantrasyon gradyanı nedeniyle gerçekleşir.

Konsantrasyonu daha yüksek olan bir maddenin taşıyıcı proteinin aktif merkezine bağlanması, konformasyonunu değiştirir ve konsantrasyon gradyanına karşı hücreye geçen bileşiğe olan afinitesini arttırır. İki tür ikincil aktif taşıma vardır: aktif semptom ve antiport.

Pirinç. 4.8. Ca 2 + -ATPase'nin çalışma mekanizması

Pirinç. 4.9. ikincil aktif taşıma

3. Membranların katılımıyla makromoleküllerin ve parçacıkların transferi - endositoz ve ekzositoz.

Proteinler, nükleik asitler, polisakkaritler ve hatta daha büyük partiküller gibi makromoleküllerin hücre dışı ortamdan hücreye transferi şu şekilde gerçekleşir: endositoz. Maddelerin veya yüksek moleküler komplekslerin bağlanması, plazma zarının belirli bölgelerinde meydana gelir. kaplı çukurlar. Sınırlı çukurlara yerleşik reseptörlerin katılımıyla meydana gelen endositoz, hücrelerin belirli maddeleri emmesini sağlar ve buna hücre zarı adı verilir. reseptöre bağımlı endositoz.

Peptit hormonları, sindirim enzimleri, hücre dışı matris proteinleri, lipoprotein kompleksleri gibi makromoleküller, kana veya hücreler arası boşluğa salgılanır. ekzositoz. Bu taşıma şekli, salgı granüllerinde biriken maddelerin hücreden uzaklaştırılmasını mümkün kılar. Çoğu durumda, ekzositoz, hücrelerin sitoplazmasındaki kalsiyum iyonlarının konsantrasyonunu değiştirerek düzenlenir.

KONU 4.3. TRANSMEMBRAN SİNYALİZASYONU

Zarların önemli bir özelliği, hücre içindeki ortamdan gelen sinyalleri algılama ve iletme yeteneğidir. Hücreler tarafından dış sinyallerin algılanması, hedef hücrelerin zarında bulunan reseptörlerle etkileşime girdiklerinde meydana gelir. Reseptörler, bir sinyal molekülü bağlayarak, hücre içi bilgi aktarım yollarını aktive eder ve bu da çeşitli metabolik süreçlerin hızında bir değişikliğe yol açar.

1. Sinyal molekülü, spesifik olarak bir membran reseptörü ile etkileşime giren birincil haberci Hormonlar, nörotransmitterler, eikosanoidler, büyüme faktörleri veya fiziksel faktörlerışık kuantumu gibi. Birincil haberciler tarafından aktive edilen hücre zarı reseptörleri, alınan bilgiyi oluşturan bir protein ve enzim sistemine iletir. sinyal iletim kaskadı, birkaç yüz kez sinyal amplifikasyonu sağlar. Metabolik süreçlerin aktivasyonu veya inaktivasyonu, kas kasılması, maddelerin hedef hücrelerden taşınmasından oluşan hücrenin tepki süresi birkaç dakika olabilir.

Zar reseptörler Alt bölümlere ayrılmış:

Birincil haberciyi ve bir iyon kanalını bağlayan bir alt birim içeren reseptörler;

Katalitik aktivite sergileyebilen reseptörler;

G-proteinlerinin yardımıyla, sitozolün spesifik proteinlerine ve enzimlerine bir sinyal ileten ikincil (hücre içi) habercilerin oluşumunu aktive eden reseptörler (Şekil 4.10).

İkinci haberciler küçük bir moleküler ağırlığa sahiptir. yüksek hız hücrenin sitozolünde yayılır, karşılık gelen proteinlerin aktivitesini değiştirir ve daha sonra hızla bölünür veya sitozolden çıkarılır.

Pirinç. 4.10. Membran içinde bulunan reseptörler.

Membran reseptörleri üç gruba ayrılabilir. Reseptörler: 1 - sinyal molekülünü ve iyon kanalını bağlayan bir alt birim, örneğin postsinaptik zar üzerindeki asetilkolin reseptörü içeren; 2 - örneğin insülin reseptörü gibi bir sinyal molekülünün eklenmesinden sonra katalitik aktivite sergilemek; 3, 4 - membran G-proteinlerinin katılımıyla enzim adenilat siklaz (AC) veya fosfolipaz C (PLS) bir sinyal iletmek, örneğin, adrenalin, asetilkolin ve diğer sinyal molekülleri için farklı tipte reseptörler

rol ikincil haberciler moleküller ve iyonlar gerçekleştirin:

CAMP (siklik adenosin-3",5"-monofosfat);

CGMP (siklik guanozin-3",5"-monofosfat);

IP 3 (inositol-1,4,5-trifosfat);

DAG (diasilgliserol);

Lipid çift tabakasından geçen hormonlar (steroid ve tiroid) vardır. hücreye gir ve etkileşim hücre içi reseptörler. Membran ve hücre içi reseptörler arasındaki fizyolojik olarak önemli bir fark, gelen bir sinyale tepki hızıdır. İlk durumda, etki hızlı ve kısa ömürlü, ikinci durumda - yavaş ama uzun ömürlü olacaktır.

G proteinine bağlı reseptörler

Hormonların G-proteinine bağlı reseptörlerle etkileşimi, inositol fosfat sinyal iletim sisteminin aktivasyonuna veya adenilat siklaz düzenleyici sistemin aktivitesinde değişikliklere yol açar.

2. Adenilat siklaz sistemi içerir (Şekil 4.11):

- integral sitoplazmik zar proteinleri:

Rs - birincil habercinin reseptörü - adenilat siklaz sisteminin (ACS) aktivatörü;

R; - birincil habercinin reseptörü - ACS inhibitörü;

Enzim adenilat siklaz (AC).

- "bağlı" proteinler:

Gs - α,βγ-alt birimlerinden oluşan GTP bağlayıcı protein, burada (α,-alt birimi GDP molekülü ile ilişkilidir;

Pirinç. 4.11. Adenilat siklaz sisteminin işleyişi

G; - αβγ-alt birimlerinden oluşan GTP bağlayıcı protein, ki burada a; -alt birim GDP molekülü ile ilişkilidir; - sitozolik protein kinaz A (PKA) enzimi.

Adenilat siklaz sistemi tarafından birincil haberci sinyal iletimi olaylarının sırası

Reseptör, zarın dış yüzeyinde birincil haberci için ve zarın iç yüzeyinde G-proteini (α,βγ-GDP) için bağlanma bölgelerine sahiptir. Bir hormon gibi adenilat siklaz sisteminin bir aktivatörünün bir reseptör (Rs) ile etkileşimi, reseptörün konformasyonunda bir değişikliğe yol açar. Reseptörün G..-proteinine afinitesi artar. Hormon-reseptör kompleksinin GS-GDP'ye bağlanması, G..-proteininin a,-alt biriminin GDP için afinitesini azaltır ve GTP için afiniteyi arttırır. α,-alt biriminin aktif bölgesinde GDP, GTP ile değiştirilir. Bu, α alt biriminin konformasyonunda bir değişikliğe ve β γ alt birimlerine olan afinitesinde bir azalmaya neden olur. Ayrılmış alt birim a,-GTP, zarın lipid tabakasında enzime yanal olarak hareket eder. adenilat siklaz.

α,-GTP'nin adenilat siklaz düzenleyici merkezi ile etkileşimi, enzimin konformasyonunu değiştirir, aktivasyonuna ve ikinci haberci - siklik adenosin-3,5'-monofosfat (cAMP) oluşum hızında bir artışa yol açar. ATP'den. Hücrede cAMP konsantrasyonu artar. cAMP molekülleri, iki düzenleyici (R) ve iki katalitik (C) alt birimden (R2C2) oluşan protein kinaz A'nın (PKA) düzenleyici alt birimlerine tersine çevrilebilir şekilde bağlanabilir. Kompleks R 2 C 2 enzimatik aktiviteye sahip değildir. cAMP'nin düzenleyici alt birimlere bağlanması, onların konformasyonunda bir değişikliğe ve C-alt birimlerine tamamlayıcılık kaybına neden olur. Katalitik alt birimler enzimatik aktivite kazanır.

Aktif protein kinaz A, ATP yardımıyla serin ve treonin kalıntılarındaki spesifik proteinleri fosforile eder. Proteinlerin ve enzimlerin fosforilasyonu aktivitelerini arttırır veya azaltır, bu nedenle katıldıkları metabolik süreçlerin hızı değişir.

R reseptörünün sinyal molekülünün aktivasyonu, G..-proteini ile aynı kurallara göre ilerleyen Gj-proteininin işleyişini uyarır. Ancak ai-GTP alt birimi adenilat siklaz ile etkileşime girdiğinde enzimin aktivitesi azalır.

Adenilat siklaz ve protein kinaz A'nın etkisizleştirilmesi

Adenilat siklaz ile etkileşime girdiğinde, GTP ile kompleks halindeki a,-alt birimi, enzimatik (GTP-fosfataz) aktivite sergilemeye başlar, GTP'yi hidrolize eder. Ortaya çıkan GDP molekülü, a, alt biriminin aktif merkezinde kalır, konformasyonunu değiştirir ve AC'ye olan afinitesini azaltır. AC ve a,-GDP ayrışır kompleksi, a,-GDP, G..-proteinine dahil edilir. α,-GDP'nin adenilat siklazdan ayrılması enzimi inaktive eder ve cAMP sentezini durdurur.

fosfodiesteraz- sitoplazmik zarın "bağlı" enzimi, önceden oluşturulmuş cAMP moleküllerini AMP'ye hidrolize eder. Hücredeki cAMP konsantrasyonundaki bir azalma, cAMP 4 K "2 kompleksinin bölünmesine neden olur ve R- ve C-alt birimlerinin afinitesini arttırır ve inaktif bir PKA formu oluşur.

Fosforillenmiş enzimler ve proteinler fosfoprotein fosfataz defosforile forma geçerler, konformasyonları, aktiviteleri ve bu enzimlerin katıldığı süreçlerin hızı değişir. Sonuç olarak, sistem orijinal durumuna geri döner ve hormon reseptör ile etkileşime girdiğinde tekrar aktive olmaya hazırdır. Böylece kandaki hormon içeriğinin ve hedef hücrelerin tepkisinin yoğunluğunun yazışması sağlanır.

3. Adenilat siklaz sisteminin gen ekspresyonunun düzenlenmesine katılımı. Sinyallerini adenilat siklaz sistemi aracılığıyla ileten birçok protein hormonu: glukagon, vazopressin, paratiroid hormonu vb., hücrede zaten mevcut olan enzimlerin fosforilasyonu ile reaksiyon hızında bir değişikliğe neden olmaz, aynı zamanda artar veya azalır. gen ekspresyonunu düzenleyerek sayıları (Şekil 4.12). Aktif protein kinaz A çekirdeğe geçebilir ve bir transkripsiyon faktörünü (CREB) fosforile edebilir. fosforik katılım

Pirinç. 4.12. Spesifik genlerin ekspresyonuna yol açan adenilat siklaz yolu

Kalıntı, DNA-CRE düzenleyici bölgesinin (cAMP-tepki elemanı) spesifik dizisi için transkripsiyon faktörünün (CREB-(P) afinitesini arttırır ve belirli protein genlerinin ekspresyonunu uyarır.

Sentezlenen proteinler, miktarındaki artış metabolik süreçlerin reaksiyon hızını artıran enzimler veya belirli iyonların, suyun veya diğer maddelerin hücreye girişini veya çıkışını sağlayan zar taşıyıcıları olabilir.

Pirinç. 4.13. İnositol fosfat sistemi

Sistemin çalışması proteinler tarafından sağlanır: kalmodulin, enzim protein kinaz C, Ca2 + -kalmodulin bağımlı protein kinazlar, düzenlenmiş Ca2 + endoplazmik retikulum zarının kanalları, Ca2 + -ATPase hücre ve mitokondriyal zarlar.

İnositol fosfat sistemi tarafından birincil haberci sinyal iletimi olaylarının sırası

İnositol fosfat sisteminin aktivatörünün reseptöre (R) bağlanması, konformasyonunda bir değişikliğe yol açar. Reseptörün Gf ls proteinine afinitesi artar. Birincil haberci-reseptör kompleksinin Gf ls-GDP'ye eklenmesi, af ls-alt biriminin GSYİH'ye olan afinitesini azaltır ve GTP'ye olan afiniteyi arttırır. Aktif sitede, GDP'nin af ls alt birimi GTP ile değiştirilir. Bu, afls alt biriminin konformasyonunda bir değişikliğe ve β y alt birimlerine olan afinitede bir azalmaya neden olur ve Gfls proteininin ayrışması meydana gelir. Ayrılmış alt birim afls-GTP, zar boyunca yanal olarak enzime doğru hareket eder. fosfolipaz C.

Aphls-GTP'nin fosfolipaz C'nin bağlanma bölgesi ile etkileşimi, enzimin yapısını ve aktivitesini değiştirir, hücre zarı fosfolipidinin hidroliz hızını arttırır - fosfatidilinositol-4,5-bifosfat (FIF 2) (Şekil 4.14).

Pirinç. 4.14. Fosfatidilinositol-4,5-bifosfatın hidrolizi (FIF 2)

Reaksiyon sırasında iki ürün oluşur - hormonal sinyalin ikincil habercileri (ikincil haberciler): zarda kalan ve protein kinaz C enziminin aktivasyonunda yer alan diaçilgliserol ve inositol-1,4,5-trifosfat (IF 3), hidrofilik bir bileşik olarak sitozole girer. Böylece hücre reseptörü tarafından alınan sinyal çatallanır. IP 3, endoplazmik retikulum (E) zarının Ca2+ kanalının spesifik merkezlerine bağlanır, bu da protein konformasyonunda bir değişikliğe ve Ca2+ kanalının açılmasına yol açar. ER'deki kalsiyum konsantrasyonu, sitozoldekinden yaklaşık 3-4 büyüklük sırası daha yüksek olduğundan, Ca2+ kanalının açılmasından sonra, konsantrasyon gradyanı boyunca sitozole girer. Sitozolde IF3 yokluğunda kanal kapanır.

Tüm hücrelerin sitozolü, dört Ca2+ bağlanma yerine sahip olan kalmodulin adı verilen küçük bir protein içerir. artan konsantrasyon ile

kalsiyum, aktif olarak kalmodulin'e bağlanır ve karmaşık bir 4Са 2+ -kalmodulin oluşturur. Bu kompleks, Ca2+ -kalmodulin bağımlı protein kinazlar ve diğer enzimler ile etkileşir ve aktivitelerini arttırır. Aktive edilmiş Ca2+-kalmodulin-bağımlı protein kinaz, belirli proteinleri ve enzimleri fosforile eder, bunun sonucunda aktiviteleri ve katıldıkları metabolik süreçlerin oranı değişir.

Hücrenin sitozolündeki Ca2+ konsantrasyonunun arttırılması, Ca2+'nın aktif olmayan bir sitozolik enzim ile etkileşim oranını arttırır. protein kinaz C (PKC). PKC'nin kalsiyum iyonlarına bağlanması, proteinin plazma zarına hareketini uyarır ve enzimin, zar fosfatidilserin (PS) moleküllerinin negatif yüklü "başları" ile etkileşime girmesine izin verir. Protein kinaz C'de belirli bölgeleri işgal eden diaçilgliserol, kalsiyum iyonlarına olan afinitesini daha da arttırır. Üzerinde içeri membran, spesifik enzimleri fosforile eden aktif bir PKC formu (PKC? Ca 2 + ? PS? DAG) oluşur.

IF sisteminin aktivasyonu kısa sürelidir ve hücre uyarıya yanıt verdikten sonra fosfolipaz C, protein kinaz C ve Ca2+-kalmodulin bağımlı enzimler inaktive olur. afls - GTP ve fosfolipaz C ile kompleks halindeki alt birim, enzimatik (GTP-fosfataz) aktivite sergiler, GTP'yi hidrolize eder. GDP'ye bağlı af ls alt birimi, fosfolipaz C'ye olan afinitesini kaybeder ve orijinal inaktif durumuna, yani. αβγ-GDP kompleksi Gf ls-proteinine dahil edilir).

Afls-GDF'nin fosfolipaz C'den ayrılması enzimi inaktive eder ve FIF 2'nin hidrolizini durdurur. Sitozoldeki Ca2+ konsantrasyonundaki bir artış, hücre sitozolünden Ca2+'yı "pompalayan" sitoplazmik membran olan endoplazmik retikulumun Ca2+ -ATPaz'ını aktive eder. Aktif antiport prensibine göre çalışan Na+/Ca 2+- ve H+/Ca 2+-taşıyıcılar da bu süreçte yer alır. Ca2+ konsantrasyonundaki bir azalma, Ca2+-kalmodulin-bağımlı enzimlerin ayrışmasına ve inaktivasyonuna, ayrıca membran lipidleri için protein kinaz C afinitesinin kaybına ve aktivitesinde bir azalmaya yol açar.

Sistemin aktivasyonu sonucu oluşan IP 3 ve DAG tekrar birbirleriyle etkileşerek fosfatidilinositol-4,5-bifosfata dönüşebilir.

Fosforillenmiş enzimler ve fosfoprotein fosfatazın etkisi altındaki proteinler, fosforile edilmiş bir forma dönüşür, konformasyonları ve aktiviteleri değişir.

5. Katalitik reseptörler. Katalitik reseptörler enzimlerdir. Bu enzimlerin aktivatörleri hormonlar, büyüme faktörleri, sitokinler olabilir. Aktif formda, reseptör-enzimler, tirozinin -OH gruplarındaki spesifik proteinleri fosforile eder, bu nedenle bunlara tirozin protein kinazlar denir (Şekil 4.15). Özel mekanizmalar aracılığıyla, katalitik reseptör tarafından alınan sinyal, belirli genlerin ekspresyonunu uyardığı veya bastırdığı çekirdeğe iletilebilir.

Pirinç. 4.15. İnsülin reseptörünün aktivasyonu.

Fosfoprotein fosfataz, spesifik fosfoproteinleri fosforile eder.

Fosfodiesteraz, cAMP'yi AMP'ye ve cGMP'yi GMP'ye dönüştürür.

GLUT 4 - insüline bağımlı dokularda glikoz taşıyıcıları.

Tirozin protein fosfataz, reseptörün β-alt birimini fosforile eder

insülin

Katalitik bir reseptör örneği, insülin reseptörü, iki a- ve iki β-alt birimden oluşur. a-alt birimleri hücre zarının dış yüzeyinde bulunur, β-alt birimleri zar çift tabakasına nüfuz eder. İnsülin bağlanma bölgesi, α-alt birimlerinin N-terminal alanları tarafından oluşturulur. Reseptörün katalitik merkezi, β-alt birimlerinin hücre içi alanlarında bulunur. Reseptörün sitozolik kısmı, fosforile ve defosforile olabilen birkaç tirozin kalıntısına sahiptir.

İnsülinin a-alt birimleri tarafından oluşturulan bağlanma bölgesine bağlanması, reseptörde işbirliğine dayalı konformasyonel değişikliklere neden olur. β-alt birimleri, tirozin kinaz aktivitesi sergiler ve birkaç tirozin tortusunda transotofosforilasyonu (birinci β-alt birimi, ikinci β-alt birimini fosforile eder ve bunun tersi) katalize eder. Fosforilasyon, enzimin (Tyr-PA) yükünde, yapısında ve substrat spesifikliğinde bir değişikliğe yol açar. Tirozin-PK, insülin reseptör substratları olarak adlandırılan belirli hücresel proteinleri fosforile eder. Buna karşılık, bu proteinler bir dizi fosforilasyon reaksiyonunun aktivasyonunda yer alır:

fosfoprotein fosfataz spesifik fosfoproteinleri fosforile eden (FPF);

fosfodiesteraz, cAMP'yi AMP'ye ve cGMP'yi GMP'ye dönüştüren;

GLUT 4- insüline bağımlı dokulardaki glikoz taşıyıcıları, dolayısıyla kas ve yağ dokusu hücrelerine glikoz alımı artar;

tirozin protein fosfataz insülin reseptörünün β-alt birimini fosforile eden;

nükleer düzenleyici proteinler, transkripsiyon faktörleri, belirli enzimlerin gen ekspresyonunu arttırır veya azaltır.

Etki Uygulaması büyüme faktörleri tek bir polipeptit zincirinden oluşan, ancak birincil habercinin bağlanması üzerine dimerler oluşturan katalitik reseptörler kullanılarak gerçekleştirilebilir. Bu tipteki tüm reseptörler, hücre dışı glikosile edilmiş bir alana, bir transmembrana (a-sarmal) ve aktivasyon üzerine protein kinaz aktivitesi sergileyebilen bir sitoplazmik alana sahiptir.

Dimerizasyon, serin, treonin veya tirozinin amino asit kalıntılarında transotofosforilasyon gerçekleştiren katalitik hücre içi alanlarının aktivasyonunu destekler. Fosfor kalıntılarının bağlanması, reseptörde spesifik sitozolik proteinler için bağlanma bölgelerinin oluşumuna ve protein kinaz sinyal iletim kaskadının aktivasyonuna yol açar (Şekil 4.16).

Ras ve Raf proteinlerinin katılımıyla birincil habercilerin (büyüme faktörleri) sinyal iletimi olaylarının sırası.

Reseptörün (R) büyüme faktörüne (GF) bağlanması, dimerizasyonuna ve transotofosforilasyonuna yol açar. Fosforillenmiş reseptör, Grb2 proteini için afinite kazanır. Oluşan FR*R*Grb2 kompleksi sitozolik SOS proteini ile etkileşime girer. SOS konformasyon değişikliği

ankrajlı Ras-GDF membran proteini ile etkileşimini sağlar. FR?R?Grb2?SOS?Ras-GDP kompleksinin oluşumu, Ras proteininin GDP için afinitesini azaltır ve GTP için afiniteyi arttırır.

GDP'nin GTP ile değiştirilmesi, kompleksten salınan ve membran bölgesindeki Raf proteini ile etkileşime giren Ras proteininin konformasyonunu değiştirir. Ras-GTP-Raf kompleksi, protein kinaz aktivitesi sergiler ve MEK kinaz enzimini fosforile eder. Aktive edilmiş MEK kinazı sırayla MAP kinazını treonin ve tirozinde fosforile eder.

Şekil4.16. MAP kinaz şelalesi.

Bu tip reseptörler epidermal büyüme faktörüne (EGF), sinir büyüme faktörüne (NGF) ve diğer büyüme faktörlerine sahiptir.

Grb2 - büyüme faktörü reseptörü ile etkileşime giren bir protein (büyüme reseptörü bağlayıcı protein); SOS (GEF) - GDP-GTP değişim faktörü (guanin nükleotid değişim faktörü); Ras - G-proteini (guanidin trifosfataz); Raf-kinaz - aktif formunda - MEK-kinazı fosforile eder; MEK kinaz - MAP kinaz kinazı; MAP kinaz - mitojenle aktive olan protein kinaz (mitojenle aktive olan protein kinaz)

-P032- grubunun MAP kinazın amino asit radikallerine bağlanması, yükünü, yapısını ve aktivitesini değiştirir. Enzim, serin ve treonin için zarların, sitozolün ve çekirdeğin spesifik proteinlerini fosforile eder.

Bu proteinlerin aktivitesindeki değişiklikler, metabolik süreçlerin hızını, membran translokazlarının işleyişini ve hedef hücrelerin mitotik aktivitesini etkiler.

ile reseptörler guanilat siklaz aktivitesi katalitik reseptörler olarak da adlandırılır. Guanilat siklaz hücre içi sinyal iletiminin önemli habercilerinden (aracılarından) biri olan GTP'den cGMP oluşumunu katalize eder (Şekil 4.17).

Pirinç. 4.17. Membran guanilat siklaz aktivitesinin düzenlenmesi.

Membran bağlı guanilat siklaz (GC) bir transmembran glikoproteinidir. Sinyal molekülünün bağlanma merkezi hücre dışı alanda bulunur, guanilat siklazın hücre içi alanı aktivasyon sonucunda katalitik aktivite gösterir.

Birincil habercinin reseptöre bağlanması, GTP'nin ikinci haberci olan siklik guanozin-3,5'-monofosfata (cGMP) dönüşümünü katalize eden guanilat siklazı aktive eder. Hücrede cGMP konsantrasyonu artar. cGMP molekülleri, iki alt birimden oluşan protein kinaz G'nin (PKG5) düzenleyici merkezlerine tersine çevrilebilir şekilde bağlanabilir. Dört cGMP molekülü, enzimin yapısını ve aktivitesini değiştirir. Aktif protein kinaz G, hücre sitozolündeki belirli proteinlerin ve enzimlerin fosforilasyonunu katalize eder. Protein kinaz G'nin birincil habercilerinden biri, vücuttaki sıvı homeostazını düzenleyen atriyal natriüretik faktördür (ANF).

6. Hücre içi reseptörler kullanılarak sinyal iletimi. Kimyasal olarak hidrofobik hormonlar (steroid hormonlar ve tiroksin) zarlardan difüze olabilir, bu nedenle reseptörleri sitozol veya hücre çekirdeğinde bulunur.

Sitosolik reseptörler, erken reseptör aktivasyonunu önleyen bir şaperon proteini ile ilişkilidir. Steroid ve tiroid hormonları için nükleer ve sitozolik reseptörler, hormon-reseptör kompleksinin çekirdekteki düzenleyici DNA bölgeleriyle etkileşimini ve transkripsiyon oranındaki değişiklikleri sağlayan bir DNA bağlama alanı içerir.

Transkripsiyon oranında bir değişikliğe yol açan olayların sırası

Hormon, hücre zarının lipid çift tabakasından geçer. Sitozol veya çekirdekte hormon, reseptör ile etkileşime girer. Hormon-reseptör kompleksi çekirdeğe geçer ve DNA'nın düzenleyici nükleotid dizisine bağlanır - güçlendirici(Şekil 4.18) veya susturucu. RNA polimeraz için promotörün mevcudiyeti, bir güçlendirici ile etkileşim üzerine artar veya bir susturucu ile etkileşim üzerine azalır. Buna göre, belirli yapısal genlerin transkripsiyon hızı artar veya azalır. Olgun mRNA'lar çekirdekten salınır. Bazı proteinlerin translasyon hızı artar veya azalır. Hücrenin metabolizmasını ve fonksiyonel durumunu etkileyen protein miktarı değişir.

Her hücrede, tüm dış sinyalleri hücre içi sinyallere dönüştüren farklı sinyal dönüştürücü sistemlerinde bulunan reseptörler vardır. Belirli bir ilk haberci için reseptör sayısı hücre başına 500 ila 100.000 arasında değişebilir. Membran üzerinde birbirinden uzakta bulunurlar veya belirli bölgelerinde yoğunlaşırlar.

Pirinç. 4.18. Hücre içi reseptörlere sinyal iletimi

b) tablodan aşağıdakilere dahil olan lipidleri seçin:

1. Protein kinaz C'nin aktivasyonu

2. Fosfolipaz C'nin etkisi altında DAG oluşum reaksiyonları

3. Sinir liflerinin miyelin kılıflarının oluşumu

c) 2. paragrafta seçtiğiniz lipidin hidroliz reaksiyonunu yazınız;

d) endoplazmik retikulumun Ca2 + kanalının düzenlenmesinde hidroliz ürünlerinden hangisinin yer aldığını belirtin.

2. Doğru yanıtları seçin.

Taşıyıcı proteinlerin konformasyonel kararsızlığı aşağıdakilerden etkilenebilir:

B. Membran boyunca elektrik potansiyelindeki değişim

B. Spesifik moleküllerin bağlanması D. Çift katmanlı lipidlerin yağ asidi bileşimi E. Taşınan madde miktarı

3. Eşleşmeyi ayarla:

A. ER kalsiyum kanalı B. Ca2 +-ATPaz

D. Ka + bağımlı taşıyıcı Ca 2 + D. N +, K + -ATPase

1. Konsantrasyon gradyanı boyunca Na+ taşır

2. Kolaylaştırılmış difüzyon mekanizması ile çalışır

3. Konsantrasyon gradyanına karşı Na+ taşır

4. Tabloyu aktarın. 4.2. defteri ve doldurun.

Tablo 4.2. Adenilat siklaz ve inositol fosfat sistemleri

Operasyonun yapısı ve aşamaları	Adenilat siklaz sistemi	İnositol fosfat sistemi
Bir sistemin birincil haberci örneği
Birincil haberci ile tamamlayıcı olarak etkileşime giren integral hücre zarı proteini
Sinyal Enzim Aktive Edici Protein
İkincil(e)haberci(ler) oluşturan enzim sistemi
Sistemin ikincil haberci(ler)i
Sistemin sitozolik (e) enzimi/enzimleri (e) ikinci bir haberci ile etkileşime girer
Metabolik yolların enzimlerinin aktivitesinin (bu sistemde) düzenleme mekanizması
Hedef hücrede ikinci habercilerin konsantrasyonunu azaltmak için mekanizmalar
Sinyalizasyon sisteminin membran enziminin aktivitesinin azalmasının nedeni

KENDİNİ KONTROL İÇİN GÖREVLER

1. Eşleşmeyi ayarla:

A. Pasif semptom B. Pasif antiport

B. Endositoz D. Ekzositoz

D. Birincil aktif taşıma

1. Bir maddenin hücre içine taşınması, plazma zarının bir kısmı ile birlikte gerçekleşir.

2. Aynı anda, konsantrasyon gradyanı boyunca hücreye iki farklı madde geçer.

3. Maddelerin taşınması konsantrasyon gradyanına aykırıdır

2. Doğru cevabı seç.

ag-GTP ile ilişkili G-protein alt birimi şunları aktive eder:

A. Alıcı

B. Protein kinaz A

B. Fosfodiesteraz D. Adenilat siklaz E. Protein kinaz C

3. Bir maç ayarlayın.

İşlev:

A. Katalitik reseptörün aktivitesini düzenler B. Fosfolipazı aktive eder C

B. Protein kinaz A'yı aktif formuna dönüştürür

D. Hücrenin sitozolündeki Ca2+ konsantrasyonunu arttırır E. Protein kinaz C'yi aktive eder

İkinci haberci:

4. Bir maç ayarlayın.

çalışma:

A. Membran çift tabakasında yanal difüzyon kabiliyeti

B. Birincil haberci ile birlikte güçlendiriciye katılır

B. Birincil haberci ile etkileşime girerken enzimatik aktivite gösterir

G. G-proteini ile etkileşime girebilir

D. Sinyal iletimi sırasında fosfolipaz C ile etkileşime girer alıcı:

1. İnsülin

2. Adrenalin

3. Steroid hormonu

5. "Zincir" görevini tamamlayın:

a) peptit hormonları reseptörlerle etkileşime girer:

A. Hücrenin sitozolünde

B. Hedef hücre zarlarının integral proteinleri

B. Hücre çekirdeğinde

G. FIF 2'ye kovalent olarak bağlı

b) böyle bir reseptörün bir hormonla etkileşimi, hücredeki konsantrasyonda bir artışa neden olur:

A. Hormon

B. Ara metabolitler

B. İkinci haberciler D. Nükleer proteinler

içinde) bu moleküller şunlar olabilir:

A. ETİKET B. GTP

B. FIF 2 D. cAMP

G) etkinleştirirler:

A. Adenilat siklaz

B. Ca 2+ bağımlı kalmodulin

B. Protein kinaz A D. Fosfolipaz C

e) bu enzim hücredeki metabolik süreçlerin hızını şu şekilde değiştirir:

A. Sitosolde Ca2+ konsantrasyonunun arttırılması B. Düzenleyici enzimlerin fosforilasyonu

B. Protenfosfataz aktivasyonu

D. Düzenleyici protein genlerinin ifadesindeki değişiklikler

6. "Zincir" görevini tamamlayın:

a) reseptöre (R) bir büyüme faktörünün (GF) bağlanması aşağıdakilere yol açar:

A. FR-R kompleksinin lokalizasyonundaki değişiklikler

B. Reseptörün dimerizasyonu ve transotofosforilasyonu

B. Reseptörün yapısındaki değişiklik ve Gs proteinine bağlanma D. FR-R kompleksinin hareketi

b) reseptörün yapısındaki bu tür değişiklikler, zarın yüzey proteinine olan afinitesini arttırır:

B. Raf G. Grb2

içinde) bu etkileşim sitozolik protein kompleksine bağlanma olasılığını artırır:

A. Kalmodulina B. Ras

B. ADET D. SOS

G) bu, kompleksin "bağlı" proteine ​​tamamlayıcılığını arttırır:

e) "bağlı" proteinin yapısındaki bir değişiklik, aşağıdakiler için afinitesini azaltır:

A. cAMP B. GTP

B. OGM G. ATP

e) bu madde şu şekilde değiştirilir:

A. OGM B. AMP

B. cGMP D. GTP

ve) bir nükleotidin bağlanması, "bağlı" proteinin aşağıdakilerle etkileşimini destekler:

A. PKA B. Kalmodulin

h) Bu protein, fosforile eden bir kompleksin parçasıdır:

A. MEK kinaz B. Protein kinaz C

B. Protein kinaz A D. MAP kinazı

ve) Bu enzim sırayla aktive eder:

A. MEK kinaz B. Protein kinaz G

B. Raf proteini D. MAP kinazı

j) protein fosforilasyonu, aşağıdakiler için afinitesini arttırır:

A. SOS ve Raf proteinleri B. Nükleer düzenleyici proteinler B. Kalmodulin D. Nükleer reseptörler

k) bu proteinlerin aktivasyonu şunlara yol açar:

A. Ras proteininin aktif merkezinde GTP'nin fosforilasyonu B. Büyüme faktörü için reseptörün azalmış afinitesi

B. Matriks biyosentez hızında artış D. SOS-Grb2 kompleksinin ayrışması

m) bunun sonucunda:

A. SOS proteini reseptörden salınır

B. Reseptör protomerlerinin (R) ayrışması meydana gelir

B. Ras proteini Raf proteininden ayrılır

D. Hedef hücrenin proliferatif aktivitesi artar.

"KENDİNİ KONTROL İÇİN GÖREVLER" İÇİN YANIT STANDARTLARI

1. 1-B, 2-A, 3-D

3. 1-B, 2-D, 3-D

4. 1-C, 2-D, 3-B

5. a) B, b) C, c) D, d) C, e) B

6. a) B, b) D, c) D, d) A, e) B, f) D, g) D, h) A, i) D, j) C, l) C, m) D

TEMEL TERİMLER VE KAVRAMLAR

1. Zarların yapısı ve işlevleri

2. Maddelerin zarlardan taşınması

3. Membran proteinlerinin yapısal özellikleri

4. Transmembran sinyal iletim sistemleri (adenilat siklaz, inositol fosfat, guanilat siklaz, katalitik ve hücre içi reseptörler)

5. Birincil haberciler

6. İkincil haberciler (aracılar)

DEĞERLENDİRME ÇALIŞMASI İÇİN GÖREVLER

1. Bkz. 4.19 ve aşağıdaki görevleri tamamlayın:

a) taşıma modunu adlandırın;

b) olayların sırasını ayarlayın:

A. Cl - hücreyi konsantrasyon gradyanı boyunca bırakır

B. Protein kinaz A, kanalın R-alt birimini fosforile eder

B. R-alt birim konformasyon değişiklikleri

D. Membran proteininde işbirlikçi konformasyonel değişiklikler meydana gelir

D. Adenilat siklaz sistemi aktive edildi

Pirinç. 4.19. Bağırsak endotelinin C1 - kanalının işleyişi.

R, protein kinaz A'nın (PKA) etkisiyle fosforile edilmiş bir forma dönüştürülen düzenleyici bir proteindir.

c) tabloyu doldurarak endoplazmik retikulum zarının Ca2+ kanalının ve bağırsak endotel hücresinin Cl - kanalının işleyişini karşılaştırın. 4.3.

Tablo 4.3. Kanalların işleyişini düzenlemenin yolları

Sorunları çözmek

1. Kalp kasının kasılması, sitoplazmik zarın cAMP'ye bağlı taşıyıcılarının işleyişi nedeniyle hücrenin sitozolündeki içeriği artan Ca2 + 'yı aktive eder. Buna karşılık, hücrelerdeki cAMP konsantrasyonu, iki sinyal molekülü - adrenalin ve asetilkolin tarafından düzenlenir. Ayrıca, β2-adrenerjik reseptörlerle etkileşime giren adrenalinin, miyokardiyal hücrelerde cAMP konsantrasyonunu arttırdığı ve kalp debisini uyardığı ve M2-kolinerjik reseptörlerle etkileşime giren asetilkolinin cAMP seviyesini ve miyokardiyal kontraktiliteyi azalttığı bilinmektedir. Aynı sinyal iletim sistemini kullanan iki birincil habercinin neden farklı bir hücresel yanıt ortaya çıkardığını açıklayın. Bunun için:

a) adrenalin ve asetilkolin için sinyal iletim şemasını sunmak;

b) bu ​​habercilerin sinyalleşme basamaklarındaki farkı belirtin.

2. Asetilkolin, M3-kolinerjik reseptörlerle etkileşime girer Tükürük bezleri ER'den Ca2+ salınımını uyarır. Sitozoldeki Ca2+ konsantrasyonundaki bir artış, salgı granüllerinin ekzositozunu ve elektrolitlerin ve az miktarda proteinin tükürük kanalına salınmasını sağlar. ER'nin Ca2+ kanallarının nasıl düzenlendiğini açıklayın. Bunun için:

a) ER Ca 2+ kanallarının açılmasını sağlayan ikinci haberciyi adlandırın;

b) ikinci bir habercinin oluşumu için tepkiyi yazın;

c) aktivasyonu sırasında düzenleyici ligand Ca2+ -can- olan asetilkolinin transmembran sinyal iletimi şemasını sunar.

3. İnsülin reseptörü araştırmacıları, insülin reseptörünün substratlarından biri olan bir proteinin geninde önemli bir değişiklik tespit ettiler. Bu proteinin yapısındaki bir bozulma, insülin sinyal sisteminin işleyişini nasıl etkiler? Bir soruyu cevaplamak için:

a) insülinin transmembran sinyalleşmesinin bir diyagramını verin;

b) Hedef hücrelerde insülini aktive eden protein ve enzimleri isimlendirir, fonksiyonlarını belirtir.

4. Ras proteini, sitoplazmik zarda "bağlı" bir proteindir. "Çapa" işlevi, farnesil H3C-(CH3) C \u003d CH-CH2 - [CH2 - (CH 3) C \u003d CH-CH2] 2'nin 15 karbonlu tortusu tarafından gerçekleştirilir. - translasyon sonrası modifikasyon sırasında farnesiltransferaz enzimi tarafından proteine ​​bağlanan. Şu anda, bu enzimin inhibitörleri klinik deneylerden geçmektedir.

Bu ilaçların kullanımı neden büyüme faktörü sinyal iletimini bozar? Bir cevap için:

a) Ras proteinlerini içeren sinyal iletim şemasını sunmak;

b) Ras proteinlerinin işlevini ve asilasyon başarısızlıklarının sonuçlarını açıklamak;

c) Bu ilaçların hangi hastalıkları tedavi etmek için geliştirildiğini tahmin edin.

5. Steroid hormonu kalsitriol, bağırsak hücrelerinde Ca2+ taşıyıcı proteinlerin miktarını artırarak diyet kalsiyumunun emilimini aktive eder. Kalsitriolün etki mekanizmasını açıklayınız. Bunun için:

a) steroid hormonlarının sinyal iletiminin genel bir şemasını vermek ve işleyişini açıklamak;

b) Hedef hücrenin çekirdeğindeki hormonu aktive eden süreci adlandırın;

c) Çekirdekte sentezlenen moleküllerin hangi matris biyosentezine katılacağını ve nerede gerçekleştiğini belirtin.

Hedef hücrelerdeki reseptörlerin lokalizasyonuna bağlı olarak hormonlar üç gruba ayrılabilir.

İlk grup oluşur lipit hormonları. Yağda çözünür olduklarından kolayca nüfuz ederler. hücre zarı ve hücre içinde, genellikle sitoplazmada lokalize reseptörlerle etkileşime girer.

İkinci grup-protein ve peptit hormonları. Amino asitlerden oluşurlar ve lipid yapısındaki hormonlarla karşılaştırıldığında daha yüksek moleküler ağırlığa sahiptirler ve daha az lipofiliktirler, bu da plazma zarından geçmeyi zorlaştırır. Bu hormonların reseptörleri hücre zarının yüzeyinde bulunur, böylece protein ve peptit hormonları hücreye nüfuz etmez.

Üçüncü kimyasal hormon grubu, düşük moleküler ağırlıklıdır. tiroid hormonları, bir eter bağı ile bağlanan iki amino asit kalıntısından oluşur. Bu hormonlar vücudun tüm hücrelerine kolayca nüfuz eder ve çekirdekte bulunan reseptörlerle etkileşime girer. Bir ve aynı hücre, üç tip reseptöre de sahip olabilir, yani. çekirdekte, sitozolde ve plazma zarının yüzeyinde lokalizedir. Ayrıca aynı hücrede aynı tipte farklı reseptörler bulunabilir; örneğin, hücre zarının yüzeyinde çeşitli peptit ve/veya protein hormonları için reseptörler bulunabilir.

İkincil haberciler: 1) siklik nükleotitler (cAMP ve cGMP); 2) Ca iyonları ve 3) fosfatidilinositol metabolitleri.

katılım hormon reseptöre, ikincisinin G-proteini ile etkileşime girmesine izin verir. Bir G proteini, adenilat siklaz-cAMP sistemini aktive ederse, buna Gs proteini denir. Bir Gs proteini aracılığıyla enzimin zarına bağlanan adenilat siklazın uyarılması, sitoplazmada bulunan az miktarda adenozin trifosfatın hücre içinde cAMP'ye dönüşümünü katalize eder.

Sıradaki aşama aracılı hücredeki spesifik proteinleri fosforile eden cAMP'ye bağlı protein kinaz tarafından aktivasyon, hücrenin hormonun etkisine yanıt vermesini sağlayan biyokimyasal reaksiyonları tetikler.

Bir kere kamp hücrede oluşur, bu bir dizi enzimin sıralı aktivasyonunu sağlar, yani. kaskad reaksiyonu. Böylece, ilk aktive olan enzim ikinciyi aktive eder, bu da üçüncüyü aktive eder. Bu mekanizmanın amacı, adenilat siklaz tarafından aktive edilen az sayıda molekülün, yanıtı arttırmanın bir yolu olan kademeli reaksiyonun bir sonraki adımında çok daha fazla sayıda molekülü aktive edebilmesidir.

Son olarak bu sayede mekanizma Hücre zarının yüzeyine etki eden ihmal edilebilir miktarda hormon, güçlü bir aktivasyon reaksiyonları dizisini tetikler.

Hormon etkileşime girerse alıcı inhibitör bir G-proteini (Gi-protein) ile birleştiğinde, bu cAMP oluşumunu azaltır ve sonuç olarak hücrenin aktivitesini azaltır.

Derse hazırlanmak için sorular:

1. Metabolizmanın hücreler arası ve organikler arası koordinasyon mekanizması olarak hormonal düzenleme. Metabolizma düzenlemesinin ana mekanizmaları: hücredeki enzimlerin aktivitesinde bir değişiklik, hücredeki enzim miktarında bir değişiklik (sentezin indüksiyonu veya baskılanması), hücre zarlarının geçirgenliğinde bir değişiklik.

2. Hormonlar, genel özellikleri, hormonların kimyasal yapılarına göre sınıflandırılması ve biyolojik fonksiyonları. Protein hormonlarının etki mekanizması.

3. Steroid yapısındaki hormonların ve tiroksinin etki mekanizması.

4. Hipotalamusun hormonları. Luliberin, somatostatin, tiroliberin.

5. Hipofiz hormonları. Arka hipofiz hormonları: vazopressin, oksitosin.

6. İyodotironinlerin yapı sentezi ve metabolizması.

7. İyodotironinlerin metabolizma üzerindeki etkisi. Hipo ve hipertiroidizm.

8. Adrenal medulla hormonları. Yapısı, metabolizmaya etkisi. katekolaminlerin biyosentezi.

9. Büyüme hormonu, yapısı, işlevleri.

10. Hormonlar paratiroid bezleri. Fosfor-kalsiyum metabolizmasının düzenlenmesi.

11. İnsülin. glukagon. Metabolizma üzerindeki etkisi.

12. İnsüline bağımlı diabetes mellitusun hormonal resmi

13. İnsüline bağımlı olmayan diabetes mellitusun hormonal resmi

14. Steroid hormonları. Glukokortikoidler.

15. Seks hormonları.

16. Renin-anjiyotensin sistemi.

17. Kallikrein-kinin sistemi.

Görevleri tamamlayın:

1. Liberinler:

A. Küçük peptitler

B. Sitoplazmik reseptörlerle etkileşime girer.

B. Tropik hormonların salgılanmasını aktive edin.

D. Ön hipofiz bezinin reseptörlerine bir sinyal iletirler.

D. İnsülin salgılanmasına neden olur.

2. Yanlış ifadeyi seçin. kamp:

A. Glikojenin mobilizasyonuna katılır.

B. Sinyalin ikinci habercisi.

B. Protein kinaz aktivatörü.

D. Adenilat siklaz koenzim.

D. Fosfodiesteraz substratı.

3. İyodotironinlerin sentezi sırasında meydana gelen olayları sayısal gösterimi kullanarak gerekli sıraya göre düzenleyin:

A. Tiroglobulin içindeki tirozin kalıntılarının iyodu.

B. Tiroglobulin sentezi.

B. İyotlu tirozin kalıntılarının yoğunlaşması.

D. İyodotironinlerin hedef hücrelere taşınması.

D. Tiroksin bağlayıcı protein ile bir kompleks oluşumu.

4. Listelenen metabolitleri oluşum sırasına göre düzenleyin:

A. 17-OH-progesteron.

B. Pregnenolon.

B. Kolesterol.

G. Progesteron

D. Kortizol.

5. Ozmotik basınçtaki artışa tepki olarak sentezi ve salgısı artan bir hormon seçin:

A. Aldosteron.

B. Kortizol.

B. Vazopressin.

G. Adrenalin.

D. Glukagon.

6. Karaciğerdeki insülinin etkisi altında hızlanır:

A. Protein biyosentezi

B. Glikojenin biyosentezi.

B. Glukoneogenez.

D. Yağ asitlerinin biyosentezi.

D. Glikoliz.

7. Üç günlük bir oruç için aşağıdakilerin tümü doğrudur, ancak:

A. İnsülin-glukagon indeksi azalır.

B. Amino asitlerden glukoneogenez hızı artar.

C. Karaciğerde TAG sentez hızı azalır.

D. Karaciğerdeki b-oksidasyon hızı azalır.

D. Kandaki keton cisimlerinin konsantrasyonu normalin üzerindedir.

8. Ne zaman diyabet karaciğerde oluşur:

A. Glikojen sentezinin hızlandırılması.

B. Laktattan azalan glukoneogenez hızı.

B. Azalmış glikojen mobilizasyon hızı.

D. Asetoasetat sentez hızının arttırılması.

D. Asetil-CoA karboksilazın artan aktivitesi.

9. NIDDM hastaları en sık şunları bulduğunda:

A. Hiperglikozemi.

B. İnsülin sentez hızında azalma.

B. Kandaki insülin konsantrasyonu normal veya normalin üzerindedir.

D. Pankreas b-hücrelerine karşı antikorlar.

D. Mikroanjiyopati.

laboratuvar 14

Konu: Glisemik eğrilerin oluşturulması ve analizi

Hedef: Karbonhidratların ara metabolizmasını, karbonhidratların enerji metabolizmasındaki rolünü incelemek. Şeker yükleme yönteminin diyabetes mellitus, Addison hastalığı, hipotiroidizm vb. Klinik ve tanısal önemi.

Yöntem ilkesi : Glikoz tayini, glikoz oksidaz tarafından katalize edilen bir reaksiyona dayanır:

glikoz + O 2 glukonolakton + H 2 O 2

Bu reaksiyon sırasında oluşan hidrojen peroksit, renkli bir ürün oluşumu ile peroksidaz substratlarının oksidasyonuna neden olur.

Şeker yükleme yöntemi: Sabah aç karnına hastanın parmağından kan alınır ve kan şekeri konsantrasyonu belirlenir. Bundan sonra, 200 ml ılık suda 50 - 100 g glikoz içirin. kaynamış su(1 kg ağırlık başına 1 g glikoz) 5 dakikadan fazla olmamalıdır. Daha sonra 2-3 saat boyunca her 30 dakikada bir parmaktan kan alınarak kandaki glikoz içeriği tekrar incelenir. Koordinatlarda bir grafik oluşturulur: zaman - kan serumundaki glikoz konsantrasyonu, grafiğin türüne göre bir teşhis yapılır veya netleştirilir.

İlerlemek: Serum örneklerinde (glukoz alımından önce ve sonra) glukoz konsantrasyonunu belirleyin. Bunu yapmak için, bir dizi test tüpüne 2 ml çalışma reaktifi (fosfat tamponu, peroksidaz + glikoz oksidaz substratları 40:1 oranında eklenir. Test tüplerinden birine 10 mmol/L konsantrasyona sahip 0,05 ml standart glikoz çözeltisi eklenir. Diğerlerinde - şeker yükleme yöntemine göre alınan 0,05 ml kan serumu. Çözeltiler çalkalanır ve oda sıcaklığında 20 dakika inkübe edilir.

İnkübasyondan sonra çözeltilerin optik yoğunluğu 490 nm dalga boyunda FEC üzerinde ölçülür. 5 mm optik yol uzunluğuna sahip küvet. Referans çözüm - çalışma reaktifi.

Glikoz konsantrasyonunun hesaplanması:

C = 10 mmol/l

nerede E op - serum numunelerinde optik yoğunluk;

E st - standart bir glikoz çözeltisinin optik yoğunluğu

Analiz sonucu:

Takvim:

Çözüm:

Tarih: Öğretmenin imzası:

PRATİK DERS

Test3 Metabolizmanın hormonal düzenlenmesi

Hidrofilik hormonlar, amino asitlerden yapılır veya amino asitlerin türevleridir. Endokrin bezlerinin hücrelerinde büyük miktarlarda biriktirilirler ve gerektiğinde kana girerler. Bu maddelerin çoğu, taşıyıcıların katılımı olmadan kan dolaşımında taşınır. Hidrofilik hormonlar lipofilik hücre zarından geçemezler, bu nedenle işletmek hedef hücrelerde plazma zarındaki bir reseptöre bağlanarak.

alıcılar sinyal maddelerini birbirine bağlayan bütünleyici zar proteinleridir. dışarıda ve uzaysal yapıyı değiştirerek zarın iç tarafında yeni bir sinyal üretir.

Üç tip reseptör vardır:

1. Birinci tip reseptörler tek bir transmembran zincirine sahip proteinlerdir. Bu allosterik enzimin aktif bölgesi (çoğu tirozin protein kinazdır) zarın iç tarafında bulunur. Hormon reseptöre bağlandığında, ikincisi reseptörde tirozinin eşzamanlı aktivasyonu ve fosforilasyonu ile dimerleşir. Bir sinyal taşıyıcı protein, hücre içi protein kinazlara bir sinyal ileten fosfotirozine bağlanır.
2. iyon kanalları. Bunlar, ligandlara bağlandığında Na + , K + veya Cl + iyonlarına açık olan zar proteinleridir. Nörotransmitterler bu şekilde çalışır.
3. Üçüncü tip reseptörler, GTP bağlayıcı proteinlere bağlı. Bu reseptörlerin peptit zinciri yedi transmembran zinciri içerir. Bu tür reseptörler, efektör proteinlere GTP bağlayıcı proteinler (G-protein) aracılığıyla sinyal verir. Bu proteinlerin işlevi konsantrasyonu değiştirmektir. ikincil haberciler(aşağıya bakınız).

Bir hidrofilik hormonun bir membran reseptörüne bağlanması, hücre içi yanıtın üç varyantından birini gerektirir: 1) reseptör tirozin kinazlar, hücre içi protein kinazları aktive eder, 2) iyon kanallarının aktivasyonu, iyonların konsantrasyonunda bir değişikliğe yol açar, 3) aktivasyonu. GTP bağlayıcı proteinlere bağlı reseptörler, maddelerin sentezini tetikler - aracılar, ikincil haberciler. Üç hormonal sinyal iletim sisteminin tümü birbirine bağlıdır.

G-proteinleri tarafından sinyal iletimini düşünün, çünkü bu süreç bir dizi hormonun etki mekanizmasında önemli bir rol oynar. G-proteinleri, sinyali üçüncü tip reseptörden efektör proteinlere aktarır. Üç alt birimden oluşurlar: α, β ve g. α-alt birimi, guanin nükleotidlerini (GTP, GDP) bağlayabilir. Aktif olmayan bir durumda, G proteini ile ilişkilidir. GSYİH. Bir hormon bir reseptöre bağlandığında, ikincisi konformasyonunu G proteinini bağlayabilecek şekilde değiştirir. G-proteininin reseptör ile bağlantısı, GSYİH değişimine yol açar. GTP. Bu durumda, G-proteini aktive edilir, reseptörden ayrılır ve bir a-alt birimine ve bir β, g-kompleksine ayrışır. GTP-α-alt birimi efektör proteinlere bağlanır ve aktivitelerini değiştirerek ikinci habercilerin (haberciler) senteziyle sonuçlanır: cAMP, cGMP, diasilgliserol (DAG), inositol-1,4,5-trifosfat (I-3-P) ), vb. Bağlı GTP'nin GDP'ye yavaş hidrolizi, α-alt birimini inaktif bir duruma dönüştürür ve yine β, g-kompleksiyle, yani. G-proteini orijinal durumuna geri döner.

İkinci haberciler veya aracılar, konsantrasyonu hormonlar, nörotransmiterler ve diğer hücre dışı sinyaller tarafından sıkı bir şekilde kontrol edilen hücre içi maddelerdir. En önemli ikinci haberciler cAMP, cGMP, diasilgliserol (DAG), inositol-1,4,5-trifosfat (I-3-P), nitrojen monoksittir.

cAMP etki mekanizması. cAMP, protein kinaz A (PK-A) ve iyon kanallarının allosterik bir efektörüdür. Aktif olmayan durumunda, PC-A, iki katalitik alt birimi (K-alt birimi) düzenleyici alt birimler (R-alt birimleri) tarafından inhibe edilen bir tetramerdir. cAMP bağlanması üzerine, R alt birimleri kompleksten ayrılır ve K alt birimleri aktive olur.

Aktif enzim, 100'den fazla farklı protein ve transkripsiyon faktöründe spesifik serin ve treonin kalıntılarını fosforile edebilir. Fosforilasyonun bir sonucu olarak, bu proteinlerin fonksiyonel aktivitesi değişir.

Her şeyi birbirine bağlarsanız, adenilat siklaz sisteminin aşağıdaki şemasını elde edersiniz:

Adenilat siklaz sisteminin aktivasyonu çok zaman alır. Kısa bir zamançünkü G-proteini, adenilat siklaza bağlandıktan sonra GTPaz aktivitesi sergilemeye başlar. GTP'nin hidrolizinden sonra, G-proteini konformasyonunu geri yükler ve adenilat siklazı aktive etmeyi bırakır. Sonuç olarak, cAMP oluşum reaksiyonu durur.

Adenilat siklaz sistemindeki katılımcılara ek olarak, bazı hedef hücreler, adenilat siklazın inhibisyonuna yol açan G-proteinleri ile ilişkili reseptör proteinlerine sahiptir. Aynı zamanda, "GTP-G-protein" kompleksi, adenilat siklazı inhibe eder.

cAMP oluşumu durduğunda, hücredeki fosforilasyon reaksiyonları hemen durmaz: cAMP molekülleri var olmaya devam ettiği sürece protein kinaz aktivasyonu süreci devam eder. cAMP'nin etkisini durdurmak için hücrelerde özel bir enzim vardır - fosfodiesteraz, 3, 5 "-siklo-AMP'nin AMP'ye hidroliz reaksiyonunu katalize eder.

Fosfodiesteraz üzerinde inhibitör etkisi olan bazı maddeler (örneğin, kafein alkaloidleri, teofilin) ​​hücredeki siklo-AMP konsantrasyonunun korunmasına ve artmasına yardımcı olur. Vücuttaki bu maddelerin etkisi altında adenilat siklaz sisteminin aktivasyon süresi uzar, yani hormonun etkisi artar.

Adenilat siklaz veya guanilat siklaz sistemlerine ek olarak, kalsiyum iyonları ve inositol trifosfatın katılımıyla hedef hücre içinde bilgi iletmek için bir mekanizma da vardır.

inositol trifosfat karmaşık bir lipid - inositol fosfatidin türevi olan bir maddedir. Membran reseptör proteininin hücre içi alanındaki konformasyonel değişikliklerin bir sonucu olarak aktive olan özel bir enzim - fosfolipaz "C" nin etkisinin bir sonucu olarak oluşur.

Bu enzim, fosfatidil-inositol-4,5-bifosfat molekülündeki fosfoester bağını hidrolize ederek diaçilgliserol ve inositol trifosfat oluşumuna neden olur.

Diasilgliserol ve inositol trifosfat oluşumunun hücre içindeki iyonize kalsiyum konsantrasyonunun artmasına neden olduğu bilinmektedir. Bu, çeşitli protein kinazların aktivasyonu dahil olmak üzere hücre içinde birçok kalsiyuma bağımlı proteinin aktivasyonuna yol açar. Ve burada, adenilat siklaz sisteminin aktivasyonu durumunda olduğu gibi, hücre içindeki sinyal iletiminin aşamalarından biri, hücrenin hormonun etkisine fizyolojik bir tepkisine yol açan protein fosforilasyonudur.

Özel bir kalsiyum bağlayıcı protein olan kalmodulin, hedef hücredeki fosfoinositid sinyal mekanizmasının çalışmasında yer alır. Bu düşük moleküler ağırlıklı bir proteindir (17 kDa), %30 negatif yüklü amino asitlerden (Glu, Asp) oluşur ve bu nedenle aktif olarak Ca +2'yi bağlayabilir. Bir kalmodulin molekülünün 4 kalsiyum bağlama yeri vardır. Ca +2 ile etkileşimden sonra, kalmodulin molekülünde konformasyonel değişiklikler meydana gelir ve “Ca +2 -kalmodulin” kompleksi birçok enzimin aktivitesini düzenleyebilir (allosterik olarak inhibe eder veya aktive eder) - adenilat siklaz, fosfodiesteraz, Ca +2, Mg + 2-ATPase ve çeşitli protein kinazlar.

Farklı hücrelerde, “Ca+2-kalmodulin” kompleksi aynı enzimin (örneğin adenilat siklaz) izoenzimlerine maruz kaldığında farklı tip) bazı durumlarda aktivasyon gözlenir ve diğerlerinde cAMP oluşum reaksiyonunun inhibisyonu gözlenir. Bu tür farklı etkiler meydana gelir çünkü izoenzimlerin allosterik merkezleri farklı amino asit radikalleri içerebilir ve bunların Ca + 2 -kalmodulin kompleksinin etkisine tepkileri farklı olacaktır.

Böylece, hedef hücrelerde hormonlardan gelen sinyallerin iletilmesi için "ikinci habercilerin" rolü şunlar olabilir:

Döngüsel nükleotidler (c-AMP ve c-GMP);

Ca iyonları;

Karmaşık “Sa-kalmodulin”;

diasilgliserin;

inositol trifosfat

Bu mediyatörlerin yardımıyla hedef hücrelerdeki hormonlardan bilgi aktarma mekanizmaları vardır. ortak özellikler:

1. Sinyal iletiminin aşamalarından biri protein fosforilasyonudur;

2. Aktivasyonun sona ermesi, süreçlerde katılımcılar tarafından başlatılan özel mekanizmaların bir sonucu olarak gerçekleşir - olumsuz geri bildirim mekanizmaları vardır.

Hormonlar, vücudun fizyolojik işlevlerinin ana hümoral düzenleyicileridir ve özellikleri, biyosentetik süreçleri ve etki mekanizmaları artık iyi bilinmektedir.