Синтез гормонов печенью необходим для регулирования важнейших жизненных функций организма, обеспечивающих его здоровье и долголетие.
Печень – уникальный орган, который отвечает за обезвреживание и выведение ядов и токсинов, нормальное течение обменных процессов, выработку жирных кислот, холестерина, гормональных веществ и пищеварительных ферментов. Гормоны, вырабатываемые печенью, необходимы для регулирования важнейших жизненных функций организма, обеспечивающих его здоровье и долголетие.
Любое нарушение синтеза гормональных веществ сразу отражается на самочувствии человека и становится причиной развития различных патологий со стороны костно-мышечной, кроветворной, нервной или пищеварительной системы. Сегодня поговорим о том, какие гормоны образует печень и как они влияют на жизнедеятельность человеческого организма.
Печень и метаболизм гормонов
Ключевая роль печени в метаболизме гормонов заключается в том, что в этом органе синтезируется холестерол – вещество, которое является строительным материалом для клеточных мембран всех тканей и органов. Именно из холестерола образуются стероидные гормоны – эстрогены, андрогены, альдостерон, кортикостероиды. Задача печени сводится к инактивации этих гормонов. Любые сбои в работе железы ведут к неполному расщеплению этих веществ, которые, накапливаясь в организме, запускают механизм развития различных заболеваний.
Как гормоны влияют на печень? Например, при нарушении метаболизма тестостерона и эстрогенов на коже появляются сосудистых звездочки, отмечается выпадение волос, возникают половые дисфункции – гинекомастия, облысение, ожирение по женскому типу у мужчин и избыточное оволосение, развитие опухолевых процессов (киста, миома матки), менструальные сбои – у женщин. При повышении уровня гормонов коры надпочечников отмечается накопление гормона альдостерона, что ведет к задержке жидкости и натрия в организме. На этом фоне возникают отеки, развивается гипертония (высокое артериальное давление).
Причиной подобных сбоев в работе печени чаще всего становятся вредные привычки – злоупотребление алкоголем, курение, регулярные стрессы, неправильное питание, с преобладанием продуктов с консервантами, усилителями вкуса и прочими канцерогенными добавками.
Кроме того, в функции печени входит гормонов щитовидной железы, антидиуретических и половых гормонов. Любое нарушение этих процессов грозит серьезными проблемами со здоровьем. Например, если печень не сможет утилизировать некоторые нейромедиаторы (серотонин, гистамин), увеличивается вероятность развития тяжелых психических отклонений. Многие гормоны, вырабатываемые в печени, участвуют в метаболизме витаминов – А, Д, С, Е, РР, группы В. Если происходит сбой этих процессов, человек столкнется с авитаминозом и сопутствующими осложнениями, так как полезные вещества просто не будут усваиваться организмом.
Влияние гормонов на печень невозможно переоценить, так как они принимают непосредственное участие в метаболических процессах. Например, соматотропный гормон СТГ (гормон роста) отличается широким спектром биологического действия и участвует в белковом, липидном и углеводном обмене. Он активизирует синтез белков и гликогена в печени, способствует распаду жирных кислот.
Под действием гормонов щитовидной железы (тироксида и трииодтиронина) ускоряется окисление пищевых веществ, в результате чего быстрее расходуются запасы гликогена в печени, а также активизируется темп всех жизненно важных процессов. Гормон инсулин ускоряет окисление глюкозы, и способствует переводу ее в резерв – в виде запасов гликогена в печени. Глюкокортикоидные гормоны, напротив, тормозят этот процесс.
Одна из важнейших функций печени – секреторная
Благодаря ей этот орган способен вырабатывать собственные гормоны. Синтез гормонов в печени происходит постоянно, основными из них являются:
- ангиотензин;
- инсулиноподобный фактор роста-1 (ИФР-1);
- тромбопоэтин;
- гепсидин.
Рассмотрим подробнее роль каждого из них в функционировании печени.
Этот печеночный гормон обеспечивает поддержание уровня артериального давления и по своей природе является мощным вазоконстриктором. Он сужает стенки сосудов и отвечает за их мышечный тонус. По своей сути ангиотензин – это производное сыворотки особого белка –глобулина, который синтезируется в печени и связывается с половыми гормонами (эстрогеном и тестостероном), вместе с ними поступая в кровь. Ангиотензин оказывает стимулирующее действие на кору надпочечников, в результате чего высвобождается еще один гормон – альдостерон. Именно он задерживает натрий в почках и способствует повышению давления.
Ангиотензин является важной частью ренин-ангиотензивной системы, которая поддерживает нормальный объем крови, водный и электролитный баланс организма. Этот гормон синтезируется печенью постоянно, именно оно вызывает ощущение жажды, которое все мы периодически испытываем. Любое нарушение выработки этого вещества заставляет сжиматься кровеносные сосуды и окружающие их мышцы, что ведет к скачку кровяного давления. Чтобы его снизить, пациенту назначают препараты от давления из группы ингибиторов АПФ, которые расширяют сосуды и способствуют снижению АД.
ИФР-1
Молекулярная структура инсулиноподобного фактора роста-1 или гормона соматомедина аналогична инсулину. Выработка гормона инсулина в печени происходит под влиянием соматотропина, то есть гепатоциты (клетки печени) синтезируют собственный инсулиноподобный аналог. Соматотропин (гормон роста) вырабатывается гипофизом и вместе с ИФР-1 отвечает за рост и развитие соединительной ткани костно-мышечного аппарата.
Норма содержания этого вещества в крови зависит от возраста человека. Особую роль соматомедин играет в подростковом возрасте, когда начинается активный рост и развитие всех систем организма. Если печень вырабатывает недостаточный объем важного гормона, развиваются патологии, связанные с атрофией мышечных тканей, снижением плотности костей и развитием остеопороза, замедлением роста и задержкой развития у детей. Пациенты с дефицитом соматомедина страдают от анорексии, тяжелых поражений печени и почек, нарушений липидного обмена.
Если же ИФР-1 вырабатывается в избытке, развиваются такие заболевания, как гигантизм (большой рост) или акромегалия (диспропорциональный рост костей). Считается, что именно этот гормон играет определенную роль в старении организма, а его высокие показатели способствуют развитию сердечно-сосудистых заболеваний и опухолевых процессов.
Тромбопоэтин
Этот гормон представляет собой белок, который синтезируется паренхимными клетками печени, а также почками, стромальными клетками костного мозга и мышечной тканью. Его задача заключается в контролировании функций костного мозга и регулировании процесса образования тромбоцитов. Если уровень тромбоцитов снижается, в печень поступает сигнал, и она начинает вырабатывать больше тромбоэтина. При увеличении количества тромбоцитов происходит обратный процесс, то есть синтез гормона тормозится.
При дефиците тромбопоэтина нарушаются процессы кровообращения, возникают симптомы тромбоцитоза. Из-за тромбоза лопаются мелкие кровеносные сосуды (капилляры) и образуются подкожные кровоизлияния (гематомы).
Если этот печеночный гормон вырабатывается в избытке, нарастают признаки тромбоцитопении, снижается свертываемость крови и любая травма грозит обильным кровотечением. Стабильное повышение уровня тромбоцитов, вызванное врожденным нарушением синтеза тромбопоэтина, может привести к развитию гемахроматоза. Это заболевание характеризуется накоплением железа во внутренних органах (печени, головном мозге, сердце), что ведет к их повреждению и последующему нарушению функций. В результате избыток печеночного гормона может стать причиной таких тяжелых патологий, как цирроз печени, сердечная недостаточность, сахарный диабет.
Этот пептидный гормон печени был открыт совсем недавно, в 2000 году. Он считается основным регулятором гомеостаза железа в организме. Аминокислотный пептид, синтезируемый печенью, проявляет противомикробные свойства, поэтому повышение его уровня отмечается во время воспалительных или инфекционных заболеваний. Гепсидин выполняет важную функцию – за счет блокирования процессов всасывания железа в тонком кишечнике и 12-перстной кишке не позволяет организму терять ценный микроэлемент и способствует увеличению его запасов.
Как проявляется защитная функция гепсидина? Во время заболевания этот гормон регулирует процессы обмена железа таким образом, чтобы сделать его недоступным для патогенных возбудителей, которым этот микроэлемент необходим для дальнейшего роста и развития. Таким образом, гепсидин помогает организму повысить сопротивляемость к различным инфекциям.
Нарушение выработки этого гормона может привести к развитию железодефицитной анемии. Это состояние характеризуется постоянной усталостью, бледностью кожных покровов, частыми головными болями, депрессией, ухудшением состояния кожи, волос и ногтей. Человек, страдающий анемией, постоянно мерзнет, отмечает отсутствие аппетита, изменение вкусовых пристрастий, общую слабость, вялость. Лечится это состояние назначением препаратов с содержанием железа.
Таким образом, печеночные гормоны отвечают за множество важнейших функций в организме, связанных с обменными процессами, ростом и развитием тканей, функцией кроветворения, депонированием гликогена, витаминов и питательных веществ. Они регулируют работу сердечно-сосудистой и нервной системы, поддерживают уровень артериального давления, предотвращают потерю железа, отвечают за выработку тромбоцитов и стимулируют работу головного мозга.
Влияние гормонов распространяется и на мочевыделительную систему, так как эти вещества предотвращают потерю калия и задерживают в организме натрий, что помогает ускорить почечную фильтрацию. Печеночные гормоны имеют важное значение для опорно-двигательной системы, так как отвечают за нормальный рост и развитие мышечных и костных тканей организма.
Лечение печени гормонами
Гормонотерапия – под этим термином понимается использование гормонов или их аналогов в терапевтических (лечебных) целях. Соответственно, такое лечение направлено на устранение дисбаланса гормонов. В здоровом организме синтез печеночных гормонов осуществляется по следующему принципу – если их уровень снижается, печень начинает активно вырабатывать недостающие вещества. Если этот процесс нарушается, может наблюдаться дефицит определенных гормонов, что говорит о снижении работоспособности печени и нарушении ее функции.
Если же некоторые гормоны продуцируются в избытке, это говорит о том, что орган работает слишком активно. Последствием таких нарушений могут быть различные заболевания – от анемии и гипертонии, до более тяжелых осложнений, связанных с поражением жизненно-важных систем организма (сердечно-сосудистой, нервной, костно-мышечной).
При лечении печени специалисты прибегают к лекарственным средствам самых разных групп, с учетом существующей проблемы. В том числе используют и гормональную терапию. При печеночных патологиях в некоторых случаях прибегают к глюкокортикоидным препаратам. Но целесообразность их применения и эффективность до сих пор подвергается сомнению, и единого мнения по этому вопросу у специалистов нет. Тем не менее, в некоторых случаях при хроническом гепатите в состав комплексной терапии включают преднизолон.
Кроме того, для устранения гормонального дисбаланса могут применяться белковые и липотропные препараты, витаминные комплексы, средства, улучшающие метаболические и энергетические процессы в клетках печени, медикаменты, обладающие желчегонным или гепатопротекторным действием.
Гормон роста не всегда был искусственным средством для наращивания мышечной массы. Анаболические препараты раньше использовали в качестве лечения патологических состояний. Сегодня основная задача соматотропина – стимулирование роста тканей у спортсменов и формирование идеального рельефа тела. Существует ли вред и побочки от гормона роста? Если да, то, в каких случаях это происходит.
Зачем в бодибилдинге и фитнесе спортсмены принимают гормон роста
Соматотропный препарат он же гормон роста, ценится спортсменами за активный прирост мышечной массы и уменьшение жировой прослойки на теле. При этом на силовые показатели и выносливость препарат не влияет. Такая характеристика важна для бодибилдеров и тех, кто профессионально занимается фитнесом.
Гормон роста спортсмены часто начинают использовать в преддверии соревнований или когда уже давно не видят прогрессирующих изменений в теле. В бодибилдинге соматотропин выступает стимулятором мышечных объёмов. Для фитнеса – это, в первую очередь, доработка рельефности тела.
Бодибилдеры, жаждущие увеличения массы тела за счет мышц, с приемом препарата могут рассчитывать на прирост от 2 до 4 кг за месяц. Когда теряется жировая масса – вес наоборот снижается. У соматотропина есть особенность: укрепление костной и соединительной ткани. Поэтому некоторые спортсмены используют гормон роста с целью снижения частых травм и более быстрого восстановления после травмирования.
Влияние соматотропина на организм
Влияние гормона роста на организм человека исследовалось давно и по сегодняшний день продолжается работа в этом направлении. Доказана как польза, так и вред от приёма анаболического гормона.
Область воздействия соматотропина охватывает широкий спектр человеческого организма: от нервной системы до обмена веществ.
1 . На сердечно-сосудистую систему гормон роста воздействует своим сосудорасширяющими свойствами. Усиливается периферическое кровообращение: по мелким артериям, венам и капиллярам.
2. На иммунную систему данный препарат влияет положительно. Физическая нагрузка – это стрессовые условия для организма, а гормоны роста укрепляют иммунитет в этот период.
3. На нервную систему соматотропин оказывает отрицательное действие: поражая периферические нервы, которые несут ответственность за импульсную передачу от центральной нервной системы к мышцам, органам и коже.
4. Влияние гормона роста на почки неоднозначное. С одной стороны он поддерживает водный баланс и стимулирует выделение кислоты почками. Но с другой – способствует возникновению почечной гипертензии (повышение уровня артериального давления) и редкому заболеванию акромегалической кардиомиопатии.
5. На рост и развитие организма человека , соматотропин действует, подавляя выработку собственного гормона роста. При значительно увеличенных дозах препарат вызывает увеличение разных частей тела и внутренних органов.
6. На щитовидную железу анаболические гормоны в большой концентрации действуют угнетающе, замедляя выработку инсулина. Как следствие провоцируют сахарный диабет.
7. Воздействие гормона роста на обмен веществ наблюдается целым комплексом. Во-первых, соматотропин разрушает жировые клетки, а значит, холестерин снижается. Во-вторых, ускоряет синтез белка и оказывает подталкивающее действие на доставку аминокислот в клетки. Также гормон роста стимулирует синтез глюкозы в печени, за счет чего повышается уровень сахара в крови.
8. Влияние соматотропина на тестостерон и потенцию усиливающее. Гормон роста улучшает эректильную функцию и эффект тестостерона, но при этом совсем незначительно воздействует на половое влечение мужчины.
Побочные эффекты гормона роста для человека
Побочные действия при приеме гормона роста для человека существуют. Главной характеристикой при любых негативных отклонениях выступает превышение допустимой дозировки, длительность приёма препаратов и неудачное совмещение с другими стимуляторами.
Последствия применения соматотропина могут быть следующие:
Угнетение щитовидной железы. Инсулин начинает вырабатываться медленно, а значит, есть риск возникновения сахарного диабета.
Тунельный синдром. Периферические нервные волокна ощущают на себе вес, увеличившихся в объёме мышц. От этого конечности болят и немеют.
Нак опление жидкости. Происходит преимущественно в самих мышцах. Но без ограничений в потреблении соленой пищи и алкоголя, в период приема препаратов, жидкость скапливается в кистях и пальцах рук. Потеря мышечной массы после завершения курса – минимальна.
Акромегалия. Увеличение частей тела человека. Процесс сопровождается болевыми ощущениями. Наблюдается при употреблении больших доз соматотропина.
Гипертрофия сердца (увеличение размера органа) . Такая патология встречается у профессиональных спортсменов, принимавших гормон роста длительный период, превышая дозы.
Риск инсульта и повышенное давление. Прием гормона роста в детском возрасте может спровоцировать инсульт уже во взрослом организме. Последствия употребления анаболического гормона проявляются в виде повышенного давления. В таком случае нужно снизить дозу соматотропина.
Слабость и сонливость. Такой может быть реакция организма на первое знакомство с препаратом или на некачественное средство.
Рост внутренних органов. Визуально такой побочный эффект проецируется в виде выпирающегося живота. Такие симптомы наблюдаются у бодибилдеров на длительном курсе препаратов с завышенными дозами. Это происходит из-за того, что соматотропин подавляет естественный гормон роста, который вырабатывается самим организмом.
Повышение уровня сахара в крови . Соматотропный препарат стимулирует синтез глюкозы в печени и тем самым провоцирует скачок показателей сахара.
Побочные эффекты гормона роста у мужчин спортсменов, кроме вышеназванных последствий: головная и мышечная боль, повреждение суставных хрящей, непереносимость углеводов, снижение функции слуха.
Вымышленные мифы о побочных эффектах соматотропина
Широкий перечень возможных побочных эффектов от приема гормона роста обоснован существующими исследованиями. Однако некоторые явления поддаются сомнениям среди самих спортсменов и ученых.
1. Высокий риск онкологии. Этот миф несет в себе долю правды, если наблюдается не контролированное потреблениесоматотропина или когда у спортсмена есть предрасположенность к возникновению злокачественных образований. В таком случае гормон роста поспособствует развитию опухолей. При нормальном использовании препарата, четкой взаимосвязи не обнаружено.
2. Сниженный уровень гормона роста , вырабатываемого самим организмом. Опять же такие последствия возможны только при высоких дозах.
3. Ж ивот увеличивается в размерах, значит, происходит гипертрофия внутренних органов. Когда спортсмен не превышает нормы потребления искусственного гормона роста, данная патология не происходит.
4. Мужчинам при приеме соматотропина стоит опасаться влияния на потенцию. Половая система мужчин при нормальной дозировке не страдает, это доказано учеными.
В последние годы на фоне развития фундаментальных наук (молекулярная генетика, генная инженерия, иммунология и др.) достигнуты значительные успехи в понимании этиологии и патогенеза врожденной соматотропной недостаточности.
С внедрением новых технологий рекомбинантного синтеза гормона роста человека коренным образом изменилась судьба людей, страдающих гипофизарной карликовостью.
С 1985 г. в клинической практике используются рекомбинантные препараты гормона роста человека. Согласно материалам международного научного общества по изучению гормона роста (2001), около 100 000 детей во всем мире получают лечение рекомбинантным гормоном роста человека. До этого, начиная с 1958 г., во всех странах использовались исключительно препараты соматотропного гормона (СТГ), полученные экстрактным путем из гипофизов трупов человека. Понятно, что иметь в наличии достаточное количество препарата не представлялось возможным. Кроме того, было показано, что подобное лечение сопряжено с риском развития смертельно опасного недуга, поражающего центральную нервную систему — болезни Крейтцфельдта-Якоба. С 1985 г. использование экстрактных препаратов гормона роста было официально запрещено.
Практически неограниченные возможности получения генно-инженерных препаратов СТГ выводят на новый, современный уровень лечение и мониторинг пациентов с соматотропной недостаточностью, что обеспечивает достижение нормального роста и полноценного качества жизни этих людей.
Различают врожденный и приобретенный дефицит СТГ; органический (как результат внутричерепного повреждения различной этиологии) и идиопатический (при отсутствии какой-либо специфической органической патологии гипоталамо-гипофизарной области). Врожденный дефицит гормона роста развивается вследствие первичного нарушения секреции СТГ на уровне гипофиза или гипоталамуса, не способного адекватно стимулировать соматотрофы аденогипофиза. Приобретенная соматотропная недостаточность является чаще всего последствием операции на гипоталамо-гипофизарной области, реже — воспалительных заболеваний этой области.
Различают также формы нанизма — в зависимости от нарушения уровня регуляции секреции и действия СТГ: гипофизарный (первичная патология гипофиза); гипоталамический (дефицит биосинтеза и секреции СТГ-рилизинг-фактора (СТГ-РФ)); тканевая резистентность к действию СТГ (патология рецепторов к СТГ на уровне тканей-мишеней). Соматотропная недостаточность может быть изолированной (25%) и множественной (75%), когда выпадает функция и других гормонов гипофиза. В случае множественного дефицита гормонов гипофиза наиболее часто встречается сочетание соматотропной недостаточности со вторичным гипотиреозом и вторичным гипогонадизмом, реже — СТГ-дефицит и вторичный гипотиреоз с недостаточной секрецией пролактина, что обусловлено врожденной поломкой гена РIT-1 или гена PROP-1. Реже снижается или совсем не осуществляется секреция адренокортикотропного гормона (АКТГ) (10%). Пангипопитуитаризм — «выпадение» функции всех гормонов гипофиза — не превышает 10%.
Частота нанизма, обусловленного дефицитом СТГ гипофиза, составляет 1:15 000 (Vimpani et al., 1977). Наиболее распространенная форма — идиопатическая (65-75%). Вместе с тем по мере совершенствования диагностических методов и использования их в клинической практике (генетические исследования, компьютерная и магнитно-резонансная томография головного мозга) доля детей с идиопатическим дефицитом СТГ уменьшается, в то время как частота диагностируемых органических причин дефицита СТГ возрастает. Классификация этиологии соматотропной недостаточности представлена ниже.
I. ВРОЖДЕННЫЙ ДЕФИЦИТ СТГ.
- Наследственный.
Изолированный дефицит СТГ.
А. Мутации гена гормона роста (GH-1).
1) Тип IA: Делеция гена СТГ, аутосомно-рецессивный тип наследования.
2) Тип IБ: Аутосомно-рецессивный тип наследования.
3) Тип II: Аутосомно-доминантный тип наследования.
4) Тип III: Х-связанная рецессивная форма наследования.
Б. Мутации гена рецептора к СТГ-РФ (GHRH-R).
Множественный дефицит гормонов аденогипофиза.
1) Мутации гена P1T-1.
2) Мутации гена PROP-1.
- Идиопатический дефицит СТГ-РГ.
- Дефекты развития гипоталамо-гипофизарной системы.
1) Патология срединной трубки:
— анэнцефалия;
— голопрозэнцефалия;
— септо-оптическая дисплазия.
2) Дисгенезия гипофиза:
— врожденная аплазия гипофиза;
— врожденная гипоплазия гипофиза;
— эктопия гипофиза.
II. ПРИОБРЕТЕННЫЙ ДЕФИЦИТ СТГ.
- Опухоли гипоталамуса и гипофиза:
— краниофарингиома;
— гамартома;
— нейрофиброма;
— герминома;
— аденома гипофиза.
- Опухоли других отделов мозга:
— глиома зрительного перекреста.
- Травмы:
— черепно-мозговая травма;
— хирургическое повреждение гипофизарной ножки.
- Инфекции:
— вирусный, бактериальный энцефалит и менингит;
— неспецифический (аутоиммунный) гипофизит.
- Супраселлярные арахноидальные кисты, гидроцефалия, симптом «пустого турецкого седла».
- Сосудистая патология:
— аневризмы сосудов гипофиза;
— инфаркт гипофиза.
- Облучение головы и шеи:
— лейкемия, медуллобластома, ретинобластома;
— другие опухоли головы и шеи;
— общее облучение всего тела (например, при пересадке костного мозга).
- Токсические последствия химиотерапии.
- Инфильтративные болезни:
— гистиоцитоз;
— саркоидоз.
- Транзиторный:
— конституциональная задержка роста и пубертата;
— психосоциальный (депривационный) нанизм.
III. ПЕРИФЕРИЧЕСКАЯ РЕЗИСТЕНТНОСТЬ К ДЕЙСТВИЮ СТГ
- Дефицит СТГ-рецепторов:
— синдром Ларона;
— карликовость пигмеев.
- Биологически неактивный СТГ.
- Резистентность к ИФР-I.
Секреция СТГ гипофизом имеет пульсирующий характер с выраженным суточным ритмом. Основное количество СТГ секретируется в ночное время в начале глубокого сна, что особенно выражено в детстве.
Регуляция секреции СТГ осуществляется посредством СТГ-РФ (соматолиберина) и СТГ-ингибирующего фактора (соматостатина). Их эффекты опосредуются гипоталамическими нейротрансмиттерами, которые оказывают либо стимулирующее (α-адренергические, серотонинергические, дофаминергические рецепторные системы), либо ингибирующее (α-адренергические и серотонинергические антагонисты, β-адренергические агонисты) влияние на секрецию СТГ.
Стимулирующие эффекты на секрецию СТГ оказывают тиреоидные и половые гормоны, вазопрессин, АКТГ, меланоцитостимулирующий гормон. Глюкокортикостероиды оказывают как стимулирующее (при острой нагрузке высокими дозами), так и тормозящее (при длительном хроническом избытке гормона) влияние на секрецию СТГ.
СТГ является основным гормоном, стимулирующим линейный рост. Он способствует росту костей в длину, росту и дифференцированию внутренних органов, развитию мышечной ткани. Основные эффекты СТГ на уровне костной ткани состоят в стимуляции роста хряща и синтеза белка, индуцировании митоза клеток. Ростстимулирующие воздействия СТГ опосредуются через инсулинподобные факторы роста (ИФР-I, ИФР-II), которые синтезируются главным образом в печени под влиянием СТГ.
Влияние СТГ на углеводный и жировой обмен может осуществляться в два этапа — «острых» и «запаздывающих» эффектов. «Острые» эффекты состоят в инсулинподобном действии — стимуляции гликогенеза в печени, синтезе белка в печени и мышцах, утилизации глюкозы в жировой и мышечной ткани. «Запаздывающие» эффекты проявляются противоположным действием — стимуляцией гликогенолиза, липолиза, торможением утилизации глюкозы тканями.
Диагностика СТГ-дефицита
Тщательно собранный анамнез крайне важен на начальном этапе обследования. При сборе анамнеза следует уточнить следующие моменты.
Сроки появления задержки роста. Пренатальная задержка роста характерна для детей с внутриутробной задержкой роста, с генетическими синдромами, хромосомной патологией, наследственным СТГ-дефицитом вследствие делеции гена СТГ. Для детей с классической соматотропной недостаточностью характерна постнатальная задержка роста. В случае врожденного СТГ-дефицита патология в росте отмечается с первых месяцев жизни. У 70-80% детей с гипофизарным нанизмом отставание в росте проявляется до 5-летнего возраста.
Для детей с органическим генезом дефицита СТГ (краниофарингиома, посттравматический и др.) характерны более поздние сроки проявления дефицита роста — после 5-6-летнего возраста.
Перинатальная патология. При идиопатическом СТГ-дефиците выявляется высокая частота перинатальной патологии с асфиксией и фетальным дистрессом вследствие травмы в родах при ягодичном и ножном предлежании, наложении акушерских щипцов, вакуум-экстракции, стремительных или, наоборот, длительных родов.
Гипогликемии. Наличие в анамнезе гипогликемий натощак характерно для детей раннего возраста с врожденным СТГ-дефицитом. В 10% случаев гипогликемии выявляются клинически, вплоть до судорожных синдромов. В большинстве случаев необходимо выявить эквиваленты гипогликемии — потливость, беспокойство, повышенный аппетит.
Семейный анамнез. У детей с транзиторным СТГ-дефицитом (конституциональная задержка роста и пубертата) семейный анамнез позволяет в большинстве случаев выявить аналогичные случаи низкорослости и задержки полового развития в детском и подростковом возрасте у одного из родителей либо ближайших родственников. Наличие у одного из родителей или сибсов гипофизарной карликовости позволяет заподозрить эту же патологию у ребенка.
Хронические заболевания, а также лекарственные препараты, которые могут повлиять на процессы роста. К заболеваниям, которые могут сопровождаться нарушением роста у детей, относятся следующие.
- Болезни кишечника: болезнь Крона, целиакия, синдром мальабсорбции, кистозный фиброз поджелудочной железы, хронический гастроэнтерит.
- Нарушение питания: дефицит белка (квашиоркор), дефицит витаминов, минералодефицит (цинк, железо).
- Болезни почек: хроническая почечная недостаточность, почечные дисплазии, нефронофтиз Фанкони, почечный тубулярный ацидоз, нефрогенный несахарный диабет.
- Болезни сердечно-сосудистой системы: пороки сердца и сосудов, врожденные и ранние кардиты.
- Болезни обмена веществ: гликогенозы, мукополисахаридозы, липоидозы.
- Болезни крови: серповидно-клеточная анемия, талассемия, гипопластическая анемия Фанкони.
- Заболевания эндокринной системы: гипотиреоз, дисгенезия гонад, синдром Иценко-Кушинга, преждевременное половое развитие, плохо контролируемый сахарный диабет.
- Болезни костной системы: ахондроплазия, гипохондроплазия, несовершенный остеогенез.
Клиника
На фоне резкого отставания в росте, задержки скорости роста и костного созревания у детей сохраняются нормальные пропорции тела. Вследствие недоразвития костей лицевого черепа черты лица мелкие, переносица западает. Характерно «кукольное» лицо. Волосы тонкие. Голос высокий. Часто встречается избыток веса, однако для детей с ранним проявлением дефицита роста (до 1 года жизни) ожирение не характерно.
У мальчиков, как правило, имеется микропенис. Половое развитие задержано и наступает в сроки, когда костный возраст ребенка достигает пубертатного уровня.
Если имеет место пангипопитуитаризм, то к клинической симптоматике, представленной выше, присоединяются симптомы выпадения других функций гипофиза (тиреотропного гормона (ТТГ), АКТГ, лютеинизирующего гормона (ЛГ), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), вазопрессина). Симптомы снижения функции щитовидной железы при вторичном гипотиреозе выражены, как правило, в меньшей степени, чем при первичном гипотиреозе. В ряде случаев диагноз может быть поставлен только после получения гормональных данных (свободный Т 4 , ТТГ).
Значительная доля детей с СТГ-дефицитом имеет сопутствующий дефицит гонадотропинов. Клиническая симптоматика подтверждается данными пробы с люлиберином и сниженными уровнями половых гормонов в крови.
Сопутствующий дефицит АКТГ встречается довольно редко и в основном диагностируется лабораторно — по сниженному уровню базального кортизола и АКТГ и значительному выбросу кортизола на фоне пробы с синактеном.
Наличие помимо дефицита роста таких жалоб, как головные боли, нарушение зрения, рвота, позволяет заподозрить внутричерепную патологию (краниофарингиома).
Клинический осмотр позволяет различить: детей с генетическими синдромами (Шерешевского-Тернера, Секкеля, Блума, Рассела-Сильвера и др.); явными формами скелетных дисплазий (ахондроплазии и др.); детей с эндокринной патологией (врожденный гипотиреоз, болезнь Иценко-Кушинга, синдром Мориака); пациентов с нарушенным питанием.
Диагностика многих редких смешанных синдромов первичного нарушения роста и хромосомной патологии основана главным образом на типичном фенотипе (рис. 1).
Прогерия (синдром Гетчинсона-Гилфорда). Клиническая картина представлена чертами прогрессирующего преждевременного старения. Рост и вес, нормальные при рождении, значительно отстают уже к первому году жизни. Основная симптоматика развивается с 2-3-летнего возраста: тотальная алопеция, атрофия потовых и сальных желез, отсутствие подкожно-жирового слоя, склеродермо-подобные изменения кожи, выраженная венозная сеть на голове, дистрофия ногтей, экзофтальм, тонкий клювовидный нос, малый лицевой и большой мозговой череп. Голос тонкий. Пубертат обычно не наступает. Интеллект средний или выше среднего. Часто диагностируются асептические некрозы головки бедренной кости, вывих тазобедренного сустава. Характерен ранний распространенный атеросклероз коронарных, мезентериальных сосудов, аорты, головного мозга. Продолжительность жизни — в среднем 12-13 лет, основная причина летальности — острый инфаркт миокарда, застойная сердечная недостаточность, инсульты.
Синдром Рассела-Сильвера. Характеризуется внутриутробной задержкой роста, асимметрией туловища (укорочение конечностей с одной стороны), укорочением и искривлением 5-го пальца, «треугольным» лицом, задержкой умственного развития. У трети больных развивается преждевременное половое развитие. Характерны почечные аномалии и гипоспадии.
Синдром Секкеля (птицеголовые карлики). Характеризуется внутриутробной задержкой роста, микроцефалией, гипоплазией лицевого черепа с крупным носом, низким расположением ушей (часто аномально развитых), задержкой умственного развития, клинодактилией 5-го пальца.
Синдром Прадера-Вилли. Дети с этим синдромом, наряду с задержкой роста с рождения, имеют выраженное ожирение, крипторхизм, микропенис, гипоспадию, нарушение толерантности к углеводам, задержку умственного развития.
Синдром Лоуренса-Муна-Барде-Бидля. Включает в себя низкий рост, ожирение, пигментную дегенерацию сетчатки, атрофию дисков зрительных нервов, гипогонадизм, задержку умственного развития. Часто встречаются неполные формы синдрома, с наличием лишь некоторых описанных признаков.
Синдром Шерешевского-Тернера (дисгенезия гонад). Типичная клиническая симптоматика для кариотипа 45ХО представлена сниженной массой тела при рождении, лимфатическим отеком стоп, голеней и кистей у новорожденных, низким уровнем роста волос на шее сзади, короткой шеей с крыловидными складками, бочкообразной грудной клеткой, широко расставленными сосками. Характерны птоз, эпикантус, низкое расположение ушей. Вторичные половые признаки отсутствуют. Костный возраст соответствует паспортному или несколько отстает. В связи с наличием стертых форм данного синдрома, с различными вариантами мозаицизма, у всех девочек с задержкой роста целесообразно проводить исследование кариотипа.
Показатели роста
Рост оценивается по данным перцентильных таблиц стандартов роста и веса, отдельно для мальчиков и девочек.
Помимо абсолютных показателей роста, крайне важным показателем процесса роста является скорость роста. Перцентильные таблицы скорости роста разработаны J. M. Tanner, P. S. W. Davies (1985). У детей с дефицитом СТГ скорость роста не превышает 4 см в год, чаще всего она составляет 1-2 см в год.
Оценка пропорциональности скелета важна в первую очередь для исключения различных форм скелетных дисплазий как генеза нанизма. В частности, целесообразно вычислять коэффициент «верхний сегмент: нижний сегмент», объем размаха рук.
В настоящее время известны различные формы скелетных дисплазий (остеохондродисплазии, диссоциированное развитие хряща и фиброзного компонента скелета, дизостозы и др.). Ахондроплазия является наиболее частой формой хондродистрофий. Клиническая симптоматика типична и включает в себя выраженную задержку роста за счет диспропорционального укорочения конечностей, особенно проксимальных сегментов.
Для определения костного возраста используются два метода: Гролиха и Пайла или Таннера и Уайтхауса. При врожденном дефиците гормона роста костный возраст отстает от паспортного более чем на 2 года.
Рентгенологическое исследование черепа проводится с целью визуализации формы и размеров турецкого седла и состояния костей черепа. При гипофизарном нанизме турецкое седло нередко малых размеров. Характерные изменения турецкого седла имеют место при краниофарингиоме — истончение и порозность стенок, расширение входа, супраселлярные или интраселлярные очаги обызвествления; признаки повышения внутричерепного давления — усиление пальцевых вдавлений, расхождение черепных швов.
Показана компьютерная и магнитно-резонансная томография головного мозга. Морфологические и структурные изменения при идиопатическом гипопитуитаризме включают в себя гипоплазию гипофиза, разрыв или истончение гипофизарной ножки, эктопию нейрогипофиза, синдром «пустого турецкого седла».
Проведение компьютерной и магнитно-резонансной томографии головного мозга необходимо при любом подозрении на внутричерепную патологию (объемный процесс) и всем детям с доказанным дефицитом гормона роста.
Гормональная диагностика дефицита СТГ
Однократное определение СТГ в крови для диагностики соматотропной недостаточности не имеет диагностического значения вследствие эпизодического характера секреции СТГ и из-за возможности получения крайне низких (нулевых) базальных значений СТГ даже у здоровых детей.
В связи с этим используется определение пика выброса СТГ на фоне стимуляции, исследование ИФР и их связывающих белков в крови.
Провокационные тесты основаны на способности различных фармакологических препаратов стимулировать секрецию и выброс СТГ соматотрофами.
В клинической практике наиболее широко используются пробы с инсулином, клонидином, СТГ-РФ, аргинином, леводопой, пиридостигмином ( ). Любой из перечисленных выше стимуляторов способствует значительному выбросу (свыше 10 нг/мл) гормона роста у 75-90% здоровых детей.
Тотальная соматотропная недостаточность диагностируется в случае пика выброса СТГ на фоне стимуляции менее 7 нг/мл, частичный дефицит — при пике выброса СТГ от 7 до 10 нг/мл.
Необходимое условие проведения СТГ-стимулирующих проб — эутиреоидное состояние щитовидной железы. В случае гипотиреоза необходим предварительный курс лечения тиреоидными препаратами в течение 3-4 нед.
Наиболее диагностически значимой константой в выявлении дефицита СТГ у детей являются ИФР, в частности ИФР-I (соматомедин С) и ИФР-II (соматомедин В). СТГ-дефицит напрямую связан со сниженным уровнем ИФР-I и ИФР-II в плазме крови.
В диагностике соматотропного дефицита у детей высокоинформативным показателем является уровень высокомолекулярного соматомединсвязывающего белка 3. Уровень его в плазме крови зависит от секреции гормона роста и снижен у детей с СТГ-дефицитом.
Важное место в выявлении дефицита СТГ занимает диагностика рецепторной резистентности к СТГ (синдром Ларона). Молекулярная основа данного состояния — патология гена рецептора СТГ. Секреция гормона роста гипофизом не нарушена, но существует рецепторная резистентность к СТГ.
Клиническая симптоматика синдрома Ларона такая же, как при гипофизарном нанизме, но уровень гормона роста при проведении стимуляционных тестов значительно повышен, а уровень ИФР крови сильно снижен.
Для диагностики синдрома Ларона используется ИФР-I- стимулирующий тест. Этот тест заключается в введении генно-инженерного СТГ (0,033 мг/кг/сут, подкожно, в течение 4 дней) и определении уровней ИФР-I и ИФР-связывающего белка 3 до первой инъекции СТГ и через день после окончания пробы. У детей с синдромом Ларона отсутствует повышение уровней ИФР-I и ИФР-связывающего белка-3 на фоне стимуляции, в отличие от пациентов с гипофизарным нанизмом.
Лечение больных с синдромом Ларона гормоном роста неэффективно. Значительный практический интерес представляет терапия детей с этим синдромом рекомбинантным ИФР-I.
Лечение соматотропной недостаточности
С 1985 г. для лечения детей с соматотропной недостаточностью используются исключительно генно-инженерные препараты гормона роста человека.
В настоящее время в России прошли клиническую апробацию и разрешены к использованию следующие рекомбинантные препараты гормона роста человека: В настоящее время в России прошли клиническую апробацию и разрешены к использованию следующие рекомбинантные препараты гормона роста человека: Нордитропин® (НордиЛет®) (Ново Нордиск, Дания); хуматроп (Лилли Франс, Франция); генотропин (Пфайзер Хелс АБ, Швеция); сайзен (Индустрия Фармасьютика Серано С. п. А., Италия); растан (Фармстандарт, Россия).
При лечении гипофизарного нанизма у детей имеется четкая связь «доза-ростовой эффект», особенно выраженная в первый год лечения.
Критерием эффективности терапии является увеличение скорости роста от исходной в несколько раз. Она достигает в первый год лечения, по данным разных авторов, от 8 до 13 см в год. Максимальная скорость роста отмечается в первый год лечения, особенно в первые 3-6 мес, затем имеет место замедление скорости роста от первого ко второму году лечения (при сохранении скорости роста более 5-6 см в год).
Опыт детской клиники ЭНЦ РАМН по лечению детей с гипофизарным нанизмом различными генно-инженерными препаратами гормона роста и зарубежный опыт различных эндокринологических клиник свидетельствует о высокой эффективности заместительной терапии рекомбинантными препаратами гормона роста человека. При рано начатом и регулярном лечении возможно достижение нормальных, генетически запрограммированных границ роста. На рисунке 2 представлен ребенок с пангипопитуитаризмом, достигший роста 180 см, с сравнении с ростом нелеченного взрослого с той же патологией и конечным ростом 124 см.
Помимо увеличения линейного роста, в процессе терапии гормоном роста отмечаются определенные изменения в гормональном, метаболическом, психическом статусе пациентов. Анаболический, липолитический и антиинсулиновый эффекты проявляются увеличением мышечной силы, улучшением почечного кровотока, повышением сердечного выброса, увеличением всасываемости кальция в кишечнике и минерализации костей. В крови снижаются уровни β-липопротеинов, увеличиваются в пределах нормы уровни щелочной фосфатазы, фосфора, мочевины, свободных жирных кислот. Повышается жизненный тонус пациентов, значительно улучшается качество жизни.
Лечение гормоном роста не вызывает быстрого прогрессирования костного созревания.
Пациенты с изолированным выпадением соматотропной функции имеют спонтанный пубертат по достижении костным возрастом пубертатных значений.
У детей с пангипопитуитаризмом, помимо лечения гормоном роста, необходима сопутствующая заместительная терапия другими препаратами по показаниям — L-тироксином, глюкокортикостероидами, адиуретином-SD. При дефиците гонадотропинов назначается терапия половыми гормонами: у девочек по достижении костного возраста 11 лет (этинил-эстрадиол, 0,1 мкг/кг, per os, ежедневно), у мальчиков — при костном возрасте 12 лет (препараты тестостерона, 50 мг/м 2 поверхности тела в месяц, в/м — в первый год лечения, 100 мг/м 2 /мес — во второй год лечения, 155 мг/м 2 в месяц — в третий год лечения).
Лечение гормоном роста проводят до закрытия зон роста или достижения социально-приемлемого роста. Клиническим ориентиром служит скорость роста менее 2 см в год.
Гормон роста синтезируется в течение всей жизни. Для взрослого человека он необходим как анаболический гормон, препятствующий процессам старения, улучшающий сократительную функцию сердца, функцию печени, почек, повышающий минеральную плотность костной ткани, мышечный тонус. Поэтому в настоящее время заместительная терапия гормоном роста при доказанной соматотропной недостаточности проводится всю жизнь. После закрытия зон роста гормон роста применяется в метаболической дозе, которая в 7-10 раз меньше ростстимулирующей и составляет 0,0033 мг/кг/сут.
Первый отечественный опыт использования заместительной терапии при закрытых зонах роста у взрослых с соматотропной недостаточностью (И. И. Дедов и соавт., 2004) показал безопасность и высокую метаболическую эффективность такого лечения.
Побочные эффекты
С 1989 г. в ЭНЦ РАМН ведется Национальный регистр детей с соматотропной недостаточностью. Анализ лечения более 3000 пациентов, наблюдающихся в детской клинике ЭНЦ РАМН, показал высокую ростстимулирующую эффективность и безопасность применения гормона роста при данной патологии.
В первые дни лечения возможны отечность век, пастозность голеней, которые проходят в течение 1-2 нед. Это связано с задержкой жидкости. Редко может наблюдаться повышение внутричерепного давления. В этих случаях отменяют гормон роста на несколько дней, после чего продолжают лечение гормоном роста в половинной дозе, постепенно повышая до терапевтической.
Крайне редко наблюдается, значит, теоретически возможно в клинической практике нарушение толерантности к углеводам, в связи с чем необходимо мониторировать уровень глюкозы крови каждые 3 мес терапии.
При приобретенной гипофизарной недостаточности вследствие оперативного лечения краниофарингиомы, гамартомы, аденомы гипофиза, облучения головного мозга и др. лечение гормоном роста назначают через 6-12 мес после оперативного вмешательства при отсутствии продолженного роста или рецидива объемного образования. Двадцатилетний опыт лечения таких пациентов, продемонстрировал эффективность и безопасность использования гормона роста при данной форме соматотропной недостаточности.
Практически неограниченные возможности создания рекомбинантных СТГ человека расширили потенциальные показания к его применению как у детей, так и у взрослых, не ограничиваясь рамками только классического гипофизарного нанизма.
К настоящему времени имеются данные (как зарубежных исследователей, так и наши собственные) об эффективном лечении гормоном роста детей с внутриутробной задержкой роста (рис. 3), семейной низкорослостью, синдромами Шерешевского-Тернера, Прадера-Вилли, Рассела-Сильвера
(рис. 4), анемией Фанкони, болезнью Иценко-Кушинга, гликогенозом, с хронической почечной недостаточностью, скелетными дисплазиями, муковисцидозом.
И. И. Дедов
, доктор медицинских наук, профессор, академик РАН и РАМН
В. А. Петеркова
, доктор медицинских наук, профессор
Е. В. Нагаева
, кандидат медицинских наук
ЭНЦ РАМН, Москва
В большинстве случаев при заболеваниях печени наблюдается эутиреоидное состояние, хотя результаты стандартных функциональных проб могут вводить в заблуждение. Поглощение радиоактивного йода может быть патологически снижено. Уровень общего Т4 в сыворотке повышается или снижается в соответствии с изменением уровня белка, связывающего тиреоидный гормон. Индекс свободного тироксина обычно нормальный.
При алкогольной болезни печени повышенные уровни сывороточного тиреотропного гормона и свободного Т4 сочетаются с нормальным или низким содержанием Т3. Превращение Т4 в Т3 снижено. В ответ на относительную недостаточность Т3 развивается компенсаторное усиление продукции тиреотропного гормона. Снижение уровня общего и свободного Т3 соответствует степени повреждения печени. Уровень rТ3 повышен.
При первичном билиарном циррозе и хроническом гепатите уровень тироксинсвязывающего глобулина повышен и может служить маркёром активности воспалительного процесса. Хотя средний уровень общего Т4 и Т3 должен быть повышен, концентрация свободных гормонов снижена, возможно из-за угнетения функции щитовидной железы, обусловленного тиреоидитом, который часто наблюдается у этих больных.
Печень и надпочечники
При недиагностированной болезни Аддисона возможно умеренное повышение активности сывороточных трансаминаз, возвращающееся к норме после лечения кортикостероидами. Механизм этих изменений неизвестен.
Печень и гормон роста
Печень и почки разрушают гормон роста. Базальная и стимулированная концентрации гормона роста у больных циррозом повышены и коррелируют со степенью нарушения функции печени. Это повышение может способствовать развитию инсулинорезистентности и снижению толерантности к глюкозе при циррозе печени. Несмотря на постоянно повышенный уровень гормона роста, акромегалия не развивается.
При циррозе печени в сыворотке снижено содержание инсулиноподобного фактора роста I (ИПФР I), который опосредует эффекты гормона роста и продукция которого в печени стимулируется этим гормоном. Уровни основных связывающих белков в сыворотке также снижены, что может влиять на биодоступность ИПФР I. В результате применения рекомбинантного гормона роста при алкогольном циррозе печени уровень ИПФР I повышается, однако, по-видимому, это не приводит к клиническому или биохимическому улучшению.
При акромегалии печень наряду с другими внутренними органами увеличивается. Висцеральный кровоток не изменяется, так что перфузия единицы массы печени должна уменьшаться.
Печёночные порфирии
Причиной порфирии является дефект в синтезе гема. Накопление в результате этого порфиринов обусловливает клинические проявления заболевания. Кроме того, недостаточное количество гема приводит к увеличению выработки δ-аминолевулиновой кислоты (δ-АЛК) и порфобилиногена (ПБГ), поскольку утрачивается отрицательная обратная связь, влияющая на активность δ-АЛК-синтетазы. Накопление ранних предшественников (δ-АЛК и ПБГ) обусловливает острые неврологические нарушения, включающие боли в животе, периферическую невропатию, вегетативную дисфункцию и психоз. Накопление субстратов на более поздних стадиях проявляется кожными изменениями, особенно фотосенсибилизацией. Некоторые типы порфирии сопровождаются как неврологическими, так и кожными проявлениями.
Большая часть порфирий наследуется по аутосомно-доминантному типу, однако отмечается низкая пенетрантность. У большинства носителей гена порфирия протекает латентно и не проявляется клинически. Обострения могут быть спровоцированы лекарственными препаратами, гормональными факторами и эндогенными изменениями обмена веществ.
Гем, продукт этого метаболического пути, является важным компонентом гемоглобина, миоглобина и гемзависимых ферментов, например оксидазной системы цитохрома Р450. Поэтому синтез протопорфирина наиболее активно протекает в гепатоцитах и в эритроцитах. Исходя из этого, порфирии делят на печёночные и эритропоэтические.
Острые печёночные порфирии включают острую перемежающуюся порфирию , наследственную копропорфирию и вариегатную порфирию . Всем им свойственны обострения с нейропсихической симптоматикой, рвотой, абдоминальными коликами, запорами и периферической невропатией. Обострения возникают под воздействием множества лекарств, индуцирующих ферменты, включая барбитураты, сульфаниламиды, эстрогены, пероральные контрацептивы, гризеофульвин, хлорохин и, возможно, алкоголь.
Важная индуцирующая роль в развитии обострений во время беременности и в предменструальном периоде принадлежит женским половым гормонам.
Во время обострения с мочой экскретируется большое количество неокрашенных предшественников порфирина - ПБГ и δ-АЛК. Обострения указанных трёх видов порфирий лечат введением глюкозы; эффективно введение гематина, который подавляет активность печёночной δ-АЛК-синтетазы.
Может использоваться аргинат гема, который подавляет чрезмерную продукцию предшественников гема и улучшает процессы окисления в печени. При острой порфирии отмечен эффект циметидина.
Четвертый тип печёночной порфирии - поздняя кожная порфирия, возможно, является наследственным и может быть связан с поражением гепатоцитов; при этом барбитураты не вызывают обострения, острые неврологические проявления не наблюдаются.
К эритропоэтическим порфириям относят врождённую эритропоэтическую порфирию (аутосомно-рецессивное наследование) и эритропоэтическую порфирию (доминантное наследование).
Острая перемежающаяся порфирия
В основе заболевания лежит недостаточность печёночной деаминазы ПБГ. Диагноз можно поставить, выявив недостаточность этого фермента в эритроцитах. Поскольку ингибирующее действие гема по механизму отрицательной обратной связи отсутствует, вторично индуцируется фермент δ-АЛК-синтетаза. Происходит избыточный синтез δ-АЛК и ПБГ. Клинически заболевание протекает как острая порфирия.
Фотосенсибилизации не наблюдается. Моча при стоянии темнеет, в ней выявляется уробилиноген, незначительно повышенный уровень δ-АЛК и ПБГ. При латентном течении обострения развиваются под воздействием различных лекарств и в поздние сроки беременности.
Для больных с установленным диагнозом, которым предстоят большие хирургические вмешательства, для общей анестезии можно подобрать безопасные препараты; проводить анестезию у больных с нераспознанной порфирией опасно.
ГЦК в отдалённые сроки заболевания развивается в 8% случаев.
Наследственная копропорфирия
Для наследственной копропорфирии характерна недостаточность копропорфириногеноксидазы. Обострения могут проявляться неврологическими и кожными симптомами, напоминающими проявления поздней кожной порфирии. Активность δ-АЛК-синтетазы в печени повышена. Количество копропорфирина в кале и моче увеличено, соответственно повышен уровень протопорфирина.
Вариегатная порфирия
В основе вариегатной порфирии лежит недостаточность протопорфириногеноксидазы. В печени повышено содержание δ-АЛК-синтетазы. Заболевание часто встречается в Южной Африке и Новой Англии. Клинические проявления напоминают как острую кожную порфирию, так и наследственную копропорфирию. В межприступном периоде в кале может быть повышено содержание протопорфирина и порфирина. При бессимптомном течении диагностическое значение имеет определение порфирина в жёлчи.
Поздняя кожная порфирия
Поздняя кожная порфирия - наиболее распространённый тип порфирии, который обычно протекает латентно.
Активность уропорфириногендекарбоксилазы снижена. Описаны 2 формы: семейная, с точечными мутациями гена уропорфириногендекарбоксилазы и спорадическая, при которой дефект этого фермента выявляется только в печени, что обусловлено скорее активностью ингибитора, чем мутацией. Повышенная чувствительность к лекарствам, например к барбитуратам, отсутствует. Воздействие алкоголя и эстрогенов может спровоцировать обострение. Необходимым условием клинического проявления заболевания, по-видимому, является наличие сидероза печени.
Поздняя кожная порфирия клинически характеризуется фотосенсибилизацией кожи, образованием пузырей и рубцов, гиперпигментацией и гипертрихозом. Обострения с неврологической симптоматикой и болями в животе отсутствуют. Как правило, имеются признаки нарушения функции печени. В моче повышено содержание уропорфирина.
При биопсии печени обнаруживается картина подострого гепатита или цирроза. Наличие избытка железа не имеет адекватного объяснения и, возможно, связано с сопутствующим HLA-зависимым гемохроматозом. Уропорфирин выявляют при ультрафиолетовом облучении по красной флюоресценции.
При поздней кожной порфирии обнаружена высокая частота вирусного гепатита С, хотя она значительно варьирует (8-80%) в разных странах. При поздней кожной порфирии HCV может способствовать поражению печени.
Частота развития ГЦК повышена.
Обострения сопровождаются ухудшением функции печени; при этом порфирины, которые в норме выделяются в жёлчь, могут выводиться почками. При отсутствии поражения печени порфирины экскретируются в жёлчь, при поражении печени они задерживаются в крови. Порфирин может быть гепатотоксичным.
Кровопускания оказывают положительное действие, что, возможно, связано с удалением избытка железа.
Эритропоэтическая протопорфирия
При эритропоэтической протопорфирии имеется дефект феррохелатазы. Наследование происходит по доминантному типу. В тканях и в моче повышено содержание протопорфирина.
Характерна фотосенсибилизация кожи.
В биоптатах печени, исследованных методом флюоресцентной микроскопии или фазовой микроскопии, определяются фокальные депозиты пигмента, содержащего кристаллы протопорфирина. При электронной микроскопии, несмотря на нормальные данные световой микроскопии, выявляют повреждения ядер, эндоплазматической сети и мембран. Заболевание может осложняться образованием камней в жёлчном пузыре, содержащих протопорфирин.
Имеются сообщения о смертельном исходе от печёночной недостаточности, особенно после алкогольного эксцесса. Это связано с накоплением протопорфирина внутри гепатоцита с последующим его повреждением. Сообщается также о нейротоксических эффектах у больных с терминальной стадией порфиринового поражения печени.
Лечение инфузиями гематина может быть эффективным, поскольку вызывает уменьшение выработки порфирина.
Холестирамин повышает экскрецию протопорфирина и может уменьшать его гепатотоксичность. Терапия железом снижает уровень протопорфирина в эритроцитах и в кале и улучшает функцию печени.
При тяжёлых формах поражения печени эффективна её трансплантация; при этом следует принимать меры предосторожности для уменьшения риска кожных реакций во время операции. Метаболический дефект не корригируется в костном мозге, поэтому для оценки возможного рецидива поражения печени требуется длительное динамическое наблюдение.
Врождённая эритропоэтическая порфирия
Основным клиническим проявлением этого редкого типа порфирии является фотосенсибилизация. Неврологическая симптоматика отсутствует. Печень может быть увеличена и содержать избыточное количество железа. Характерна недостаточность уропорфириноген-III-косинтазы.
Гепатоэритропоэтическая порфирия
Этот очень редкий тип порфирии, проявляющийся поражением кожи в течение первого года жизни, обусловлен гомозиготной недостаточностью уропорфириногендекарбоксилазы. Он сопровождается гепатоспленомегалией и циррозом. В биоптатах печени можно наблюдать флюоресценцию, однако избыток железа не выявляется. Острому течению может предшествовать острый вирусный гепатит.
Вторичные копропорфирии
Интоксикация тяжёлыми металлами, особенно свинцом, вызывает развитие порфирии с появлением δ-АЛК и копропорфирина в моче. В эритроцитах повышен уровень протопорфиринов. Копропорфиринурия наблюдается также при сидеробластной анемии, различных заболеваниях печени, синдроме Дубина-Джонсона, а также может явиться осложнением лекарственной терапии.
Описано развитие фотосенсибилизации с появлением пузырьков на коже и уропорфирина и копропорфирина в моче у больного с аденомой печени. Семейный анамнез не был отягощён. Опухоль была удалена и содержала значительные количества прото-, копро- и уропорфирина. После операции кожные изменения исчезли и экскреция протопорфиринов с мочой вернулась к норме.
Наследственная геморрагическая телеангиэктазия
Это редкое заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу и часто протекает с гепатомегалией. При нём выявляются мутации белков, связанных с эндотелием, которые могут вызвать дисплазию сосудов, однако патогенез этих изменений остаётся неясным. В печени может обнаруживаться цирроз; при этом прослойки соединительной ткани, окружающие узлы регенерации, содержат множественные тонкостенные телеангиэктазии. Предполагают, что телеангиэктазии нарушают питание печёночной клетки.
Поражение печени диагностируют на основании динамической КТ или целиакографии.
Внутрипеченочные артериопортальные фистулы могут привести к развитию сердечной недостаточности с высоким сердечным выбросом. Портальную гипертензию и кровотечение из варикозно-расширенных вен, которые обусловлены скорее наличием артериопортальных фистул, чем циррозом, корригируют перевязкой печёночной артерии. Во внутрипеченочных жёлчных протоках в результате их стеноза, вызванного соединительнотканными тяжами, возможно образование камней.
Гормон роста как все гормоны переднего гипофиза имеют пульсирующий тип секреции.Гормона роста (ГР) большей частью вырабатывается с 8 вечера до 4 утра.
Время полувыведения (Т 1/2) ГР — 20 минут. Гормон роста тратит около около 30 минут минут на попадание в главный свой целевой орган — печень.
В ответ на ГР печень секретирует инсулино-подобные факторы роста (IGFs) , связывающие белки (BPs ), acid labile subunit (ALS ).
ИФР-1 имеет Т1/2 от 8 до 10 минут как правило. Этот фактор роста связывается с «инсулино-подобным фактором роста связывающим белком 3» IGFBP-3 , последний продление время полувыведения ИФР-1 до 20-24 часов.
Циркулирующий уровень ИФР-1 негативно регулирует экспрессию гормона роста, снижая как соматолиберин (гормон роста релизинг фактор, GHRH), так и воздействуя на его рецепторы.
IGFBP-3
наиболее аффинитивный инсулино-подобному фактору роста из связывающих белков (BPs) печени. В периферийной циркуляции IGFBP-3 продлевает срок действия ИФР-1 до 24 часов
как уже было сказано.
Внутри клетки IGFBP-3 тесно связан с функцией p53 , белка останавливающего клеточное деление в ответ на урон ДНК (хорошо известный противо-опухолевый белок).
Урон ДНК — рост экспрессии p53 — IGFBP-3 связывает ИФР-1 у ядра, так как ИФР-1 мешает апоптозу клетки и способствует росту.
p53 потерял статус самого важного противо-опухолевого белка (при дефиците цинка плохо работает, может быть подавлен опухолями или проблемами с мелатонином итд).
Но факт в том, что секреция гормона роста НЕ приводит к раку. Гормон роста усиливает секрецию IGFBP-3, который связан с p53 и апоптозом поврежденных клетов, в частности за счет связывания ИФР-1 непосредственно у ядра клетки.Acid labile subunit (ALS
) связывается с химерой IGF-1/IGFBP-3 и тройная молекула увеличивает срок полувыведения до 200 часов. Теста на ALS нет, поэтому игнорирует.
Соматостатин производится в гипоталамуса. Соматостатин из ПВЯ гипоталамуса попадает в передний гипофиз, где подавляет секрецию ГР и ТТГ.
Проблемы гипоталамуса — дерегуляция подавлени секреции ГР.High dose of pyridoxine induces IGFBP-3 mRNA expression in MCF-7 cells and its induction is inhibited by the p53-specific inhibitor pifithrin-α .
Большие дозы B6 имели противоопухолевый эффект. Исследователи предположители индуцирование IGFBP-3 внутри клеток и их связь p53 и апоптозом.
Выводы:
- Для лабораторной оценки мы можем использовать утренние значения гормона роста, ИФР-1 и IGFBP-3 (в России есть, но далеко не везде);
- Гормон роста, приводящий к раку, это даже не полуправда. IGFBP-3 продлевает действие циркулирующего ИФР-1, но внутриклеточно способность IGFBP-3 связывать ИФР-1 синергична с активностью p53: стимулирует апоптоз клеток с поврежденной ДНК (рак в том числе);
- Интересно как B6 в больших дозировках будет влиять на экстраклеточную циркуляцию ИФР-1, можно ли использовать B6 для продления «жизни» ИФР-1 и большего анаболизма мышцы и меньшего катаболизма.
P.S. Первый мой подкаст в октябре-ноябре будет с эндокринологом про некоторые нюансы работы гормонов переднего гипофиза и способах лабораторного тестирования их функции. Не думаю, что это будет просто для восприятия. Но напишу основные названия под подкастом.