Seda süsteemi esindavad lümfotsüütide kogunemine seedetrakti limaskestadele, bronhidele, kuseteedele, piimanäärmete ja süljenäärmete erituskanalitele. Lümfotsüüdid võivad moodustada üksikuid või rühmalisi lümfoidsõlmesid (mandlid, pimesool, rühma lümfisõlmed või soolestiku Peyeri laigud). Lümfisõlmed teostavad nende elundite kohalikku immuunkaitset.
Kõigile nendele piirkondadele on ühine lümfotsüütide paiknemine epiteeliga kaetud membraanide lahtises kiulises sidekoes, IgA-ga seotud antikehade teke. IgA moodustumisel osalevad antigeeniga stimuleeritud B-lümfotsüüdid ja nende järglased plasmarakud. Nagu ka membraanide epiteelirakud, mis toodavad IgA sekretoorset komponenti. Immunoglobuliini molekuli kokkupanek toimub epiteliotsüütide pinnal olevas limas, kus need pakuvad kohalikku antibakteriaalset ja viirusevastast kaitset. Sõlmedes paiknevad T-lümfotsüüdid viivad läbi rakulise immuunsuse reaktsioone ja reguleerivad B-lümfotsüütide aktiivsust.
Ingliskeelses kirjanduses kasutatakse limaskestade ühtset (difuusset) immuunsüsteemi lühendina MALT – mucous related lymphatic kudede.
74. Iseloomulik endokriinsüsteem. Endokriinsete näärmete struktuuri tunnused. epifüüs Struktuur, funktsioonid.
Endokriinne regulatsioon on üks mitmest tüübist regulatiivsed mõjud, mille hulgas on:
autokriinne regulatsioon (ühe raku või sama tüüpi rakkude sees);
parakriinne regulatsioon (lühimaa, - naaberrakkudesse);
endokriinne (vahendatud veres ringlevate hormoonide poolt);
närviregulatsioon.
Koos terminiga "endokriinne regulatsioon" kasutatakse sageli terminit "neuro-humoraalne regulatsioon", mis rõhutab närvi- ja endokriinsüsteemi tihedat seost.
Närvi- ja endokriinrakkudele on omane humoraalsete regulatoorsete tegurite areng. Endokriinsed rakud sünteesivad hormoone ja vabastavad need verre ning neuronid sünteesivad neurotransmittereid (millest enamik on neuroamiinid): norepinefriini, serotiniini ja teisi, mis vabanevad sünaptilistesse lõhedesse. Hüpotalamus sisaldab sekretoorseid neuroneid, mis ühendavad närvi- ja endokriinsete rakkude omadused. Neil on võime moodustada nii neuroamiine kui ka oligopeptiidhormoone. Hormoonide tootmist endokriinsete organite poolt reguleerib närvisüsteem.
Endokriinsete struktuuride klassifikatsioon
I. Endokriinsüsteemi tsentraalsed reguleerivad moodustised:
o hüpotalamus (neurosekretoorsed tuumad);
o hüpofüüs (adenohüpofüüs ja neurohüpofüüs);
II. Perifeersed endokriinsed näärmed:
o kilpnääre;
o kõrvalkilpnäärmed;
o neerupealised (koor ja medulla).
III. Organid, mis ühendavad endokriinseid ja mitte-endokriinseid funktsioone:
o sugunäärmed (sugunäärmed – munandid ja munasarjad);
o platsenta;
o kõhunääre.
IV. Üksikud hormoone tootvad rakud, apudotsüüdid.
Nagu iga süsteemi puhul, on selle kesk- ja välislülidel otse- ja tagasisidelingid. Perifeersetes endokriinsetes moodustistes toodetud hormoonid võivad regulatiivselt mõjutada tsentraalsete lülide aktiivsust.
Endokriinsete organite üks struktuurseid tunnuseid on veresoonte rohkus neis, eriti sinusoidset tüüpi hemokapillaarid ja lümfokapillaarid, millesse sisenevad sekreteeritud hormoonid.
epifüüs
Käbinääre – aju ülemine lisand ehk käbikeha (corpus pineale) osaleb organismis toimuvate tsükliliste protsesside reguleerimises.
Epifüüs areneb vahelihase kolmanda vatsakese katuse eendina. Käbinääre saavutab maksimaalse arengu alla 7-aastastel lastel.
Epifüüsi struktuur
Väljaspool on epifüüsi ümbritsetud õhukese sidekoe kapsliga, millest hargnevad vaheseinad ulatuvad näärmesse, moodustades selle strooma ja jagades selle parenhüümi lobuliteks. Täiskasvanutel tuvastatakse stroomas tihedad kihilised moodustised - epifüüsi sõlmed ehk ajuliiv.
Parenhüümis on kahte tüüpi rakke - sekretoorsed pinealotsüüdid ja toetades gliaalne või interstitsiaalsed rakud. Pinealotsüüdid asuvad lobulite keskosas. Need on mõnevõrra suuremad kui toetavad neurogliiarakud. Pinealotsüütide kehast ulatuvad dendriitidena hargnevad pikad protsessid, mis on läbi põimunud gliiarakkude protsessidega. Pinealotsüütide protsessid suunatakse fenestreeritud kapillaaridesse ja puutuvad nendega kokku. Pinealotsüütide hulgas eristatakse heledaid ja tumedaid rakke.
Sagarate perifeerias domineerivad gliiarakud. Nende protsessid on suunatud interlobulaarsetele sidekoe vaheseintele, moodustades sagara omamoodi marginaalse piiri. Need rakud täidavad peamiselt toetavat funktsiooni.
Käbikeha hormoonid:
Melatoniin- fotoperioodilisuse hormoon, - eritub peamiselt öösel, sest. selle vabanemist pärsivad võrkkestast tulevad impulsid. Melatoniini sünteesivad pinealotsüüdid serotoniinist, see pärsib gonadoliberiini sekretsiooni hüpotalamuse ja hüpofüüsi eesmise osa gonadotropiinide poolt. Lapseeas epifüüsi funktsiooni rikkudes täheldatakse enneaegset puberteeti.
Lisaks melatoniinile määravad seksuaalfunktsioone pärssiva toime ka teised käbinäärme hormoonid - arginiin-vasototsiin, antigonadotropiin.
Adrenoglomerulotropiin käbinääre stimuleerib aldosterooni moodustumist neerupealistes.
Pinealotsüüdid toodavad mitukümmend regulatoorset peptiide. Neist olulisemad on arginiin-vasototsiin, türoliberiin, luliberiin ja isegi türeotropiin.
Oligopeptiidhormoonide moodustumine koos neuroamiinidega (serotoniin ja melatoniin) näitab, et käbinäärme pinealotsüüdid kuuluvad APUD süsteemi.
Inimesel saavutab käbinääre oma maksimaalse arengu 5-6. eluaastaks, misjärel algab hoolimata jätkuvast funktsioneerimisest selle ealine involutsioon. Teatud arv pinealotsüüte läbib atroofia ja strooma kasvab ning selles suureneb konkretsioonide ladestumine - fosfaat- ja karbonaatsoolad kihiliste pallide kujul - nn. ajuliiv.
75. Hüpofüüsi. Struktuur, funktsioonid. Hüpofüüsi ja hüpotalamuse vaheline seos.
Hüpofüüsi
Hüpofüüs - aju alumine lisand - on ka endokriinsüsteemi keskne organ. See reguleerib paljude endokriinsete näärmete aktiivsust ja toimib hüpotalamuse hormoonide (vasopressiini ja oksütotsiini) vabanemise kohana.
Hüpofüüs koosneb kahest osast, mis erinevad päritolu, struktuuri ja funktsiooni poolest: adenohüpofüüsist ja neurohüpofüüsist.
AT adenohüpofüüs eristada eesmist, vahesagarat ja mugulaosa. Adenohüpofüüs areneb hüpofüüsi taskust, mis vooderdab suu ülemist osa. Adenohüpofüüsi hormoone tootvad rakud on epiteelsed ja neil on ektodermaalne päritolu (suuõõne epiteelist).
AT neurohüpofüüs eristada tagumist sagarat, vart ja lehtrit. Neurohüpofüüs moodustub vahelihase eendina, st. on neuroektodermaalset päritolu.
Hüpofüüs on kaetud tiheda kiulise koe kapsliga. Selle stroomat esindavad väga õhukesed sidekoe kihid, mis on seotud retikulaarsete kiudude võrgustikuga, mis adenohüpofüüsis ümbritseb epiteelirakkude ja väikeste veresoonte ahelaid.
Hüpofüüsi eesmise sagara moodustavad hargnenud epiteeli ahelad - trabekulid, mis moodustavad suhteliselt tiheda võrgu. Trabeekulite vahelised ruumid on täidetud lahtise kiulise sidekoe ja trabekuleid põimivate sinusoidsete kapillaaridega.
Endokrinotsüüdid, mis asuvad trabeekulite perifeerias, sisaldavad tsütoplasmas sekretoorseid graanuleid, mis tajuvad intensiivselt värvaineid. Need on kromofiilsed endokrinotsüüdid. Teistel trabekula keskel asuvatel rakkudel on hägused piirid ja nende tsütoplasma värvub nõrgalt - need on kromofoobsed endokrinotsüüdid.
Kromofiilne Endokrinotsüüdid jagunevad nende sekretoorsete graanulite värvumise järgi atsidofiilseteks ja basofiilseteks.
Atsidofiilsed endokrinotsüüdid on esindatud kahte tüüpi rakkudega.
Esimest tüüpi atsidofiilsed rakud - somatotroopid- toota somatotroopset hormooni (GH) või kasvuhormooni; selle hormooni toimet vahendavad spetsiaalsed valgud – somatomediinid.
Teist tüüpi atsidofiilsed rakud - laktotroopid- toodavad laktotroopset hormooni (LTH) ehk prolaktiini, mis stimuleerib piimanäärmete arengut ja laktatsiooni.
Adenohüpofüüsi basofiilsed rakud on esindatud kolme tüüpi rakkudega (gonadotroopid, türeotroopid ja kortikotroopid).
Esimest tüüpi basofiilsed rakud - gonadotroopid- toodavad kahte gonadotroopset hormooni - folliikuleid stimuleerivat ja luteiniseerivat:
Folliikuleid stimuleeriv hormoon (FSH) stimuleerib munasarjade folliikulite kasvu ja spermatogeneesi;
luteiniseeriv hormoon (LH) soodustab nais- ja meessuguhormoonide eritumist ning kollaskeha teket.
Teist tüüpi basofiilsed rakud - türeotroopid- toota kilpnääret stimuleerivat hormooni (TSH), mis stimuleerib kilpnäärme aktiivsust.
Kolmandat tüüpi basofiilsed rakud - kortikotroopid- toota adrenokortikotroopset hormooni (ACTH), mis stimuleerib neerupealiste koore aktiivsust.
Enamik adenohüpofüüsi rakke on kromofoobsed. Erinevalt kirjeldatud kromofiilsetest rakkudest tajuvad kromofoobsed rakud värvaineid halvasti ega sisalda eristatavaid sekretoorseid graanuleid.
Kromofoobne rakud on heterogeensed, nende hulka kuuluvad:
kromofiilsed rakud - pärast sekretsiooni graanulite eemaldamist;
halvasti diferentseeritud kambrielemendid;
nö. folliikulite tähtrakud.
Hüpofüüsi keskmist (vahepealset) sagarat esindab kitsas epiteeliriba. Vahesagara endokrinotsüüdid on võimelised tootma melanotsüüte stimuleeriv hormoon (MSH) ja lipotroopne hormoon (LPG), mis suurendab lipiidide metabolismi.
Hingamissüsteemil on iseloomulik lokaalne immuunsüsteem, bronhide lümfoidkoe või bronhidega seotud lümfoidkoe (BALT). See koosneb lümfoidkoe kogunemisest submukosaalses kihis. BALT koos seedetrakti limaskesta või soolestikuga seotud lümfoidkoega (GALT) moodustab morfoloogilise ja funktsionaalse kaitseliini ehk limaskestaga seotud lümfoidkoe (MALT).
MALT on peamine koht, kus moodustuvad T- ja B-lümfotsüüdid. Viimastel on ainulaadne võime moodustada dimeerset (sekretoorset) immunoglobuliini sIgA MALT-is, mis on peamine antibakteriaalse ja viirusevastase toimega immunoglobuliin. Selle moodustumist mõjutavad Th2 lümfotsüütide poolt sekreteeritavad interleukiinid IL-10, IL-5, IL-4 ja Th1 lümfotsüütide poolt sekreteeritud interleukiin IL-2.
MALTi oluliseks tunnuseks on piiramatu arvu vabade lümfotsüütide olemasolu sidekoes ja limaskestas. Nende liikuvus on väga oluline immunoloogiline tegur. Nad ringlevad vereringe ja lümfisooned ja seejärel migreeruvad perifeersetesse lümfoidorganitesse. Seda nähtust nimetatakse koduefektiks.
MALT on peamine barjäär väliskeskkonna ja keha vahel. See on tingitud asjaolust, et see sisaldab rakke ja mehhanisme, mis pakuvad tõhusat kaitset.
Selle ülimalt olulise süsteemi toimimise analüüsi põhjal on võimalik eristada immuunvastust esile kutsuvaid struktuure ja selles olevaid täidesaatvaid struktuure.
Loetletud elundid ja süsteemid on vooderdatud spetsiaalse epiteeliga, mis koosneb spetsiaalsetest fagotsütoosivõimega rakkudest, mida nimetatakse M-rakkudeks (või mikrovolditud rakkudeks). Neil on võime antigeeni absorbeerida, lahustada ja fragmenteerida ning seejärel lümfoidrakkudele "esitada". Antigeeniga stimuleeritud lümfotsüüdid migreeruvad mööda efferentseid teid ja sisenevad vereringesse. Hilisemas etapis tungivad nad limaskestade integriini retseptorite abil uuesti limaskestadesse. Selline rakkude migratsioon toimub kõigis selle epiteeliga kaetud elundites, mis koos moodustavad nn üldise limaskesta immuunsüsteemi. Antigeeniga stimuleeritud lümfotsüüdid reageerivad täidesaatvate struktuuride kaudu.
Immuunvastus limaskesta barjääri kaudu organismi sisenevale antigeenile kutsub esile muutusi läbi paljude mehhanismide. Need mehhanismid hõlmavad tsütokiine, mida sünteesivad veresoonte endoteelirakud. Neist olulisemad on monotsüüte stimuleeriv kemotaktiline valk (MCP-1) (monotsüüdi kemotaktiline valk) ja interleukiin IL-8, mis aktiveerib neutrofiile ja T-lümfotsüüte, samuti interleukiin IL-1, mis on põletikumediaatorite eelkäija. . Tsütokiinid, aga ka põletikumediaatorid suurendavad lümfotsüütide infiltratsiooni ja ellujäämist kudedes.
Kirjeldatud nähtuse tulemusena põhjustavad lokaalselt lümfoidkoe stimuleerivad antigeenid (ka bakteriaalsed) kogu MALT süsteemi üldistatud immuunvastuse. Lümfotsüütide kokkupuude antigeeniga, näiteks soole limaskestas, tänu lümfotsüütide migratsioonivõimele, tagab limaskestade üldise immuunsuse kujunemise teistes organites (näiteks hingamisteedes, urogenitaalsüsteemis) . Selline immuunsus põhineb mittespetsiifilise immuunvastuse intensiivsel stimuleerimisel ja sekretoorsete sIgA antikehade tootmisel, mis muu hulgas mängivad kaitsvat rolli, takistades mikroorganismide adhesiooni epiteeliga, põhjustades bakterite opsoniseerumist ja aglutinatsiooni. Seega viib kohaliku immuniseerimise nähtus üldise immuunsuse tekkeni. Kõige enam avaldub see nende organite limaskestadel, kus toimub kokkupuude antigeeniga, ja elundites, kus on selgelt määratletud lümfoidsed struktuurid (näiteks peensoole Peyeri laigud).
Seega võib väita, et hingamisteede või seedesüsteemi limaskestade lokaalse stimulatsiooni mõju sõltub BALTi ja GALTi vahelise ühenduse toimimisest. Selle ühtse süsteemi efektiivsuse aluseks on tõhustatud mittespetsiifiline immuunvastus võõrale antigeenile, immuunsüsteemi rakkude, eriti plasmarakkude prekursorite pidev migreerumine kohtadesse, mida antigeenid parasjagu stimuleerivad, ja tootmine. sekretoorset sIgA-d, mis kaitseb limaskesti kolonisatsiooni ja infektsiooni leviku eest.
Sisekeskkonna geneetilise püsivuse, inimkeha bioloogilise ja liigilise individuaalsuse säilitamise järelevalve spetsiifilise funktsiooni rakendamiseks on immuunsüsteem. See süsteem on üsna iidne, selle algused leiti tsüklostoomidest.
Kuidas immuunsüsteem töötab põhineb äratundmisel "sõber või vaenlane" samuti selle rakuliste elementide pidev ringlussevõtt, taastootmine ja koostoime.
Struktuurne-funktsionaalneimmuunsüsteemi elemendid
Immuunsüsteem on spetsialiseerunud, anatoomiliselt eristatav lümfoidkude.
Ta on hajutatud kogu kehas mitmesuguste lümfoidsete moodustiste ja üksikute rakkude kujul. Selle koe kogumass on 1-2% kehamassist.
AGAimmuunsüsteemi natomofüsioloogiline põhimõte on organ-vereringe.
AT anatomiliselt immuunsüsteem alljagatudkeskne japerifeerne elundid.
keskasutustele immuunsus hõlmab
harknääre (harknääre),
Perifeersed elundid:
Kapseldatud elundid: põrn, lümfisõlmed.
Kapseldamata lümfoidkoe.
limaskestaga seotud lümfoidkoe (MALT). Kaasa arvatud:
Seedetraktiga seotud lümfoidkoe (GALT - Gut-Associated Lymphoid Tissue) - mandlid, pimesool, Peyeri plaastrid, samuti seedetrakti limaskesta intraepiteliaalsete lümfotsüütide alampopulatsioon.
Bronchus-Associated Lymphoid Tissue (BALT) ja hingamiselundite limaskesta intraepiteliaalsed lümfotsüüdid.
Naiste suguelunditega seotud lümfoidkude (VALT – Vulvovaginal-Associated Lymphoid Tissue), samuti nende limaskestade intraepiteliaalsed lümfotsüüdid.
Ninaneeluga seotud lümfoidkoe (NALT – Nose-Associated Lymphoid Tissue), samuti selle limaskesta intraepiteliaalsed lümfotsüüdid.
Maksa lümfotsüütide alampopulatsioonid, mis lümfoidse barjäärina "teenitavad" värativeeni verd, mis kannab kõiki soolestikus imenduvaid aineid.
Skin-Associated Lymphoid Tissue (SALT) – dissemineerunud intraepiteliaalsed lümfotsüüdid ja piirkondlikud lümfisõlmed ja lümfidrenaaži veresooned.
Aju lümfoidne alamsüsteem, sealhulgas erinevad lümfotsüütide ja teiste immunotsüütide alampopulatsioonid.
perifeerne veri- immuunsüsteemi transpordi- ja sidekomponent.
Seega on üsna õigustatud limaskestade lokaalsete immuunalasüsteemide, aga ka aju, maksa, naha ja muude kudede isoleerimine.
Igas koes on lümfotsüütide ja teiste immunotsüütide populatsioonidel oma omadused. Veelgi enam, lümfotsüütide migratsioon teatud koesse sõltub nn homing-Rts ekspressioonist membraanil (kodu - kodu, lümfotsüütide "registreerimise" koht).
Funktsionaalsest vaatenurgast Eristada saab järgmisi immuunsüsteemi organeid:
immuunsüsteemi rakkude (luuüdi, harknääre) paljundamine ja selektsioon;
väliskeskkonna kontroll või eksogeenne sekkumine (naha ja limaskestade lümfoidsüsteemid);
sisekeskkonna (põrn, lümfisõlmed, maks, veri, lümf) geneetilise püsivuse kontroll.
peamised funktsionaalsed rakud on 1) lümfotsüüdid. Nende arv kehas ulatub 10 12-ni. Lisaks lümfotsüütidele kuuluvad lümfoidkoe funktsionaalsete rakkude hulka
2) ühetuumaline ja granuleeritudleukotsüüdid, nuum- ja dendriitrakud. Mõned rakud on koondunud immuunsüsteemi üksikutesse organitesse. süsteemid, muud- tasuta liikuda kogu kehas.
Barjääri kudedes (limaskestad ja nahk) on mitmetasandiline süsteem, mis kaitseb keha võõraste nakkus- ja keemiliste mõjurite eest, mida nimetatakse "limaskestaga seotud lümfoidkoeks" (MALT). See hõlmab humoraalseid tegureid ja kaasasündinud ja adaptiivse immuunsuse rakke, aga ka mitteimmuunseid kaitsemehhanisme. Barjäärkudede kaitse üheks oluliseks komponendiks on mikrobioota, mille kommensaalid ühelt poolt täidavad metaboolset funktsiooni ja suunavad antipatogeenset toimet, teiselt poolt aga stimuleerivad pidevalt erinevatel tasemetel MALT-i ja seeläbi säilitama tõkkekudede immuunsust "haiseva" aktivatsiooni seisundis.ja valmisolekut kiiresti reageerida sissetunginud võõrorganismidele või ainetele. Antibiootikumid, mis on üks sagedamini välja kirjutatud ravimeid, häirivad sümbiootiliste mikroorganismide arvu, koostist ja aktiivsust. Selle tulemusena nõrgeneb barjäärikudede immuunsus, mis aitab kaasa limaskestade ja naha koloniseerimisele patogeensete mikroorganismide ja eriti nende antibiootikumiresistentsete tüvede poolt. Selle fakti teadvustamine eeldab MALT aktiivsuse säilitamiseks antibiootikumide väljakirjutamise taktika muutmist ja täiendavate ravimite kasutuselevõttu. Etiotroopsele infektsioonivastasele ravile lisatavad kandidaatravimid on sümbiootiliste mikroorganismide mustrid (mikroobidega seotud molekulaarsed mustrid (MAMP)) või, farmakoloogia seisukohalt realistlikumad, nende minimaalsed bioloogiliselt aktiivsed fragmendid (MBAF).
Märksõnad: limaskesta immuunsus, mikrobiota, antibiootikumid, immunosupressioon, infektsioonid, antibiootikumiresistentsus, immunomodulatsioon, asendusravi.
Tsiteerimiseks: Kozlov I.G. Mikrobioota, limaskesta immuunsus ja antibiootikumid: koostoime peensused // BC. 2018. nr 8(I). lk 19-27
Mikrobioota, limaskestade immuunsus ja antibiootikumid: koostoime peenus
I.G. Kozlov
D. Rogachev Riiklik Pediaatrilise Hematoloogia, Onkoloogia ja Immunoloogia Meditsiiniuuringute Keskus, Moskva
Keha kaitsmiseks võõrinfektsioonide ja keemiliste mõjurite eest barjäärikudedes (limaskestas ja nahas) on olemas mitmetasandiline süsteem, mida tuntakse kui "limaskestaga seotud lümfoidkoe" (MALT). See hõlmab humoraalseid tegureid ja kaasasündinud ja adaptiivse immuunsuse rakke, aga ka mitteimmuunseid kaitsemehhanisme. Üheks oluliseks komponendiks barjäärikudede kaitsmisel on mikrobioota, mille kommensaalid ühelt poolt täidavad metaboolset funktsiooni ja suunavad antipatogeenset toimet ning teisest küljest stimuleerivad pidevalt erinevatel tasemetel MALT-i ja seega toetavad. barjäärikudede immuunsus “haiseva aktivatsiooni” olekus ja valmisolek kiireks reageerimiseks võõrorganismide või ainete sissetungile. Antibiootikumid, mis on üks sagedamini välja kirjutatud ravimeid, häirivad sümbiootiliste mikroorganismide arvu, koostist ja aktiivsust. Selle tagajärjel nõrgeneb barjäärikudede immuunsus, mis aitab kaasa limaskestade ja naha koloniseerimisele patogeensete mikroorganismide ja eriti nende antibiootikumiresistentsete tüvede poolt. Selle fakti teadvustamine eeldab antibiootikumide väljakirjutamise taktika muutmist ja täiendavate ravimite kasutuselevõttu MALT aktiivsuse säilitamiseks. Etiotroopse infektsioonivastase ravi täiendamiseks kasutatavad kandidaatravimid on mikroobidega seotud molekulaarmustrid (MAMP) või, mis on farmakoloogilisest seisukohast tõelisem, nende minimaalselt bioloogiliselt aktiivsed fragmendid (MBAF).
võtmesõnad: limaskesta immuunsus, mikrobiota, antibiootikumid, immunosupressioon, infektsioonid, antibiootikumiresistentsus, immunomodulatsioon, asendusravi.
Tsiteerimiseks: Kozlov I.G. Mikrobioota, limaskesta immuunsus ja antibiootikumid: interaktsiooni peenus // RMJ. 2018. nr 8(I). Lk 19–27.
Ülevaateartikkel on pühendatud mikrobiota, limaskesta immuunsuse ja antibiootikumide vahelise koostoime keerukusele
Sissejuhatus
Immunoloogia XXI sajandi esimesel kahel kümnendil. rõõmustasid jätkuvalt arvukad avastused, millest paljud olid praktilise suunitlusega ja võimaldasid lahti mõtestada paljude haiguste patogeneesi, mõista mõnede sagedamini kasutatavate ravimite toimemehhanisme. Selle aja jooksul pakuvad praktilise meditsiini seisukohalt suurimat huvi kolme ristuvad fundamentaaluuringute valdkonna tulemused, nimelt limaskesta immuunsuse (barjäärikudede immuunsus) uurimine ja kaasasündinud immuunsuse signaaliretseptorite avastamine. (mustrite tuvastamise retseptorid - PRR), normaalse mikrofloora (mikrobiota) iseloomustus ja selle koostoime kirjeldus barjääriimmuunsusega, samuti antibiootikumide kasutamise mõju limaskestade immuunsus/mikrobiota süsteemile.Limaskesta immuunsus ja kaasasündinud immuunsignaali retseptorid
Kogu immunoloogia arengu jooksul on limaskestade immuunsus (limaskesta ja naha immuunsus, barjäärikudede immuunsus) pälvinud teadlaste ja eriti arstide tähelepanu. See on tingitud asjaolust, et valdav enamus immuunvastuseid esineb just barjääri kudedes, mis on pideva antigeense koormuse all, kuna üritatakse tungida patogeensete mikroorganismide ja ksenobiootikumide (immunogeensete omadustega võõr- või võõrkehade) kehasse.Samal ajal kaasneb täielikult füsioloogiliste immuunvastustega, mille eesmärk on säilitada organismi homöostaas, peaaegu alati põletikuline reaktsioon (põletik ise on immuunsuse eduka rakendamise lahutamatu osa) ja muud patsiendi seisukohast negatiivsed sümptomid, mis viib et ta peab arstilt abi otsima. Nohu, köha, kurguvalu, kõhulahtisus ja düspepsia, ühelt poolt nahapõletik ja teiselt poolt allergilised reaktsioonid - kõik need probleemid ei toimu ilma limaskesta immuunsuse osaluseta, need on kõige levinumad erinevate erialade arstide külastamise põhjused. Kummalisel kombel põhineb kõigi nende seisundite (ja paljude teiste) patogenees, hoolimata erinevast lokaliseerimisest ja üsna erinevatest ilmingutest, samadel limaskesta immuunsuse aktiveerimise mehhanismidel.
Limaskesta immuunsus realiseerub ühe struktureeritud süsteemi kaudu, mida nimetatakse "limaskestaga seotud lümfoidkoeks" (MALT) (limaskestaga seotud lümfoidkoeks - MALT). MALT struktureerimine toimub põrandatel, olenevalt sellest, kus üks või teine barjäärkude anatoomiliselt paikneb:
TALT - ninaneelu, eustakia toru, kõrv.
NALT - ninaõõs, suu ja orofarünks, sidekesta.
BALT - hingetoru, bronhid, kopsud, piimanäärmed(naiste seas).
GALT – 1) söögitoru, magu, peensoolde;
2) jämesool ja urogenitaaltrakti proksimaalsed osad; urogenitaaltrakti distaalsed osad.
SOOL - nahk (dermis).
MALT on immuunsüsteemi suurim osa, kus ligikaudu 50% immuunkompetentsetest rakkudest paikneb 400 m 2 kogupinnal. Siin on esindatud nii kaasasündinud kui ka omandatud immuunsusega rakud. Lisaks rakkudele on MALTis koondunud ka muud kaitsemehhanismid.
MALT-i mis tahes osas on kaitsemehhanismidel sarnane korraldus (kuigi korruste vahel on erinevusi -
mi):
Ülemine "inertne" barjäär on limakiht või naha puhul keratiinist koosnev "kuiv" kiht. Peamised sellel tasemel esinevad kaitsefaktorid on füüsiline barjäär, antimikroobsed peptiidid, sekretoorne IgA, komplemendi süsteemi komponendid ja mikrobiota. On ilmne, et selle struktuuri inertsus on väga tingimuslik, kuna siin toimuvad pidevalt mikroorganismide aktiivsed tapmisreaktsioonid ja paljud biokeemilised metaboolsed protsessid.
Epiteeli kihti on pikka aega peetud ainult füüsiliseks barjääriks. Tänaseks on see seisukoht oluliselt muutunud. Esiteks leiti, et epiteelirakud ekspresseerivad retseptoreid, mis vastutavad interaktsiooni eest mikroorganismidega, mis on võimelised käivitama nende rakkude aktivatsiooni koos järgneva antimikroobsete peptiidide tootmisega, samuti regulatoorsete molekulide (tsütokiinide) kaskaadi ja ekspressiooni epiteelirakkudel. immuunsüsteemi rakkude kaasretseptorid. Teiseks leiti "läbilaskmatust" epiteelikihist dendriitrakud (peamiselt suuõõne, hingamissüsteem, urogenitaaltrakt, nahk) ja mitmekordsed ehk M-rakud (peensool, mandlid, adenoidid), mis viivad läbi kontrollitud ülekande läbi. barjäär organismi sees võõrkehade eest. See kontrollitud "liiklus" on vajalik barjääriimmuunsuse säilitamiseks "toonuses" ja immuunsüsteemi hoiatamiseks muutuva keskkonna eest (näiteks mikrobiota tasakaalustamatus või patogeensete mikroorganismide sattumine limaskestadele ja nahale). Teisisõnu, barjäärikudede immuunsüsteem on alati "haiseva" aktivatsiooni seisundis, mis võimaldab tal kiiresti ja tõhusalt agressioonile reageerida.
Subepiteliaalne lahtine sidekude lamina propria(lamina propria), kus kaasasündinud immuunsuse rakud paiknevad difuusselt suures kontsentratsioonis: mitmed dendriitrakkude populatsioonid, makrofaagid, looduslikud tapjad, granulotsüüdid, kaasasündinud immuunsuse lümfotsüüdid jne.
Epiteeli all lamina propria seal on niinimetatud "isoleeritud lümfoidsed folliikulid", mis on barjääri kudedes adaptiivse immuunsuse esitus. Need folliikulid on hästi organiseeritud T- ja B-raku tsoonide ning idukeskusega. T-rakkude tsoonid sisaldavad peaaegu kõiki αβTCR CD4+ T-abistajate (Th1, Th2 ja Th17), IL-10 tootvate T-regulatoorsete rakkude ja CD8+ T-efektorite alampopulatsioone. B-raku tsoonides domineerivad IgA-d sekreteerivad B-lümfotsüüdid. Just nendele folliikulitele edastavad dendriitrakud ja M-rakud antigeenset materjali, käivitades adaptiivse immuunvastuse. Barjäärikudede adaptiivne immuunsüsteem on tihedalt seotud regionaalsete lümfisõlmedega: Peyeri plaastrid, pimesool, mandlid jne, mis võimaldavad immuunvastuse üle kanda kohalikult tasandilt süsteemsele.
Seega pakub MALT keha mitmetasandilist kaitset patogeenide ja võõrainete tungimise eest: "passiivsest" humoraalsest, aktiivse antigeeni-mittespetsiifilise kaasasündinud immuunsuse kaudu kuni väga spetsiifilise adaptiivse immuunsuseni, võimalusega üle minna kohalikult tasandilt. süsteemsele.
Lisaks ülalkirjeldatud ühtsele struktuursele organisatsioonile on veel üks omadus, mis muudab MALT üldise puutumatuse raames eraldi (ja teatud mõttes isegi peaaegu autonoomseks) alamsüsteemiks. See on niinimetatud "koduseadus MALT". Selle seaduse kohaselt põhjustab adaptiivse immuunsuse aktiveerimine MALT mis tahes osas antigeenispetsiifiliste rakkude kogumi moodustumist, millest osa jääb immuunvastuse alguse kohta, teine osa aga süsteemsesse rakkudesse. tsirkulatsiooni ja settib (homing) ainult teistes MALT sektsioonides. Näiteks kui patogeen siseneb soolestikku (GALT), siis mõne aja möödudes saab bronhopulmonaarsetes lümfifolliikulites tuvastada patogeenspetsiifilisi IgA-d sekreteerivaid B-lümfotsüüte. lamina propria(BALT). Tänu sellele mehhanismile moodustub kõigi barjäärikudede globaalne kaitse.
Huvi kaasasündinud immuunsussignaali retseptorite (signaali mustrit ära tundvate retseptorite – sPRR) avastamise ja iseloomustamise vastu ei tulene mitte ainult 2011. aasta Nobeli bioloogia- ja meditsiinipreemiast, vaid ka olulistest rakendusaspektidest: alates arusaamisest, kuidas anti esimesed sündmused. - organismis viiakse läbi nakkuskaitse kuni uute ravimite loomiseni krooniliste põletikuliste, autoimmuunsete ja autopõletikuliste haiguste raviks.
sPRR-id on peamised retseptorid, mis vahendavad sidet kaasasündinud immuunrakkude ja teiste keharakkude, sealhulgas mittelümfoidsete rakkude ja adaptiivsete immuunrakkude vahel. Nad koondavad kõik immuunsüsteemi komponendid ja koordineerivad selle tegevust. Nende retseptorite abil tunneb kaasasündinud immuunsus ära suurtes taksonoomilistes mikroorganismide rühmades esinevad väga konserveerunud struktuursed molekulid (tabel 1).
Neid molekule nimetatakse patogeeniga seotud molekulaarseteks mustriteks (PAMP). Tuntuimad PAMP-id on bakteriaalne lipopolüsahhariid (LPS) (Gram(-) – gramnegatiivsed bakterid), lipoteikoiinhapped (Gram(+) – grampositiivsed bakterid), peptidoglükaan (PG) (gramnegatiivsed ja grampositiivsed bakterid) , mannaanid, bakteriaalne DNA, viiruste kaheahelaline RNA, seente glükaanid jne.
Kaasasündinud immuunretseptoreid, mis vastutavad PAMP äratundmise eest, on nimetatud mustri äratundmise retseptoriteks (PRR). Funktsiooni järgi võib nad jagada kahte rühma: endotsüütilised ja signaal. Endotsüütilised PRR-id (mannoos
retseptorid ja püüdurretseptorid) on immunoloogias tuntud juba pikka aega – need tagavad fagotsütoosiprotsessid koos järgneva patogeeni lüsosoomidesse viimisega (adaptiivse immuunvastuse algus).
SPRR-ide hulgas on kolm perekonda kõige olulisemad: Toll-like (TLR), NOD-like (NLR) ja RIG-like retseptorite (RLR). Viimased kaks perekonda sisaldavad 2 PRR-i esindajat (NOD-1 ja -2; RIG-1 ja MDA-5), mis paiknevad intratsellulaarselt ja moodustavad bakteriaalse (NLR) või viirusliku (NLR) volitamata läbimurde (hoiatuse) mehhanismi. RLR) patogeen rakku või "pääseb" selle fagolüsosoomist välja.
Enim uuritud sPRR-idest on Toll-like retseptorid (TLR-id). Need retseptorid olid esimesed
Drosophilas kirjeldatud, milles ühelt poolt vastutavad nad embrüonaalse arengu eest ja teiselt poolt tagavad seenevastase immuunsuse. Tänapäeval on imetajatel ja inimestel iseloomustatud 15 TLR-i, mis paiknevad membraanil, endosoomides või rakkude tsütoplasmas, mis teostavad esimest kaitseliini (neutrofiilid, makrofaagid, dendriit-, endoteeli- ja epiteelirakud naha ja limaskestad).
Erinevalt fagotsütoosi eest vastutavatest endotsüütilistest PRR-idest ei kaasne TLR interaktsiooniga vastava PAMP-ga patogeeni imendumine, vaid see põhjustab muutusi paljude geenide ekspressioonis ja eriti põletikueelsete geenide ekspressioonis. tsütokiini geenid, mis on vahendatud adaptervalkude (nt MyD88), proteiinkinaaside (nt IRAK-4) ja transkriptsioonifaktorite (nt NF-κB) järjestikuse aktiveerimise kaudu.
Keha tasandil põletikueelsete tsütokiinide (interleukiinid (IL) -1, -2, -6, -8, -12, kasvaja nekroosifaktor alfa (TNF-α), interferoon-γ, sünteesi ja sekretsiooni aktiveerimine, granulotsüütide-makrofaagide kolooniaid stimuleeriv faktor) põhjustab põletikulise reaktsiooni tekkimist koos kõigi olemasolevate kaitsesüsteemide ühendamisega nakkusetekitajate vastu. Rakutasandil realiseerub efekt kolmes suunas. Esiteks aktiveeruvad sPRR-i kandvad rakud ise ja nende kaitsepotentsiaal (antimikroobsete peptiidide ja komplemendi tootmine, fagotsütoos, seedetegevus, reaktiivsete hapnikuliikide tootmine) suureneb. Teiseks aktiveeruvad juba olemasolevad adaptiivse immuunsuse antigeenispetsiifilised rakud ja suurendavad nende efektorfunktsioone. Eelkõige suurendavad küpsed B-lümfotsüüdid immunoglobuliinide (sIgA) tootmist ja muutuvad antigeense stimulatsiooni suhtes tundlikumaks, samas kui T-efektorid suurendavad nende tapjafunktsioone. Ja kolmandaks, naiivsed lümfotsüüdid aktiveeritakse (praimitakse) ja valmistatakse ette adaptiivse immuunvastuse tekkeks.
Just sPRR-i kaudu tuntakse ära barjääri epiteeli ja limaskesta dendriitrakud mikroobide invasioonikatsete varases staadiumis. Samade retseptorite kaudu reageerivad submukoosse kihi kaasasündinud ja adaptiivse immuunsuse rakud või pärisnahk ise juba barjääri tunginud patogeenidele. Efekti rakendamiseks sPRR-iga ei ole rakkude proliferatsioon ja antigeenispetsiifilise klooni moodustumine (vajalik adaptiivse immuunvastuse jaoks) vajalik ning efektorreaktsioonid pärast nende PAMP-retseptorite äratundmist toimuvad kohe. See asjaolu seletab patogeeni elimineerimise kaasasündinud immuunmehhanismide suurt kiirust.
Mikrobioota: sümbioosi immunoloogilised mehhanismid
Just makroorganismis elavate ja sellega sümbioosis olevate mikrobiota ehk mikroorganismide kogumi (normofloora, kommensaalid) uurimisega tekkiski mõiste "superorganism" kui liikidevaheline tervik.Ühend
Mikrobioota esineb igas paljurakulises organismis ja selle koostis on igale organismiliigile omane. Erinevusi on ka liigisiseselt, olenevalt üksikute isendite elutingimustest ja toitumisharjumustest.Inimestel on mikrobiootas üle 1000 mikroorganismiliigi (bakterid, viirused, seened, helmintid, algloomad), kuigi seda parameetrit on väga raske täpselt hinnata (kuna paljusid liike ei külvata ja hindamine viidi läbi mitmeparameetrilise paralleelse DNA järjestuse alusel). Mikrobioota mahuks hinnatakse 1014 rakku, mis on 10 korda suurem kui inimkeha rakkude arv, ja geenide arv mikrobiootas on 100 korda suurem peremeesorganismi omast.
Ka mikrobiota kogus ja koostis MALT erinevatel korrustel erinevad oluliselt. Kõige vaesem mikrobioot on alumistes hingamisteedes ja distaalses urogenitaaltraktis (varem arvati, et need on steriilsed, kuid värsked uuringud näitavad normofloora esinemist ka seal). Suurim mikrobioota elab peen- ja jämesooles ning seda on kõige rohkem uuritud.
Soolestiku mikrobiotas domineerivad kahtlemata bakterid ja nende hulgas on perekondadega seotud anaeroobid. Firmicutes (95% Clostridia) ja Bacteroides. Perekonna esindajad Proteobakterid, aktinobakterid, Verrucomicrobia ja Fusobakterid esindatud palju vähemal määral. Bakterid soolestikus eksisteerivad kahes olekus, moodustades mosaiikse liikidevahelise biokile limaskesta ülemises osas või olles planktoni kujul luumeni parietaalses osas. Arvatakse, et soolestiku mikrofloora koostis ja kogus on üsna stabiilsed ning säilivad nii tänu liikidevahelisele piiramisele kui ka makroorganismi mõjudele.
Funktsioonid
Nagu juba mainitud, on mikrobiota ja makroorganism sümbiootilises suhtes. Mõnikord on need suhted väga eksootilised. Näiteks liigi mikroorganismid Vibrio fischeri moodustavad kolooniaid ja moodustavad süvamere Hawaii kalmaari fluorestseeruva "laterna".Mikrobioota ja makroorganismi standardne sümbioos põhineb vastastikusel kasul: peremeesorganism “varustab” mikroorganismi elupaiga ja toiduga ning mikroorganism kaitseb peremeesorganismi teiste mikroorganismide poolt levimise (infektsiooni) eest, varustab teda mõningate toitainetega ning hõlbustab ka organismi kasvu. toidukomponentide seedimine. Mikrobioota kõige olulisemate kasulike omaduste hulgas on järgmised:
mitteseeditavate süsivesikute metabolism ja peremeesorganismi varustamine energiakandjatega (ATP);
osalemine rasv- ja sapphapete ainevahetuses;
vitamiinide süntees, milleks makroorganismi rakud ei ole võimelised;
otsene konkurents patogeensete mikroorganismidega ja nende koloniseerimise vältimine peremeesorganismi seedetraktis;
peremeesorganismi limaskesta immuunsuse stimuleerimine.
Mikrobioota ja MALT koostoime
Algselt arvati, et peremeesorganismi immuunsüsteem lihtsalt ignoreerib kommensaalsete mikroorganismide olemasolu. Seda seisukohta toetab esimese kaitseliini korraldus – epiteeli katv "passiivne" barjäär. See koosneb kahest kihist, ülemine on vedelam ja vedelam ning alumine tihedam. Tavaliselt asub kommensaalne biokile ülemises kihis, mis peaks välistama mikroorganismide kokkupuute epiteeliga. Lisaks sünteesib epiteel antimikroobseid peptiide, mis võivad difundeeruda limakihti ja luua kontsentratsiooni gradiendi. Limaskesta kihi teatud tasemel muutub see kontsentratsioon piisavaks barjääri tungida püüdvate bakterite otseseks lüüsimiseks. Täiendav ja mitte vähem tõhus kaitsemehhanism invasiooni vastu on translokatsioon läbi epiteeli sekretoorse IgA (sIgA) limaskesta kihti, mis sisaldab normaalsete taimestiku mikroorganismide vastaseid antikehi. Ilmselgelt jaotub sIgA ka piki kontsentratsioonigradienti ja teatud limaskesta kihi tasemel peatab bakterite "ümber kleepuv" nende läbimise alusruumi.Teine seisukoht viitab sellele, et evolutsiooni käigus on välja kujunenud mehhanismid, mis tagavad peremeesorganismi immuunsüsteemi tolerantsuse mikrobiota suhtes. Seda seisukohta toetab ka mikrobiota ilmumise ajafaktor alates peremehe elu esimestest sekunditest, mil tema immuunsüsteemil pole veel täielikku arsenali, et eristada enda oma tulnukast, st. Immuunsüsteem tajub mikrobiotat kui midagi omaette.
Siiani pole MALT-i interaktsiooni kõigist keerukustest absoluutset arusaamist: mikrobiota idee ja mõlemad varasemad kontseptsioonid võivad osaliselt kehtida. Siiski on arvukalt uuringuid gnotobiont-loomade (sünnist saadik steriilsetes tingimustes peetavate laboriloomade), knockout-loomade (laboriloomad, kellel üks või teine immuunvastuse geen on valikuliselt välja lülitatud) ja pikaajaliste antibiootikumikuuridega ravitud loomade immuunsuse kohta. lai valik toimingud, võimaldasid eksperimentaalselt põhjendada, kuidas see interaktsioon põhimõtteliselt toimub.
Sümbiootiliste mikroorganismide vastaste antikehade olemasolu sIgA koostises näitab, et hoolimata limaskestade mehaanilisest barjäärist on need ise või nende komponendid kontaktis MALT-iga ja kutsuvad esile humoraalse adaptiivse immuunvastuse. Veelgi enam, nende antikehade pidevalt määratud tiitrite järgi otsustades pole see sündmus sugugi haruldane ning normofloora puudumine viib sIgA tootmise vähenemiseni ja Peyeri plaastrite suuruse vähenemiseni, kus seda sünteesivad plasmarakud asuvad.
Lisaks on veenvalt tõestatud, et rakuseina komponendid ja kommensaalide sisemine sisu tunnevad hästi ära epiteeli ja kaasasündinud immuunrakkude poolt ekspresseeritud sPRR-ide (TLR ja NOD) poolt ning need on vajalikud:
lima ja antimikroobsete peptiidide tootmise aktiveerimine epiteelirakkude poolt, samuti rakkudevaheliste kontaktide tihendamine, mis muudab epiteelikihi vähem läbilaskvaks;
isoleeritud lümfifolliikulite areng lamina propria vajalik tõhusa adaptiivse immuunsuse jaoks;
Th1/Th2 tasakaalu nihkumine Th1 suunas (adaptiivne rakuline immuunsus, mis hoiab ära proallergilise adaptiivse humoraalse vastuse hüperaktivatsiooni);
lokaalse Th17-lümfotsüütide kogumi moodustamine, mis vastutavad neutrofiilide aktiivsuse ja nende õigeaegse kaasamise eest MALT antibakteriaalsesse kaitsesse, samuti B-lümfotsüütide immunoglobuliinide klasside vahetamise eest;
pro-IL-1 ja pro-IL-18 süntees ja akumuleerumine MALT makrofaagides, mis kiirendab oluliselt immuunvastust, kui patogeenid üritavad tungida (vajalik on ainult nende tsütokiinide töötlemine aktiivseks vormiks).
Tulenevalt asjaolust, et mitte ainult patogeenide, vaid ka normaalse taimestiku komponendid on võimelised suhtlema kaasasündinud immuunsuse signaaliretseptoritega, tehti ettepanek termini "PAMP" läbivaatamine. Mitmed autorid teevad ettepaneku asendada esimene täht "P" (sõnast "patogeen") tähega "M" (sõnast "mikroob"). Seega muutub "PAMP" "MAMP".
Arvestades mikrofloora pidevat olemasolu ja selle koostoimet või
selle komponendid koos sPRR-iga ja põhinevad nende "põletikku soodustaval" orientatsioonil
retseptorite ja nende signaaliradade suhtes, oleks üsna ilmne eeldada, et mikrobiota peaks indutseerima MALT-is pideva põletikulise vastuse ja rasked haigused. Seda aga ei juhtu. Vastupidi, normofloora puudumine põhjustab selliseid haigusi või on vähemalt nendega tihedalt seotud. Miks see juhtub, jääb ebaselgeks, kuid on tõendeid mikrobiota immunosupressiivse/tolerogeense toime kohta. Näiteks polüsahhariid A, mikrobiota Bacteroides fragilis üks peamisi komponente, suudab TLR-2-ga kombineerimisel kaasasündinud immuunsusrakkudel blokeerida nende põletikueelset aktiivsust. Lisaks põhjustab mikrobiota olemasolu kommensalispetsiifiliste T-regulatoorsete rakkude (Treg ja Tr1) "kroonilise" aktiveerimise ja nende peamise põletikuvastase tsütokiini - IL-10 - tootmise. Kuid need mehhanismid ei ole ilmselgelt piisavad, et selgitada paradoksaalseid erinevusi mikrobiota ja patogeenide koostoime tulemustes MALT-iga.
Seega, vaatamata järelejäänud küsimustele, võib kindlalt väita, et mikrobiota annab pidevalt MALT-i oma seisundist märku ja säilitab barjääri immuunsuse aktiveerimise seisundis, tekitamata põletikulist vastust. Mikrobioota poolt vahendatud aktivatsiooni nõrgenemine
on seotud MALT barjäärifunktsiooni rikkumise ja krooniliste põletikuliste haiguste tekkega.
Antibiootikumid ja immunosupressioon
Antibiootikumide ja immuunsuse teemat on erinevates aspektides käsitletud juba üle sajandi. Empiirilised katsed mõjutada immuunsüsteemi, et tugevdada võitlust infektsioonidega, tekkisid ammu enne "antibiootikumide ajastut" (E. Gener, E. Behring, V. Koley). Isegi penitsilliini avastaja A. Fleming alustas oma bakteritsiidse toime katseid lüsosüümi uurimisega, mis on kaasasündinud immuunsuse üks olulisemaid humoraalseid tegureid. Kuid antibiootikumide tulekuga taandus nende mehhanismi ja toimespektri absoluutse selguse ning tingimusteta efektiivsuse tõttu infektsioonide immunoteraapia tagaplaanile ega arenenud praktiliselt välja. Praegu hakkab olukord seoses "antibiootikumiresistentsuse ajastu" algusega põhimõtteliselt muutuma ning immunomoduleeriv ravi on muutumas üheks tõeliseks alternatiiviks infektsioonivastasele keemiaravile.Antibiootikumide ajastul eeldas nende ravimite kasutamise ideoloogia immuunsüsteemi osalemist patogeenide kõrvaldamise protsessides. Usuti, et antibiootikumi (eriti bakteriostaatilise) ülesandeks on peatada bakterite kontrollimatu paljunemine, et immuunsüsteem saaks selle organismist lõpuni viia. Sellega seoses testiti prekliiniliste uuringute etapis kõiki kaasaegseid antibiootikume enne nende turule tulekut nende mõju suhtes immuunsüsteemile. Nende uuringute tulemused olid erinevad. Mõned antibiootikumid, näiteks makroliidid, mitte ainult ei pärssinud immuunsüsteemi, vaid avaldasid positiivset mõju ka immunokompetentsetele rakkudele. Seevastu tetratsükliini seeria antibiootikumid näitasid mõõdukat immunotoksilisust. Kuid üldiselt pole kliinikus laialdaselt kasutatavate infektsioonivastaste antibiootikumide otsest negatiivset mõju immuunsüsteemile tuvastatud.
Hoopis teistsugune pilt tekib, kui hinnata antibiootikumide (eriti laia toimespektriga antibiootikumide) kaudset immunosupressiivset toimet mikrobiota ja MALT vahelise koostoime seisukohast.
Katseloomade ja kliinikus olevate inimeste mudelitel on korduvalt kinnitust leidnud, et antibiootikumid põhjustavad muutusi mikrobiootas. Näiteks klindamütsiin 7-päevase kuuri kujul muudab perekonna kommensaalide liigilist koosseisu inimestel peaaegu 2 aastaks. Bacteroides. 5-päevane tsiprofloksatsiini kuur muudab inimese mikrobiota peaaegu 30%. Mikrobioota osaliseks taastamiseks pärast tsiprofloksatsiini kuuri kulub umbes kuu; teatud tüüpi kommensaalid ei taastu. Amoksitsilliin terapeutilistes annustes hävitab Lactobacillus. Sarnased andmed mikrobiota tasakaalustamatuse (düsbioosi) kohta on demonstreeritud metronidasooli, streptomütsiini, neomütsiini, vankomütsiini, tetratsükliini, ampitsilliini ja tsefoperasooni kohta
ja nende kombinatsioonid.
Antibiootikumide poolt vahendatud muutused mikrobiotas võivad kaasa tuua kaks negatiivset tagajärge.
Esiteks, isegi normofloora mittetäielik (selektiivne) allasurumine antibiootikumide - ainult eraldi mikroorganismide rühma - poolt põhjustab nende asendamist patogeenidega ja kogu mikrobiota tasakaalustamatust. Kommensaalide koha pärast antibakteriaalse keemiaravi kursusi hõivavad seened, nagu Candida albicans ja bakterite perekonnad Proteus ja Stafülokokk, sama hästi kui Clostridium difficile. Lisaks on pikkade antibiootikumiravi kuurite puhul tõenäosus vabanenud koht antibiootikumiresistentsete tüvedega asustada väga suur, mis antud olukorras on tingimusteta eelis. Mikrobioota koostise muutumine põhjustab ilmselgelt ka olulisi häireid kommensaalide metaboolses funktsioonis koos kasulike toitainete tootmise ja peremeesorganismile kahjulike ainete (toksiinide) tootmise pärssimisega. Klassikaline kliiniline näide mikrobiota tasakaalustamatuse tagajärgedest pärast antibiootikumide manustamist on pseudomembranoosne koliit, mis on põhjustatud soolestiku koloniseerimisest. Clostridium difficile .
Teiseks, mikrobiota koguse ja koostise muutumine antibiootikumravi käigus muudab selle koostoimet kohaliku immuunsüsteemiga, mille tulemusena väheneb samaaegselt kommensaalide aktiveeriv ja tolerogeenne koormus kõigil MALT kaitse tasemetel. Sel juhul kaks paralleelset
skript:
Epiteeli tasemel täheldatakse lima tootmise vähenemist ja "passiivse" barjääri hõrenemist. Samal ajal väheneb antimikroobsete peptiidide sekretsioon. Lamina propria esineb T-raku adaptiivse immuunsuse düsregulatsioon ja eriti väheneb interferoon-y (Th1) ja IL-17 (Th17) tootmine, väheneb IL-10 sekreteerivate Tregide arv. 1. ja 17. tüüpi T-abistaja vastuste tasakaalustamatus põhjustab Th2-rakkude laienemist, millele järgneb IgE-d tootvate B-lümfotsüütide ülekaal (allergiline tüüp) ja kaitsva sIgA tootmise vähenemine. Kõik need muutused nõrgendavad barjäärifunktsiooni ja loovad soodsad tingimused mis tahes mikroorganismide invasiooniks ja süsteemsete infektsioonide, sealhulgas antibiootikumiresistentsete tüvede tekkeks. Lisaks luuakse eeldused allergilise põletiku stimuleerimiseks.
Kaasasündinud immuunsuse rakuline komponent, vastupidi, suureneb: suureneb looduslike tapjate ja makrofaagide arv. Tregi supressiivse toime tühistamine, B. fragilis polüsahhariidi A kontsentratsiooni vähenemine, MAMP-i mikrobiota asendamine patogeenide PAMP-ga häirib MALT-i tolerogeense-aktivatsiooni tasakaalu ja soodustab põletikueelsete tsütokiinide sPRR-indutseeritud vabanemist. Ilmselgelt kompenseeritakse sel viisil epiteeli kaitsefunktsioonide ja adaptiivse immuunsuse puudumine, kuid samal ajal tekib mikrobiota tasakaalustamatuse kohas põletikuline reaktsioon.
Arvestada tuleb ka sellega, et kõik MALT sektsioonid on selektiivse suunamise tõttu omavahel tihedalt seotud ning immuunsüsteemi tasakaalustamatus selle alamsüsteemi ühes osas toob kaasa kõigi teiste töö katkemise, mis võib põhjustada immuunpõletikuliste protsesside üldistamist ja krooniliste haiguste esinemine. On näidatud, et mikrobiota häired on tugevalt seotud immuunvahendatud haiguste, nagu põletikuline soolehaigus (Crohni tõbi ja haavandiline koliit), arenguga. reumatoidartriit, allergiad, 2. tüüpi diabeet, ülekaalulisus.
Ülevaate seda osa kokku võttes tuleb märkida, et hiljutised andmed mikrobiota ja MALT koostoime kohta ning antibiootikumide mõju sellele koostoimele tekitavad vajaduse kohandada standardset antimikroobset keemiaravi, et korrigeerida mikrobiota tasakaalustamatus ja/või (mis veelgi olulisem) MALTi "töötavas" seisundis hoidmine.
Antibiootikumide põhjustatud immunosupressiooni ületamise võimalused
Antibiootikumide väljakirjutamise tagajärjel tekkinud kaudse mikrobiota poolt vahendatud immunosupressiooni teema on alles hakanud meditsiinitöötajate jaoks aktuaalseks muutuma. Kuid arvestades selle tähtsust erinevatele meditsiinivaldkondadele ja kasvavat antibiootikumiresistentsuse probleemi, võime lähitulevikus oodata arvukaid katseid selle probleemi lahendamiseks. Teatav kogemus selles valdkonnas on juba olemas.Väljaheite mikrobiota siirdamine (FMT)
FMT hõlmab väljaheite kogumist doonorilt, mikroorganismide eraldamist ja nende manustamist häiritud mikrobiotaga patsiendile. Samal ajal ei ole rektaalne manustamisviis optimaalne, kuna doonori mikrobiota ei satu ülemisse soolestikku. Sellega seoses töötatakse välja spetsiaalsed suukaudseks manustamiseks mõeldud ravimvormid. Tänapäeval peetakse seda meetodit kõige tõhusamaks viisiks seedetrakti mikrobiota taastamiseks. Sellel on aga mitmeid olulisi puudusi.Esimene probleem on doonori valimine mikrobiota "normaalsuse" seisukohalt. Fekaalse mikrobiota testimiseks on vaja läbi viia kogu selle genoomi järjestamine ja nagu juba mainitud, on mikrobiootas 100 korda suurem geenide arv kui inimese genoomis. Teiseks raskuseks on doonori ja retsipiendi normaalse mikrobiota kokkulangevus. Võttes arvesse asjaolu, et soolestiku mikrobioota on üsna individuaalne ja kujuneb muuhulgas sõltuvalt elustiilist ja toitumistingimustest, samuti seda, et praktikas ei ole võimalik teha võrdlevat analüüsi (retsipiendis, mikrobioota on juba kliinikusse pöördumise ajaks muutunud), doonori valik toimub empiiriliselt (reeglina on tegemist lähisugulastega), mis vähendab meetodi ohutust. FMT ohutust mõjutab ka elusate mikroorganismide siirdamine ebatäiusliku limaskestabarjääri ja kahjustatud kohaliku immuunsusega (MALT) patsiendile. See võib potentsiaalselt põhjustada infektsiooni ja patsiendi seisundi tüsistusi. Ja lõpuks on selliseks protseduuriks vaja patsiendi nõusolekut.
Seetõttu on FMT tööstusliku ulatuse suurendamine väga problemaatiline ja seda protseduuri kasutatakse praegu (ja ilmselt kasutatakse) viimase abinõuna, kui patogeeni on võimatu muul viisil hävitada, näiteks juhul, kui antibiootikumiresistentsetest tüvedest. Praegu on FMT efektiivsus (80-100%) tõestatud nakkuse korral Clostridium difficile kui meede pseudomembranoosse koliidi vastu võitlemiseks. FMT-d on võimalik kasutada põletikuliste soolehaiguste korral ja pärast luuüdi siirdamist, millele eelnevad pikad antibiootikumikuurid.
Probiootikumide kasutamine
Probiootikumide sihipärase kasutamise ajalugu mikrobiota korrigeerimiseks algab 1908. aastal I. I. Mechnikovi jogurtiga. Praegusel etapil on selles valdkonnas tehtud märkimisväärseid edusamme.Kümned probiootiliste mikroorganismide tüved on eraldatud, põhjalikult iseloomustatud (genotüpiseeritud) ja standarditud: Lactobacillus (plantarum, casei ja bulgaricus); Streptococcus thermophilus, Saccharomyces boulardii, Escherichia coli Nissle 1917, Bifidobacterium spp. jne. . Nende positiivne meta-
valu, sümbiootiline ja antipatogeenne toime. Mõnede probiootikumide immunomoduleeriva võime kohta seoses MALT-iga on läbi viidud uuringuid. Lõpuks on läbi viidud kliinilised uuringud, mis tõestavad üksikute probiootikumide efektiivsust antibiootikumidega seotud ja nakkusliku kõhulahtisuse, Clostridium difficile infektsiooni, Crohni tõve ja haavandilise koliidi, ärritunud soole sündroomi, nekrotiseeriva enterokoliidi ja sepsise ennetamise korral.
Ükski probiootikum ei suuda aga täielikult taastoota normaalse floora koostist ega suuda seetõttu taastada soolestiku mikrobiota normaalset tasakaalu. Lisaks on erinevate probiootikumide puhul peremeesorganismile positiivse mõju mehhanismid erinevad ning neid kõiki ühendavat “optimaalset” probiootikumi pole veel leitud. Teine takistus probiootikumide laialdasele kasutamisele kliinikus on see, et välja arvatud postsovetlik ruum ja üksikud riigid Ida-Euroopast neid ei registreerita ravimitena, st need on arstide poolt välja kirjutatud ja isegi siis, kui rasked infektsioonid, ei tundu võimalik. Samal ajal on isegi kõige tsiviliseeritud riikides toidukaupadel (peamine probiootikumide allikas USA-s ja Euroopas) erinevad standardimisnõuded kui ravimitel. Kokkuvõtteks võib öelda, et nagu FMT puhul, ei ole elusate mikroorganismide manustamine probiootikumide osana kahjustatud limaskestabarjääriga patsientidele ohtlik. Eriti kui mõned probiootiliste preparaatide tootjad väidavad, et need mikroorganismid on resistentsed kõikide teadaolevate antibiootikumide suhtes ja seetõttu võib neid võtta samaaegselt infektsioonivastase keemiaraviga.
MAMP ja nende minimaalsed bioloogiliselt aktiivsed fragmendid (MBAF)
Võttes arvesse ülaltoodud FMT ja probiootikumide puudusi, tekib küsimus: kas mikrobiootat moodustavaid elusorganisme on võimalik asendada nende komponentidega, vähemalt immunoloogilise tasakaalu säilitamise mõttes barjäärkudedes? See võimaldaks antimikroobse kemoteraapia käigus ja pärast seda kuni mikrobiota taastumiseni kaitsta peremeesorganismi patogeensete mikroorganismide sissetungi eest.Enne sellele küsimusele vastamist on vaja vastata teisele: mis on mikrobiota immunomoduleeriv algus? Võib-olla on need sümbiootilised mikroorganismid ise. Kuid siis peavad nad pidevalt läbima limaskesta barjääri ja puutuma kokku epiteeliga ning isegi läbima epiteelikihi lamina propria kaasasündinud immuunrakkude stimuleerimiseks. See protsess on aga makroorganismi jaoks täiesti ebaturvaline, kuna kommensaalid võivad heidutavate tegurite puudumisel põhjustada peremeesorganismi nakatumist.
Alternatiivne vastus sellele küsimusele on oletus, et MALT-stimulatsioon toimub normaalsete mikrofloora mikroorganismide pideva hävimise ja nendest MAMP-ide vabanemise tõttu, mis difundeeruvad läbi limaskesta, puutuvad kokku epiteeliga ja viiakse lamina propria dendriitrakud ja/või M-rakud.
Proovime seda võimalust kaaluda, kasutades PG kui üht peamist immuunregulatoorsete fragmentide allikat, mis säilitab immuunsuse "tooni" barjääri kudedes. Esiteks sisaldub PG peamise komponendina nii Gram(+) kui ka Gram(-) bakterite koostises, st selle kogumassiosa mikrobiotas peaks olema suurem kui teistel komponentidel. Teiseks lõhustatakse PG väikesteks ühikuteks: muramüüldipeptiidideks (MDP) ja mesodiaminopimeelhappe derivaatideks (meso-DAP) lüsosüümi toimel, mis on pidevalt limaskestade pinnal suures kontsentratsioonis (1 mg / ml). Teisisõnu peaks PG osaline biolagunemine toimuma pidevalt kuskil limaskesta vedela ja tiheda alamkihi piiril. Ja kolmandaks, PG komponentide jaoks on lisaks Toll perekonna PRR-ile (TLR-2) veel 2 spetsiifilist tsütoplasma retseptorit NOD perekonnast: NOD-1 ja NOD-2. Samal ajal ekspresseerub NOD-1 valdavalt epiteelirakkudel ja oma meso-DAP ligandiga kombineerides käivitab kahesuunalise signaali (limaskihi moodustumine ja immuunsuse aktiveerimine). NOD-2 esineb valdavalt kaasasündinud immuunrakkudel (fagotsüüdid, dendriitrakud) ja kui see interakteerub oma MDP ligandiga, aktiveeritakse nende rakkude regulatiivne ja efektorpotentsiaal otseselt. Need faktid viitavad sellele, et PG fragmendid on üks peamisi (kuid kindlasti mitte ainsaid) regulaatoreid, mis säilitavad limaskesta immuunsust sensibiliseeritud olekus ja valmisolekut reageerida võõragentide tungimisele. Lisaks leitakse tavaliselt süsteemses vereringes PG fragmente ja nende vastaseid antikehi, mis näitab nende moodustumist limaskesta kihis ja võimet tungida läbi epiteeli.
Mitmed kümned uuringud, mis on läbi viidud gnotobiontide või katseloomadega, keda raviti pikaajaliste laia toimespektriga antibiootikumidega, kinnitavad, et MAMP-id (PG, LPS, flagelliin, kommensaalne DNA) või nende fragmendid suudavad suukaudselt või rektaalselt manustatuna mõju jäljendada. mikrobiota kohta MALT ja süsteemse immuunsuse kohta.
sPRR-i kaudu toimides stimuleerivad MAMP ja nende fragmendid lima põhikomponendi - mutsiini ja antimikroobsete peptiidide sünteesi epiteelirakkude poolt, soodustavad isoleeritud lümfifolliikulite arengut. lamina propria, taastada T-rakkude adaptiivne immuunvastus ja antikehade süntees. Süsteemi tasandil tungivad MAMP-i fragmendid luuüdi ja viivad läbi neutrofiilide praimimist, samuti suurendavad nende bakteritsiidset toimet. Aktiveerides adaptiivse immuunvastuse soolestikus, MAMP
ja nende fragmendid suurendavad kopsude kaitset gripiviiruse vastu, näidates sellega MALT-spetsiifilist immuunsuse ülekandumist ühelt barjäärikudede tasemelt teisele (homing).
Keha tasandil kaitseb muramüüldipeptiid oma NOD-2 retseptori kaudu soolestikku põletiku eest. LPS ja lipoteikoiinhape suudavad asendada kommensaalid katseloomade kaitsmisel keemiliselt indutseeritud koliidi eest. Flagelliin, LPS või kommensaalne DNA takistavad antibiootikumijärgset soolestiku kolonisatsiooni Clostridium difficile, Encephalitozoon cuniculi või vankomütsiiniresistentsed enterokokid.
Seega on vastus selle jaotise alguses esitatud küsimusele suure tõenäosusega positiivne: MAMP-id või nende fragmendid võivad hästi jäljendada elavate kommensaalide immunomoduleerivat aktiivsust. Kuigi on vaja sihipärasemaid uuringuid, et täielikult mõista, millised mustrid ja millises annuses on kõige tõhusamad ja ohutumad.
Mis on selle järelduse praktiline tähtsus? See on uute ravimite loomine antibiootikumraviga kaasnevaks ja antibiootikumijärgse düsbioosi ületamiseks MAMP-i ja nende fragmentide põhjal. Samas ei ole MAMR farmaatsiatehnoloogia seisukohalt kuigi paljulubav objekt. Enamik neist on väga keerulise struktuuriga kõrgmolekulaarsed ühendid. Nende eraldamise ja standardimise protsess on üsna kallis. Arvesse tuleks võtta ka mustri liigilist identiteeti – paljud PAMP-id on erinevalt MARM-idest pürogeensed ja mürgised. Lisaks tuleb neid kehas olevaid ühendeid täiendavalt töödelda, et need pääseksid läbi limaskestade epiteeli ja lamina propria.
Alternatiiviks on luua MAMP fragmentidel põhinevaid ravimeid, mis säilitavad võime seonduda sPRR-iga ja millel on täielikult või osaliselt sama bioloogiline aktiivsus. Need minimaalsed bioloogiliselt aktiivsed fragmendid (MBAF) ei tohiks olla liigispetsiifilised ja neil on üsna lihtne struktuur, mis võimaldab neid saada keemilise sünteesi teel.
Üks neist MBAF-idest, glükosaminüülmuramüüldipeptiid (GMDP), on juba postsovetlikus ruumis ravimiturul ravimina. Likopid.
GMDP on muramüüldipeptiidi (MDP), mis on MBAF PG, poolsünteetiline derivaat. GMDP on NOD-2 retseptori selektiivne ligand (agonist), mille signaaliradade kaudu see aktiveerib kaasasündinud immuunrakke.
Rohkem kui 20 aastat kliinikus kasutamist on GMDP-d korduvalt uuritud nakkusprotsessides kombinatsioonis antibiootikumide ja teiste infektsioonivastaste ainetega. Need uuringud näitasid sellise kombinatsiooni terapeutilist kasu (haiguse raskuse ja kestuse vähenemine) süsteemse immuunsuse normaliseerumise taustal. Kuid kuni selles ülevaates esitatud uuringute tulemuste ilmumiseni ei peetud GMDP-d MALT modulaatoriks ja võimalikuks kandidaadiks, mis jäljendab mikrobiota immunomoduleerivat aktiivsust barjääri kudedes.
Järeldus
Tänu barjääriimmuunsuse (MALT) mehhanismide dešifreerimisele ja kaasasündinud immuunsuse signaalretseptorite (sPRR) avastamisele oli võimalik üksikasjalikult kirjeldada, kuidas toimub keha peamine nakkusvastane kaitse kohalikul tasandil. . Mikrobioota uurimine ja selle koostoime MALT-iga on põhimõtteliselt muutnud ideed immuunsüsteemist, eriti normaalsetes tingimustes, integreeritud barjääride ja patogeensete mikroorganismide agressiooni puudumisega. Selgus, et piirikudede immuunsus peaks olema pidevas "haisuva" aktiveerumise seisundis ja sellest seisundist väljumisega (nii miinus- kui ka plussmärgiga) kaasnevad kehale tõsised tagajärjed. Esimesel juhul on need immuunpuudulikkuse seisundid ja suutmatus peatada patogeenide sissetungi või kasvajate progresseerumist. Teises - kohalike ja süsteemsete immuunpõletikuliste haiguste, sealhulgas haavandilise koliidi, diabeedi ja allergiate areng. Lõpuks on MALT ja mikrobiota kombineeritud uuringud võimaldanud heita uue pilgu kaasaegsele etiotroopsele infektsioonivastasele ravile, kujundada ettekujutus kaudsest antibiootikumide vahendatud immuunpuudulikkusest ja töötada välja uus ideoloogia nende oluliste ravimite kasutamiseks. ravimid kliinikus.Kirjandus
1. Uut limaskesta immuunsuse füsioloogias. Ed. A. V. Karaulov, V. A. Aleškin, S. S. Afanasjev, Yu. V. Nesvižski. PMGMU neid. I. M. Sechenov. M., 2015. 168 lk. .
2. McDermott A.J., Huffnagle G.B. Mikrobioom ja limaskesta immuunsuse reguleerimine // Immunoloogia. 2013. Kd. 142. R. 24–31.
3. Chen G. Y., Nunez G. Soole immuunsus: kommensalide NOD // Current Biology. 2008 kd. 19. Lk 171–174.
4. Gordon H. A., Bruckner-Kardoss E., Wostmann B. S. Vananemine mikroobivabadel hiirtel: loomuliku surma korral täheldatud elutabelid ja kahjustused // J. Gerontol. 1966 kd. 21. Lk 380–387.
5. Hamada H., Hiroi T., Nishiyama Y. et al. Mitmete isoleeritud lümfoidsete folliikulite tuvastamine hiire peensoole antimesenteriaalsel seinal // J. Immunol. 2002 kd. 168. Lk 57–64.
6. Bouskra D., Brezillon C., Berard M. et al. Kommensaalide poolt NOD1 kaudu indutseeritud lümfoidkoe genees reguleerib soolestiku homöostaasi // Loodus. 2008 kd. 456. Lk 507–510.
7. Garrett W. S., Gordon J. I., Glimcher L. H. Homöostaas ja põletik soolestikus // Cell. 2010 Vol. 140. Lk 859–870.
8. Pearson C., Uhlig H. H., Powrie F. Lümfoidsed mikrokeskkonnad ja kaasasündinud lümfoidrakud soolestikus // Trends Immunol. 2012. Vol. 33. Lk 289–296.
9. Iwasaki A. Limaskesta dendriitrakud // Annu. Rev. Immunol. 2007 kd. 25. Lk 381–418.
10. Smith P. D., Ochsenbauer-Jambor C., Smythies L. E. Soole makrofaagid: kaasasündinud immuunsüsteemi ainulaadsed efektorrakud // Immunol. Rev. 2005 kd. 206. Lk 149–159.
11. Medžitov R., Janeway C. Kaasasündinud immuunsus // N. Ingl. J. Med. 2000 kd. 343 lõige 5. Lk 338–344.
12. Yoneyama M., Fujita T. RIG-I-sarnaste retseptorite funktsioon viirusevastases kaasasündinud immuunsuses // J. Biol. Chem. 2007 kd. 282 (21). Lk 15315–15318.
13. Girardin S. E., Travassos L. H., Herve M. et al. Peptidoglükaani molekulaarsed nõuded, mis võimaldavad tuvastamist Nod1 ja Nod2 abil // J. Biol. Chem. 2003 kd. 278 (43). Lk 41702–41708.
14. Lemaire B., Nicolas E., Michaut L. jt. Dorsoventraalne reguleeriv geenikassett spatzle/toll/cactus kontrollib tugevat seenevastast vastust Drosophila täiskasvanutel // Cell. 1996 kd. 86. Lk 973–983.
15. Du X., Poltorak A., Wei Y., Beutler B. Kolm uudset imetajate teemaksulaadset retseptorit: geeni struktuur, ekspressioon ja evolutsioon, Eur. Tsütokiinide võrk. 2000 kd. 11. Lk 362–371.
16. Medžitov R. Tollilaadsed retseptorid ja kaasasündinud immuunsus // Nat. Immunol. 2001 kd. 12). Lk 135–145.
17. Mishra B. B., Gundra U. M., Teale J. M. Toll-like retseptorite 11–13 ekspressioon ja jaotus ajus hiire neurotsüstitserkoosi ajal // J. Neuroinflamm. 2008 kd. 5. Lk 53–63.
18. Caamano J., Hunter C. A. NF-kB transkriptsioonifaktorite perekond: kaasasündinud ja adaptiivsete immuunfunktsioonide kesksed regulaatorid // Clin. mikrobiol. Rev. 2002 kd. 15 lõige 3. Lk 414–429.
19. Yamamoto M., Sato S., Hemmi H. et al. Adapteri TRIF roll MyD88-st sõltumatus Toll-like retseptorite signaaliülekanderajas // Teadus. 2003 kd. 301. Lk 640–643.
20. Kawai T., Akira S. Mustri äratundmise retseptorite roll kaasasündinud immuunsuses: Toll-like retseptorite värskendus // Nat. Immunol. 2010 Vol. 11. Lk 373–384.
21. Akira S., Takeda K. Toll-like retseptorid kaasasündinud immuunsuses // Inter. Immunol. 2005 kd. 17 lõige 1. Lk 1–14.
22. Kovalchuk L. V. Kliinilise immunoloogia kaasaegsed probleemid kaasasündinud immuunsuse uute ideede valguses // Pediaatria loengud: immunoloogia. T. 9. M.: RSMU, 2010. 320 lk. .
23. Akhmatova N. K., Kiselevsky M. V. Kaasasündinud immuunsus: kasvajavastane ja infektsioonivastane. M.: Praktiline meditsiin, 2008. 256 lk. .
24. Ekmekciu I., von Klitzing E., Fiebiger U. et al. Immuunvastused laia toimespektriga antibiootikumravile ja fekaalse mikrobiota siirdamisele hiirtel // Frontiers Immunol. 2017 Vol. 8. Lk 1–19.
25. Saatja R., Fuchs S., Milo R. Kas me oleme tõesti tohutult vähemuses? inimeste bakteri- ja peremeesrakkude suhte uuesti läbivaatamine // Rakk. 2016. Kd. 164 (3). Lk 337–340.
26. Ubeda C., Pamer E. G. Antibiootikumid, mikrobiota ja immuunkaitse // Trends Immunol. 2012. Vol. 33 lõige 9. Lk 459–466.
27. Eckburg P. B., Bik E. M., Bernstein C. N. jt. Inimese soolestiku mikroobse floora mitmekesisus // Teadus. 2005 kd. 308. Lk 1635–1638.
28. Hooper L. V., Gordon J. I. Kommensaalsed peremees-bakterite suhted soolestikus // Teadus. 2001 kd. 292. Lk 1115–1118.
29. Hsiao W. W., Metz C., Singh D. P., Roth, J. Soole mikroobid: sissejuhatus nende metaboolsetesse ja signaalimisvõimetesse // Endocrinol. Metab. Clin. Põhja. Olen. 2008 kd. 37. Lk 857–871.
30. Macpherson A. J., Hunziker L., McCoy K., Lamarre A. IgA vastused soole limaskestas patogeensete ja mittepatogeensete mikroorganismide vastu // Microbes Infect. 2001 kd. 3. Lk 1021–1035.
31. Rajilic-Stojanovic M., de Vos W. M. Inimese seedetrakti mikrobiota esimesed 1000 kultiveeritud liiki // FEMS Microbiol. Rev. 2014. Kd. 38. Lk 996–1047.
32. Wolff N. S., Hugenholtz F., Wiersinga W. J. Mikrobioota esilekerkiv roll intensiivraviosakonnas, Crit. hoolitseda. 2018 Vol. 22. Lk 78–85.
33. Schey R., Danzer C., Mattner J. Limaskesta homöostaasi häired soolestiku mikroobide interaktsioonide kaudu müeloidrakkudega // Immunobiol. 2015. Kd. 220 lõige 2. Lk 227–235.
34. Suau A., Bonnet R., Sutren M. et al. Komplekssete kogukondade 16S rRNA-d kodeerivate geenide otsene analüüs paljastab inimese soolestikus palju uusi molekulaarseid liike // Appl. Keskkond. mikrobiol. 1999 Vol. 65. Lk 4799–4807.
35. Shanahan F. Peremees-mikroobi liides soolestikus // Parim tava. Res. Clin. Gastroenterool. 2002 kd. 16. Lk 915–931.
36. Chu H., Mazmanian S. K. Mikrobioota kaasasündinud immuuntuvastus soodustab peremeesmikroobide sümbioosi // Nat. Immunol. 2013. Kd. 14 lõige 7. Lk 668–675.
37. LeBlanc J.G., Milani C., de Giori G.S. et al. Bakterid kui peremeesorganismi vitamiinitarnijad: soolestiku mikrobiota perspektiiv // Curr. Arvamus. Biotehnoloogia. 2013. Kd. 24 lõige 2. Lk 160–168.
38. Kamada N., Chen G. Y., Inohara N., Núñez G. Patogeenide ja patobiontide kontroll soolestiku mikrobiota poolt, Nat. Immunol. 2013. Kd. 14. Lk 685–690.
39. Kamada N., Seo S. U., Chen G. Y., Núñez G. Soolestiku mikrobiota roll immuunsuses ja põletikulistes haigustes // Nature Rev. Immunol. 2013. Kd. 13. Lk 321–335.
40. Hooper L. V., Midtved T., Gordon J. I. Kuidas peremeesorganismi ja mikroobide interaktsioonid kujundavad imetajate soolestiku toitainekeskkonda // Annu. Rev. toitumine. 2002 kd. 22. Lk 283–307.
41. Hooper L. V., Wong M. H., Thelin A. jt. Kommensaalsete peremees-mikroobide suhete molekulaarne analüüs soolestikus // Teadus. 2001 kd. 291. Lk 881–884.
42. Backhed F., Ding H., Wang T. jt. Soolestiku mikrobiota kui keskkonnategur, mis reguleerib rasva ladustamist // Proc. Natl. Acad. sci. USA. 2004 kd. 101. Lk 15718–15723.
43. Hooper L. V. Kas sümbiootilised bakterid õõnestavad peremeesorganismi immuunsust? // Nat. Rev. mikrobiol. 2009 kd. 7. Lk 367–374.
44. Johansson M.E., Larsson J.M., Hansson GC. Käärsoole kahte limakihti korraldab MUC2 mutsiin, samas kui välimine kiht on peremees-mikroobide interaktsioonide seadusandja // Proc. Natl. Acad. sci. USA. 2011 Vol. 108. Suppl. 1. Lk 4659–4665.
45. Johansson M. E., Sjovall H., Hansson G. C. Seedetrakti lima süsteem tervises ja haigustes // Nat. Rev. Gastroenterool. Hepatol. 2013. Kd. 10 lõige 6. Lk 352–361.
46. Cash H. L., Whitham C. V., Behrendt C. L., Hooper L. V. Sümbiootilised bakterid ekspresseerivad otseselt soolestiku bakteritsiidset lektiini // Teadus. 2006 kd. 313. Lk 1126–1130.
47. Wlodarska M., Finlay B. B. Peremeesorganismi immuunvastus mikrobiota antibiootikumide häirimisele // Loodus. 2010 Vol. 3 lõige 2. Lk 100–103.
48. Peterson D. A., McNulty N. P., Guruge J. L., Gordon J. I. IgA vastus sümbiootilistele bakteritele soolestiku homöostaasi vahendajana // Cell Host Microbe. 2007 kd. 2. Lk 328–339.
49. Hapfelmeier S, Lawson M. A., Slack E. jt. Iduvabade hiirte pöörduv mikroobide koloniseerimine näitab IgA immuunvastuste dünaamikat // Teadus. 2010 Vol. 328. Lk 1705-1709.
50. Fagarasan S., Kawamoto S., Kanagawa O., Suzuki K. Adaptiivne immuunregulatsioon soolestikus: T-rakkudest sõltuv ja T-rakkudest sõltumatu IgA süntees, Annu. Rev. Immunol. 2010 Vol. 28. Lk 243–273.
51. Macpherson A. J., Geuking M. B., McCoy K. D. Sisejulgeolek: IgA immuunsus keha piiridel // Trends Immunol. 2012. Vol. 33. Lk 160–167.
52. Shroff K. E., Meslin K., Cebra J. J. Commensal enteric bakterid tekitavad isemajanduva humoraalse limaskesta immuunvastuse, koloniseerides samal ajal püsivalt soolestikku // Infect. Immun. 1995 kd. 63. Lk 3904–3913.
53. Duan J., Kasper D. L. T-rakkude reguleerimine soolestiku kommensaalse mikrobiota poolt // Curr. Arvamus. Reuma. 2011 Vol. 23. Lk 372–376.
54. Macpherson A. J., Gatto D., Sainsbury E. jt. Primitiivne T-rakkudest sõltumatu mehhanism soole limaskesta IgA vastusteks kommensaalsetele bakteritele // Teadus. 2000 kd. 288. Lk 2222–2226.
55. Mazmanian S. K., Liu C. H., Tzianabos A. O., Kasper D. L. Sümbiootiliste bakterite immunomoduleeriv molekul suunab peremeesorganismi immuunsüsteemi küpsemist // Cell. 2005 kd. 122. Lk 107–118.
56. Mitsdoerffer M., Lee Y., Jäger A. et al. Põletikuvastased T-abistaja tüüp 17 rakud on tõhusad B-raku abistajad // Proc. Natl. Acad. sci. USA. 2010 Vol. 107. Lk 14292–14297.
57. Atarashi K., Nishimura J., Shima T. jt. ATP juhib lamina propria TH17 rakkude diferentseerumist // Loodus. 2008 kd. 455. Lk 808–812.
58. Ivanov I. I., Frutos Rde L., Manel N. jt. Spetsiifiline mikrobiota suunab IL-17 tootvate T-abistajarakkude diferentseerumist peensoole limaskestas // Cell Host Microbe. 2008 kd. 4. Lk 337–349.
59. Franchi L., Kamada N., Nakamura Y. jt. NLRC4 juhitud IL 1β tootmine teeb vahet patogeensete ja kommensaalsete bakterite vahel ning soodustab peremeesorganismi soolekaitset // Nature Immunol. 2012 kd. 13. Lk 449–456.
60. Mackey D., McFall A.J. MAMP-id ja MIMP-d: kaasasündinud immuunsuse indutseerijate kavandatud klassifikatsioonid // Mol. mikrobiol. 2006 kd. 61. Lk 1365–1371.
61. Jeon S. G., Kayama H., Ueda Y. jt. Probiootiline Bifidobacterium breve indutseerib käärsooles IL-10 tootvaid Tr1 rakke // PLoS patoog. 2012. Vol. 8. e1002714.
62. Lathrop S. K., Bloom S. M., Rao S. M. jt. Immuunsüsteemi perifeerne haridus käärsoole kommensaalse mikrobiota abil // Loodus. 2011 Vol. 478. Lk 250–254.
63. Mazmanian S. K., Round J. L., Kasper D. L. Mikroobide sümbioosifaktor takistab soolepõletikku // Loodus. 2008 kd. 453. Lk 620–625.
64. Ochoa-Reparaz J., Mielcarz D. W., Ditrio L. E. jt. Kesknärvisüsteemi demüeliniseerivate haiguste kaitse inimese kommensaalse Bacteroides fragilis poolt sõltub polüsahhariid A ekspressioonist // J. Immunol. 2010 Vol. 185. Lk 4101–4108.
65. Round J. L., Mazmanian S. K. Indutseeritav Foxp3+ regulatiivne T-rakkude areng soolestiku mikrobiota kommensaalse bakteri poolt, Proc. Natl. Acad. sci. USA. 2010 Vol. 107. Lk 12204–12209.
66. Kozlov I. G. Immunostimuleeriva ravi renessanss // Laste farmakoloogia ja toitumise bülletään. 2008. 5. kd (3). lk 4–13.
67. Grayson M. L., Cosgrove S. E., Crowe S. et al. Kucersi antibiootikumide kasutamine: antibakteriaalsete, seenevastaste, parasiitidevastaste ja viirusevastaste ravimite kliiniline ülevaade // M. Lindsay Grayson. C.R.C. Press. 2017. ISBN 9781315152110 (e-raamat).
68. Brandl K., Plitas G., Mihu C. N. jt. Vankomütsiiniresistentsed enterokokid kasutavad antibiootikumide põhjustatud kaasasündinud immuunpuudulikkust // Loodus. 2008 kd. 455. Lk 804–807.
69. Dethlefsen L., Huse S., Sogin M. L., Relman D. A. Antibiootikumi läbiv mõju inimese soolestiku mikrobiotale, nagu selgus sügavast 16S rRNA sekveneerimisest // PLoS Biol. 2008 kd. 6. e280.
70. Jernberg C., Löfmark S., Edlund C., Jansson J. K. Antibiootikumide manustamise pikaajalised ökoloogilised mõjud inimese soolestiku mikrobiootale // ISME J. 2007. Vol. 1. Lk 56–66.
71. Buffe C. G., Jarchum I., Equinda M. et al. Soolestiku mikrobiota põhjalikud muutused pärast ühekordse klindamütsiini annuse manustamist põhjustavad püsivat vastuvõtlikkust Clostridium difficile'i põhjustatud koliidile // Infect. Immun. 2012. Vol. 80 lõige 1. Lk 62–73.
72. Tanaka S., Kobayashi T., Songjinda P. jt. Antibiootikumidega kokkupuute mõju varases postnataalses perioodis soolestiku mikrobiota arengule // FEMS Immunol. Med. mikrobiol. 2009 kd. 56. Lk 80–87.
73. Hill D. A., Hoffmann C., Abt M. C. jt. Metagenoomilised analüüsid näitavad antibiootikumide põhjustatud ajalisi ja ruumilisi muutusi soolestiku mikrobiotas koos nendega seotud muutustega immuunrakkude homöostaasis // Mucosal Immunol. 2010 Vol. 3. Lk 148–158.
74. Sekirov I., Tam N. M., Jogova M. jt. Antibiootikumidest põhjustatud soolestiku mikrobiota häired muudavad peremeesorganismi vastuvõtlikkust sooleinfektsioonile // Infect. Immun. 2008 kd. 76. Lk 4726–4736.
75. Bohnhoff M., Drake B. L., Miller C. P. Streptomütsiini mõju sooletrakti tundlikkusele eksperimentaalse Salmonella infektsiooni suhtes // Proc. soc. Exp. Biol. Med. 1954 kd. 86. R. 132-137.
76. Hentges D. J., Freter R. Soolebakterite in vivo ja in vitro antagonism Shigella flexneri vastu I. Erinevate testide korrelatsioon // J. Infect. Dis. 1962 kd. 110. Lk 30–37.
77. Lawley T. D., Clare S., Walker A. W. jt. Clostridium difficile kandjahiirte antibiootikumravi käivitab immuunpuudulikkusega peremeesorganismides supershedderi oleku, spooride vahendatud ülekande ja raske haiguse // Infect. Immun. 2009 kd. 77. R. 3661-3669.
78. Rupnik M., Wilcox M. H., Gerding D. N. Clostridium difficile nakkus: epidemioloogia ja patogeneesi uued arengud // Nature Rev. mikrobiol. 2009 kd. 7. Lk 526–536.
79. Clemente J. C., Ursell L. K., Parfrey L. W., Knight R. Soolestiku mikrobiota mõju inimese tervisele: integreeriv vaade // Cell. 2012. Vol. 148. Lk 1258-1270.
80. Potgieter M., Bester J., Kell D. B., Pretorius E. Uinuva vere mikrobioom kroonilistes põletikulistes haigustes // FEMS Microbiol. Rev. 2015. Kd. 39. Lk 567–591.
81. Ubeda C., Taur Y., Jenq R. R. et al. Vankomütsiiniresistentsete enterokokkide domineerimist soolestiku mikrobiotas võimaldab antibiootikumravi hiirtel ja see eelneb inimeste vereringesse sisenemisele // J. Clin. Investeeri. 2010 Vol. 120(12). R. 4332–4341.
82. Awad M. M., Johanesen P. A., Carter G. P. jt. Clostridium difficile virulentsustegurid: ülevaated anaeroobsest eoseid moodustavast patogeenist // Soolestiku mikroobid. 2014. Kd. 5(5). Lk 579–593.
83. Hill D. A., Siracusa M.. C., Abt M. C. jt. Kommensaalsed bakteritest pärinevad signaalid reguleerivad basofiilide vereloomet ja allergilist põletikku // Nat. Med. 2012. Vol. 18. Lk 538–546.
84. Russell S. L., Gold M. J., Hartmann M. jt. Antibiootikumidest tingitud muutused mikrobiotas suurendavad vastuvõtlikkust allergilisele astmale // EMBO Rep. 2012. Vol. 13. Lk 440–447.
85. Bashir M. E. H., Louie S., Shi H. N., Nagler-Anderson C. Toll-like receptor 4 signaling by intestinal microbes influences to suceptibility to food allergy // J. Immunol. 2004 kd. 172. Lk 6978–6987.
86. Spencer S.D., Di Marco F., Hooley J. et al. Orb retseptor CRF2–4 on interleukiin 10 retseptori oluline alaühik // J. Exp. Med. 1998 kd. 187. Lk 571–578.
87. Abraham C., Cho J. H. Põletikuline soolehaigus // N. Engl. J. Med. 2009 kd. 361. Lk 2066–2078.
88. Wen L., Ley R. E., Volchkov P. Y. jt. Kaasasündinud immuunsus ja soolestiku mikrobiota I tüüpi diabeedi tekkes // Loodus. 2008 kd. 455. Lk 1109–1113.
89 Wu H. J., Ivanov I. I., Darce J. jt. Soolestikus elavad segmenteeritud filamentsed bakterid põhjustavad autoimmuunset artriiti T-abistaja 17 rakkude kaudu // Immuunsus. 2010 Vol. 32. Lk 815–827.
90. Yoon M. Y., Yoon S. S. Soolestiku ökosüsteemi rikkumine antibiootikumide poolt // Yonsei Med. J. 2018. Vol. 59 lõige 1. Lk 4–12.
91. Borody T. J., Khoruts A. Fekaalse mikrobiota siirdamine ja uued rakendused // Nature Rev. Gastroenterool. Hepatol. 2011 Vol. 9. Lk 88–96.
92. Bakken J. S., Borody T., Brandt L. J. jt. Clostridium difficile infektsiooni ravimine fekaalse mikrobiota siirdamisega // Clin. Gastroenterool. Hepatol. 2011 Vol. 9. Lk 1044–1049.
93. Hickson M., D'Souza A.L., Muthu N. et al. Probiootilise Lactobacillus preparaadi kasutamine antibiootikumidega seotud kõhulahtisuse vältimiseks: randomiseeritud topeltpime platseebokontrollitud uuring // BMJ. 2007 kd. 335. Lk 80–84.
94. Schultz M. E. coli Nissle 1917 kliiniline kasutamine põletikulise soolehaiguse korral // Inflamm. Soole Dis. 2008 kd. 14. Lk 1012–1018.
95. Gareau M. G., Sherman P. M., Walker W. A. Probiootikumid ja soolestiku mikrobiota soolestiku tervises ja haigustes // Nat. Rev. Gastroenterool. Hepatol. 2010 Vol. 7. Lk 503-514.
96. Miller C., Bohnhoff M. Muutused hiire enteraalses mikroflooras, mis on seotud suurenenud vastuvõtlikkusega salmonellainfektsioonile pärast streptomütsiinravi // J. Infect. Dis. 1963 kd. 113. Lk 59–66.
97. Mennigen R., Nolte K., Rijcken E. et al. Probiootiline segu VSL # 3 kaitseb epiteeli barjääri, säilitades tiheda ühendusvalgu ekspressiooni ja takistades apoptoosi koliidi hiiremudelis // Am. J Physiol. seedetrakt. Maksa füsiool. 2009 kd. 296. Lk 1140–1149.
98. Johnston B. C., Ma S. S., Goldenberg J. Z. et al. Probiootikumid Clostridium difficile'ga seotud kõhulahtisuse ennetamiseks: süstemaatiline ülevaade ja metaanalüüs // Ann. Intern. Med. 2012. Vol. 157. Lk 878–888.
99. Borchers A. T., Selmi C., Meyers F. J. jt. Probiootikumid ja immuunsus // J. Gastroenterol. 2009 kd. 44. R. 26–46.
100. Wolvers D., Antoine J. M., Myllyluoma E. et al. Juhised probiootikumide kasuliku mõju tõendite põhjendamiseks: probiootikumide põhjustatud infektsioonide ennetamine ja juhtimine // J. Nutr. 2010 Vol. 140. Lk 698–712.
101 Panigrahi P., Parida S., Nanda N. C. et al. Randomiseeritud sünbiootiline uuring India maapiirkondade imikute sepsise vältimiseks // Loodus. 2017 Vol. 548. Lk 407–412.
102. McFarland L. V. Probiootikumide kasutamine normaalse mikrobiota düsbioosi korrigeerimiseks pärast haigusi või häirivaid sündmusi: süstemaatiline ülevaade // BMJ Open. 2014. Kd. 4. e005047.
103. Hempel S., Newberry S. J., Maher A. R. et al. Probiootikumid antibiootikumidega seotud kõhulahtisuse ennetamiseks ja raviks: süstemaatiline ülevaade ja metaanalüüs // JAMA. 2012. Vol. 307. Lk 1959–1969.
104. Callewaert L., Michiels C. W. Lüsosüümid loomariigis // J. Biosci. 2010 Vol. 35 lõige 1. Lk 127–160.
105. Hasegawa M., Yang K., Hashimoto M. et al. Nod1 ja Nod2 immunostimuleerivate molekulide erinev vabanemine ja jaotumine bakteriliikide ja keskkondade vahel // J. Biol. Chem. 2006 kd. 281. Lk 29054–29063.
106. Clarke T. B., Davis K. M., Lõssenko E. S. jt. Peptidoglükaani äratundmine mikrobiotast Nod1 poolt suurendab süsteemset kaasasündinud immuunsust // Nature Med. 2010 Vol. 16. R. 228-231.
107. Davis K. M., Nakamura S., Weiser J. N. Lüsosüümiga seeditud peptidoglükaani Nod2 tuvastamine soodustab makrofaagide värbamist ja S. pneumoniae kolonisatsiooni kliirensit hiirtel // J. Clin. Investeeri. 2011 Vol. 121(9). Lk 3666–3676.
108. Nigro G., Fazio L. L., Martino M. C. jt. Muramüülpeptiidi eraldamine moduleerib Shigella flexneri rakkude tuvastamist // Cell Microbiol. 2008 kd. 10 lõige 3. Lk 682–695.
109. Petnicki-Ocwieja T., Hrncir T., Liu Y. J. et al. Nod2 on vajalik soolestiku kommensaalse mikrobiota reguleerimiseks // Proc. Natl. Acad. sci. USA. 2009 kd. 106. Lk 15813–15818.
110. Kobayashi K. S., Chamaillard M., Ogura Y. et al. Nod2-sõltuv kaasasündinud ja adaptiivse immuunsuse regulatsioon sooletraktis // Teadus. 2005 kd. 307. Lk 731–734.
111. Rakoff-Nahoum S., Paglino J., Eslami-Varzaneh F. et al. Intestinaalse homöostaasi jaoks on vajalik kommensaalse mikrofloora äratundmine teemaksutaoliste retseptorite poolt // Rakk. 2004 kd. 118. Lk 229–241.
112. Ichinohe T., Pang I. K., Kumamoto Y. et al. Mikrobioota reguleerib immuunkaitset hingamisteede A-gripiviiruse infektsiooni vastu // Proc. Natl. Acad. sci. USA. 2011 Vol. 108. Lk 5354–5359.
113. Petersson J., Schreiber O., Hansson G. C. jt. Käärsoole limabarjääri tähtsus ja reguleerimine koliidi hiiremudelis // Am. J Physiol. seedetrakt. Maksa füsiool. 2010 Vol. 300. R. 327–333.
114. Watanabe T., Asano N., Murray P. J. jt. Nukleotiidi siduva oligomerisatsioonidomeeni 2 aktiveerimine muramüüldipeptiidiga kaitseb hiiri eksperimentaalse koliidi eest // J. Clin. Investeeri. 2008 kd. 118. Lk 545–559.
115. Hall J. A., Bouladoux N., Sun C. M. jt. Kommensaalne DNA piirab T-rakkude regulatiivset konversiooni ja on soolestiku immuunvastuste loomulik abiaine // Immuunsus. 2008 kd. 29. Lk 637–649.
Limaskestade pind on enamiku nakkusetekitajate peamine värav, mille hulgas on ülimalt olulised hingamisteede ja sooleviirused. Immuunsüsteem kasutab nende infektsioonide vastu võitlemiseks nii mittespetsiifilisi kui ka spetsiifilisi mehhanisme.
Lisaks esilekutsumisele süsteemne puutumatus, mängib kohaliku immuunsuse esilekutsumine olulist rolli kaitses patogeensete viiruste eest, mis nakatavad või paiknevad limaskestade pinnal. Sekretoorne IgA mängib olulist rolli haiguste ennetamisel või taastumisel. Viirusnakkuste spetsiifiline profülaktika, mille puhul on oluline limaskesta immuunsus, peaks arvestama, et limaskestal olev neutraliseeriv IgA võib pärineda vereseerumist ekstravasatsiooni teel või sekreteerida submukoosse koe rakkudest. Eelistatud strateegia peaks põhinema sekretoorse IgA esilekutsumisel limaskestal viiruse replikatsiooni kohtades.
vähem tõhus stiimul seerumi IgA moodustumine kõrge tiitriga, millele järgneb ekstravasatsioon mööda gradienti kopsudes > kui ninaneelus > kui soolestikus. Ringlev VHA kõrge kontsentratsiooniga võib pakkuda madalamat kaitset hingamisteed, samas kaitse ülemine osakond hingamisteed ja alumine sool on peamiselt sekretoorse IgA neutraliseerimise funktsioon.
Sekretoorne soole IgA mängib olulist rolli poliomüeliidi eest kaitsmisel. Parenteraalne vaktsineerimine ainult inaktiveeritud vaktsiiniga mõjutab limaskestade IgA tootmist vähe. Siiski tekib tugev IgA vastus inimestel, kes on varem suukaudselt elusalt immuniseeritud ja seejärel vaktsiinidega inaktiveeritud.
limaskesta immuunsüsteem põhineb limaskestaga seotud lümfoidkoel (MALT), sealhulgas soolestiku (GALT), bronhide (BALT) ja ninaneelu (NALT) lümfoidkoel, aga ka rinna-, sülje-, pisara- ja urogenitaalorganitel. Kõige paremini uuritud süsteem on GALT-süsteem, mida esindavad organiseeritud lümfoidsed moodustised, sealhulgas Peyeri laigud, pimesool, mesenteriaalsed lümfisõlmed ja üksikud lümfisõlmed. Peyeri plaastrid sisaldavad idukeskusi, mida esindavad peamiselt IgA-d tootvad B-rakud, ja tsoone, mis sisaldavad valdavalt T-rakke. Teised MALT süsteemid on korraldatud sarnaselt.
Viiruse vaktsiinid mis nakatavad limaskesti ja põhjustavad kohalikku immuunsust, on olulised. Enamik vaktsiine ei põhjusta parenteraalsel manustamisel mitte lokaalset, vaid süsteemset immuunsust. Mõned adjuvantvaktsiinid kutsuvad aga esile pärast paikset ja süsteemset manustamist lokaalse immuunsuse.
Ennetamisel keha infektsioon Mõned viirused ja eriti gripiviirused mängivad olulist rolli kohaliku immuunsuse esilekutsumisel ja eelkõige IgA antikehade sünteesil. Enamik viirusvaktsiine on siiski inaktiveeritud ja neid manustatakse parenteraalselt. Need vaktsiinid on võimelised tekitama süsteemset immuunsust, kuid vähe või üldse mitte kohalikku limaskesta immuunsust.
Spetsiifiline profülaktika seedetrakti ja hingamisteede infektsioonid nõuab teadmisi kohaliku immuunsuse mehhanismidest, mis kaitsevad limaskesti nakkusetekitajate eest.
Möödunud sajandi alguses see sõnastati kohaliku immuunsuse teooria, mis andis esimese tõuke suukaudse immuniseerimismeetodi kasutamisele kõhutüüfus. Seejärel koguti andmeid, mis näitavad kohalike kaitsefaktorite olulist rolli mitmete viirusnakkuste puhul, kuid nende protsesside tegelik olemus jäi ebaselgeks. Uuendatud huvi selle probleemi vastu tekkis seoses immunoglobuliini A avastamisega ja selle sekretsiooni tõestamisega limaskestade plasmarakkude poolt.
Need fundamentaaluuringud tähistas uue ajastu algust rakendusliku arengus immunoloogia ning sai hiilgava kinnituse ja edasiarenduse. Eelkõige on leitud, et IgA on kõige olulisem välise sekretsiooniga immunoglobuliin, mille peamine bioloogiline funktsioon on kaitsta limaskestasid nakkusetekitajate eest. Edasised uuringud kinnitasid IgA juhtivat rolli sekretoorse immuunsüsteemi toimimises.
Kõige võimalikum IgA viiruse neutraliseerimise mehhanism on takistada viiruse seondumist limaskesta sihtrakkudega, kuigi on võimalikud ka muud mehhanismid viiruse neutraliseerimiseks antikehadega. See protsess sõltub suuresti epitoobi spetsiifilisusest, antikehade ja viiruse isotüübist ja kontsentratsioonist, samuti sihtrakkude tüübist. On olemas alternatiiv, nagu ka teised antikehad, ei pruugi IgA takistada viiruse kinnitumist raku retseptoritele, kuid võib pärssida selle sisenemist rakku või replikatsiooni, nagu on leitud gripiviiruse puhul. Hiljuti loodud mehhanism hõlmab viiruse intratsellulaarset neutraliseerimist IgA vahepealse sekretoorse komponendi läbimisel epiteelirakkudest.
See võib olla tulemus transtsellulaarsed vesiikulite interaktsioonid mis sisaldab IgA, vesiikulitega, milles viirus paljuneb. Kui see intratsellulaarse neutraliseerimise mehhanism toimub in vivo, tähendab see, et IgA võib kaasa aidata mitte ainult limaskestade viirusinfektsiooni eest kaitsmisele, vaid ka selle lõpetamisele.
Kaalud vaktsineerimine võttes arvesse kohaliku immuunsuse mehhanisme, on need üsna suured. See on sellepärast, et nakkushaigused Vastsündinud loomade seede- ja hingamisteed on kujunenud tänapäeva meditsiini ja veterinaarmeditsiini üheks põhiprobleemiks, mille lahendamisel on suur tähtsus.