Суспензия "Дифлюкан" для детей: инструкция по применению. Дифлюкан: инструкция по применению суспензии для новорожденных и детей старшего возраста с расчетом дозировки Инструкция по применению суспензии

Суспензия Дифлюкан является эффективным противогрибковым средством. Одним из основных плюсов лекарства является возможность его применения в детском возрасте.

Препарат отличается высокой биодоступностью, поэтому он быстро действует и позволяет избавиться от заболевания в короткие сроки. Также он обладает минимальным количеством побочных эффектов.

В статье вы увидите подробную инструкцию по применению дифлюкана суспензии.

Форма выпуска и условия хранения

Дифлюкан выпускают в виде порошка белого цвета для приготовления 35 мл суспензии. 5 мл готового раствора содержит 50 мг флуконазола. В качестве вспомогательных компонентов добавляется лимонная кислота, натрия бензоат, камедь ксантановая, апельсиновый ароматизатор.

Порошок для приготовления суспензии дифлюкан хранится в течение 3 лет, при температуре не более 30 С. Готовую суспензию сохраняют в холодильнике не более 2 недель. Лекарство нельзя замораживать.

Состав и механизм действия

Действующим веществом суспензии Дифлюкан является флуконазол, представитель триазольных противогрибковых средств. Препарат эффективен по отношению к грибам следующих видов:

После приема внутрь препарат активно всасывается, а употребление пищи не влияет на этот процесс. Пик концентрации в плазме крови достигается через час-полтора.

Флуконазол накапливается в верхнем слое кожных покровов и в ногтевых пластинах. Поскольку он долго выводится с организма, его принимают 1 раз в сутки, а в некоторых случаях 1 раз в 7 дней.

Показания к применению

Суспензию дифлюкан применяют при следующих заболеваниях:

Криптококкоз (включая криптококковый менингит);
Генерализованный кандидоз (включая кандидемию);
Диссеминированный кандидоз;
Инвазивный кандидоз дыхательных и мочевыводящих путей, глаз, брюшины, эндокарда;
Кандидоз слизистых оболочек , глотки;
Неинвазивные бронхолегочные инфекции;
Хронический атрофический кандидоз слизистой оболочки рта;
Кандидозный баланит;
Профилактика грибковых инфекций у пациентов с онкологическими заболеваниями, получающих химиотерапию и лучевую терапию;
Микозы кожных покровов ( , );
(в том числе споротрихоз, кокцидиоидомикоз, гистоплазмоз, паракокцидиомикоз);

Способ применения и схема лечения

Суспензию Дифлюкан принимают 1 раз в сутки. Для того чтобы приготовить средство, во флакон с порошком нужно добавить 24 мл кипяченой охлажденной воды и тщательно взболтать до образования однородного раствора.

Новорожденным препарат назначают в дозировке 3 мг/кг веса. Но, в связи с тем, что он выводится из организма длительное время, в первые 2 недели жизни интервал между его применением должен составлять не менее 72 часов. А в следующие 2 недели Дифлюкан можно давать 1 раз в 48 часов.
При кандидозе слизистых оболочек назначают 3 мг/кг массы тела. Для того чтобы эффект от применения препарата был максимальным, в первые сутки лечения может применяться «ударная» доза лекарства: 6 мг/кг массы тела;
Для избавления от криптококкоза и генерализованного кандидоза назначают от 6 до 12 мг препарата на 1 кг веса ребенка. Дозировка препарата зависит от тяжести недуга;
Пациентам с подавленным иммунитетом, получающим химиотерапию или лучевую терапию, для того чтобы предотвратить грибковые заболевания, препарат назначают от 3 до 12 мг на 1 кг веса 1 раз в день.

Перед каждым применением средство необходимо тщательно взбалтывать.

Противопоказания и побочные действия

При повышенной чувствительности к компонентам препарата;
Одновременно с препаратами, которые продолжают интервал QT и метаболизируются с помощью фермента CYPЗА4 (пимозид, амиодарон, кордарон, астемизол, эритромицин);
С осторожностью его назначают при появлении сыпи у пациентов с системными грибковыми инфекциями, поверхностной грибковой инфекцией, а также у пациентов с нарушением электролитного баланса и органическими болезнями сердца.

Препарат хорошо переносится, но в некоторых случаях могут возникать следующие побочные эффекты:

Со стороны системы пищеварения: тошнота, рвота, расстройство стула, метеоризм;
Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение;
Иммунные реакции: аллергические реакции, сыпь, покраснение кожи;
У пациентов с онкологическими заболеваниями или СПИДом могут наблюдаться изменения крови, нарушения функции почек и печени.

Человеческий организм подвержен грибковым инфекциям в любом возрасте. Современная индустрия фармпрепаратов предлагает широкий выбор лекарственных средств для терапии этих заболеваний. Однако при лечении детей можно использовать не каждое средство. Дифлюкан является одним из немногих лекарств, которые применяют в педиатрии при борьбе с грибком.

Состав, форма выпуска и действие препарата

Дифлюкан – противогрибковый препарат широкого действия. В отличие от других лекарственных средств этой группы, он является относительно безопасным для детского организма. Основное вещество в нем – флуконазол. Содержание активного вещества, список дополнительных компонентов и формы выпуска лекарства описаны в таблице:

Флуконазол помогает избавиться от плесневелых и дрожжеподобных возбудителей, дерматофитов и диморфных грибков. Он проникает в клетки грибка и препятствует образованию защитных оболочек, что останавливает размножение грибка и приводит к его гибели. Вещество быстро проникает в организм и равномерно распределяется в органах и тканях. Оно долго выводится, поэтому использование препарата можно сократить до 1 раза в день.

Показания к использованию Дифлюкана

Дифлюкан применяется для лечения грибковых инфекций у пациентов разных возрастов и профилактики данных заболеваний у людей с низким иммунитетом. Благодаря тому, что препарат выпускается в различных формах и дозировках, его можно использовать при терапии грудных детей. Показания к назначению лекарственного средства:

кандидозные инфекции;
грибковый менингит;
сепсис;
микоз кожи;
грибок ногтя;
отрубевидный лишай (рекомендуем прочитать: );
криптококкозы;
профилактика грибка при лучевой, гормональной и химиотерапии, а также пациентам с ВИЧ.

Препарат применяется при заболеваниях, вызванных грибковыми инфекциями

Инструкция по применению суспензии

Для лечения маленьких пациентов используют лекарственное средство в виде суспензии. Принимать его нужно до или после еды. Действие активного вещества при этом не меняется. Дозу, периодичность и продолжительность приема определяет лечащий врач в зависимости от поставленного диагноза и возраста пациента.

Приготовление сиропа

При лечении малышей используют порошок в дозировке 50 мг. Чтобы приготовить суспензию, необходимо в емкость с порошком налить 24 мл чистой теплой воды и хорошо взболтать. Получится сладкий сироп с апельсиновым вкусом. Каждый раз перед применением детский Дифлюкан необходимо хорошо перемешивать. Хранится сироп при комнатной температуре не больше 14 дней.

Особенности лечения новорожденных детей и подбор дозы

У грудных детей Дифлюкан из организма выводится медленно, поэтому в первые 14 дней после рождения промежуток между приемами должен составлять 72 часа. Малышам старше 2-х недель препарат дают каждые 48 часов. Дозу препарата новорожденным назначают из расчета 3 мг флуконазола на 1 кг веса. Однако доза лекарства пересчитывается в зависимости от тяжести болезни и вида грибка, который ее вызвал.

Схема лечения и дозировка для детей старше года

Доза препарата для пациентов старше одного года при терапии слизистых рассчитывается по той же схеме, что и для новорожденных. При тяжелой степени заболевания в первые 24 часа возможен прием двойной дозы суспензии.

При лечении хронического кандидоза в стадии обострения и криптококковой инфекции лекарство применяют из расчета 6-12 мг на 1 кг массы тела ребенка.

При сепсисах, кандидозах и менингитах пациенты дошкольного и школьного возраста должны получать от 200 до 400 мг лекарства в сутки. При грибковых заболеваниях ЖКТ, бронхолегочной и мочевыделительной систем рекомендуют принимать до 100 мг Дифлюкана в день. Дозу препарата обычно разбивают на 2-3 приема. Продолжительность лечения зависит от тяжести заболевания и составляет от 7 до 60 дней.

Противопоказания к использованию

Дифлюкан противопоказан к применению при аллергических реакциях на один из его компонентов. Нельзя употреблять лекарственное средство совместно с Астемизолом, Цизапридом и Терфенадином. При заболеваниях печени и сердечно-сосудистой системы препарат применяют с осторожностью под постоянным врачебным контролем.

При приеме лекарства совместно с Рифампицином необходимо корректировать дозу Дифлюкана, так как Рифампицин содействует быстрому выведению из организма противогрибкового средства. Прием Теофиллина напротив, может привести к накоплению в организме флуконазола, поэтому нужно уменьшать дозировку медикамента.

Применение препарата совместно с антикоагулянтами приводит к развитию кровотечений. Походные бензодиазепина совместно с флуконазолом усиливают психомоторные реакции пациента, поэтому использование Дифлюкана в комплексной терапии должно быть согласовано с лечащим врачом. При появлении необычных симптомов необходимо проконсультироваться со специалистом.

Противогрибковый препарат имеет свои противопоказания и побочные эффекты, поэтому его употребление уместно только по назначению врача

Возможные побочные эффекты

Дифлюкан хорошо переносится детьми. Однако длительный прием препарата может привести к проблемам с печенью, поэтому во время долгого употребления лекарства следует держать под контролем уровень печеночных энзимов. Побочные реакции возможны при неправильном применении препарата, у людей с онкологическими заболеваниями и ВИЧ инфекцией. Возможны такие отрицательные проявления:

головная боль и головокружение;
судорожные вздрагивания;
боль в животе;
тошнота и рвота;
вздутие и понос;
аллергия (высыпания, зуд, анафилактический шок);
отеки;
изменение вкусовых ощущений;
нарушение в работе сердечно-сосудистой системы;
снижение уровня тромбоцитов в крови;
выпадение волос;
почечная недостаточность;
нарушение печеночной функции.

При случайном приеме большой дозы лекарства возможны также появления галлюцинаций, повышенная возбудимость или заторможенность. Лечение такого состояния предусматривает промывание желудка, гемодиализ и прием сорбентов. При появлении нежелательных реакций на препарат у ребенка необходимо немедленно обратиться к специалисту.

Аналоги Дифлюкана

Существуют препараты, которые совпадают с Дифлюканом по составу и действию. Содержат флуконазол следующие лекарственные средства: Флюкостат, Дифлазон, Микосист, Флуконазол, Фуцис, Микомакс. В случае непереносимости флуконазола лечащий врач назначает ребенку лекарственное средство на основе другого вещества:

Для лечения грибковых инфекций в качестве наружного средства можно применять Кандизол. Активное вещество этого препарата – клотримазол. Выпускается он в форме крема, порошка и раствора.
Лекарственное средство Вифенд содержит вориконазол. Согласно инструкции, использование возможно для детей старше 2-х лет. Выпускается препарат в виде порошка для приготовления суспензий.
Препарат Орунгал производится в виде растворов. Активное действие на грибки оказывает содержащийся в нем итраконазол. Применять его можно грудничку с 5 месяцев жизни. Доза и длительность применения зависит от веса пациента и поставленного диагноза. Однако у препарата широкий список противопоказаний, что является нежелательным фактором в педиатрии.

Лекарственное средство подбирается с учетом индивидуальных особенностей детского организма. Дифлюкан мягко воздействует на организм, побочные реакции проявляются редко, поэтому его можно назначать малышам с рождения. Однако при долгом применении медикамента возможно привыкание возбудителя к действующему веществу. В таком случае детям заменяют Дифлюкан на другое противогрибковое средство.

Трудно найти ребенка, у которого за период взросления совсем не появлялся белый налет во рту. В простонародье заболевание называют «молочницей», вызывает его патологический рост дрожжеподобных грибков Кандида.

Новорожденный может заразиться грибком от матери во время родов. В дальнейшем благоприятную почву для размножения Кандиды подготавливают вирусные инфекции, а также процессы, ослабляющие иммунитет.

Оставленное без внимания заболевание приводит к развитию ряда осложнений, в число которых входит летальный исход у недоношенных детей. При проявлениях молочницы необходимо обратиться к врачу, который подберет одновременно эффективный и щадящий препарат. Одним из таких является «Дифлюкан».

Форма выпуска и состав препарата

Основным действующим веществом «Дифлюкана» является триазольное противогрибковое средство флуконазол. Для лечения молочницы у детей существует три формы выпуска препарата: желатиновые капсулы, порошок для приготовления суспензии и раствор для внутривенного введения. Подробную характеристику можно увидеть в нижеприведенной таблице:

Форма выпуска	Описание	Содержание активного вещества (мг)	Вспомогательные компоненты
Желатиновые капсулы	Твердые капсулы с белым содержимым. В зависимости от содержания активного вещества (мг на одну капсулу), имеют маркировки: «FLU-50» – №4; «FLU-100» – №2; «FLU-150» – №1.	1 капсула содержит: «FLU-50» – 50 мг; «FLU-100» – 100 мг; «FLU-150» – 150 мг.	крахмал кукурузный, лактоза, кремния диоксид коллоидный, натрия лаурилсульфат, магния стеарат;
Порошок для приготовления суспензии	Порошок белого цвета, свободный от видимых загрязнений. Выпускается во флаконах по 5 мл	В 1 мл готовой суспензии – 10 мг.	натрия бензоат, кремния диоксид коллоидный, камедь ксантановая, сахароза, титана диоксид (Е171), натрия цитрата дигидрат, ароматизатор апельсиновый, лимонная кислота;
Раствор для в/венного введения	Бесцветная жидкость во флаконах объемом по 25, 50, 100 и 200 мл.	1 мл раствора – 2 мг.	натрия хлорид, вода для инъекций.

Механизм действия

Попадая в организм и накапливаясь в верхних слоях кожи и ногтевых пластинах, флуконазол угнетает синтез веществ, необходимых для роста и размножения клеток грибков. Помимо этого, идет непрерывный процесс разрушения их клеточных мембран. Фугницидное действие оказывается на такие виды грибка:

candida (albicans, tropicalis, parapsilosis);
cryptococcus (neoformans, gattii);
blastomyses dermatitides;
coccidiodes immitis;
histoplazma capsulatum;
microsporum spp;
trychophyton spp.

Инструкция по применению Дифлюкана

Суспензия «Дифлюкан» является оптимальным вариантом для лечения ограниченных грибковых поражений у детей раннего возраста, так как желатиновую капсулу новорожденный может и не проглотить. Приготовленный из порошка сироп дают детям один раз в сутки при помощи мерной ложки вне зависимости от приема пищи. Особыми указаниями для терапии грудничков является необходимость в интервалах между приемами:

Данные условия объясняются несовершенством мочевыводящей системы, из-за чего препарат может задерживаться в крови ребенка до 3 суток. Необходимость ежедневного введения новых доз «Дифлюкана» может привести к повышению концентрации препарата, вследствие чего произойдет передозировка.

В более тяжелых случаях генерализованного поражения организма грибковой инфекцией применяется раствор (в условиях стационара через капельницу 1 раз в сутки). Таблетки подходят как для лечения ограниченных, так и для терапии обширных поражений у старших детей в возрасте от 5 лет.

В каких случаях назначается лекарство?

Общим показанием к назначению препарата является наличие у ребенка следующих заболеваний:

Какие есть противопоказания?

Основным противопоказанием к лечению «Дифлюканом» считается восприимчивость пациента к составляющим элементам суспензии. С осторожностью и только по назначению детского врача-педиатра препарат назначают ребенку, страдающему от следующих недугов:

проблем с печенью;
различных форм аллергии;
патологии сердца органического происхождения.

Схема применения и дозировка

Рекомендуемые инструкцией к препарату дозы для лечения:

кандидоза слизистых – в 1 день дается ударная доза препарата из расчета 6 мг на 1 кг веса ребенка, в последующие дни доза сокращается до 3 мг на 1 кг веса;
генерализованного кандидоза и криптококковой инфекции – от 6 до 12 мг на 1 кг веса ребенка в сутки;
для профилактики грибковых инфекций – от 3 до 12 мг на 1 кг веса в сутки (дозу рассчитывают в зависимости от длительности и степени нейтропении).

Побочные реакции

К возможным побочным эффектам от применения «Дифлюкана» относят:

Со стороны сердечно-сосудистой системы:

удлинение интервала электрической систолы сердца на электрокардиограмме;
трепетание желудочков.

Со стороны нервной системы:

судороги;
головная боль;
головокружение;
изменение вкусовых ощущений.

Со стороны ЖКТ:

тошнота, рвота, метеоризм, диарея, диспепсия;
гепатоксичность, желтуха, гепатит, повышение уровня билирубина.

Со стороны кроветворения:

тромбоцитопения;
лейкопения.

Со стороны обмена веществ:

гипокалиемия;
повышение холестерина в крови.

Аллергические реакции:

крапивница;
отек лица;
кожный зуд.

Дерматологические реакции.

Инструкция по применению

Дифлюкан инструкция по применению

Лекарственная форма

Белый или почти белый порошок, не содержащий видимых загрязнений.

Состав

1 мл готовой суспензии содержит:

Активное вещество: флуконазол 10 мг;

Вспомогательные вещества: лимонная кислота безводная - 4,20 мг, натрия бензоат - 2,37 мг, камедь ксантановая - 2,03 мг, титана диоксид (Е 171) - 1,0 мг, сахароза - 576,23 мг, кремния диоксид коллоидный безводный - 1,0 мг, натрия цитрата дигидрат - 3,17 мг, ароматизатор апельсиновый* - 10,0 мг.

* содержит апельсиновое эфирное масло, мальтодекстрин и воду.

Фармакодинамика

Флуконазол, триазольное противогрибковое средство, является мощным селективным ингибитором синтеза стеролов в клетке грибов.

Флуконазол продемонстрировал активность in vitro и в клинических инфекциях в отношении большинства следующих микроорганизмов: Candida albicans, Candida glabrata (многие штаммы умеренно чувствительны), Candida parapsilosis, Candida tropicalis, Cryptococcus neoformans.

Была показана активность флуконазола in vitro в отношении следующих микроорганизмов, однако клиническое значение этого неизвестно: Candida dubliniensis, Candida guilliermondii, Candida kefyr, Candida lusitaniae.

При приеме внутрь флуконазол проявлял активность на различных моделях грибковых инфекций у животных. Продемонстрирована активность препарата при оппортунистических микозах, в том числе вызванных Candida spp. (включая генерализованный кандидоз у животных с подавленным иммунитетом); Cryptococcus neoformans (включая внутричерепные инфекции); Microsporum spp. и Trychophyton spp. Установлена также активность флуконазола на моделях эндемических микозов у животных, включая инфекции, вызванные Blastomyces dermatitides, Coccidioides immitis (включая внутричерепные инфекции) и Histoplasma capsulatum у животных с нормальным и подавленным иммунитетом.

Флуконазол обладает высокой специфичностью в отношении грибковых ферментов, зависимых от цитохрома Р450. Терапия флуконазолом в дозе 50 мг/сут в течение до 28 дней не влияет на концентрацию тестостерона в плазме крови у мужчин или концентрацию стероидов у женщин детородного возраста. Флуконазол в дозе 200-400 мг/сут не оказывает клинически значимого влияния на уровни эндогенных стероидов и их реакцию на стимуляцию адренокортикотропного гормона (АКТГ) у здоровых мужчин-добровольцев.

Механизмы развития резистентности к флуконазолу

Резистентность к флуконазолу может развиться в следующих случаях: качественное или количественное изменение фермента, являющегося мишенью для флуконазола (ланостерил 14-а-деметилазы), уменьшение доступа к мишени флуконазола или комбинация этих механизмов.

Точечные мутации в гене ERG11, кодирующем фермент-мишень, приводят к видоизменению мишени и снижению аффинности к азолам. Увеличение экспрессии гена ERG11 приводит к продукции высоких концентраций фермента-мишени, что создает потребность в увеличении концентрации флуконазола во внутриклеточной жидкости для подавления всех молекул фермента в клетке.

Второй значительный механизм резистентности заключается в активном выведении флуконазола из внутриклеточного пространства посредством активации двух типов транспортеров, участвующих в активном выведении (эффлюксе) препаратов из грибковой клетки. К таким транспортерам относится главный посредник, кодируемый генами MDR (множественной лекарственной устойчивости), и суперсемейство АТФ-связывающей кассеты транспортеров, кодируемое генами CDR (генами резистентности грибов Candida к азоловым антимикотикам).

Гиперэкспрессия гена MDR приводит к резистентности к флуконазолу, в то же время гиперэкспрессия генов CDR может приводить к резистентности к различным азолам. Резистентность к Candida glabrata обычно опосредована гиперэкспрессией гена CDR, что приводит к резистентности ко многим азолам. Для тех штаммов, у которых минимальная ингибирующая концентрация (МИК) определяется как промежуточная (16-32 мкг/мл), рекомендуется применять максимальные дозы флуконазола.

Candida krusei следует рассматривать как резистентную к флуконазолу. Механизм резистентности связан со сниженной чувствительностью фермента-мишени к ингибирующему воздействию флуконазола.

Фармакокинетика

Флуконазол является селективным ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP3A4, флуконазол также является ингибитором изофермента CYP2C19. Фармакокинетика флуконазола сходна при внутривенном введении и приеме внутрь. После приема внутрь флуконазол хорошо всасывается, его уровни в плазме крови (и общая биодоступность) превышают 90 % от таковых при внутривенном введении. Одновременный прием пищи не влияет на всасывание флуконазола. Концентрация в плазме крови пропорциональна дозе и достигает максимума (Сmах) через 0,5-1,5 часа после приема флуконазола натощак, а период полувыведения составляет около 30 часов. 90 % равновесной концентрации достигаются к 4-5-му дню после начала терапии (при многократном приеме препарата один раз в сутки). Введение ударной дозы (в 1-й день), в два раза превышающей обычную суточную дозу, делает возможным достижение 90 % равновесной концентрации ко 2-му дню. Объем распределения приближается к общему содержанию воды в организме. Связывание с белками плазмы - низкое (11-12 %).

Флуконазол хорошо проникает во все жидкости организма. Концентрации флуконазола в слюне и мокроте сходна с его концентрациями в плазме крови. У больных грибковым менингитом концентрации флуконазола в спинномозговой жидкости составляют около 80 % от его концентраций в плазме крови.

В роговом слое, эпидермисе, дерме и потовой жидкости достигаются высокие концентрации, которые превышают сывороточные. Флуконазол накапливается в роговом слое. При приеме в дозе 50 мг один раз в сутки концентрация флуконазола через 12 дней составляет 73 мкг/г, а через 7 дней после прекращения лечения - только 5,8 мкг/г. При применении в дозе 150 мг один раз в неделю концентрация флуконазола в роговом слое на 7-й день составляет 23,4 мкг/г, а через 7 дней после приема второй дозы - 7,1 мкг/г. Концентрация флуконазола в ногтях после 4-месячного применения в дозе 150 мг один раз в неделю составляет 4,05 мкг/г в здоровых и 1,8 мкг/г в пораженных ногтях; через 6 месяцев после завершения терапии флуконазол по-прежнему определяется в ногтях. Препарат выводится, в основном, почками; примерно 80 % введенной дозы обнаруживается в моче в неизмененном виде. Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина. Циркулирующие метаболиты не обнаружены.

Длительный период полувыведения из плазмы крови позволяет принимать флуконазол однократно при вагинальном кандидозе и один раз в сутки или один раз в неделю - при других показаниях.

При сравнении концентраций в слюне и плазме крови после однократного приема 100 мг флуконазола в форме капсулы и суспензии (полоскание, сохранение во рту в течение 2 мин и проглатывание) установлено, что максимальная концентрация флуконазола в слюне при приеме суспензии наблюдалась через 5 мин после приема и в 182 раза превышала таковую после приема капсулы (достигалась через 4 часа). Примерно через 4 часа концентрации флуконазола в слюне были одинаковыми. Средняя площадь под кривой "концентрация- время" (AUC (0-96)) в слюне была значительно выше при приеме суспензии, чем капсулы. Существенных различий скорости выведения из слюны или показателей фармакокинетики в плазме крови при использовании двух лекарственных форм не выявлено.

Фармакокинетика у детей (см.инструкцию)

Фармакокинетика у пожилых пациентов

Было установлено, что при однократном применении флуконазола в дозе 50 мг внутрь у пожилых пациентов в возрасте 65 лет и старше, некоторые из которых одновременно принимали диуретики, максимальная концентрация достигалась через 1,3 часа после приема и составляла 1,54 мкг/мл, средние значения AUC - 76,4 ± 20,3 мкг-ч/мл, а средний период полувыведения - 46,2 часа. Значения этих фармакокинетических параметров выше, чем у молодых пациентов, что, вероятно, связано с пониженной почечной функцией, характерной для пожилого возраста. Одновременный прием диуретиков не вызывал выраженного изменения кривой "концентрация-время" и максимальной концентрации. Клиренс креатинина (74 мл/мин), процент флуконазола, выводимого почками в неизмененном виде (0-24 ч, 22 %) и почечный клиренс флуконазола (0,124 мл/мин/кг) у пожилых пациентов ниже по сравнению с молодыми.

Побочные действия

Переносимость препарата обычно очень хорошая.

В клинических и постмаркетинговых (*) исследованиях препарата Дифлюкан® отмечали следующие побочные реакции:

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение*, судороги*, изменение вкуса*, парестезии, бессонница, сонливость, тремор;

Со стороны пищеварительной системы: боль в животе, диарея, метеоризм, тошнота, диспепсия*, рвота*, сухость слизистой оболочки полости рта, запор;

Со стороны гепатобилиарной системы: гепатотоксичность, в некоторых случаях с летальным исходом, повышение концентрации билирубина, сывороточной активности аминотрансфераз (аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (ACT)), щелочной фосфатазы, нарушение функции печени*, гепатит*, гепатоцеллюлярный некроз*, желтуха*, холестаз, гепатоцеллюлярное повреждение;

Со стороны кожных покровов: сыпь, алопеция*, эксфолиативные поражения кожи *, включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, острый генерализованный экзантематозный пустулез, повышенное потоотделение, лекарственная сыпь;

Со стороны органов кроветворения и лимфатической системы*: лейкопения, включая нейтропению и агранулоцитоз, тромбоцитопения, анемия;

Со стороны иммунной системы*: анафилаксия (включая ангионевротический отек, отек лица, крапивница, зуд);

Со стороны сердечно-сосудистой системы*: увеличение интервала QT на ЭКГ, аритмия желудочковая тахисистолическая типа "пируэт" (torsade de pointes) (см. раздел "Особые указания"), аритмия;

Со стороны обмена веществ*: повышение концентрации холестерина и триглицеридов в плазме крови, гипокалиемия;

Со стороны опорно-двигательного аппарата: миалгия.

Прочие: слабость, астения, повышенная утомляемость, лихорадка, вертиго.

У некоторых больных, особенно с серьезными заболеваниями, такими как СПИД или рак, при лечении препаратом Дифлюкан® и сходными препаратами наблюдались изменения показателей крови, функции почек и печени (см. раздел "Особые указания"), однако клиническое значение этих изменений и их связь с лечением не установлены.

Особенности продажи

рецептурные

Особые условия хранения

Готовую суспензию хранить при температуре не выше 30 °С, не замораживать.

Готовую суспензию использовать в течение 14 дней.

Особые условия

Имелись сообщения о случаях суперинфекции, вызванной отличными от Candida albicans штаммами Candida, которые часто обладают природной резистентностью к флуконазолу (например, Candida krusei). В подобных случаях может потребоваться альтернативная противогрибковая терапия.

В редких случаях применение флуконазола сопровождалось токсическими изменениями печени, в том числе с летальным исходом, главным образом, у больных с серьезными сопутствующими заболеваниями. В случае гепатотоксических эффектов, связанных с применением флуконазола, не отмечено их явной зависимости от общей суточной дозы препарата, длительности терапии, пола и возраста больного. Гепатотоксическое действие препарата обычно было обратимым; признаки его исчезали после прекращения терапии. Больных, у которых во время лечения препаратом нарушаются показатели функции печени, необходимо наблюдать с целью выявления признаков более серьезного поражения печени. При появлении клинических признаков или симптомов поражения печени, которые могут быть связаны с применением флуконазола, препарат следует отменить.

Как и при применении других азолов, флуконазол в редких случаях может вызывать анафилактические реакции.

Во время лечения флуконазолом у больных в редких случаях развивались эксфолиативные поражения кожи, такие как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Больные СПИДом более склонны к развитию тяжелых кожных реакций при применении многих препаратов. При появлении у больного во время лечения поверхностной грибковой инфекции сыпи, которую можно связать с применением флуконазола, препарат следует отменить. При появлении сыпи у больных с инвазивными или системными грибковыми инфекциями их следует тщательно наблюдать и отменить препарат при появлении буллезных поражений или многоформной экссудативной эритемы.

Одновременное применение флуконазола в дозах менее 400 мг/сут и терфенадина следует проводить под тщательным контролем (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").

Как и другие азолы, флуконазол может вызывать увеличение интервала QT на ЭКГ. При применении флуконазола увеличение интервала QT и мерцание или трепетание желудочков отмечали очень редко у больных с тяжелыми заболеваниями с множественными факторами риска, такими как органические заболевания сердца, нарушения электролитного баланса и способствующая развитию подобных нарушений сопутствующая терапия. Поэтому таким пациентам с потенциально проаритмическими состояниями применять флуконазол следует с осторожностью.

Пациентам с заболеваниями печени, сердца и почек перед применением препарата рекомендуется проконсультироваться с врачом. При применении флуконазола 150 мг по поводу вагинального кандидоза пациенты должны быть предупреждены, что улучшение симптомов обычно наблюдается через 24 ч, но для их полного исчезновения иногда требуется несколько дней. При сохранении симптомов в течение нескольких дней следует обратиться к врачу.

Доказательства эффективности флуконазола при лечении других видов эндемичных микозов, таких как паракокцидиоидомикоз, споротрихоз и гистоплазмоз ограничены, что не позволяет определить конкретные рекомендации по дозированию. Флуконазол является мощным ингибитором изофермента CYP2C9 и умеренным ингибитором изофермента CYP3A4. Флуконазол также является ингибитором изофермента CYP2C19. При одновременной терапии лекарственными препаратами с узким терапевтическим профилем, метаболизирующимися изоферментами CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4, рекомендуется соблюдать осторожность.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

При применении препарата необходимо учитывать возможность развития головокружения и судорог.

Показания

Криптококкоз, включая криптококковый менингит и инфекции другой локализации (например, легких, кожи), в том числе у больных с нормальным иммунным ответом и больных СПИДом, реципиентов пересаженных органов и больных с другими формами иммунодефицита; поддерживающая терапия с целью профилактики рецидивов криптококкоза у больных СПИДом;

Генерализованный кандидоз, включая кандидемию, диссеминированный кандидоз и другие формы инвазивной кандидозной инфекции, такие как инфекции брюшины, эндокарда, глаз, дыхательных и мочевых путей, в том числе у больных со злокачественными опухолями, находящихся в отделениях интенсивной терапии и получающих цитотоксические или иммуносупрессивные средства, а также у больных с другими факторами, предрасполагающими к развитию кандидоза;

Кандидоз слизистых оболочек, включая слизистые полости рта и глотки, пищевода, неинвазивные бронхо-легочные инфекции, кандидурия, кожно-слизистый и хронический атрофический кандидоз полости рта (связанный с ношением зубных протезов), в том числе у больных с нормальной и подавленной иммунной функцией; профилактика рецидива орофарингеального кандидоза у больных СПИДом;

Генитальный кандидоз; острый или рецидивирующий вагинальный кандидоз; профилактика с целью уменьшения частоты рецидивов вагинального кандидоза (3 и более эпизодов в год); кандидозный баланит;

Профилактика грибковых инфекций у больных со злокачественными опухолями, предрасположенных к таким инфекциям в результате цитотоксической химиотерапии или лучевой терапии;

Микозы кожи, включая микозы стоп, тела, паховой области, отрубевидный лишай, онихомикоз и кожные кандидозные инфекции;

Глубокие эндемические микозы у больных с нормальным иммунитетом, кокцидиоидомикоз.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к флуконазолу, другим компонентам препарата или азольным веществам со сходной флуконазолу структурой;

Одновременный прием терфенадина во время многократного применения флуконазола в дозе 400 мг в сутки и более (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами");

Одновременное применение с препаратами, увеличивающими интервал QT и метаболизирующимися с помощью изофермента CYP3A4, такими как цизаприд, астемизол, эритромицин, пимозид и хинидин (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами");

Дефицит сахаразы/изомальтазы, непереносимость фруктозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

С осторожностью:

Нарушение показателей функции печени;

Нарушение функции почек;

Появление сыпи на фоне применения флуконазола у больных с поверхностной грибковой инфекцией и инвазивными/системными грибковыми инфекциями;

Одновременное применение терфенадина и флуконазола в дозе менее 400 мг/сут;

Потенциально проаритмические состояния у больных с множественными факторами риска (органические заболевания сердца, нарушения электролитного баланса и способствующая развитию подобных нарушений сопутствующая терапия).

Беременность и лактация:

Адекватных и контролируемых исследований беременных женщин не проводилось. Описаны случаи множественных врожденных пороков у новорожденных, матери которых на протяжении большей части или всего первого триместра получали терапию флуконазолом в высокой дозе (400-800 мг/сут) по поводу кокцидиоидомикоза. Были отмечены следующие нарушения развития: брахицефалия, нарушение развития лицевой части черепа, нарушение формирования свода черепа, волчья пасть, искривление бедренных костей, истончение и удлинение ребер, артрогрипоз и врожденные пороки сердца. В настоящее время нет доказательств связи перечисленных врожденных аномалий с применением низких доз флуконазола (150 мг однократно для лечения вульвовагинального кандидоза) в первом триместре беременности. Во время беременности применения флуконазола следует избегать, за исключением случаев тяжелых и потенциально угрожающих жизни грибковых инфекций, когда ожидаемая польза лечения для матери превышает возможный риск для плода.

Женщинам детородного возраста следует использовать средства контрацепции. Флуконазол обнаруживается в грудном молоке в концентрациях, близких к плазменным, поэтому его назначение женщинам в период грудного вскармливания не рекомендуется.

Лекарственное взаимодействие

Однократный или многократный прием флуконазола в дозе 50 мг не влияет на метаболизм феназона (Антипирина) при их одновременном приеме.

Одновременное применение флуконазола со следующими препаратами противопоказано:

Цизаприд: при одновременном применении флуконазола и цизаприда возможны нежелательные реакции со стороны сердца, в т.ч. аритмия желудочковая тахисистолическая типа "пируэт" (torsadede pointеs). Применение флуконазола в дозе 200 мг 1 раз в сутки и цизаприда в дозе 20 мг 4 раза в сутки приводит к выраженному увеличению плазменных концентраций цизаприда и увеличению интервала QT на ЭКГ. Одновременный прием цизаприда и флуконазола противопоказан.

Терфенадин: при одновременном применении азольных противогрибковых средств и терфенадина возможно возникновение серьезных аритмий в результате увеличения интервала QT. При приеме флуконазола в дозе 200 мг/сут увеличения интервала QT не установлено, однако, применение флуконазола в дозах 400 мг/сут и выше вызывает значительное увеличение концентрации терфенадина в плазме крови. Одновременный прием флуконазола в дозах 400 мг/сут и более с терфенадином противопоказан (см. раздел "Противопоказания"). Лечение флуконазолом в дозах менее 400 мг/сут в сочетании с терфенадином следует проводить под тщательным контролем.

Астемизол: одновременное применение флуконазола с астемизолом или другими препаратами, метаболизм которых осуществляется системой цитохрома Р450, может сопровождаться повышением сывороточных концентраций этих средств. Повышенные концентрации астемизола в плазме крови могут приводить к удлинению интервала QT и в некоторых случаях к развитию аритмии желудочковой тахисистолической типа "пируэт" (torsade de pointеs). Одновременное применение астемизола и флуконазола противопоказано.

Пимозид: несмотря на то, что не проводилось соответствующих исследований in vitro или in vivo, одновременное применение флуконазола и пимозида может приводить к угнетению метаболизма пимозида. В свою очередь повышение плазменных концентраций пимозида может приводить к удлинению интервала QT и в некоторых случаях развитию аритмии желудочковой тахисистолической типа "пируэт" (torsade de pointеs). Одновременное применение пимозида и флуконазола противопоказано.

Хинидин: несмотря на то, что не проводилось соответствующих исследований in vitro или in vivo, одновременное применение флуконазола и хинидина может также приводить к угнетению метаболизма хинидина. Применение хинидина связано с удлинением интервала QT и в некоторых случаях с развитием аритмии желудочковой тахисистолической типа "пируэт" (torsade de pointеs). Одновременное применение хинидина и флуконазола противопоказано.

Эритромицин: одновременное применение флуконазола и эритромицина потенциально приводит к повышенному риску развития кардиотоксичности (удлинение интервала QT, torsade de pointеs) и, вследствие этого, внезапной сердечной смерти. Одновременное применение флуконазола и эритромицина противопоказано.

Амиодарон: совместное применение флуконазола и амиодарона может привести к ингибированию метаболизма амиодарона. Применение амиодарона ассоциировалось с удлинением интервала QT. Одновременное применение флуконазола и амиодарона противопоказано (см. раздел "Противопоказания").

Следует соблюдать осторожность и, возможно, корректировать дозы при одновременном применении следующих препаратов и флуконазола:

Препараты, влияющие на флуконазол:

Гидрохлоротиазид: многократное применение гидрохлоротиазида одновременно с флуконазолом приводит к увеличению концентрации флуконазола в плазме крови на 40 %. Эффект такой степени выраженности не требует изменения режима дозирования флуконазола у больных, получающих одновременно диуретики, однако врачу следует это учитывать.

Рифампицин: одновременное применение флуконазола и рифампицина приводит к снижению AUC на 25 % и длительности периода полувыведения флуконазола на 20 %. У больных, одновременно принимающих рифампицин, необходимо учитывать целесообразность увеличения дозы флуконазола.

Препараты, на которые влияет флуконазол:

Флуконазол является мощным ингибитором изофермента CYP2C9 и CYP2C19 цитохрома P450 и умеренным ингибитором изофермента CYP3A4. Кроме того, помимо перечисленных далее эффектов, существует риск повышения в плазме крови концентрации и других лекарственных средств, метаболизируемых изоферментами CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4 при одновременном приеме с флуконазолом. В связи с этим, следует соблюдать осторожность при одновременном применении перечисленных препаратов, а при необходимости подобных комбинаций пациенты должны находиться под тщательным медицинским наблюдением. Следует учитывать, что ингибирующий эффект флуконазола сохраняется в течение 4-5 дней после отмены препарата в связи с длительным периодом полувыведения.

Алфентанил: отмечается уменьшение клиренса и объема распределения, увеличение периода полувыведения алфентанила. Возможно, это связано с ингибированием изофермента CYP3A4 флуконазолом. Может потребоваться коррекция дозы алфентанила.

Амитриптилин, нортриптилин: увеличение эффекта. Концентрацию 5-нортриптилина и/или S-амитриптилина можно измерить в начале комбинированной терапии с флуконазолом и через неделю после начала. При необходимости следует корректировать дозу амитриптилина/нортриптилина.

Амфотерицин B: в исследованиях на мышах (в том числе, с иммуносупрессией) были отмечены следующие результаты: небольшой аддитивный противогрибковый эффект при системной инфекции, вызванной C. albicans, отсутствие взаимодействия при внутричерепной инфекции, вызванной Cryptococcus neoformans и антагонизм при системной инфекции, вызванной A. fumigatus. Клиническое значение данных результатов не ясно.

Антикоагулянты: как и другие противогрибковые средства (производные азола), флуконазол, при одновременном применении с варфарином, повышает протромбиновое время (на 12 %), в связи с чем, возможно развитие кровотечений (гематомы, кровотечения из носа и желудочно-кишечного тракта, гематурия, мелена). У пациентов, получающих кумариновые антикоагулянты и флуконазол, необходимо постоянно контролировать протромбиновое время в период терапии и в течение 8 дней после одновременного применения. Также следует оценить целесообразность коррекции дозы варфарина.

Азитромицин: при одновременном применении внутрь флуконазола в однократной дозе 800 мг с азитромицином в однократной дозе 1200 мг выраженного фармакокинетического взаимодействия между обоими препаратами не установлено.

Бензодиазепины (короткого действия): после приема внутрь мидазолама, флуконазол существенно увеличивает концентрацию мидазолама и психомоторные эффекты, причем это влияние более выражено после приема флуконазола внутрь, чем при его применении внутривенно. При необходимости сопутствующей терапии бензодиазепинами пациентов, принимающих флуконазол, следует наблюдать с целью оценки целесообразности соответствующего снижения дозы бензодиазепина.

При одновременном приеме однократной дозы триазолама, флуконазол увеличивает AUCтриазолама приблизительно на 50 %, Cmax - на 25-50 % и период полувыведения на 25-50 % благодаря угнетению метаболизма триазолама. Может понадобиться коррекция дозы триазолама.

Карбамазепин: флуконазол угнетает метаболизм карбамазепина и повышает сывороточную концентрацию карбамазепина на 30 %. Необходимо учитывать риск развития токсичности карбамазепина. Следует оценить необходимость коррекции дозы карбамазепина в зависимости от концентрации/эффекта.

Блокаторы кальциевых каналов: некоторые антагонисты кальциевых каналов (нифедипин, исрадипин, амлодипин, верапамил и фелодипин) метаболизируются изоферментом CYP3A4. Флуконазол увеличивает системную экспозицию антагонистов кальциевых каналов. Рекомендован контроль развития побочных эффектов.

Невирапин: совместный прием флуконазола и невирапина увеличивает приблизительно на 100% экспозицию невирапина по сравнению с контрольными данными по отдельному применению невирапина. Из-за риска повышенного выделения невирапина при сопутствующем применении лекарственных препаратов необходимы некоторые предосторожности и тщательное наблюдение за пациентами.

Циклоспорин: у пациентов с трансплантированной почкой, применение флуконазола в дозе 200 мг/сут приводит к медленному повышению концентрации циклоспорина. Однако при многократном приеме флуконазола в дозе 100 мг/сут изменения концентрации циклоспорина у реципиентов костного мозга не наблюдалось. При одновременном применении флуконазола и циклоспорина рекомендуется контролировать концентрацию циклоспорина в крови.

Циклофосфамид: при одновременном применении циклофосфамида и флуконазола отмечается увеличение сывороточных концентраций билирубина и креатинина. Данная комбинация допустима с учетом риска увеличения концентраций билирубина и креатинина.

Фентанил: имеется сообщение об одном летальном исходе, возможно связанном с одновременным приемом фентанила и флуконазола. Предполагается, что нарушения связаны с интоксикацией фентанилом. Было показано, что флуконазол значительно удлиняет время выведения фентанила. Следует учитывать, что повышение концентрации фентанила может привести к угнетению дыхательной функции.

Галофантрин: флуконазол может увеличивать концентрацию галофантрина в плазме крови в связи с ингибированием изофермента CYP3A4. Возможно развитие аритмии желудочковой тахисистолической типа "пируэт" (torsade de pointеs) при одновременном применении с флуконазолом, как и с другими противогрибковыми препаратами азолового ряда, поэтому совместное применение их не рекомендуется.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы: при одновременном применении флуконазола с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизируемыми изоферментом CYP3A4 (такими как, аторвастатин и симвастатин) или изоферментом CYP2D6 (такими как, флувастатин), риск развития миопатии и рабдомиолиза увеличивается. В случае необходимости одновременной терапии указанными препаратами, следует наблюдать пациентов с целью выявления симптомов миопатии и рабдомиолиза. Необходимо контролировать концентрацию креатинин киназы. В случае значительного увеличения концентрации креатинин киназы или если диагностируется или имеется подозрение на развитие миопатии или рабдомиолиза, терапию ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы следует прекратить.

Лозартан: флуконазол угнетает метаболизм лозартана до его активного метаболита (Е-31 74), который отвечает за большую часть эффектов, связанных с антагонизмом ангиотензин-IIрецепторов. Необходим регулярный контроль артериального давления.

Метадон: флуконазол может увеличивать плазменную концентрацию метадона. Может понадобиться коррекция дозы метадона.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП): Cmax и AUC флурбипрофена увеличиваются на 23 % и 81 %, соответственно. Аналогично Cmax и AUC фармакологически активного изомера повышались на 15 % и 82 %, соответственно при одновременном применении флуконазола с рацемическим ибупрофеном (400 мг).

При одновременном применении флуконазола в дозе 200 мг/сут и целекоксиба в дозе 200 мг Cmax и AUC целекоксиба увеличиваются на 68 % и 134 % соответственно. В данной комбинации возможно снижение дозы целекоксиба вдвое.

Несмотря на отсутствие целенаправленных исследований флуконазол может увеличивать системную экспозицию других НПВП, метаболизируемых изоферментом CYP2C9 (например, напроксен, лорноксикам, мелоксикам, диклофенак). Может понадобиться коррекция дозы НПВП.

При одновременном применении НПВП и флуконазола пациенты должны находиться под тщательным медицинским наблюдением с целью выявления и контроля нежелательных явлений и проявления токсичности, связанных с НПВП.

Пероральные контрацептивы: при одновременном применении комбинированного перорального контрацептива с флуконазолом в дозе 50 мг существенного влияния на уровень гормонов не установлено, тогда как при ежедневном приеме 200 мг флуконазола AUC этинилэстрадиола и левоноргестрела увеличиваются на 40 % и 24 % соответственно, а при приеме 300 мг флуконазола один раз в неделю AUC этинилэстрадиола и норэтиндрона возрастают на 24 % и 13 % соответственно. Таким образом, многократное применение флуконазола в указанных дозах вряд ли может оказать влияние на эффективность комбинированного перорального противозачаточного средства.

Фенитоин: одновременное применение флуконазола и фенитоина может сопровождаться клинически значимым повышением концентрации фенитоина. В случае необходимости одновременного применения обоих препаратов следует контролировать концентрацию фенитоина и соответствующим образом скорректировать его дозу с целью обеспечения терапевтической концентрации в сыворотке крови.

Ивакафтор: при одновременном применении с ивакафтором, стимулятором муковисцидозного регулятора трансмембранной проводимости (CFTR), наблюдалось увеличение экспозиции ивакафтора в 3 раза и экспозиции гидроксиметил-ивакафтора (М1) в 1,9 раза. Пациентам, одновременно принимающим умеренные ингибиторы изофермента CYP3A, такие как флуконазол и эритромицин, рекомендуется снижение дозы ивакафтора до 150 мг один раз в сутки.

Преднизон: имеется сообщение о развитии острой недостаточности коры надпочечников у пациента после трансплантации печени на фоне отмены флуконазола после трехмесячного курса терапии. Предположительно, прекращение терапии флуконазолом вызвало повышение активности изофермента CYP3A4, что привело к увеличенному метаболизму преднизона.

Пациенты, получающие комбинированную терапию преднизоном и флуконазолом должны находиться под тщательным медицинским наблюдением при отмене приема флуконазола с целью оценки состояния коры надпочечников.

Рифабутин: одновременное применение флуконазола и рифабутина может привести к повышению сывороточных концентраций последнего до 80 %. При одновременном применении флуконазола и рифабутина описаны случаи увеита. Больных, одновременно получающих рифабутин и флуконазол, необходимо тщательно наблюдать.

Саквинавир: AUC повышается приблизительно на 50 %, Cmax - на 55 %, клиренс саквинавира уменьшается приблизительно на 50 % в связи с ингибированием печеночного метаболизма изофермента CYP3A4 и ингибированием P-гликопротеина. Может понадобиться коррекция дозы саквинавира.

Сиролимус: повышение концентрации сиролимуса в плазме крови, предположительно в связи с ингибированием метаболизма сиролимуса через угнетение изофермента CYP3A4 и P-гликопротеина. Данная комбинация может применяться с соответствующей коррекцией дозы сиролимуса в зависимости от эффекта/концентрации.

Препараты сульфонилмочевины: флуконазол, при одновременном приеме, приводит к увеличению периода полувыведения пероральных препаратов сульфонилмочевины (хлорпропамида, глибенкламида, глипизида и толбутамида). Больным сахарным диабетом можно назначать совместное применение флуконазола и пероральных препаратов сульфонилмочевины, но при этом следует учитывать возможность развития гипогликемии, кроме того, необходим регулярный контроль глюкозы крови и, при необходимости, коррекция дозы препаратов сульфонилмочевины.

Такролимус: одновременное применение флуконазола и такролимуса (внутрь) приводит к повышению сывороточных концентраций последнего в 5 раз за счет ингибирования метаболизма такролимуса, происходящего в кишечнике посредством изофермента CYP3A4. Значительных изменений фармакокинетики препаратов не отмечено при применении такролимуса внутривенно. Описаны случаи нефротоксичности. Больных, одновременно принимающих такролимус внутрь и флуконазол, следует тщательно наблюдать. Дозу такролимуса следует корректировать в зависимости от степени повышения его концентрации в крови.

Теофиллин: при одновременном применении с флуконазолом в дозе 200 мг в течение 14 дней средняя скорость плазменного клиренса теофиллина снижается на 18 %. При назначении флуконазола больным, принимающим теофиллин в высоких дозах, или больным с повышенным риском развития токсического действия теофиллина, следует наблюдать за появлением симптомов передозировки теофиллина и, при необходимости, скорректировать терапию соответствующим образом.

Тофацитиниб: экспозиция тофацитиниба увеличивается при его совместном применении с препаратами, которые являются одновременно умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 и мощными ингибиторами изофермента CYP2C19 (например, флуконазол). Возможно, может понадобиться коррекция дозы тофацитиниба.

Алкалоид барвинка: несмотря на отсутствие целенаправленных исследований, предполагается, что флуконазол может увеличивать концентрацию алкалоидов барвинка (например, винкристина и винбластина) в плазме крови и, таким образом, приводить к нейротоксичности, что, возможно, может быть связано с угнетением изофермента CYP3A4.

Витамин А: имеется сообщение об одном случае развития нежелательных реакций со стороны центральной нервной системы (ЦНС) в виде псевдоопухоли мозга при одновременном применении полностью трансретиноевой кислоты и флуконазола, которые исчезли после отмены флуконазола. Применение данной комбинации возможно, но следует помнить о возможности возникновения нежелательных реакций со стороны ЦНС.

Зидовудин: при одновременном применении с флуконазолом отмечается повышение Cmax и AUCзидовудина на 84 % и 74 %, соответственно. Данный эффект, вероятно, обусловлен снижением метаболизма последнего до его главного метаболита. До и после терапии с применением флуконазола в дозе 200 мг/сут в течение 15 дней больным СПИДом и ARC (комплекс, связанный со СПИДом) установлено значительное увеличение AUC зидовудина (20 %).

Больных, получающих такую комбинацию, следует наблюдать с целью выявления побочных эффектов зидовудина.

Вориконазол (ингибитор изоферментов CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4): одновременное применение вориконазола (по 400 мг 2 раза в сутки в первый день, затем по 200 мг два раза в сутки в течение 2,5 дней) и флуконазола (400 мг в первый день, затем по 200 мг в сутки в течение 4 дней) приводит к увеличению концентрации и AUC вориконазола на 57 % и 79 %, соответственно. Было показано, что данный эффект сохраняется при уменьшении дозы и/или уменьшении кратности приема любого из препаратов. Одновременное применение вориконазола и флуконазола не рекомендуется.

Исследования взаимодействия пероральных форм флуконазола при его одновременном приеме с пищей, циметидином, антацидами, а также после тотального облучения тела для подготовки к пересадке костного мозга показали, что эти факторы не оказывают клинически значимого влияния на всасывание флуконазола.

Перечисленные взаимодействия установлены при многократном применении флуконазола; взаимодействия с лекарственными средствами в результате однократного приема флуконазола не известны.

Врачам следует учитывать, что взаимодействие с другими лекарственными средствами специально не изучалось, но оно возможно.,
При переводе пациента с внутривенного на пероральный прием препарата или наоборот изменения суточной дозы не требуется.

Суточная доза препарата Дифлюкан® зависит от характера и тяжести грибковой инфекции. При вагинальном кандидозе в большинстве случаев эффективен однократный прием препарата. При инфекциях, требующих повторного приема противогрибкового препарата, лечение следует продолжать до исчезновения клинических или лабораторных признаков активной грибковой инфекции. Больным СПИДом и криптококковым менингитом или рецидивирующим орофарингеальным кандидозом для профилактики рецидива инфекции обычно необходима поддерживающая терапия.

Применение у взрослых

При криптококковом менингите и криптококковых инфекциях другой локализации в первый день обычно применяют 400 мг, а затем продолжают лечение в дозе 200-400 мг один раз в сутки. Длительность лечения криптококковых инфекций зависит от наличия клинического и микологического эффекта; при криптококковом менингите лечение обычно продолжают по крайней мере 6-8 недель.

Для профилактики рецидива криптококкового менингита у больных СПИДом, после завершения полного курса первичного лечения, терапию препаратом Дифлюкан® в дозе 200 мг/сут можно продолжать неопределенно долго.

При кандидемии, диссеминированном кандидозе и других инвазивных кандидозных инфекциях доза обычно составляет 400 мг в первый день, затем по 200 мг/сут. В зависимости от выраженности клинического эффекта доза может быть увеличена до 400 мг/сут. Длительность терапии зависит от клинической эффективности.

При орофарингеальном кандидозе препарат обычно применяют по 50-100 мг один раз в сутки в течение 7-14 дней. При необходимости, больным с выраженным подавлением иммунной функции лечение можно продолжать в течение более длительного времени. При атрофическом кандидозе полости рта, связанном с ношением зубных протезов, препарат обычно применяют в дозе 50 мг один раз в сутки в течение 14 дней в сочетании с местными антисептическими средствами для обработки протеза.

При других кандидозных инфекциях слизистых оболочек (за исключением генитального кандидоза, см. ниже), например, эзофагите, неинвазивных бронхо-легочных инфекциях, кандидурии, кандидозе кожи и слизистых оболочек и т.д., эффективная доза обычно составляет 50-100 мг/сут при длительности лечения 14-30 дней. Для профилактики рецидивов орофарингеального кандидоза у больных СПИДом после завершения полного курса первичной терапии Дифлюкан® может быть назначен по 150 мг один раз в неделю.

При вагинальном кандидозе Дифлюкан® применяют однократно внутрь в дозе 150 мг. Для снижения частоты рецидивов вагинального кандидоза препарат можно применять в дозе 150 мг один раз в неделю. Длительность противорецидивной терапии определяется индивидуально и, как правило, составляет 6 мес. Применение однократной дозы детям младше 18 лет и пациентам старше 60 лет без предписания врача не рекомендуется.

При баланите, вызванном Candida spp., Дифлюкан® применяют однократно в дозе 150 мг внутрь.

Для профилактики кандидоза у больных со злокачественными опухолями рекомендуемая доза препарата Дифлюкан® составляет 50-400 мг один раз в сутки в зависимости от степени риска развития грибковой инфекции. Для больных с высоким риском генерализованной инфекции, например, с выраженной или длительно сохраняющейся нейтропенией, рекомендуемая доза составляет 400 мг один раз в сутки. Дифлюкан® применяют за несколько дней до ожидаемого развития нейтропении и, после увеличения числа нейтрофилов более 1000 в мм3, лечение продолжают еще 7 дней.

При инфекциях кожи, включая микозы стоп, гладкой кожи, паховой области и при кандидозных инфекциях, рекомендуемая доза составляет 150 мг один раз в неделю или 50 мг один раз в сутки. Длительность терапии обычно составляет 2-4 недели, однако при микозах стоп может потребоваться более длительная терапия (до 6 недель).

При отрубевидном лишае рекомендуемая доза составляет 300 мг один раз в неделю в течение 2 недель; некоторым больным требуется третья доза 300 мг в неделю, в то время как для некоторых больных оказывается достаточно однократного приема 300-400 мг. Альтернативной схемой лечения является применение препарата по 50 мг один раз в сутки в течение 2-4 недель.При онихомикозе рекомендуемая доза составляет 150 мг один раз в неделю. Лечение следует продолжать до замещения инфицированного ногтя (вырастания неинфицированного ногтя). Для повторного роста ногтей на пальцах рук и стоп обычно требуется 3-6 мес и 6-12 мес соответственно. Однако скорость роста может варьировать в широких пределах у разных людей, а также в зависимости от возраста. После успешного лечения длительно сохранявшихся хронических инфекций иногда наблюдается изменение формы ногтей.

При глубоких эндемических микозах может потребоваться применение препарата в дозе 200-400 мг/сут. Терапия может длиться до 2 лет. Длительность терапии определяют индивидуально; она составляет 11-24 мес при кокцидиоидомикозе.

Применение у детей

Как и при сходных инфекциях у взрослых, длительность лечения зависит от клинического и микологического эффекта. Для детей суточная доза препарата не должна превышать таковую для взрослых. Максимальная суточная доза составляет 400 мг. Дифлюкан® применяют ежедневно один раз в сутки.

Для лечения генерализованного кандидоза и криптококковой инфекции рекомендуемая доза составляет 6-12 мг/кг/сут в зависимости от тяжести заболевания.

Для подавления рецидива криптококкового менингита у детей, больных СПИДом, рекомендованная доза препарата Дифлюкан® составляет 6 мг/кг один раз в сутки.

Для профилактики грибковых инфекций у больных с подавленным иммунитетом, у которых риск развития инфекции связан с нейтропенией, развивающейся в результате цитотоксической химиотерапии или лучевой терапии, препарат применяют по 3-12 мг/кг/сут в зависимости от выраженности и длительности сохранения индуцированной нейтропении (см. дозу для взрослых; для детей с почечной недостаточностью - см. дозу для больных с почечной недостаточностью).

Применение у детей в возрасте 4 недель и менее

У новорожденных флуконазол выводится медленно. В первые 2 недели жизни препарат применяют в той же дозе (в мг/кг), что и детям более старшего возраста, но с интервалом 72 ч. Детям в возрасте 3 и 4 недель ту же дозу вводят с интервалом 48 ч.

Применение у пожилых людей

При отсутствии признаков почечной недостаточности препарат применяют в обычной дозе. Больным с почечной недостаточностью (клиренс креатинина <50 мл/мин) дозу препарата корректируют, как описано ниже.

Применение у больных с почечной недостаточностью

При однократном приеме изменения дозы не требуется. У больных (включая детей) с нарушением функции почек при многократном применении препарата следует первоначально ввести ударную дозу от 50 мг до 400 мг, после чего суточную дозу (в зависимости от показания) устанавливают согласно следующей таблице:

Клиренс креатинина (мл/мин)

< 50 (без диализа) Регулярный диализ

100 % после каждого диализа

Пациенты, находящиеся на регулярном диализе, должны получать 100 % рекомендуемой дозы после каждого сеанса диализа. В дни, когда диализ не проводится, пациенты должны получать уменьшенную (в зависимости от клиренса креатинина) дозу препарата.

Применение у больных с недостаточностью функции печени

Имеются ограниченные данные применения флуконазола у пациентов с недостаточностью функции печени. В связи с этим, при применении препарата Дифлюкан® у данной категории пациентов следует соблюдать осторожность.

Передозировка

Имеются сообщения о передозировке флуконазола, и в одном случае у 42-летнего больного, инфицированного вирусом иммунодефицита человека, после приема 8200 мг препарата появились галлюцинации и параноидальное поведение. Больной был госпитализирован; его состояние нормализовалось в течение 48 часов.

В случае передозировки проводится симптоматическое лечение (в том числе поддерживающие меры и промывание желудка).

Флуконазол выводится в основном через почки, поэтому форсированный диурез, вероятно, может ускорить выведение препарата. Сеанс гемодиализа длительностью 3 часа снижает концентрацию флуконазола в плазме крови примерно на 50 %.

Терапия, назначаемая для ребенка, всегда должна быть более щадящей, чем для взрослого. Среди всех противогрибковых препаратов Дифлюкан отличается наибольшей безопасностью и эффективностью. Лекарство действенно в борьбе с множеством видов грибков благодаря действующему веществу флуконазолу. Имеет несколько форм выпуска, назначаемых в зависимости от клинической картины и микологического эффекта. Ознакомиться с принципом действия можно в краткой аннотации.

Механизм действия

Дифлюкан относится к группе триазолов – средств на основе активного действующего вещества флуконазола. Это противогрибковое лекарство воздействует на организм посредством угнетения в клетках микроорганизмов синтеза стиролов – веществ, необходимых для их размножения и роста. Дополнительно средство деструктивно влияет на клеточные мембраны грибков, разрушая их.

Дифлюкан принадлежит к группе триазолов – противогрибковых средств на основе действующего вещества флуконазола. Механизм действия заключается в мощном угнетении в клетках грибка синтеза стиролов – веществ, которые необходимы для их роста и размножения. Кроме этого, препарат разрушает клеточные мембраны грибков.

Этим объясняется и широкий спектр фунгицидного действия на многие виды грибка:

Дрожжеподобные – кандида, криптококкус;
Бластомицеты (плесневые грибы) – микроспорум;
Аскомицеты – кокцидиоид;
Дерматомицеты – трихофитон.

candida (albicans, tropicalis, parapsilosis);
cryptococcus (neoformans, gattii);
blastomyses dermatitides;
coccidiodes immitis;
histoplazma capsulatum;
microsporum spp;
trychophyton spp.

Состав

Главное действующее вещество любой формы выпуска Дифлюкана – флуконазол. Этого компонента в 5 мл суспензии содержится 50 мг или 200 мг, то есть в 1 мл лекарства может входить 10 мг или 40 мг. В качестве вспомогательных веществ препарат включает:

дигидрат цитрата натрия;
ксантановую камедь;
диоксид титана, диоксид кремния;
бензоат натрия;
лимонную кислоту.

1 капсула Дифлюкана может содержать 50 мг 100 мг или 150 мг действующего вещества флуконазола в зависимости от дозировки. В качестве вспомогательных составляющих производители добавляют лактозу, кукурузный крахмал, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный, натрия лаурилсульфат. В состав капсулы входит титана диоксид, желатин, синий патентованный краситель. Содержание флуконазола в 1 мл раствора – 2 мг.

Флуконазол помогает избавиться от плесневелых и дрожжеподобных возбудителей, дерматофитов и диморфных грибков. Он проникает в клетки грибка и препятствует образованию защитных оболочек, что останавливает размножение грибка и приводит к его гибели. Вещество быстро проникает в организм и равномерно распределяется в органах и тканях. Оно долго выводится, поэтому использование препарата можно сократить до 1 раза в день.

Форма выпуска	Описание	Содержание активного вещества (мг)	Вспомогательные компоненты
Желатиновые капсулы	Твердые капсулы с белым содержимым. В зависимости от содержания активного вещества (мг на одну капсулу), имеют маркировки: «FLU-50» – №4; «FLU-100» – №2; «FLU-150» – №1.	1 капсула содержит: «FLU-50» – 50 мг; «FLU-100» – 100 мг; «FLU-150» – 150 мг.	крахмал кукурузный, лактоза, кремния диоксид коллоидный, натрия лаурилсульфат, магния стеарат;
Порошок для приготовления суспензии	Порошок белого цвета, свободный от видимых загрязнений. Выпускается во флаконах по 5 мл	В 1 мл готовой суспензии – 10 мг.	натрия бензоат, кремния диоксид коллоидный, камедь ксантановая, сахароза, титана диоксид (Е171), натрия цитрата дигидрат, ароматизатор апельсиновый, лимонная кислота;
Раствор для в/венного введения	Бесцветная жидкость во флаконах объемом по 25, 50, 100 и 200 мл.	1 мл раствора – 2 мг.	натрия хлорид, вода для инъекций.

Показания к использованию Дифлюкана

Дифлюкан имеет широкий диапазон показаний к применению:

Кандидоз кожи и слизистых оболочек (полости рта , половых путей).
Кандидоз внутренних органов – дыхательных путей, пищеварительного тракта .
Генерализованные формы кандидоза с наличием грибка в крови (кандидемия) и поражением всех органов, в том числе сердца, почек и мочевых путей, печени, органа зрения.
Микозы кожи различной локализации, в том числе отрубевидный лишай , трихофития.
Криптококкоз, в том числе с поражением мозговых оболочек, внутренних органов.
Грибковое поражение ногтей (онихомикоз ).
Для профилактики грибковых заболеваний на фоне сниженного иммунитета у больных после лучевой терапии, химиотерапии.

Дифлюкан детям можно давать при отсутствии ряда факторов. Главный из них – невосприимчивость пациента к любому из составляющих суспензии. Кроме того, осторожно следует применять препарат у ребенка при наличии следующих факторов:

поражения печени;
разные формы аллергии;
органические патологии сердца;
одновременный курс терфенадина (возможно удлинение интервала Q–T , что приводит к появлению аритмий);
применение цизаприда.

Применение дифлюкана у новорожденных

С особой осторожностью применяют дифлюкан для лечения кандидозов новорожденных. Это связано с еще несовершенной мочевыводящей системой, когда препарат задерживается в организме до 2-3 суток. При ежедневном введении новых доз растет концентрация препарата, и в итоге развивается передозировка.

Дифлюкан следует применять у новорожденных до 2 недель 1 раз в 72 часа, в 3-4 недели – каждые 48 часов, и только с 5-й недели можно применять 1 раз в сутки.

Информация в статье имеет лишь ознакомительный характер. Выбор препарата для лечения грибка у ребенка, расчет дозы, способ и длительность применения – все эти вопросы решает только врач.

Особенно осторожно нужно относиться к лечению детей во время грудного вскармливания, вплоть до 1 года. В этот период мочевыводящая система ребенка еще не сформирована до конца, поэтому препарат задерживается в организме и может достигать крайне высокой концентрации. Это приводит к передозировке Дифлюкана.

Побочные действия

При употреблении лекарства важно придерживаться инструкции, поскольку препарат обладает рядом неприятных побочных эффектов. Это в том числе:

пониженный аппетит, тошнота, рвота, проблемы со стулом, метеоризм, диарея;
нарушение сердечного ритма, тахикардия;
снижение уровни лейкоцитов и тромбоцитов;
головная боль, судорожный синдром;
аллергические проявления, сыпь;
нарушение функций печени, желтуха, гепатит.

головная боль и головокружение;
судорожные вздрагивания;
боль в животе;
тошнота и рвота;
вздутие и понос;
аллергия (высыпания, зуд, анафилактический шок);
отеки;
изменение вкусовых ощущений;
нарушение в работе сердечно-сосудистой системы;
снижение уровня тромбоцитов в крови;
выпадение волос;
почечная недостаточность;
нарушение печеночной функции.

Дифлюкан в большинстве случаев хорошо переносится детьми, однако иногда имеют место и побочные явления:

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, иногда судорожный синдром и галлюцинации – при высоких дозах препарата.
Со стороны пищеварительной системы : снижение аппетита, тошнота, рвота, учащенный стул.
Со стороны сердца: иногда могут быть нарушения ритма.
Со стороны крови: снижение уровня лейкоцитов и тромбоцитов, склонность к кровотечениям.
Аллергические проявления – чаще в виде сыпи, крайне редко развивается тяжелая аллергия – анафилаксия с отеком тканей.

Инструкция по применению суспензии

Данные условия объясняются несовершенством мочевыводящей системы, из-за чего препарат может задерживаться в крови ребенка до 3 суток. Необходимость ежедневного введения новых доз «Дифлюкана» может привести к повышению концентрации препарата, вследствие чего произойдет передозировка.

Общим показанием к назначению препарата является наличие у ребенка следующих заболеваний:

проблем с печенью;
различных форм аллергии;
патологии сердца органического происхождения.

кандидоза слизистых – в 1 день дается ударная доза препарата из расчета 6 мг на 1 кг веса ребенка, в последующие дни доза сокращается до 3 мг на 1 кг веса;
генерализованного кандидоза и криптококковой инфекции – от 6 до 12 мг на 1 кг веса ребенка в сутки;
для профилактики грибковых инфекций – от 3 до 12 мг на 1 кг веса в сутки (дозу рассчитывают в зависимости от длительности и степени нейтропении).

Побочные реакции

Со стороны сердечно-сосудистой системы:

удлинение интервала электрической систолы сердца на электрокардиограмме;
трепетание желудочков.

Со стороны нервной системы:

судороги;
головная боль;
головокружение;
изменение вкусовых ощущений.

Со стороны ЖКТ:

тошнота, рвота, метеоризм, диарея, диспепсия;
гепатоксичность, желтуха, гепатит, повышение уровня билирубина.

Со стороны кроветворения:

тромбоцитопения;
лейкопения.

Со стороны обмена веществ:

гипокалиемия;
повышение холестерина в крови.

Аллергические реакции:

крапивница;
отек лица;
кожный зуд.

Дерматологические реакции:

сыпь;
алопеция;
эксфолиативные кожные патологии;
эпидермальный некролиз;
синдром Стивенса-Джонсона.

«Дифлюкан» разрешено применять с азитромицином, гидрохлортиазидом, антацидными средствами и циметидином. Клинически доказано усиление лечебного эффекта от бензодиазепиновых препаратов.

С учетом имеющихся указаний из инструкции к препарату и под строгим врачебным наблюдением «Дифлюкан» назначают грудным малышам и более старшим детям совместно с препаратами сульфонилмочевины. С осторожностью его применяют с фенитоином, циклоспорином, теофиллином и рифабутином.

Доза препарата для пациентов старше одного года при терапии слизистых рассчитывается по той же схеме, что и для новорожденных. При тяжелой степени заболевания в первые 24 часа возможен прием двойной дозы суспензии.

Лекарственное взаимодействие

Флуконазол для детей рекомендуют давать с учетом ряда указаний из инструкции. Исключительно под врачебным наблюдением можно применять его с теофиллином, фенитоином, циклоспорином, рифабутином, зидовудином, препаратами сульфонилмочевины. Дифлюкан не советуют сочетать с лекарствами вроде цизаприда, терфенадина и такролимуса. Это чревато нарушениями работы сердца, почечной недостаточностью.

По результатам клинических исследований обнаружено усиление лечебного эффекта от бензодиазепиновых препаратов. Разрешено совмещение Дифлюкана с гидрохлортиазидом, азитромицином, циметидином, антацидными средствами. Отмечается влияние на содержание флуконазола в крови и скорость его выведения при прохождении курса Рифампицина – рекомендуется повышение дозы Дифлюкана.

Особые указания

Во время использования данного препарата следует учитывать следующие моменты:

Гепатотоксическое действие Дифлюкана имеет обратимый характер. После завершения курса его симптомы пропадают.
При первых проявлениях проблем с печенью прием средства нужно срочно отменить.
Если во время лечения больного беспокоят высыпания на коже, следует прервать курс.
Осторожность нужно соблюдать при наличии потенциально проаритмических состояний.

Аналоги Дифлюкана

В группе триазолов представлены несколько аналогов Дифлюкана для детей. Эти препараты со схожими характеристиками не обладают токсическими свойствами:

Флюкостат – препарат выпускают в виде капсул, раствора для инъекций. Лекарство разрешено применять с 3-х лет.
Флуконазол – капсулы и суспензия, раствор для инъекций. Рекомендуется детям с 4-летнего возраста.
Медофлюкон – на фармакологическом рынке представлен в виде капсул. Прописывается детям с 3-х лет и весом не менее 16 кг.
Микомакс – капсулы, сироп и раствор для инфузий. Можно давать детям с грудного возраста.

В группе триазолов есть и другие аналоги дифлюкана, которые не обладают выраженными токсическими свойствами и могут применяться у детей:

Флуконазол – капсулы, раствор для инъекций, суспензия, рекомендован детям с 4-летнего возраста;
Флюкостат – капсулы, раствор для инъекций, применяют у детей с 3-х лет;
Микомакс – капсулы, сироп, раствор для инфузий, применяется с грудного возраста;
Медофлюкон – капсулы, назначается детям с 3-х лет при весе не менее 16 кг.

Есть и другие аналоги, выбор которых согласовывается с врачом.

Для лечения грибковых инфекций в качестве наружного средства можно применять Кандизол. Активное вещество этого препарата – клотримазол. Выпускается он в форме крема, порошка и раствора.
Лекарственное средство Вифенд содержит вориконазол. Согласно инструкции, использование возможно для детей старше 2-х лет. Выпускается препарат в виде порошка для приготовления суспензий.
Препарат Орунгал производится в виде растворов. Активное действие на грибки оказывает содержащийся в нем итраконазол. Применять его можно грудничку с 5 месяцев жизни. Доза и длительность применения зависит от веса пациента и поставленного диагноза. Однако у препарата широкий список противопоказаний, что является нежелательным фактором в педиатрии.

Цена

Внимание! Информация, представленная в статье, носит ознакомительный характер. Материалы статьи не призывают к самостоятельному лечению. Только квалифицированный врач может поставить диагноз и дать рекомендации по лечению, исходя из индивидуальных особенностей конкретного пациента.