Herceptin® soluzione per somministrazione sottocutanea. Herceptin quanto è necessario per un ciclo di trattamento Uso combinato di Herceptin e chemioterapia

E L-istidina cloridrato , 1-O-α-D-glucopiranosil-α-D-glucopiranoside (o α,α-trealosio), tensioattivo non ionico polisorbato 20.

Modulo per il rilascio

Il farmaco è disponibile in flaconcini di vetro trasparente sotto forma di polvere liofilizzata per la preparazione di una soluzione per infusione. Ogni bottiglia è completata da una bottiglia di solvente, che è un'acqua batteriostatica contenente alcool benzilico.

La quantità di principio attivo in una fiala di liofilizzato può essere:

• 150mg;
• 440 mg.

Herceptin (Herceptin): azione farmacologica

Herceptin appartiene a un gruppo di farmaci immunobiologici medici usati per trattare i tumori maligni.

Il principio attivo del farmaco trastuzumab - è sintetizzato da cellule ovariche di criceto cinese e ha un effetto antitumorale sostanza medicinale, che viene utilizzato nella terapia mirata.

La sostanza è la cosiddetta monoclonale (cioè prodotta da simili cellule immunitarie) anticorpi che hanno la capacità di rilevare e bloccare i recettori HER-2 localizzati sulle superfici membrane cellulari cellule tumorali. Questo, a sua volta, garantisce la cessazione della loro ulteriore crescita e - in alcuni casi - una diminuzione delle dimensioni del tumore canceroso. Allo stesso tempo, trastuzumab non influisce sui tessuti sani.

Herceptin, agendo sui meccanismi genetici della trasformazione maligna delle cellule, li blocca e riduce significativamente la suscettibilità delle cellule all'eccesso di proteina di membrana HER-2, la cui maggiore espressione è direttamente correlata alla probabilità di sviluppare tumore al seno . Come risultato di questo processo, i processi di divisione delle cellule tumorali vengono inibiti e viene eliminato il cosiddetto effetto di sovrapproduzione.

Farmacodinamica e farmacocinetica

La proteina HER-2 associata alla crescita delle cellule tumorali è proto-oncogene o, in altre parole, un normale genoma, che, in determinate condizioni (mutazioni, aumento dell'espressione, per esempio), può provocare il cancro. La sua sovraespressione si nota in circa uno su tre o quattro casi quando a un paziente viene diagnosticata la primaria cancro mammario . C'è anche una significativa variabilità di HER-2 in relazione al carcinoma gastrico avanzato.

La proteina HER-2 si trova sulla membrana delle singole cellule tumorali. È creato da un gene speciale chiamato HER-2/neu ed è un recettore per uno specifico fattore di crescita comunemente indicato come fattore di crescita epidermico umano. Legandosi ai recettori HER-2 sulle cellule del cancro al seno, quest'ultimo ne stimola la crescita e la divisione attiva. Le singole cellule tumorali sono caratterizzate importo maggiorato Recettori HER-2, che consentono di identificare un tumore canceroso come HER-2 positivo. Neoplasie di questo tipo vengono diagnosticate in ogni quinta donna con tumore al seno .

Parte di Herceptin trastuzumab ha un effetto bloccante sulla proliferazione delle cellule atipiche in pazienti con aumentata espressione di HER-2. L'utilizzo del farmaco come agente monoterapico nel trattamento del carcinoma mammario metastatico HER-2 positivo, effettuato come terapia di seconda e terza linea, consente di raggiungere un tasso di risposta globale del 15% e di aumentare la sopravvivenza mediana delle pazienti fino a 13 mesi.

L'uso di Herceptin in associazione o in donne con carcinoma mammario metastatico aumenta:

• tassi di risposta complessivi;
• intervallo di tempo mediano prima dell'inizio della progressione della malattia (in alcuni casi, quasi due volte);
• periodo di sopravvivenza;
• la frequenza complessiva dell'effetto;
• la frequenza del miglioramento clinico.

Quando si prescrive il farmaco dopo Intervento chirurgico o terapia di supporto (adiuvante) dopo trattamento chirurgico nelle pazienti con diagnosi di cancro al seno nelle prime fasi, vi è un aumento significativo di:

• durata della sopravvivenza senza la comparsa dei sintomi della malattia;
• sopravvivenza senza recidiva della malattia;
• sopravvivenza senza la comparsa di metastasi a distanza.

Anticorpi contro trastuzumab rilevato in una delle 903 donne, tuttavia, mentre reazioni allergiche per il farmaco sono assenti.

I parametri farmacocinetici di Herceptin dipendono dalla dose: più è alta, più media metà vita trastuzumab e minore è la clearance del farmaco.

I parametri farmacocinetici non cambiano in caso di co-somministrazione con Herceptin anastrozolo . Anche per la distribuzione trastuzumab nell'organismo. Studi sulla farmacocinetica del farmaco in pazienti anziani affetti da insufficienza renale e/o insufficienza epatica non sono state effettuate fino ad oggi.

Indicazioni per l'uso

Il farmaco è indicato per il trattamento carcinoma mammario metastatico nei pazienti che hanno un'aumentata espressione di HER-2. Allo stesso tempo, si nota l'efficacia di Herceptin come quando lo si utilizza come agente monoterapico dopo la procedura e in combinazione con altri farmaci. Generalmente, terapia complessa in assenza di precedente chemioterapia, implica la somministrazione simultanea con Herceptin paclitaxel O docetaxel . In pazienti con recettori positivi per estrogeni e/o progesterone, è anche possibile prescrivere il farmaco in combinazione con farmaci inibitori dell'aromatasi.

SU fasi iniziali sviluppo della malattia, che non sono caratterizzati dalla presenza di metastasi in una paziente con carcinoma mammario HER-2 positivo, il farmaco viene prescritto come terapia adiuvante:

• dopo il operazione chirurgica ;
• alla fine del corso chemioterapia (sia adiuvante che neoadiuvante);
• alla fine del corso radioterapia .

Controindicazioni

La principale controindicazione alla nomina di Herceptin è ipersensibilità pazienti a sostanza attiva o uno qualsiasi dei componenti ausiliari del farmaco (incluso alcool benzilico ).

• donne che soffrono di;
• pazienti con pressione sanguigna persistentemente alta e insufficienza cardiaca ;
• pazienti trattati con farmaci cardiotossici (per es. antracicline O ciclofosfamide );
• Se tumore al seno malattia polmonare concomitante;
• se il tumore ha ceduto ai polmoni;
• bambini (poiché l'efficacia e la sicurezza del trattamento con Herceptin in questo gruppo di pazienti non sono state studiate).

Inoltre, con cautela, il farmaco viene prescritto a pazienti nelle prime fasi del carcinoma mammario HER-2 positivo, che hanno:

• stagnante insufficienza cardiaca (nella storia);
• resistente alla terapia;
• che richiedono cure mediche;
• difetti cardiaci , caratterizzato da significato clinico;
• transmurale secondo l'elettrocardiogramma;
• costantemente elevato pressione arteriosa, resistente al trattamento.

Effetti collaterali

Come la maggior parte dei farmaci antitumorali (Wikipedia conferma questo fatto), il farmaco è tossico in una certa misura, può provocare reazioni indesiderate e, in alcuni casi, la morte. Più probabilmente effetti collaterali Herceptin, che si sviluppa durante il trattamento con esso, è:

• vari tipi di reazioni all'infusione (di norma, si verificano dopo la prima somministrazione del farmaco e sono espresse come brividi , fiato corto , comparsa di eruzioni cutanee, aumento della debolezza, ecc.);
• reazioni generali (debolezza, tensione mammaria, sindrome simil-influenzale eccetera.);
• disfunzione apparato digerente (nausea , sintomi , disturbi delle feci eccetera.);
• disfunzione del sistema muscolo-scheletrico (dolore agli arti, artralgia eccetera.);
• reazioni cutanee (eruzioni cutanee, prurito, ecc.);
• disfunzione cardiaca e sistema vascolare(stagnante insufficienza cardiaca , vasodilatazione , eccetera.);
• disturbi del sistema emopoietico ( leucopenia , trombocitopenia eccetera.);
• disfunzione sistema nervoso(mal di testa, aumentato tono muscolare eccetera.);
• disfunzione respiratoria ( dispnea , tosse, sangue dal naso, mal di gola e laringe, ecc.);
• violazioni da parte di sistema genito-urinario ( , infezioni urogenitali eccetera.);
• violazione delle funzioni della vista e dell'udito;
• effetti collaterali dovuti a ipersensibilità ai componenti del farmaco (, reazioni allergiche).

Istruzioni per Herceptin: metodo di somministrazione e dosaggio del farmaco

Le istruzioni per l'uso di Herceptin avvertono che il farmaco è destinato esclusivamente alla somministrazione endovenosa iniezione a goccia. L'iniezione a getto è vietata.

Durata infusione endovenosa a goccia è di 1,5 ore (o 90 minuti) alla dose di carico (massima). trastuzumab , pari a 4 mg per 1 kg di peso del paziente.

Se si verifica durante la somministrazione del farmaco reazioni avverse, che possono manifestarsi come brividi o febbre, respiro affannoso, respiro sibilante nei polmoni, ecc., l'infusione viene sospesa e ripresa solo dopo la completa scomparsa dei sintomi clinici spiacevoli.

Durante la terapia di mantenimento, la dose trastuzumab dimezzato (fino a 2 mg per 1 kg di peso del paziente). In questo caso, la frequenza delle procedure di infusione è 1 volta a settimana.

Se la dose precedente è ben tollerata, Herceptin viene somministrato per fleboclisi per mezz'ora, fino alla progressione della malattia.

Overdose

Gli studi clinici sul farmaco non hanno rivelato casi di sovradosaggio di Herceptin. Somministrazione di una singola dose che supererebbe i 10 mg trastuzumab per 1 kg di peso corporeo non è stato condotto.

Interazione

Non sono stati condotti studi speciali sull'interazione del farmaco con altri farmaci nell'uomo. Non sono state identificate interazioni clinicamente significative di Herceptin con altri farmaci che sono stati utilizzati in pazienti contemporaneamente con esso.

Non diluire o mescolare la soluzione per infusione con altra medicinali. In particolare, non puoi allevarlo glucosio , perché l'ultimo induce l'aggregazione proteica .

Herceptin è caratterizzato da una buona compatibilità con le sacche per infusione in PVC, polietilene o polipropilene.

Condizioni di vendita

Herceptin è disponibile su prescrizione medica.

Condizioni di archiviazione

Il farmaco viene conservato a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C. La soluzione per infusione finita a questo regime di temperatura mantiene la stabilità delle sue proprietà farmacologiche per 28 giorni. Ciò è dovuto al contenuto di conservante nell'acqua batteriostatica, che viene utilizzata come solvente per la polvere liofilizzata e per questo motivo è consentito l'uso multiplo della soluzione concentrata. Dopo 28 giorni, la soluzione deve essere smaltita.

Quando si diluisce il liofilizzato con acqua che non contiene conservanti, il concentrato deve essere utilizzato immediatamente.

La soluzione di Herceptin posta in una sacca per infusione deve essere conservata per 24 ore, a condizione che quanto sopra regime di temperatura e la soluzione è stata preparata in condizioni strettamente asettiche.

Da consumarsi preferibilmente entro

Il farmaco è considerato utilizzabile per 4 anni.

Analoghi

Coincidenza nel codice ATX del 4° livello:

Un analogo di Herceptin è una droga Trastuzumab (Trastuzumab).

Forma di dosaggio

Soluzione iniettabile 600 mg/5 ml

Composto

Una fiala contiene

sostanza attiva - trastuzumab 600 mg,

eccipienti: ialuronidasi umana ricombinante (rHuPH20), L-istidina, L-istidina cloridrato monoidrato, α,α-trealosio diidrato, L-metionina, polisorbato 20, acqua per preparazioni iniettabili

Descrizione

Liquido limpido o leggermente opalescente, da incolore a giallo pallido

Gruppo farmacoterapeutico

Farmaci antitumorali. Altri farmaci antitumorali. anticorpi monoclonali. Trastuzumab

Codice ATX L01XC03

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Proprietà farmacologiche

Farmacocinetica

Assorbimento

Lo studio di fase III BO2227 ha confrontato la farmacocinetica di due regimi di trastuzumab: 600 mg per via sottocutanea ogni 3 settimane e per via endovenosa (dose di carico 8 mg/kg, dose di mantenimento 6 mg/kg ogni 3 settimane). Punteggio di uno dei due endpoint primari ( concentrazione minima farmaco nel siero prima della dose successiva dell'8o ciclo) non ha mostrato meno efficacia sottocutanea forma di dosaggio Herceptin rispetto alla forma di dosaggio per via endovenosa (in quest'ultimo caso è stata effettuata una correzione per il peso corporeo del paziente). La Cmin media allo stadio neoadiuvante prima della dose dell'8° ciclo era più alta per la formulazione sottocutanea (78,7 µg/ml) che per Herceptin per via endovenosa (57,8 µg/ml). Nella fase di somministrazione adiuvante del farmaco (monoterapia), i valori di Cmin prima della dose del 13° ciclo erano rispettivamente di 90,4 e 62,1 µg/ml. Secondo lo studio BO22227, quando somministrazione endovenosa la concentrazione di equilibrio è stata raggiunta dall'8° ciclo. Quando si utilizza la forma di dosaggio sottocutanea, la concentrazione di equilibrio è stata raggiunta approssimativamente dal 7° ciclo (prima dell'8° ciclo) e leggermente aumentata (<15%) вплоть до 13-го цикла.

La concentrazione minima residua di trastuzumab prima della dose del 18° ciclo era di 90,7 µg/ml, cioè in realtà non è cambiato rispetto all'indicatore osservato dopo il 13° ciclo.

Il Tmax mediano (tempo per raggiungere la massima concentrazione sierica del farmaco) dopo somministrazione sottocutanea è stato di circa 3 giorni, mentre i valori ottenuti nei diversi pazienti variavano notevolmente tra loro (da 1 a 14 giorni). La Cmax media era prevedibilmente inferiore con Herceptin sottocutaneo (149 μg/ml) rispetto a dopo somministrazione endovenosa (221 μg/ml).

L'area media sotto la curva concentrazione-tempo a tre settimane (AUC0-21) dopo la dose del 7° ciclo è stata di circa il 10% più alta con trastuzumab sottocutaneo rispetto alla somministrazione endovenosa del farmaco (2268 μg/ml al giorno e 2056 μg/ml al giorno, rispettivamente). Il valore AUC0-21 dopo la dose del 12° ciclo è stato del 20% più alto con trastuzumab sottocutaneo rispetto a dopo somministrazione endovenosa (rispettivamente 2610 µg/ml al giorno e 2179 µg/ml al giorno). A causa dell'effetto significativo del peso del paziente sulla clearance del trastuzumab e dell'uso di dosi fisse per la somministrazione sottocutanea del farmaco, la differenza di esposizione tra la forma di dosaggio sottocutanea e quella endovenosa dipendeva dal peso corporeo del paziente: nelle donne che pesavano meno di 51 kg , il valore medio dell'AUC allo stato stazionario dopo somministrazione sottocutanea era circa l'80% più alto rispetto a dopo somministrazione endovenosa, mentre nei pazienti di peso superiore a 90 kg, l'AUC medio allo stato stazionario dopo somministrazione sottocutanea era circa il 20% più basso rispetto a dopo somministrazione endovenosa.

Per valutare le concentrazioni farmacocinetiche osservate dopo la somministrazione di forme di dosaggio sottocutanee ed endovenose di Herceptin a pazienti con stadi precoci di carcinoma mammario (BC), è stato costruito un modello farmacocinetico di popolazione con eliminazione parallela lineare e non lineare dalla camera centrale, che si basava sui dati combinati di farmacocinetica per entrambe le formulazioni dello studio di Fase 3 BO22227. La biodisponibilità della formulazione sottocutanea è stata del 77,1% e la costante del tasso di assorbimento di primo ordine è stata di 0,4 il giorno 1. La clearance lineare era di 0,111 l/giorno, il volume della camera centrale (Vc) era di 2,91 litri. I parametri di Michaelis-Menten per Vmax e Km erano rispettivamente di 11,9 mg/die e 33,9 µg/mL. Il peso corporeo e i livelli sierici di alanina aminotransferasi (SHPT/ALT) hanno avuto un effetto statisticamente significativo sulla farmacocinetica, tuttavia studi di simulazione hanno dimostrato che le pazienti con stadi precoci di carcinoma mammario non richiedono un aggiustamento della dose. La Tabella 1 mostra i parametri farmacocinetici stimati (mediana e dal 5° al 95° percentile) per il regime di trastuzumab sottocutaneo in pazienti con carcinoma mammario in fase iniziale.

Periodo di washout del trastuzumab

Il periodo di washout è stato determinato dopo la somministrazione sottocutanea di trastuzumab utilizzando un modello farmacocinetico di popolazione. I risultati della valutazione mostrano che almeno il 95% dei pazienti raggiunge concentrazioni inferiori a 1 µg/mL (circa il 3% della Cmin,ss calcolata o circa il 97% di washout) dopo 7 mesi.

Farmacodinamica

La formulazione sottocutanea di Herceptin contiene ialuronidasi umana ricombinante (rHuPH20), un enzima utilizzato per aumentare la dispersione e l'assorbimento di farmaci sottocutanei co-somministrati.

Trastuzumab è un anticorpo monoclonale IgG1 umanizzato ricombinante che agisce contro il recettore del fattore di crescita epidermico umano di tipo 2 (HER2).

L'iperespressione di HER2 si trova nel tessuto del carcinoma mammario primario (BC) nel 20-30%. Gli studi dimostrano che i pazienti con carcinoma mammario che sovraesprimono HER2 nel tessuto tumorale hanno una sopravvivenza libera da malattia inferiore rispetto ai pazienti senza sovraespressione di HER2 nel tessuto tumorale. Il dominio extracellulare del recettore HER2 (ECD, p105) può entrare nella circolazione ed è quantificabile nei campioni di siero sanguigno.

Meccanismo di azione

Trastuzumab ha un'elevata affinità e specificità per il sottodominio IV, localizzato nella regione peri-membrana del dominio extracellulare di HER2. Il legame di trastuzumab a HER2 porta all'inibizione delle vie di segnalazione indipendenti dal ligando HER2 e blocca la scissione proteolitica del dominio extracellulare, ad es. Meccanismo di attivazione di HER2. A causa di ciò, il trastuzumab è in grado di inibire la proliferazione delle cellule tumorali nei tessuti umani in cui HER2 è sovraespresso, il che è stato dimostrato in studi in vitro e su animali. Inoltre, trastuzumab è un potente mediatore della citotossicità cellulo-mediata anticorpo-dipendente (ADCC). Negli studi in vitro, l'ADCC mediato da trastuzumab ha avuto un effetto maggiore sulle cellule tumorali con sovraespressione di HER2 rispetto alle cellule tumorali senza sovraespressione di HER2.

Rilevazione della sovraespressione di HER2 o dell'amplificazione del gene HER2

Rilevazione della sovraespressione di HER2 o dell'amplificazione del gene HER2 nel carcinoma mammario

Herceptin deve essere usato solo in pazienti con carcinoma mammario metastatico o in stadio iniziale in presenza di iperespressione tumorale di HER2 o amplificazione del gene HER2, come determinato con metodi approvati. La sovraespressione di HER2 è stabilita dall'analisi immunoistochimica (IHC) dei blocchi di tessuto tumorale fissati in formalina. L'amplificazione del gene HER2 viene determinata mediante ibridazione in situ fluorescente (FISH) o cromogenica (CISH), anch'essa eseguita su blocchi di tessuti tumorali fissati. I pazienti possono essere trattati con Herceptin se presentano una significativa sovraespressione tumorale di HER2, come evidenziato da un punteggio IHC3+ o da un test FISH o CISH positivo.

Per garantire l'ottenimento di risultati affidabili e riproducibili, gli studi devono essere condotti in un laboratorio specializzato in grado di fornire un controllo di qualità della procedura di analisi. Dovrebbero essere applicate le linee guida ufficiali per determinare lo stato HER2.

Indicazioni per l'uso

Herceptin è indicato per il trattamento di pazienti adulti con sovraespressione tumorale di HER2:

In monoterapia dopo almeno due cicli di chemioterapia per carcinoma mammario metastatico. I precedenti cicli di chemioterapia devono includere almeno un'antraciclina e un taxano, a meno che questi farmaci non siano intolleranti. I pazienti positivi ai recettori ormonali devono aver avuto una brutta esperienza con la precedente terapia ormonale (se sono idonei per tale terapia)

In combinazione con paclitaxel per il trattamento di pazienti che non hanno precedentemente ricevuto chemioterapia, nonché con intolleranza esistente alle antracicline

In combinazione con docetaxel per il trattamento di pazienti naive alla chemioterapia

In combinazione con inibitori dell'aromatasi per il trattamento di pazienti in postmenopausa positive al recettore ormonale che non hanno ricevuto in precedenza trastuzumab.

Primi stadi del cancro al seno

Herceptin è indicato per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma mammario in fase iniziale con sovraespressione tumorale di HER2:

Dopo intervento chirurgico, chemioterapia (neoadiuvante o adiuvante) e radioterapia (se applicabile)

Dopo chemioterapia adiuvante con doxorubicina e ciclofosfamide in combinazione con docetaxel o paclitaxel

Come parte della chemioterapia adiuvante in combinazione con docetaxel o carboplatino

Come parte della chemioterapia neoadiuvante seguita da trastuzumab adiuvante per il trattamento del carcinoma mammario localmente avanzato (incluso quello infiammatorio) o di tumori di diametro superiore a 2 cm.

Herceptin può essere utilizzato per il trattamento di pazienti con carcinoma mammario metastatico o carcinoma mammario in stadio iniziale solo con sovraespressione tumorale dell'amplificazione del gene HER2 o HER2, stabilita sulla base di risultati affidabili di tipi di studi approvati.

Dosaggio e somministrazione

Prima di iniziare il trattamento, è necessario condurre uno studio del tumore per lo stato HER2. Il trattamento con Herceptin deve essere effettuato solo da un medico esperto nell'uso di farmaci citotossici; l'iniezione viene effettuata solo da un professionista medico qualificato.

È molto importante leggere le istruzioni per l'uso del farmaco per assicurarsi che venga utilizzata la forma di dosaggio corretta (per somministrazione endovenosa o somministrazione sottocutanea di una dose fissa). Herceptin per somministrazione sottocutanea non deve essere somministrato per via endovenosa.

Il passaggio dalla formulazione endovenosa a quella sottocutanea di Herceptin (in entrambe le direzioni) utilizzando un regime di dosaggio una volta ogni 3 settimane è stato oggetto di studio nello studio clinico MO22982.

Per prevenire l'uso improprio del farmaco, è necessario leggere le informazioni sull'etichetta del flaconcino e assicurarsi di utilizzare Herceptin (trastuzumab) e non Kadcyla (trastuzumab emtansine).

Dosaggio

La dose raccomandata di Herceptin per la somministrazione sottocutanea è di 600 mg, indipendentemente dal peso corporeo del paziente. Non è necessaria una dose di carico. La dose indicata viene somministrata per via sottocutanea nell'arco di 2-5 minuti ogni tre settimane.

Nello studio cardine (BO22227), Herceptin SC è stato utilizzato per la terapia neoadiuvante/adiuvante in pazienti con carcinoma mammario in stadio iniziale. Il regime chemioterapico preoperatorio comprendeva docetaxel (75 mg/m2) seguito dal passaggio a una combinazione di FEC (5-fluorouracile, epirubicina e ciclofosfamide) al dosaggio standard.

Durata del trattamento

Le pazienti con carcinoma mammario metastatico devono continuare la terapia con Herceptin fino alla progressione della malattia. I pazienti con stadi precoci di carcinoma mammario devono usare Herceptin per 1 anno o fino a quando la malattia non si ripresenta (a seconda di quale evento si verifichi prima); non è raccomandato continuare la terapia per le prime fasi del cancro al seno per più di 1 anno.

Riduzione della dose

Negli studi clinici, la dose di Herceptin non è stata ridotta. Durante il periodo di mielosoppressione reversibile indotta dalla chemioterapia, il corso della terapia con Herceptin può essere continuato, ma durante questo periodo i pazienti devono essere attentamente monitorati per lo sviluppo di complicanze della neutropenia. Per informazioni su come ridurre la dose di chemioterapia o interromperla temporaneamente, consultare le informazioni sulla prescrizione di docetaxel, paclitaxel o un inibitore dell'aromatasi.

Se la frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) diminuisce di 10 o più punti rispetto al basale e al di sotto del livello del 50%, il trattamento deve essere temporaneamente sospeso e la LVEF deve essere rivalutata dopo circa 3 settimane. Se la LVEF non aumenta o addirittura diminuisce ulteriormente, o se il paziente sviluppa insufficienza cardiaca congestizia (CHF) sintomatica, deve essere presa in considerazione l'interruzione della terapia con Herceptin a meno che il beneficio per il singolo paziente non superi i possibili rischi. Tutti questi pazienti dovrebbero essere indirizzati alla valutazione di un cardiologo e al follow-up.

Saltare una dose

Se si dimentica una dose di Herceptin s.c., si raccomanda di somministrare la dose successiva (dimenticata) (600 mg) il prima possibile. L'intervallo tra due dosi del farmaco non deve essere inferiore a 3 settimane.

Non sono stati condotti speciali studi di farmacocinetica sull'uso del farmaco da parte degli anziani, nonché di pazienti con insufficienza renale ed epatica. L'analisi farmacocinetica di popolazione non ha rilevato alcun effetto dell'età e della disfunzione renale sulla distribuzione di trastuzumab.

Uso in pazienti pediatrici

Non ci sono dati sull'uso di Herceptin in pazienti pediatrici di età inferiore a 18 anni.

Modalità di applicazione

La dose del farmaco (600 mg) deve essere somministrata solo mediante iniezione sottocutanea della durata di 2-5 minuti una volta ogni tre settimane. Le iniezioni vengono effettuate alternativamente nella coscia sinistra e destra. Le nuove iniezioni vengono somministrate a una distanza di almeno 2,5 cm dal sito dell'iniezione precedente; le iniezioni non devono essere somministrate in luoghi in cui sono presenti arrossamenti, lividi o ispessimento della pelle. Durante il corso della terapia con Herceptin per via sottocutanea, si raccomandano iniezioni di altri farmaci per la somministrazione sottocutanea in altri siti. Entro 6 ore dalla prima iniezione, così come entro due ore dalle iniezioni successive, i pazienti devono essere osservati per segni e sintomi di reazioni nel sito di iniezione.

Herceptin formulazione sottocutanea è una soluzione iniettabile pronta per l'uso, che non deve essere diluita o miscelata con altri medicinali.

Prima della somministrazione, ispezionare visivamente la soluzione per la presenza di particelle estranee o scolorimento.

Poiché Herceptin non contiene conservanti antibatterici, dal punto di vista microbiologico, il farmaco deve essere utilizzato il prima possibile. Dopo aver trasferito il contenuto del flaconcino nella siringa, si raccomanda di sostituire l'ago utilizzato per trasferire la soluzione con il cappuccio protettivo della siringa per evitare che la soluzione si secchi all'interno dell'ago e riduca la qualità del farmaco. L'ago ipodermico viene posizionato immediatamente prima dell'iniezione stessa e il volume della soluzione nella siringa viene regolato a 5 ml. La bottiglia con il farmaco viene utilizzata solo una volta.

Qualsiasi farmaco inutilizzato e altri rifiuti devono essere smaltiti in conformità con i requisiti della legislazione nazionale.

Effetti collaterali

Attualmente, le reazioni avverse più gravi e/o frequenti riportate con l'uso del farmaco Herceptin (forme di dosaggio per somministrazione endovenosa e sottocutanea) sono: disfunzione cardiaca, reazioni/reazioni all'infusione nel sito di iniezione, ematotossicità (in particolare neutropenia), infezioni e disturbi polmonari.

Il profilo di sicurezza della forma di dosaggio sottocutanea di Herceptin ottenuto nello studio clinico registrativo su pazienti con stadi precoci di carcinoma mammario (298 e 297 pazienti hanno ricevuto il farmaco rispettivamente per via endovenosa e sottocutanea) generalmente coincideva con il profilo di sicurezza noto della forma di dosaggio per via endovenosa .

Gli eventi avversi gravi (definiti secondo i Common Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE Grade 3) versione 3.0 del National Cancer Institute) si sono generalmente verificati con una frequenza simile con entrambe le formulazioni di Herceptin (52,3% e 53,5% per le formulazioni endovenosa e sottocutanea, rispettivamente) .

Alcuni eventi/reazioni avverse si sono verificati più frequentemente con l'uso di Herceptin per somministrazione sottocutanea:

Eventi avversi gravi (la maggior parte dei quali riscontrati a seguito del ricovero del paziente o del prolungamento del periodo di ricovero già in atto): 14,1% per Herceptin endovenoso e 21,5% per Herceptin sottocutaneo. La differenza nell'incidenza di SAE era principalmente dovuta a infezioni (con e senza neutropenia) (4,4% vs. 8,1%) e disturbi cardiaci (0,7% vs. 1,7%);

Infezioni postoperatorie della ferita (gravi e/o gravi): 1,7% e 3,0% per Herceptin endovenoso e sottocutaneo, rispettivamente;

Reazioni nel sito di infusione/iniezione: 37,2% e 47,8% per Herceptin endovenoso e sottocutaneo, rispettivamente;

Ipertensione arteriosa: 4,7% e 9,8% per Herceptin endovenoso e sottocutaneo, rispettivamente.

Per descrivere la frequenza delle reazioni avverse in questa sezione, viene utilizzata la seguente classificazione: molto spesso, spesso (≥1/100 -< 1/10), иногда (≥1/1000 - < 1/100), и очень редко (< 1/10000). Для каждой категории частоты нежелательные реакции перечислены в порядке убывания степени их тяжести.

Di seguito sono elencate le reazioni avverse associate all'uso della forma di dosaggio di Herceptin per somministrazione endovenosa in monoterapia o in combinazione con chemioterapia, che sono state osservate negli studi clinici cardine e durante l'uso post-marketing del farmaco. Le informazioni sulla frequenza si basano sulle percentuali massime ottenute negli studi clinici cardine.

Molto spesso (≥1/10):

infezioni, rinofaringite

Neutropenia febbrile, anemia, neutropenia, leucopenia, trombocitopenia

Perdita di peso, anoressia

Insonnia

1tremore, vertigini, mal di testa, parestesia, disgeusia

Congiuntivite, aumento della lacrimazione

Variazioni della pressione arteriosa (diminuzione/aumento), 1 ritmo cardiaco anomalo, 1 palpitazioni, 1 flutter atriale e ventricolare, diminuzione della frazione di eiezione ventricolare sinistra*

maree

Mancanza di respiro, tosse, sangue dal naso, rinorrea, +1 respiro sibilante

Diarrea, nausea, vomito, gonfiore delle labbra, dolore addominale, disturbi dispeptici, costipazione, stomatite

Eritema, eruzione cutanea, edema facciale, alopecia, disturbo della struttura delle unghie, sindrome da eritrodisestesia palmoplantare

Artralgia, 1 rigidità muscolare, mialgia

Astenia, dolore toracico, brividi, affaticamento, sindrome simil-influenzale, reazioni all'infusione, dolore, febbre, mucosite, edema periferico

Spesso (≥1/100 -< 1/10):

Sepsi neutropenica

Cistite, Herpes zoster, influenza, sinusite, infezioni della pelle, rinite, infezioni del tratto respiratorio superiore, infezioni del tratto urinario, erisipela, faringite, sepsi (anche sullo sfondo della neutropenia)

Reazioni di ipersensibilità

Ansia, depressione, disturbi del pensiero

Neuropatia periferica, ipertonicità muscolare, atassia, sonnolenza

Occhi asciutti

Insufficienza cardiaca congestizia, +1 tachiaritmia sopraventricolare, cardiomiopatia, vasodilatazione, +1 ipotensione

Polmonite, asma, compromissione della funzionalità polmonare, + versamento pleurico

Pancreatite, emorroidi, secchezza delle fauci, epatite, lesioni del tessuto epatico, dolorabilità epatica

Acne, pelle secca, ecchimosi, iperidrosi, rash maculo-papulare, prurito, onicoclasia, dermatite

Artrite, mal di schiena, dolore alle ossa, crampi muscolari, dolore al collo, dolore agli arti

Disfunzione renale

Infiammazione mammaria/mastite

Malessere generale, lividi, gonfiore

A volte (≥1/1000 -< 1/100):

Perdita dell'udito alla sordità

Versamento pericardico

Orticaria

Raramente (≥1/10000 -< 1/1000):

Paresi nervosa

Ittero

Polmonite

Frequenza sconosciuta:

progressione neoplastica

Progressione di una neoplasia maligna

Ipotrombinemia, trombocitopenia immune

Shock anafilattico + reazioni anafilattiche

Iperkaliemia

edema cerebrale

Edema del disco ottico, emorragia retinica

Shock cardiogeno, pericardite, bradicardia, ritmo di galoppo

Fibrosi polmonare, +sindrome da distress respiratorio, +insufficienza respiratoria, +infiltrazione polmonare, +edema polmonare acuto, +sindrome da distress respiratorio acuto, +broncospasmo, +ipossia, +diminuzione della saturazione di ossigeno nel sangue, edema laringeo, ortopnea, malattia polmonare interstiziale

Insufficienza epatica

Angioedema

Glomerulonefrite membranosa, glomerulonefropatia, insufficienza renale

Oligoidramnios, ipoplasia polmonare, ipoplasia renale.

Reazioni avverse, accompagnate da un esito fatale.

1 Reazioni avverse, che, di norma, si sono verificate sullo sfondo delle reazioni all'infusione. La percentuale di occorrenza in questi casi non è nota.

* Reazioni avverse osservate durante la terapia di associazione con taxani dopo un ciclo di antracicline.

Disfunzione cardiaca

L'insufficienza cardiaca congestizia di classe funzionale NYHA II-IV è una reazione avversa comune con Herceptin ed è stata associata a esito fatale. I sintomi oggettivi e soggettivi di disfunzione cardiaca che sono stati osservati nei pazienti trattati con trastuzumab includevano dispnea, ortopnea, tosse frequente, edema polmonare, ritmo di galoppo S3 e ridotta frazione di eiezione ventricolare sinistra.

Nei 3 studi clinici cardine di trastuzumab in combinazione con chemioterapia adiuvante, l'incidenza di disfunzione cardiaca di grado 3/4 (insufficienza cardiaca congestizia sintomatica) non differiva da quella nei pazienti che avevano ricevuto la sola chemioterapia (cioè senza trastuzumab) e nei pazienti che ha ricevuto taxani ed Herceptin in sequenza (0,3-0,4%). La frequenza è stata più alta nei pazienti trattati con Herceptin in combinazione con taxani (2%). L'esperienza con l'uso di Herceptin in combinazione con regimi di antracicline a basso dosaggio nella terapia neoadiuvante è limitata.

Nei pazienti trattati con Herceptin terapia adiuvante per 1 anno, l'incidenza di insufficienza cardiaca di classe funzionale NYHA III-IV è stata dello 0,6% (il follow-up mediano è stato di 12 mesi). Nello studio BO16348, dopo un follow-up mediano di 8 anni, l'incidenza di CHF grave di classe funzionale NYHA III-IV nel gruppo trattato con Herceptin a 1 anno è stata dello 0,8% e l'incidenza di lieve declino sintomatico e asintomatico della funzione del muscolo sinistro ventricolo era del 4,6%.

La reversibilità di CHF grave (definita come una sequenza di almeno due LVEF ≥ 50% osservata dopo l'insorgenza di CHF) si è verificata nel 71,4% dei pazienti trattati con Herceptin. La reversibilità della disfunzione ventricolare sinistra lieve sintomatica e asintomatica è stata osservata nel 79,5% dei pazienti.Circa il 17% dei casi di disfunzione cardiaca si è verificato dopo il completamento della terapia con Herceptin.

Negli studi cardine sulla somministrazione endovenosa di Herceptin nel carcinoma mammario metastatico, l'incidenza di insufficienza cardiaca con Herceptin più paclitaxel è stata del 9-12% rispetto alla monoterapia con paclitaxel (1-4%) e con Herceptin in monoterapia (6-9%). La più alta incidenza di disfunzione cardiaca è stata osservata nei pazienti trattati con Herceptin con antraciclina/ciclofosfamide (27-28%), che ha superato significativamente il numero di segnalazioni di effetti indesiderati tra i pazienti trattati solo con antraciclina/ciclofosfamide (7-10%). Nello studio sullo stato del sistema cardiovascolare durante il trattamento con Herceptin, è stata osservata insufficienza cardiaca sintomatica nel 2,2% dei pazienti trattati con Herceptin e terapia con docetaxel e non è stata osservata con docetaxel in monoterapia. Nella maggior parte dei pazienti (79%) che hanno sviluppato insufficienza cardiaca, il trattamento medico standard per CHF è stato in grado di alleviare i sintomi.

Reazioni all'infusione/reazioni di ipersensibilità

Negli studi clinici con Herceptin sono state osservate le seguenti reazioni all'infusione e di ipersensibilità: brividi e/o febbre, fiato corto, bassa pressione sanguigna, respiro sibilante, broncospasmo, tachicardia, diminuzione della saturazione dell'ossigeno nell'emoglobina, eruzione cutanea, nausea, vomito e mal di testa. L'incidenza delle reazioni all'infusione di tutti i livelli di gravità differiva tra gli studi a seconda dell'indicazione per l'uso, della metodologia di raccolta dei dati e dell'uso di trastuzumab in monoterapia o in combinazione con altri farmaci.

In alcuni casi sono state registrate reazioni anafilattoidi.

Ematotossicità

Molto spesso ci sono stati neytropeniye febbrile e leykopeniye. Le reazioni avverse che si verificano frequentemente includono anemia, trombocitopenia e neutropenia. L'incidenza dell'ipoprotrombinemia non è nota. Il rischio di neutropenia può essere leggermente più elevato quando trastuzumab è usato in combinazione con docetaxel dopo terapia con antracicline.

Patologie polmonari

Con l'uso del farmaco Herceptin, sono associati eventi avversi gravi dai polmoni (inclusa la morte). Queste reazioni includono (ma non sono limitate a): infiltrati polmonari, sindrome da distress respiratorio acuto, polmonite, polmonite, versamento pleurico, edema polmonare acuto e insufficienza polmonare.

Reazioni al sito di iniezione/reazioni di ipersensibilità

Nello studio clinico cardine, l'incidenza di reazioni al sito di iniezione di qualsiasi gravità è stata del 37,2% per la somministrazione endovenosa e del 47,8% per la forma di dosaggio sottocutanea di Herceptin. Reazioni gravi di grado 3 sono state osservate rispettivamente nel 2,0% e nell'1,7% dei pazienti. Non sono state registrate reazioni gravi di 4° e 5° grado. Tutte le reazioni gravi nel sito di iniezione di Herceptin per iniezione sottocutanea si sono verificate quando il farmaco è stato utilizzato insieme a un regime chemioterapico. La reazione grave più comune è stata l'ipersensibilità al farmaco.

Le reazioni sistemiche includevano ipersensibilità, ipotensione, tachicardia, tosse e dispnea. Le reazioni locali includevano eritema, prurito, gonfiore ed eruzione cutanea nel sito di iniezione.

infezioni

L'incidenza di infezioni gravi (grado 3 NCI CTCAE) nei pazienti trattati con Herceptin IV e SC è stata rispettivamente del 5,0% e del 7,1%.

L'incidenza di infezioni gravi (la maggior parte delle quali rilevate a seguito del ricovero del paziente o del prolungamento di un ricovero in corso) nei rispettivi gruppi è stata del 4,4% e dell'8,1%. La differenza nella frequenza delle reazioni tra le due forme di dosaggio di Herceptin è stata osservata principalmente durante la fase adiuvante della terapia (monoterapia) e, per la maggior parte, era dovuta a infezioni della ferita postoperatoria e altri tipi di infezioni (infezioni del tratto respiratorio superiore, pielonefrite acuta, sepsi). Il tempo mediano di risoluzione delle reazioni avverse è stato di 13 giorni per la formulazione endovenosa e di 17 giorni per Herceptin sottocutaneo.

Ipertensione arteriosa

Nello studio clinico cardine BO2227, il numero di pazienti trattati con Herceptin per via sottocutanea (rispetto a quelli che hanno ricevuto il farmaco somministrato per via endovenosa: 9,8% e 4,7%, rispettivamente) è stato più che raddoppiato e presentava ipertensione arteriosa di tutte le gravità. Allo stesso tempo, anche forme gravi di ipertensione arteriosa (grado ≥ 3 secondo NCI CTCAE) si sono verificate più spesso nei pazienti che hanno ricevuto il farmaco per via sottocutanea (2,0%) rispetto a quelli che hanno ricevuto Herceptin per via endovenosa (<1.0%). За исключением одной пациентки, у всех женщин, имевших тяжелую артериальную гипертензию, данная патология имелась в анамнезе до включения в исследование. Некоторые из тяжелых реакций произошли непосредственно в день введения инъекции.

Immunogenicità

Quando si utilizza Herceptin nella terapia neoadiuvante-adiuvante, il 7,1% e il 14,6% dei pazienti che hanno ricevuto il farmaco per via endovenosa e sottocutanea, rispettivamente, hanno sviluppato anticorpi contro trastuzumab (indipendentemente dalla loro presenza prima dell'inizio dello studio). Nel 15,3% dei pazienti a cui è stato somministrato Herceptin per via sottocutanea, si sono sviluppati anticorpi contro l'ingrediente ausiliario del farmaco, la ialuronidasi (rHuPH20).

Il significato clinico della formazione di questi anticorpi non è stato stabilito. Tuttavia, la presenza di questi anticorpi non influisce negativamente sulla farmacocinetica, sull'efficacia (determinata dal tasso di risposte patologiche complete) e sulla sicurezza delle forme di dosaggio di Herceptin destinate alla somministrazione endovenosa e sottocutanea.

Transizione tra forme di dosaggio di Herceptin per somministrazione endovenosa e sottocutanea (in entrambe le direzioni)

Lo studio MO22982 ha studiato la transizione tra due forme di dosaggio di Herceptin (somministrazione endovenosa e sottocutanea) e lo scopo principale dello studio era valutare le preferenze dei pazienti riguardo alla via di somministrazione di trastuzumab. Lo studio è stato condotto in 2 gruppi (un paziente ha utilizzato la forma di dosaggio sottocutanea in flaconcini e l'altro ha utilizzato la forma di dosaggio sottocutanea sotto forma di un sistema di somministrazione automatica utilizzando un design incrociato a 2 gruppi. Un totale di 488 pazienti sono stati randomizzati a ricevere la terapia con Herceptin in uno dei due regimi di tre settimane: (IV [cicli 1-4] → SC [cicli 5-8], o SC [cicli 1-4] → IV [cicli 5-8]). I pazienti non hanno ricevuto trastuzumab per via endovenosa prima (20,3%) o hanno ricevuto tale terapia prima (79,7%) (trastuzumab sottocutaneo in flaconcini e come sistema per la somministrazione automatica), l'incidenza di eventi avversi (tutti i gradi) prima del passaggio (cicli 1 -4) e dopo il passaggio (cicli 5-8) era rispettivamente del 53,8% vs. 56,4%; sequenze "s / c → i / v" (per entrambi i gruppi), la frequenza di AE (tutti i gradi) prima della transizione e dopo la transizione era del 65,4% contro il 48,7%, soo responsabilmente.

I tassi pre-crossover (cicli 1-4) di eventi avversi gravi, eventi avversi di grado 3 e interruzione del farmaco a causa di eventi avversi erano bassi (<5%), также как и после перехода между лекарственными формами (циклы 5-8). Нежелательных явлений 4-й и 5-й степеней зарегистрировано не было.

Controindicazioni

Ipersensibilità a trastuzumab, proteine ​​di topo, ialuronidasi o qualsiasi eccipiente

Grave dispnea a riposo dovuta a complicazioni di tumore avanzato o che richiedono ossigenoterapia

Interazioni farmacologiche

Non sono stati condotti studi specifici di interazione farmacologica con Herceptin. Non sono state osservate interazioni clinicamente significative di Herceptin con farmaci usati in concomitanza.

Effetto del trastuzumab sulla farmacocinetica di altri farmaci antitumorali

I dati di farmacocinetica degli studi BO15935 e M77004 in pazienti con carcinoma mammario metastatico HER2-positivo suggeriscono che l'esposizione a paclitaxel e doxorubicina (così come ai loro principali metaboliti 6-α-idrossil-paclitaxel (POH) e doxorubicinolo (DOL)) non cambia nel la presenza di trastuzumab (dose endovenosa di carico di 8 mg/kg o 4 mg/kg con passaggio a una dose di 6 mg/kg una volta ogni tre settimane o 2 mg/kg una volta alla settimana (IV), rispettivamente). Tuttavia, il trastuzumab può aumentare l'attività di un altro metabolita della doxorubicina (7-deossi-13-diidro-doxorubicina). Non sono disponibili informazioni sulla biodisponibilità di D7D e sull'effetto clinico dell'aumento dell'attività di questo metabolita.

I dati dello studio JP16003 (uno studio non controllato con Herceptin (dose di carico 4 mg/kg EV seguita da 2 mg/kg una volta alla settimana EV) e docetaxel (60 mg/m2 EV) in donne giapponesi con carcinoma mammario metastatico HER2-positivo) mostrano che la co-l'introduzione di trastuzumab non influenza la farmacocinetica del docetaxel dopo una singola dose del farmaco. Lo studio JP19959 era un sottostudio dello studio BO18255 (ToGA), che comprendeva pazienti giapponesi di sesso maschile e femminile con carcinoma gastrico avanzato. Lo studio è stato dedicato allo studio dei parametri farmacocinetici di capecitabina e cisplatino, usati insieme a Herceptin e separatamente da esso. I risultati di questo piccolo sottostudio indicano che la co-somministrazione di cisplatino (con e senza Herceptin) non ha influenzato la farmacocinetica dei metaboliti biologicamente attivi della capecitabina (ad es. 5-FU). Allo stesso tempo, la co-somministrazione di trastuzumab ha determinato un aumento delle concentrazioni e un aumento dell'emivita della capecitabina stessa. Lo studio ha anche dimostrato che la co-somministrazione di capecitabina (con e senza Herceptin) non ha influenzato i parametri farmacocinetici del cisplatino.

I dati di farmacocinetica dello studio H4613g/GO01305, che comprendeva pazienti con carcinoma mammario HER2-positivo metastatico o localmente avanzato, indicano che trastuzumab non influisce sulla farmacocinetica del carboplatino.

Effetto dei farmaci antitumorali sulla farmacocinetica del trastuzumab

Confrontando le concentrazioni sieriche simulate di trastuzumab dopo un regime di monoterapia (dose di carico 4 mg/kg EV seguita da 2 mg/kg una volta alla settimana EV) e le concentrazioni sieriche osservate di trastuzumab in donne giapponesi con carcinoma mammario metastatico HER2-positivo (studio JP16003), nessun effetto è stato trovato docetaxel co-somministrato sulla farmacocinetica di trastuzumab.

Confronto tra i parametri farmacocinetici ottenuti in due studi di fase 2 (BO15935 e M77004) e uno studio di fase 3 (H0648g), in cui i pazienti hanno ricevuto Herceptin in combinazione con paclitaxel, e i parametri ottenuti in due studi di fase 2, in cui Herceptin è stato somministrato in monoterapia ( WO16229 e MO16982) a donne con carcinoma mammario metastatico HER2-positivo, ha mostrato che le concentrazioni sieriche minime individuali e medie di Herceptin differivano sia all'interno di studi individuali sia tra studi diversi, tuttavia, l'evidente effetto dell'uso combinato di paclitaxel sulla farmacodinamica di trastuzumab ha non stato identificato. Confronto dei dati di farmacocinetica di trastuzumab ottenuti nello studio M77004, in cui i pazienti con mBC HER2-positivo hanno ricevuto Herceptin, paclitaxel e doxorubicina in concomitanza, con i dati di farmacocinetica di trastuzumab ottenuti negli studi in cui Herceptin è stato utilizzato in monoterapia (H0649g) o in combinazione con antraciclina più ciclofosfamide o paclitaxel (Studio H0648g), non ha mostrato alcun effetto di doxorubicina e paclitaxel sulla farmacocinetica di trastuzumab.

I dati di farmacocinetica dello studio H4613g/GO01305 dimostrano che il carboplatino non influisce sulla farmacocinetica di trastuzumab.

istruzioni speciali

Al fine di migliorare la qualità della tracciabilità dei medicinali biologici, il nome commerciale del farmaco prescritto deve essere chiaramente registrato nella cartella clinica del paziente.

L'analisi dello stato di HER2 deve essere effettuata in un laboratorio specializzato, dove sono garantite procedure di test opportunamente convalidate.

Al momento non ci sono dati da studi clinici sul ritrattamento di pazienti con trastuzumab dopo un precedente uso come terapia adiuvante.

Disturbi cardiovascolari

I pazienti trattati con Herceptin sono a maggior rischio di sviluppare insufficienza cardiaca congestizia (CHF) (classe II-IV della New York Heart Association) o disfunzione cardiaca asintomatica. Eventi avversi simili sono stati osservati in pazienti trattati con Herceptin sia in monoterapia che in combinazione con paclitaxel e docetaxel, specialmente dopo chemioterapia con farmaci contenenti antracicline (doxorubicina, epirubicina). Questi disturbi possono essere di gravità moderata e alta, fino alla morte. Al trattamento di pazienti con un aumentato rischio di malattie cardiache (ipertensione arteriosa, malattia coronarica accertata, CHF, LVEF<55%, пожилой возраст) необходимо подходить с особой осторожностью.

Tutti i candidati alla terapia con Herceptin, in particolare i pazienti che hanno precedentemente ricevuto chemioterapia con antracicline e ciclofosfamide, devono sottoporsi a un esame cardiaco approfondito, comprendente esame istologico, esame fisico, elettrocardiogramma (ECG), ecocardiografia, angiografia con radionuclidi, risonanza magnetica per immagini, prima di iniziare il trattamento. . Il monitoraggio può aiutare a identificare i pazienti che possono sviluppare disfunzione cardiaca. Durante il trattamento con Herceptin, è necessario esaminare la funzione del cuore ogni 3 mesi e ogni sei mesi dopo il completamento della terapia per 24 mesi dalla data dell'ultima iniezione del farmaco. La decisione di prescrivere Herceptin deve essere basata su un'attenta valutazione del rapporto rischio-beneficio.

Sulla base dei risultati di un'analisi farmacocinetica di popolazione di tutti i dati disponibili, trastuzumab può essere presente nel sangue fino a 7 mesi dopo il completamento della terapia. I pazienti che ricevono antracicline dopo aver completato il trattamento con Herceptin possono essere maggiormente a rischio di problemi cardiaci. Quando possibile, i medici devono evitare di prescrivere chemioterapia a base di antracicline per 7 mesi dopo aver completato la terapia con Herceptin. La funzione cardiaca deve essere attentamente monitorata durante l'uso di antracicline.

Deve essere presa in considerazione la necessità di un esame cardiaco di routine nei pazienti sospettati di avere malattie cardiovascolari all'esame pre-trattamento. Tutti i pazienti devono essere sottoposti a monitoraggio della funzione cardiaca durante il trattamento (p. es., ogni 12 settimane). Come risultato del monitoraggio, è possibile identificare i pazienti che hanno sviluppato una disfunzione cardiaca. Nei pazienti con disfunzione cardiaca asintomatica, può essere utile un monitoraggio più frequente (p. es., ogni 6-8 settimane). Con un prolungato deterioramento della funzione ventricolare sinistra che non si manifesta sintomaticamente, è consigliabile prendere in considerazione l'interruzione del farmaco se non vi è alcun beneficio clinico dal suo utilizzo.

La sicurezza di continuare o riprendere la terapia con Herceptin nei pazienti che sviluppano cardiotossicità non è stata studiata in studi clinici prospettici. Se la LVEF scende a valori inferiori al 50% e 10 punti dal valore prima dell'inizio della terapia, il trattamento deve essere sospeso e la LVEF deve essere rivalutata entro e non oltre 3 settimane dopo. Se la LVEF non migliora o continua a diminuire, o se il paziente sviluppa CHF, deve essere presa in considerazione l'interruzione del farmaco se il beneficio in questo paziente non supera il rischio. Tali pazienti dovrebbero essere esaminati da un cardiologo ed essere sotto la sua supervisione.

Se durante la terapia con Herceptin si sviluppa insufficienza cardiaca sintomatica, deve essere eseguita una terapia medica standard appropriata. Negli studi clinici cardine, la maggior parte dei pazienti che hanno sviluppato CHF o disfunzione cardiaca asintomatica è migliorata con la terapia medica standard, inclusi inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE), bloccanti del recettore dell'angiotensina (ARB) e beta-bloccanti. In presenza di beneficio clinico dall'uso del farmaco Herceptin, la maggior parte dei pazienti con reazioni avverse dal cuore ha continuato la terapia senza ulteriori reazioni clinicamente significative dal cuore.

carcinoma mammario metastatico

Il rischio di sviluppare cardiotossicità nelle pazienti con carcinoma mammario metastatico è aumentato con una precedente terapia con antracicline, ma è inferiore rispetto a quello associato all'uso simultaneo di antracicline e Herceptin.

Primi stadi del cancro al seno

I pazienti con stadi precoci di carcinoma mammario devono sottoporsi a un esame cardiaco prima di iniziare il trattamento, ogni 3 mesi durante la terapia e ogni 6 mesi dopo il suo completamento per 24 mesi dalla data dell'ultima dose del farmaco. Si raccomanda un follow-up più lungo dopo il trattamento con Herceptin in associazione con antracicline, con una frequenza di esami una volta all'anno per 5 anni dopo l'ultima dose di Herceptin, o ulteriormente se si osserva una diminuzione prolungata della LVEF.

Poiché i pazienti con una storia di infarto del miocardio, angina pectoris che richiedono trattamento medico, CHF precedente o esistente (classe funzionale NYHA II-IV), LVEF<55%, другими формами кардиомиопатии, сердечной аритмией, требующей медикаментозного лечения, тяжелыми пороками клапанов сердца, плохо контролируемой артериальной гипертензией (в т.ч. с помощью стандартной медикаментозной терапии), перикардиальным выпотом на фоне гемодинамических нарушений не участвовали в базовых клинических исследованиях по применению Герцептина в качестве адъювантной и неоадъювантной терапии ранних стадий РМЖ, лечение препаратом таким пациентам не рекомендуется.

Nelle pazienti con carcinoma mammario in stadio iniziale, si è verificato un aumento della frequenza di disturbi cardiaci sintomatici e asintomatici con la somministrazione (per via endovenosa) di Herceptin dopo chemioterapia con antracicline rispetto alla frequenza degli eventi avversi che si verificano quando si utilizza Herceptin insieme a farmaci che non contengono antracicline (docetaxel, carboplatino). La disfunzione cardiaca è stata più pronunciata quando Herceptin è stato co-somministrato (per via endovenosa) con taxani rispetto a quando i farmaci sono stati somministrati in sequenza. Indipendentemente dal regime terapeutico utilizzato, la maggior parte degli eventi cardiaci sintomatici si sono verificati entro i primi 18 mesi di trattamento. In uno dei 3 studi clinici cardine con un follow-up mediano di 5,5 anni (BCIRG006), i pazienti trattati con trastuzumab in concomitanza con taxani dopo terapia con antracicline hanno manifestato un aumento sostenuto (nel 2,37% dei pazienti) nell'incidenza cumulativa di disfunzione cardiaca sintomatica ( compresa la diminuzione della LVEF) rispetto all'1% dei pazienti in due gruppi di confronto (antracicline + ciclofosfamide con passaggio a taxani; taxani, carboplatino, Herceptin).

I fattori di rischio per la disfunzione cardiaca identificati in quattro ampi studi adiuvanti includevano età avanzata (superiore a 50 anni), bassa LVEF (inferiore al 55%) prima o dopo l'inizio della terapia con paclitaxel, una riduzione di 10-15 punti della LVEF, precedente o concomitante somministrazione di farmaci antipertensivi. Nei pazienti trattati con Herceptin dopo il completamento della chemioterapia adiuvante, il rischio di eventi cardiaci è aumentato con un aumento della dose cumulativa di antracicline e un indice di massa corporea (BMI) > 25 kg/m2.

Terapia neoadiuvante-adiuvante

Per le pazienti con carcinoma mammario in stadio iniziale che possono essere idonee alla terapia neoadiuvante-adiuvante, l'uso di Herceptin con antracicline è raccomandato solo se non hanno ricevuto in precedenza chemioterapia e solo quando si utilizzano regimi di antracicline a basso dosaggio (dose totale massima di doxorubicina 180 mg/m2 o epirubicina 360 mg/m2).

Nei pazienti che ricevono antracicline a basso dosaggio ed Herceptin come parte della terapia neoadiuvante, non è raccomandata un'ulteriore chemioterapia citotossica dopo l'intervento chirurgico. In altri casi, la decisione sulla necessità di un'ulteriore chemioterapia citotossica viene presa tenendo conto di fattori individuali.

L'esperienza di co-somministrazione di trastuzumab e antracicline a basso dosaggio è limitata a due studi. Herceptin è stato somministrato in parallelo con chemioterapia neoadiuvante, costituita da 3-4 cicli di antracicline (dose massima totale di doxorubicina 180 mg/m2 o epirubicina 300 mg/m2). Nei pazienti trattati con Herceptin si è osservata una bassa incidenza di disturbi cardiaci (fino all'1,7%).

L'esperienza clinica con il farmaco in pazienti di età superiore ai 65 anni è limitata.

Reazioni al sito di iniezione

È stato stabilito che l'uso della forma di dosaggio di Herceptin per la somministrazione sottocutanea può portare allo sviluppo di reazioni nel sito di iniezione. La premedicazione può essere utilizzata per ridurre il rischio di tali reazioni.

Sebbene in uno studio clinico con Herceptin per somministrazione sottocutanea non siano state riportate reazioni gravi al sito di iniezione (inclusi dispnea, ipertensione, respiro sibilante, tachicardia, diminuzione della saturazione di ossigeno nel sangue, sindrome da distress respiratorio), l'uso del farmaco deve essere affrontato con cautela, poiché queste reazioni si sono verificate con la somministrazione endovenosa di Herceptin. Entro 6 ore dalla prima iniezione ed entro 2 ore dalle iniezioni successive, i pazienti devono essere tenuti sotto osservazione per le reazioni nel sito di iniezione. In caso di reazioni avverse, ai pazienti possono essere prescritti antidolorifici / antipiretici (meperidina, paracetamolo) o antistaminici (ad es. Difenidramina). Le reazioni gravi all'Herceptin per via endovenosa sono state trattate con successo con cure di supporto, tra cui inalazione di ossigeno, beta-agonisti e corticosteroidi. In rari casi, queste reazioni sono state fatali. Il rischio di reazioni fatali all'infusione è maggiore nei pazienti con dispnea a riposo dovuta a metastasi polmonari o comorbilità, pertanto questi pazienti non devono essere trattati con Herceptin.

Patologie polmonari

L'uso di Herceptin per la somministrazione sottocutanea deve essere affrontato con cautela, poiché l'uso della forma di dosaggio del farmaco per la somministrazione endovenosa durante il periodo post-marketing è stato associato allo sviluppo di gravi disturbi polmonari. In rari casi, tali fenomeni possono essere fatali e rappresentare manifestazioni di una reazione all'infusione o manifestarsi in ritardo. Inoltre, sono stati osservati casi di malattia polmonare interstiziale (ILD), inclusi infiltrati polmonari, sindrome da distress respiratorio acuto, polmonite, polmonite, versamento pleurico, edema polmonare acuto e insufficienza polmonare. I fattori di rischio associati all'ILD includono: terapia precedente o concomitante con altri farmaci antineoplastici noti per essere associati all'ILD (taxani, gemcitabina, vinorelbina e radioterapia). Il rischio di gravi reazioni polmonari è maggiore nei pazienti con metastasi polmonari, comorbilità e dispnea a riposo. Pertanto, tali pazienti non devono ricevere Herceptin. Si deve usare cautela, specialmente nei pazienti che ricevono una terapia concomitante con taxani, a causa dello sviluppo di polmonite

Fertilità

Non sono disponibili dati sull'effetto di Herceptin sulla fertilità.

Donne in età riproduttiva / Contraccezione

Le donne in età fertile devono usare metodi contraccettivi affidabili durante il trattamento con Herceptin e per almeno 7 mesi dopo la fine del trattamento.

Gravidanza e allattamento

Studi sulla riproduzione nelle scimmie cynomolgus utilizzando dosi che erano significativamente (fino a x 25) superiori alla dose standard settimanale di mantenimento per via endovenosa di Herceptin nell'uomo (2 mg/kg) non hanno rilevato alcuna evidenza di ridotta fertilità o effetti avversi sul feto. Il trasferimento placentare di trastuzumab è stato osservato nella fase iniziale (25-50 giorni di gravidanza) e tardiva (120-150 giorni di gravidanza) dello sviluppo fetale. Non è noto se Herceptin influisca sulla funzione riproduttiva. Dato che gli studi sulla riproduzione negli animali non prevedono sempre correttamente la risposta al farmaco nell'uomo, l'uso di Herceptin durante la gravidanza è consentito solo nei casi in cui il potenziale beneficio per la salute della madre superi i possibili rischi per il feto.

Durante il periodo di utilizzo post-registrazione del farmaco, sono stati segnalati casi di aumento delle dimensioni dei reni nel feto e / o compromissione della funzionalità renale sullo sfondo dell'oligoidramnios, inclusa l'ipoplasia polmonare fatale. Le donne che rimangono incinte durante l'assunzione di Herceptin devono essere consapevoli del potenziale rischio per il feto. In caso di continuazione della terapia con il farmaco o se si verifica una gravidanza durante la terapia con Herceptin o entro 7 mesi dopo aver ricevuto l'ultima dose del farmaco, si raccomanda di monitorare attentamente le condizioni della paziente incinta con la partecipazione di specialisti di vari profili .

Studi condotti su scimmie cynomolgus in allattamento utilizzando dosi significativamente (fino a x 25) superiori alla dose standard di mantenimento settimanale per via endovenosa di Herceptin nell'uomo (2 mg/kg) hanno mostrato che il trastuzumab è escreto nel latte materno. La presenza di trastuzumab nel siero di scimmie appena nate non è stata associata ad alcun effetto avverso sulla loro crescita o sviluppo dalla nascita fino a 30 giorni di età. Non è noto se trastuzumab passi nel latte materno umano. Dato che l'IgG1 umana è escreta nel latte materno umano e non ci sono dati affidabili sull'effetto del farmaco sulla salute del bambino, si sconsiglia alle donne di allattare i propri figli durante la terapia con Herceptin e per 7 mesi dopo aver ricevuto l'ultima dose del farmaco

5 ml del farmaco in un flaconcino di vetro (vetro idrolitico tipo 1 EF/USP), sigillato con tappo in gomma butilica laminata con fluoropolimero, aggraffato con capsula di alluminio e chiuso con capsula di plastica.

Produttore

F. Hoffmann La Roche Ltd., Svizzera

F. Hoffmann-La Roche SA, Wurmisweg CH-4303 Kaiseraugst, Svizzera

Herceptin: istruzioni per l'uso e recensioni

Herceptin è un farmaco antitumorale basato su anticorpi monoclonali.

Forma e composizione del rilascio

Forme di dosaggio di Herceptin:

• Liofilizzato per soluzione per infusione: polvere da giallo chiaro a bianca; soluzione ricostituita - incolore o giallo chiaro, trasparente o leggermente opalescente (in flaconi di vetro incolore, in una scatola di cartone 1 flacone);
• Liofilizzato per la preparazione di un concentrato per soluzione per infusione: massa polverulenta dal giallo chiaro al bianco; soluzione ricostituita - trasparente o leggermente opalescente da incolore a giallo chiaro (in flaconi di vetro incolore, in una scatola di cartone 1 flacone completo di solvente);
• Soluzione per somministrazione sottocutanea (s/c): un liquido limpido o opalescente, incolore o giallastro (5 ml in flaconi di vetro incolore, 1 flacone in una scatola di cartone).

Il principio attivo di Herceptin è trastuzumab:

• 1 flacone con liofilizzato per soluzione per infusione - 150 mg;
• 1 flacone con liofilizzato per la preparazione di un concentrato per la preparazione di una soluzione per infusione - 440 mg;
• 1 flacone con una soluzione per iniezione s / c - 600 mg.

Componenti ausiliari:

• Liofilizzato per soluzione per infusione: α,α-trealosio diidrato, L-istidina cloridrato, polisorbato 20, L-istidina;
• Liofilizzato per la preparazione di un concentrato per soluzione per infusione: L-istidina, α,α-trealosio diidrato, L-istidina cloridrato, polisorbato 20;
• Soluzione per somministrazione sottocutanea: polisorbato 20, ialuronidasi umana ricombinante (rHuPH20), L-istidina cloridrato monoidrato, L-metionina, α,α-trealosio diidrato, L-istidina, acqua per preparazioni iniettabili.

Solvente: alcool benzilico, acqua per preparazioni iniettabili.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Trastuzumab è costituito da derivati ​​del DNA ricombinante di anticorpi monoclonali umanizzati che interagiscono selettivamente con il dominio extracellulare del recettore del fattore di crescita epidermico umano di tipo 2 (HER2). Questi anticorpi sono IgG 1 costituiti da regioni umane (segmenti costanti di catena pesante) e regioni murine dell'anticorpo p185 HER2 che determinano la complementarità con HER2.

Il proto-oncogene HER2 o c-erB2 codifica per una proteina simile a un recettore transmembrana avente un peso molecolare di 185 kDa. La sua struttura è simile a quella di altri membri della famiglia dei recettori del fattore di crescita epidermico. La sovraespressione di HER2 viene rilevata nel tessuto affetto da carcinoma mammario primario (BC) nel 15-20% dei pazienti.

L'incidenza complessiva dello stato HER2-positivo nei tessuti di carcinoma gastrico esteso nello screening dei pazienti è del 15% IHC3+ (IHC - immunoistochimica) e IHC2+/FISH+ (metodo di ibridazione in situ), o del 22,1% utilizzando una definizione più ampia di FISH+ o IHC3+. L'amplificazione del gene HER2 provoca la sovraespressione della proteina HER2 localizzata sulla membrana cellulare tumorale, che, a sua volta, provoca l'attivazione permanente del recettore HER2. Il dominio extracellulare del recettore (ECD, p105) può entrare ("slough") nel flusso sanguigno ed essere rilevato nei campioni di siero sanguigno. I risultati degli studi dimostrano che i pazienti con carcinoma mammario che presentano sovraespressione o amplificazione di HER2 nei tessuti tumorali hanno una sopravvivenza libera da sintomi inferiore rispetto ai pazienti che non presentano sovraespressione o amplificazione di HER2 nel tessuto tumorale.

Trastuzumab blocca la proliferazione delle cellule tumorali umane che sovraesprimono HER2 in vitro e in vivo. In vitro, la citotossicità cellulare di questa sostanza, che è anticorpo-dipendente, è principalmente diretta alle cellule tumorali che sovraesprimono HER2.

Durante il corso della terapia neoadiuvante-adiuvante nel 7% dei pazienti trattati con Herceptin per via endovenosa, vengono determinati gli anticorpi contro trastuzumab (questo non dipende dal livello iniziale di anticorpi).

Il significato clinico di questi anticorpi non è stato studiato. Tuttavia, non sembrano influenzare negativamente la sicurezza, l'efficacia (determinata dalla risposta patologica completa) o la farmacocinetica del farmaco quando somministrato per via endovenosa.

Non sono disponibili informazioni sull'immunogenicità dell'uso di Herceptin nel trattamento del cancro gastrico.

Farmacocinetica

La farmacocinetica di trastuzumab è stata studiata in pazienti con carcinoma mammario metastatico (mBC) e stadi precoci di carcinoma mammario, nonché in pazienti con diagnosi di carcinoma gastrico avanzato. Lo studio delle interazioni farmacologiche non è stato condotto in modo specifico.

Cancro mammario

Con l'introduzione di Herceptin sotto forma di infusioni di breve durata alla dose di 500, 250, 100, 50 e 10 mg una volta alla settimana, la sua farmacocinetica è rimasta non lineare. All'aumentare della dose, la clearance di trastuzumab è diminuita.

L'emivita del principio attivo varia da 28 a 38 giorni, quindi il periodo di escrezione di trastuzumab dopo l'interruzione del farmaco raggiunge le 27 settimane (190 giorni o 5 emivite).

Lo stato stazionario viene raggiunto dopo circa 27 settimane. Quando si utilizza un metodo di farmacocinetica di popolazione (analisi dipendente dal modello, modello a due camere) per valutare i risultati degli studi di fase I, II e III nel mBC, l'area stimata mediana sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) allo stato stazionario dopo 3 settimane era pari a 1677 mg die/die l dopo l'introduzione di 3 dosi (2 mg/kg) ogni settimana e 1793 mg · die/l con l'introduzione di Herceptin dopo 3 settimane alla dose di 6 mg/kg. Le concentrazioni massime mediane calcolate erano 104 e 189 mg/l e le concentrazioni minime erano 64,9 e 47,3 mg/l. Il minimo medio allo stato stazionario al giorno 21 del ciclo 18 (ultimo ciclo per 1 anno di terapia) era 68,9 µg/mL e il minimo medio allo stato stazionario era 225 µg/mL nelle pazienti con carcinoma mammario in stadio iniziale trattate con un carico dose di trastuzumab 8 mg/kg, per poi passare a una dose di mantenimento di 6 mg/kg (la diminuzione si è verificata dopo 3 settimane). Queste cifre erano paragonabili a quelle dei pazienti con mBC.

Per un paziente del peso di 68 kg, la clearance standard di trastuzumab è di 0,241 L/die.

In tutti gli studi clinici, il volume di distribuzione nella camera centrale è di 3,02 litri e nella camera periferica - 2,68 litri per un paziente ordinario.

Nel siero del sangue di alcune pazienti con carcinoma mammario e sovraespressione di HER2 è stato trovato un dominio extracellulare circolante del recettore HER2 (un antigene che “esfolia” dalla superficie cellulare). Nel 64% dei pazienti sottoposti ad esame, nei primi campioni di siero, è stato determinato un antigene che “esfolia” dalla cellula ad una concentrazione di 1880 ng/ml (la mediana è 11 ng/ml). Nei pazienti con un alto contenuto di antigene "esfoliante" dalla cellula con l'introduzione di Herceptin ogni settimana, la concentrazione terapeutica di trastuzumab nel siero è stata determinata entro la sesta settimana. Non c'è una relazione significativa tra la concentrazione iniziale dell'antigene “tolto via” dalla cellula e la risposta clinica.

Cancro allo stomaco avanzato

Per studiare la farmacocinetica di trastuzumab allo stato stazionario in pazienti con carcinoma gastrico avanzato dopo la somministrazione di Herceptin a una dose di carico di 8 mg/kg seguita dalla somministrazione del farmaco a una dose di 6 mg/kg ogni 3 settimane, è stata valutata una farmacocinetica non è stato utilizzato il metodo della popolazione lineare a due camere utilizzando i risultati di uno studio di fase III.

L'intervallo riportato delle concentrazioni sieriche di trastuzumab era inferiore, indicando una clearance totale di Herceptin più elevata nei pazienti con carcinoma gastrico avanzato rispetto ai pazienti con carcinoma mammario a cui erano state somministrate le stesse dosi del farmaco. La ragione di ciò rimane sconosciuta.

Ad alte concentrazioni, la clearance totale tende ad essere lineare con la dose. L'emivita è di circa 26 giorni.

L'AUC mediana prevista (allo stato stazionario per un periodo di tre settimane) è 1213 mg die/l, la concentrazione massima mediana allo stato stazionario è 132 mg/l e la concentrazione minima mediana allo stato stazionario è 27,6 mg/l.

Non ci sono informazioni sul contenuto del dominio extracellulare circolante del recettore HER2 (l'antigene che viene "esfoliato" dalla cellula) nel siero di pazienti con carcinoma gastrico.

Non sono stati condotti studi separati sulla farmacocinetica di trastuzumab in pazienti con disfunzione renale/epatica o pazienti anziani. L'età del paziente non influenza i parametri farmacocinetici di trastuzumab.

Indicazioni per l'uso

Secondo le istruzioni, Herceptin è usato per trattare il carcinoma mammario metastatico con sovraespressione tumorale di HER2:

• Monoterapia (dopo uno o più regimi chemioterapici);
• Trattamento di associazione con docetaxel o paclitaxel (in assenza di precedente chemioterapia di prima linea);
• Trattamento combinato con inibitori dell'aromatasi nelle donne in postmenopausa con recettori ormonali positivi (estrogeni e/o progesterone).

Tutte le forme di Herceptin sono prescritte per il carcinoma mammario in stadio iniziale con sovraespressione di HER2:

• Terapia adiuvante dopo l'intervento chirurgico, completamento della chemioterapia neoadiuvante o adiuvante, radioterapia;
• Associazione con docetaxel o paclitaxel dopo chemioterapia adiuvante con ciclofosfamide e doxorubicina;
• Associazione con docetaxel e carboplatino per la chemioterapia adiuvante;
• Associazione con chemioterapia neoadiuvante e successiva monoterapia adiuvante con Herceptin per tumori di diametro superiore a 2 cm o malattia localmente avanzata, inclusa una forma infiammatoria.

Inoltre, l'uso di due forme di liofilizzato è indicato nel trattamento dell'adenocarcinoma avanzato della giunzione esofagogastrica o dello stomaco con iperespressione di HER2. Il farmaco viene prescritto contemporaneamente alla capecitabina o alla somministrazione endovenosa (IV) di fluorouracile e una preparazione a base di platino (in assenza di precedente terapia antitumorale per malattia metastatica).

Controindicazioni

• Grave dispnea a riposo che richiede supporto di ossigeno o a causa di metastasi polmonari;
• Età fino a 18 anni;
• Il periodo della gravidanza e dell'allattamento al seno;
• Ipersensibilità ai componenti del farmaco.

Herceptin deve essere usato con cautela in caso di malattia coronarica, ipertensione, insufficienza cardiaca, malattie polmonari concomitanti o metastasi polmonari, precedente terapia con farmaci cardiotossici (antracicline, ciclofosfamide).

Inoltre, la soluzione per la somministrazione di s / c è controindicata nelle prime fasi del carcinoma mammario in pazienti con angina pectoris, anamnesi di infarto miocardico, insufficienza cardiaca cronica (classe funzionale NYHA II-IV), cardiomiopatia, frazione di eiezione ventricolare sinistra ( LVEF) inferiore al 55%, cardiopatie clinicamente significative, aritmie, ipertensione arteriosa incontrollata, versamento pericardico emodinamicamente significativo, mentre utilizzato come parte della terapia adiuvante con antracicline.

Con cautela, una soluzione per la somministrazione di s / c è prescritta a pazienti con LVEF inferiore al 50%, pazienti anziani.

Istruzioni per l'uso di Herceptin: metodo e dosaggio

Entrambe le forme di liofilizzato vengono somministrate solo per via endovenosa.

Herceptin sotto forma di soluzione viene iniettato s / c.

L'uso del farmaco è indicato solo in ospedale sotto la supervisione di un medico esperto nell'uso della chemioterapia citotossica.

Le reazioni avverse più comuni e pericolose dell'uso di Herceptin:

• Reazioni causate dalla somministrazione del farmaco o reazioni di ipersensibilità: sindrome da distress respiratorio, nausea, mancanza di respiro, brividi e / o febbre, eruzione cutanea, tachicardia, ipotensione arteriosa, broncospasmo, respiro sibilante nei polmoni, diminuzione della saturazione dell'ossigeno nell'emoglobina, vomito, mal di testa ; reazioni locali - arrossamento, gonfiore, prurito, eruzione cutanea nel sito di iniezione;
• Cardiotossicità: spesso - insufficienza cardiaca (classe funzionale II-IV secondo NYHA), associata a esito fatale. Quando il trastuzumab è usato in combinazione con la chemioterapia adiuvante, l'incidenza di insufficienza cardiaca congestizia sintomatica non differisce da quella di quando si riceve la sola chemioterapia ed è leggermente più alta quando i taxani e l'Herceptin sono usati in sequenza. La sicurezza di riprendere o continuare la terapia con sintomi di cardiotossicità non è stata studiata; per migliorare le condizioni dei pazienti, si raccomanda di prescrivere una terapia standard, inclusi glicosidi cardiaci, diuretici, beta-bloccanti e / o inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina. Nella maggior parte dei casi, con segni clinici di beneficio da Herceptin, la terapia viene continuata senza la comparsa di ulteriori eventi cardiaci clinicamente significativi;
• Patologie polmonari: infiltrati polmonari, polmonite, sindrome da distress respiratorio acuto, polmonite, versamento pleurico, insufficienza respiratoria, edema polmonare acuto e altre gravi complicanze polmonari, anche fatali;
• Tossicità ematologica: molto spesso - neutropenia febbrile; spesso - anemia, leucopenia, trombocitopenia, neutropenia; sconosciuto - ipoprotrombinemia. Il rischio di neutropenia è leggermente più alto se associato a docetaxel dopo terapia con antracicline.

Inoltre, Herceptin provoca effetti collaterali caratteristici di ciascuna delle forme di dosaggio del farmaco.

Inoltre, reazioni avverse frequenti e pericolose sullo sfondo dell'uso di una soluzione per la somministrazione di s / c:

• Infezioni: infezione di ferite postoperatorie, pielonefrite acuta, infezioni respiratorie, sepsi;
• Aumento della pressione sanguigna: più spesso nei pazienti con una storia di ipertensione arteriosa.

Overdose

Negli studi clinici non sono stati segnalati casi di sovradosaggio di Herceptin. La condizione dei pazienti dopo una singola somministrazione del farmaco in dosi superiori a 10 mg / kg non è stata studiata. Quando somministrato a dosi ≤ 10 mg/kg, il farmaco è stato ben tollerato.

istruzioni speciali

Herceptin è somministrato in condizioni asettiche.

Prima dell'introduzione, assicurati di controllare l'etichettatura e assicurati che la forma di dosaggio sia appropriata per lo scopo previsto - per fleboclisi endovenoso o somministrazione s / c.

È impossibile somministrare Herceptin sotto forma di liofilizzato in/in bolo o getto, soluzione per somministrazione s/c - in/in.

La soluzione per la somministrazione di s / c è un farmaco pronto all'uso, non deve essere miscelato con altri farmaci. Prima dell'uso, assicurarsi che non vi siano impurità meccaniche e scolorimento della soluzione.

Il nome commerciale e il numero di lotto del farmaco devono essere indicati nella cartella clinica del paziente. Solo il medico curante può sostituire Herceptin con un altro agente biologico.

Il test HER2 viene eseguito solo in un laboratorio specializzato in grado di garantire la qualità della procedura di test.

Herceptin è indicato per il carcinoma mammario metastatico o allo stadio iniziale con solo sovraespressione tumorale di HER2, il liofilizzato è utilizzato anche nel carcinoma gastrico metastatico con sovraespressione tumorale di HER2, stabilito utilizzando metodi di rilevamento accurati e convalidati.

Prima di iniziare l'uso di Herceptin, è necessario confrontare i potenziali benefici e rischi del trattamento.

Quando si prescrive il farmaco, soprattutto nel caso di precedente terapia con antraciclina e ciclofosfamide, i pazienti necessitano di un esame cardiaco approfondito con anamnesi, esame obiettivo, elettrocardiogramma, ecocardiografia e/o ventricolografia con radioisotopi o risonanza magnetica.

Il trattamento deve essere accompagnato da un monitoraggio regolare (1 volta in 3 mesi) della funzione cardiaca e con disfunzione cardiaca asintomatica - ogni 1,5-2 mesi. L'esame cardiologico viene eseguito 1 volta in 6 mesi entro 24 mesi dalla fine della somministrazione di Herceptin.

Nel carcinoma mammario metastatico, non è consigliabile prescrivere Herceptin in combinazione con antracicline.

Le reazioni all'infusione possono verificarsi sia con l'introduzione di Herceptin, sia diverse ore dopo l'infusione. Quando compaiono, è necessario interrompere l'introduzione e monitorare attentamente il paziente fino alla completa eliminazione dei sintomi.

Gravi complicazioni associate a disturbi polmonari possono essere fatali, quindi i pazienti con fattori di rischio devono essere sotto costante controllo medico. Con cautela, Herceptin viene somministrato con precedente o concomitante terapia con altri agenti antineoplastici (radioterapia, gemcitabina, taxani, vinorelbina).

La premedicazione può essere utilizzata per ridurre il rischio di sviluppare reazioni avverse alla somministrazione di Herceptin. Sono indicati analgesici antipiretici, compreso il paracetamolo, o antistaminici (difenidramina). Le reazioni con la somministrazione endovenosa vengono soppresse con successo mediante l'uso di inalazioni di ossigeno, stimolanti beta-adrenergici e glucocorticosteroidi.

Se si verificano reazioni avverse durante la somministrazione del farmaco, il paziente non deve guidare veicoli e meccanismi.

Utilizzare durante la gravidanza e l'allattamento

Durante il trattamento con Herceptin e per almeno 7 mesi dopo la fine della terapia, le donne in età riproduttiva devono usare metodi contraccettivi affidabili.

Se si verifica una gravidanza, è necessario avvertire la donna del rischio di effetti negativi sul feto. Con il trattamento continuato con il farmaco, la paziente incinta dovrebbe essere sotto la costante supervisione di medici di varie specialità.

Non ci sono dati affidabili sul possibile effetto di Herceptin sulla capacità riproduttiva nelle donne. I risultati degli esperimenti sugli animali indicano l'assenza di disturbi della fertilità o effetti negativi sul feto.

Durante la terapia e per almeno 7 mesi dopo il suo completamento, l'allattamento al seno non è raccomandato.

interazione farmacologica

Herceptin liofilizzato è incompatibile con la soluzione di destrosio al 5% e non deve essere diluito o miscelato con altri agenti.

Gli studi clinici non hanno rilevato interazioni con l'uso simultaneo di trastuzumab con altri farmaci.

Analoghi

Trastuzumab è un analogo di Herceptin.

Termini e condizioni di conservazione

Tenere lontano dai bambini.

Conservare a 2-8°C.

Periodo di validità: liofilizzato - 48 mesi, soluzione - 21 mesi.

Ultimo aggiornamento della descrizione da parte del produttore 31.08.2010

Elenco filtrabile

Sostanza attiva:

ATX

Gruppo farmacologico

Classificazione nosologica (ICD-10)

Composizione e forma di rilascio

in flaconcini di vetro incolore, completi di solvente (acqua batteriostatica contenente alcool benzilico all'1,1% come conservante antimicrobico, 20 ml) in flaconcino; in un pacco di cartone 1 flacone con il farmaco e 1 flacone con un solvente.

in bottiglie di vetro incolore; in un pacco di cartone 1 bottiglia.

Descrizione della forma farmaceutica

Liofilizzato da bianco a giallo chiaro.

La soluzione ricostituita è un liquido limpido o leggermente opalescente, da incolore a giallo chiaro.

effetto farmacologico

effetto farmacologico– antitumorale.

Farmacodinamica

Il trastuzumab è un anticorpo monoclonale umanizzato derivato dal DNA ricombinante che interagisce selettivamente con il dominio extracellulare dei recettori del fattore di crescita epidermico umano di tipo 2. LEI2). Questi anticorpi sono IgG 1 , costituiti da regioni umane (regioni costanti di catena pesante) e regioni murine che determinano la complementarità dell'anticorpo p185. LEI2 A LEI2.

LEI2(Anche nuovo O c-erB2) è un proto-oncogene della famiglia dei recettori del fattore di crescita epidermico, recettore tirosina chinasi. LEI2 codifica per una proteina simile al recettore transmembrana da 185 kDa che è strutturalmente simile ad altri membri della famiglia dei recettori del fattore di crescita epidermico. Amplificazione genica LEI2 porta alla sovraespressione proteica LEI2 sulla membrana delle cellule tumorali, che, a sua volta, provoca l'attivazione permanente del recettore LEI2. sovraespressione LEI2 trovato nel tessuto del carcinoma mammario primario nel 25-30% dei pazienti.

Amplificazione/sovraespressione LEI2 indipendentemente associato a una sopravvivenza libera da malattia inferiore rispetto ai tumori non amplificanti/sovraesprimenti LEI2.

Trastuzumab blocca la proliferazione delle cellule tumorali umane che sovraesprimono LEI2. In vitro la citotossicità cellulare anticorpo-dipendente del trastuzumab è principalmente diretta alla sovraespressione delle cellule tumorali LEI2.

Monoterapia con Herceptin ® come terapia di 2a e 3a linea nelle donne con LEI2 carcinoma mammario metastatico positivo, fornisce un tasso di risposta totale del 15% e una sopravvivenza mediana di 13 mesi.

Uso di Herceptin ® in combinazione con paclitaxel come terapia di prima linea nelle donne con carcinoma mammario metastatico e iperespressione LEI2 aumenta il tempo mediano alla progressione della malattia (di 3,9 mesi - da 3,0 a 6,9 mesi), il tasso di risposta e la sopravvivenza a un anno rispetto al solo paclitaxel.

L'uso di Herceptin ® in combinazione con docetaxel come terapia di prima linea in pazienti con LEI2 il carcinoma mammario metastatico positivo aumenta significativamente il tasso di risposta (61% rispetto al 34%), aumenta il tempo mediano alla progressione della malattia di 5,6 mesi e la sopravvivenza mediana (da 22,7 a 31,2 mesi) rispetto alla monoterapia con docetaxel.

L'uso di Herceptin ® in combinazione con anastrozolo come terapia di prima linea in pazienti con carcinoma mammario metastatico con LEI2-la sovraespressione e la positività dei recettori degli estrogeni e/o del progesterone aumentano il periodo di sopravvivenza senza progressione della malattia da 2,4 mesi (anastrozolo in monoterapia) a 4,8 mesi (anastrozolo in combinazione con Herceptin ®). La combinazione di anastrozolo e Herceptin ® aumenta la frequenza complessiva dell'effetto (dal 6,7 al 16,5%), la frequenza del miglioramento clinico (dal 27,9 al 42,7%) e il tempo alla progressione della malattia. Anche il tempo di sopravvivenza globale mediano è aumentato di 4,6 mesi. L'aumento non è stato statisticamente significativo, ma clinicamente significativo, perché più del 50% dei pazienti inizialmente trattati con anastrozolo da solo, dopo la progressione della malattia, sono stati trasferiti al trattamento con Herceptin ® .

Nomina di Herceptin ® dopo l'intervento chirurgico e la chemioterapia adiuvante in pazienti con stadi iniziali di carcinoma mammario e iperespressione LEI2 aumenta significativamente la sopravvivenza libera da malattia (p<0,0001, отношение риска 0,54), безрецидивную выживаемость (p<0,0001, отношение риска 0,51) и выживаемость без отдаленных метастазов (p<0,0001, отношение риска 0,5).

Anticorpi anti-trastuzumab sono stati rilevati in una delle 903 pazienti e non era allergica all'Herceptin®.

Farmacocinetica

Quando il farmaco viene somministrato a pazienti con carcinoma mammario metastatico (BC) e primi stadi di BC sotto forma di brevi infusioni endovenose alla dose di 10, 50, 100, 250 e 500 mg una volta alla settimana, la farmacocinetica è dose-dipendente . La clearance di trastuzumab sullo sfondo di uno stato di equilibrio dopo la somministrazione di una dose di carico (4 mg/kg) e la terapia di mantenimento settimanale alla dose di 2 mg/kg in pazienti con carcinoma mammario metastatico era di 0,225 l/giorno, il volume di distribuzione era 2,95 l, fase terminale T 1/2 - 28,5 giorni (intervallo di confidenza al 95%, intervallo 25,5-32,8 giorni). Entro la settimana 20, la concentrazione sierica di trastuzumab ha raggiunto lo stato stazionario, AUC - 578 mg die/l, Cmin e Cmax erano rispettivamente 66 e 110 mg/ml. Lo stesso tempo è necessario per l'eliminazione del trastuzumab dopo la sospensione del farmaco.

Con l'aumentare della dose, il T1/2 medio aumenta e la clearance del farmaco diminuisce.

Quando si prescrive Herceptin ® nel regime adiuvante in pazienti con stadi precoci di carcinoma mammario secondo un regime di tre settimane (dose di carico di 8 mg/kg, seguita dall'introduzione di 6 mg/kg ogni 3 settimane), la C min di trastuzumab nello stato di equilibrio è di 63 mg/l al 13° ciclo di terapia ed è paragonabile a quello delle pazienti con carcinoma mammario metastatico.

La somministrazione di chemioterapia di associazione (antraciclina/ciclofosfamide, paclitaxel o docetaxel) non influisce sulla farmacocinetica di trastuzumab.

La somministrazione di anastrozolo non influenza la farmacocinetica di trastuzumab.

Non sono stati condotti studi di farmacocinetica nei pazienti anziani e nei pazienti con insufficienza renale o epatica.

L'età non influisce sulla distribuzione di trastuzumab.

Indicazioni per Herceptin ®

carcinoma mammario metastatico con iperespressione tumorale LEI2:

a) in monoterapia, dopo uno o più regimi chemioterapici;

b) in combinazione con paclitaxel o docetaxel, in assenza di precedente chemioterapia (terapia di 1a linea);

c) in combinazione con inibitori dell'aromatasi con recettori ormonali positivi (estrogeni e/o progesterone).

fasi iniziali del cancro al seno con iperespressione tumorale LEI2 sotto forma di terapia adiuvante: dopo intervento chirurgico, completamento di chemioterapia neoadiuvante e/o adiuvante e/o radioterapia.

Controindicazioni

ipersensibilità al trastuzumab o qualsiasi altro componente del farmaco, incl. all'alcool benzilico.

Accuratamente:

ipertensione arteriosa;

insufficienza cardiaca;

malattie polmonari concomitanti o metastasi polmonari;

precedente terapia con farmaci cardiotossici, incl. antracicline/ciclofosfamide;

trattamento nelle prime fasi del cancro al seno con iperespressione del tumore LEI2 in pazienti con storia documentata di insufficienza cardiaca congestizia; con aritmie resistenti alla terapia; con angina pectoris che richiede terapia farmacologica; con difetti cardiaci clinicamente significativi; con infarto miocardico transmurale secondo i dati ECG; con ipertensione resistente alla terapia.

età da bambini (l'efficacia e la sicurezza d'uso non sono state istituite).

Utilizzare durante la gravidanza e l'allattamento

L'effetto di Herceptin ® sul feto, così come l'escrezione nel latte materno, non è stato studiato a sufficienza.

Non sono stati condotti studi sull'uso di Herceptin ® nelle donne in gravidanza. L'uso di Herceptin durante la gravidanza deve essere evitato a meno che il potenziale beneficio per la madre non superi il potenziale rischio per il feto.

Poiché le immunoglobuline G umane (Herceptin ® è una molecola della sottoclasse IgG 1) vengono secrete nel latte materno e il possibile effetto dannoso sul bambino non è noto, l'allattamento al seno deve essere evitato durante il trattamento con Herceptin ® e per 6 mesi dopo l'ultima somministrazione del farmaco.

Studi riproduttivi condotti su scimmie del genere Cinomolgus che hanno ricevuto il farmaco a dosi 25 volte superiori alla dose settimanale di mantenimento per l'uomo (2 mg/kg), non hanno evidenziato un effetto teratogeno del farmaco. Nelle fasi iniziali (20-50 giorni di gravidanza) e tardive (120-150 giorni di gravidanza) dello sviluppo fetale, trastuzumab ha attraversato la placenta. È stato dimostrato che trastuzumab viene secreto nel latte materno. La presenza di trastuzumab nel siero dei piccoli di scimmia non ha influenzato negativamente la loro crescita e sviluppo dalla nascita fino a un mese di età.

L'alcol benzilico, che fa parte dell'acqua batteriostatica come conservante, ha un effetto tossico su neonati e bambini sotto i 3 anni di età.

Effetti collaterali

Lo sviluppo di effetti collaterali è possibile in circa il 50% dei pazienti. Gli effetti indesiderati più comuni sono le reazioni all'infusione.

Reazioni all'infusione: durante la prima infusione si verificano spesso - brividi, febbre, nausea, vomito, dolore, tremore, mal di testa, tosse, vertigini, mancanza di respiro, ipertensione, eruzione cutanea e debolezza, raramente - ipotensione arteriosa, respiro sibilante nei polmoni, broncospasmo, tachicardia, diminuzione della sazietà emoglobina con ossigeno, sindrome da distress respiratorio.

Tutto il corpo: spesso (nel 10% o più dei pazienti) - debolezza, dolore e disagio al petto, dolore alla ghiandola mammaria, febbre, brividi, edema periferico, mucosite, aumento di peso, edema linfangectasico, sindrome simil-influenzale; raramente (si verifica in più dell'1%, ma in meno del 10% dei pazienti) - mal di schiena, infezioni, infezioni associate al catetere, dolore al collo, dolore alla spalla, malessere, perdita di peso, fuoco di Sant'Antonio, influenza; molto raramente - sepsi; casi isolati - coma.

Organi digestivi: spesso - diarrea (27%), nausea, vomito, disgeusia, costipazione, stomatite, gastrite, dolore addominale, dolore epigastrico, epatotossicità; casi isolati - pancreatite, insufficienza epatica, ittero.

Sistema muscoloscheletrico: spesso - artralgia, mialgia, dolore alle estremità, ossalgia, spasmi e crampi muscolari.

Pelle e sue appendici: spesso - eruzione cutanea, eritema, alopecia, violazione della struttura delle unghie, onicoressi o aumento della fragilità delle unghie; raramente - prurito, sudorazione, pelle secca, acne, eruzione maculopapulare; casi isolati - dermatite, orticaria, infiammazione fibrosa del tessuto sottocutaneo, erisipela.

Il sistema cardiovascolare: raramente - vasodilatazione, vampate di calore, tachicardia sopraventricolare, ipotensione arteriosa, insufficienza cardiaca, insufficienza cardiaca congestizia, cardiomiopatia, palpitazioni; molto raramente - una diminuzione della frazione di eiezione, versamento pericardico, bradicardia, disturbi cerebrovascolari; casi isolati - shock cardiogeno, pericardite, ipertensione arteriosa.

Sistema ematopoietico: raramente - leucopenia; meno dell'1% - trombocitopenia, anemia, molto raramente - neutropenia, neutropenia febbrile, leucemia; casi isolati - ipoprotrombinemia.

Sistema nervoso: spesso - parestesia, ipoestesia, mal di testa, anoressia, ipertonicità muscolare; raramente - ansia, depressione, vertigini, letargia, sonnolenza, insonnia, neuropatia periferica; molto raramente - atassia, tremore, paresi; casi isolati - meningite, edema cerebrale, pensiero alterato.

Sistema respiratorio: spesso - tosse, mancanza di respiro, dolore alla gola e alla laringe, epistassi, secrezione nasale, rinofaringite; raramente - soffocamento, faringite, rinite, sinusite, compromissione della funzionalità polmonare, diminuzione della saturazione dell'ossigeno nell'emoglobina, versamento pleurico, infezioni del tratto respiratorio superiore; molto raramente - broncospasmo, sindrome da distress respiratorio, edema polmonare acuto, insufficienza respiratoria; casi isolati - ipossia, edema laringeo, infiltrati polmonari, polmonite, polmonite, pneumofibrosi.

tratto urinario: raramente - cistite, infezioni del tratto urinario, disuria; casi isolati - glomerulonefropatia, insufficienza renale.

organi della vista: aumento della lacrimazione, congiuntivite.

organi uditivi: sordità.

Reazioni di ipersensibilità: molto raramente - reazioni allergiche, angioedema, shock anafilattico.

Reazioni all'infusione: questi sintomi sono generalmente da lievi a moderati e si verificano raramente con infusioni ripetute di Herceptin®. Possono essere trattati con analgesici o antipiretici come la meperidina o il paracetamolo o antistaminici come la difenidramina. A volte le reazioni all'infusione all'introduzione di Herceptin ®, che si manifestano con mancanza di respiro, ipotensione arteriosa, comparsa di respiro sibilante nei polmoni, broncospasmo, tachicardia, diminuzione della saturazione dell'ossigeno nell'emoglobina e sindrome da distress respiratorio, possono essere gravi e portare a una potenziale esito sfavorevole.

Cardiotossicità: durante la terapia con Herceptin ®, possono svilupparsi segni di insufficienza cardiaca, come mancanza di respiro, ortopnea, aumento della tosse, edema polmonare, ritmo tripartito (ritmo di galoppo), diminuzione della frazione di eiezione.

In accordo con i criteri per definire la disfunzione miocardica, l'incidenza di insufficienza cardiaca nel trattamento di Herceptin ® in combinazione con paclitaxel è stata del 9-12%, rispetto alla monoterapia con paclitaxel - 1-4% e alla monoterapia con Herceptin ® - 6-9%. La più alta incidenza di disfunzione cardiaca è stata osservata nei pazienti trattati con Herceptin ® con antraciclina/ciclofosfamide (27-28%), che ha superato significativamente il numero di segnalazioni di effetti indesiderati tra i pazienti trattati solo con antraciclina/ciclofosfamide (7-10%). Nello studio sullo stato del sistema cardiovascolare durante il trattamento con Herceptin ®, è stata osservata insufficienza cardiaca sintomatica nel 2,2% dei pazienti sottoposti a terapia con Herceptin ® e docetaxel e non è stata osservata con docetaxel in monoterapia.

Nei pazienti trattati con Herceptin ® in terapia adiuvante per 1 anno, l'incidenza di insufficienza cardiaca cronica classe funzionale III-IV secondo NYHA (classificazione della New York Heart Association) è stata dello 0,6%.

Poiché il T1/2 medio è di 28,5 giorni (range 25,5-32,8 giorni), il trastuzumab può essere determinato nel siero dopo l'interruzione della terapia per 18-24 settimane. La nomina di un'antraciclina durante questo periodo può aumentare il rischio di sviluppare insufficienza cardiaca, pertanto, insieme a un attento monitoraggio del sistema cardiovascolare, è necessario valutare il rischio / beneficio stimato della terapia.

Tossicità ematologica: con la terapia con Herceptin ®, le manifestazioni di ematotossicità sono rare. Leucopenia, trombocitopenia e anemia di 3o grado secondo la classificazione dell'OMS sono osservate in meno dell'1% dei pazienti. Non sono stati rilevati segni di ematotossicità di grado 4.

Nei pazienti trattati con Herceptin ® in combinazione con paclitaxel, si è verificato un aumento dell'incidenza di ematotossicità rispetto ai pazienti trattati con paclitaxel in monoterapia (rispettivamente 34 e 21%). Molto probabilmente, ciò era dovuto all'uso prolungato di paclitaxel nel gruppo della terapia di combinazione, poiché nei pazienti di questo gruppo il tempo alla progressione della malattia era maggiore rispetto ai pazienti con paclitaxel in monoterapia. Anche l'incidenza di tossicità ematologica è aumentata nel gruppo Herceptin® e docetaxel rispetto al solo docetaxel (32% e 22% di neutropenia di grado 3 e 4, rispettivamente, secondo i criteri comuni di tossicità del National Cancer Institute (NCI-CTC). l'incidenza di neutropenia febbrile/sepsi neutropenica è aumentata nei pazienti trattati con Herceptin® in combinazione con docetaxel (rispettivamente 23% e 17%).

La frequenza di tossicità ematologica di III e IV gravità secondo i criteri di tossicità NCI-CTC in pazienti con stadi precoci di carcinoma mammario trattati con Herceptin ® è stata dello 0,4%.

Epato- e nefrotossicità: con la monoterapia con Herceptin ®, l'epatotossicità del 3o o 4o grado secondo la classificazione dell'OMS è stata osservata nel 12% dei pazienti con carcinoma mammario metastatico. Nel 60% di essi i fenomeni di epatotossicità hanno accompagnato la progressione del danno epatico metastatico. Nei pazienti trattati con Herceptin ® e paclitaxel, l'epatotossicità di 3° e 4° grado secondo la classificazione dell'OMS si è verificata meno frequentemente rispetto alla monoterapia con paclitaxel (7 e 15%, rispettivamente). La nefrotossicità del 3o e 4o grado non si è sviluppata.

Diarrea: con la monoterapia con Herceptin ®, la diarrea è stata osservata nel 27% dei pazienti con carcinoma mammario metastatico. Un aumento della frequenza della diarrea, principalmente di gravità da lieve a moderata, è stato osservato anche nei pazienti trattati con l'associazione di Herceptin ® con paclitaxel, rispetto ai pazienti trattati con paclitaxel in monoterapia.

Nei pazienti con stadi precoci di carcinoma mammario, la diarrea si è verificata con una frequenza del 7%.

Infezioni: l'incidenza di infezioni, principalmente infezioni lievi del tratto respiratorio superiore, che non avevano un grande significato clinico, così come infezioni associate a catetere, è stata più alta con Herceptin ® in combinazione con paclitaxel che con paclitaxel da solo.

In pazienti con carcinoma mammario metastatico con LEI2-sovraespressione e recettori positivi per estrogeni e/o progesterone quando si utilizza la combinazione di Herceptin ® con anastrozolo, non si sono sviluppati nuovi eventi avversi e non è stato osservato un aumento dell'incidenza di eventi avversi già noti.

Interazione

Non sono stati condotti studi specifici di interazione farmacologica con Herceptin ® nell'uomo. Negli studi clinici non sono state osservate interazioni clinicamente significative con farmaci usati in concomitanza.

Ciclofosfamide, doxorubicina, epirubicina aumentano il rischio di cardiotossicità.

Dosaggio e somministrazione

Test di espressione tumorale LEI2 prima di iniziare il trattamento con Herceptin ® è obbligatorio.

Herceptin ® viene somministrato solo per fleboclisi endovenoso; è impossibile somministrare il farmaco in/in getto o bolo!

Herceptin ® è incompatibile con la soluzione di glucosio al 5% a causa della possibilità di aggregazione proteica.

Herceptin ® non deve essere miscelato con altri medicinali.

La soluzione Herceptin ® è compatibile con le sacche per infusione in PVC e PE.

Preparazione della soluzione

La preparazione del farmaco per la somministrazione deve essere effettuata in condizioni asettiche.

1. Preparato concentrato (Herceptin ® 440 mg): il contenuto di un flaconcino viene diluito in 20 ml di acqua batteriostatica per preparazioni iniettabili fornita con il preparato, contenente alcool benzilico all'1,1% come conservante antimicrobico. Il risultato è una soluzione concentrata riutilizzabile contenente 21 mg di trastuzumab per ml e con un pH di 6,0. L'uso di altri solventi dovrebbe essere evitato.

Istruzioni per la preparazione del concentrato:

a) con una siringa sterile, iniettare lentamente 20 ml di acqua batteriostatica per preparazioni iniettabili in un flaconcino con 440 mg di Herceptin ® , indirizzando il getto di liquido direttamente sul liofilizzato. Per sciogliere, agitare delicatamente il flacone con movimenti rotatori. Non scuotere!

Quando il farmaco viene sciolto, si forma spesso una piccola quantità di schiuma. L'eccessiva formazione di schiuma può rendere difficile ottenere la giusta dose del farmaco dal flaconcino. Per evitare ciò, lasciare riposare la soluzione per circa 5 minuti.

Il concentrato preparato deve essere limpido e incolore o avere un colore giallo pallido.

Un flacone di Herceptin® soluzione concentrata preparato con acqua batteriostatica per preparazioni iniettabili è stabile per 28 giorni a 2-8°C. Dopo 28 giorni, il resto della soluzione non utilizzato deve essere eliminato. Il concentrato preparato non può essere congelato;

b) è consentito utilizzare Herceptin ® 440 mg di acqua sterile per preparazioni iniettabili (senza conservanti) come solvente (vedere preparazione sopra). In questo caso si consiglia di utilizzare il concentrato subito dopo la preparazione. Se necessario, la soluzione può essere conservata per non più di 24 ore ad una temperatura di 2-8 °C. Il concentrato preparato non deve essere congelato.

2. Herceptin ® 150 mg: una fiala con 150 mg del farmaco viene utilizzata una sola volta. Il contenuto di un flacone di Herceptin ® 150 mg viene diluito in 7,2 ml di acqua sterile per preparazioni iniettabili (vedere metodo di preparazione sopra) e quindi utilizzato immediatamente per preparare una soluzione per infusione.

La soluzione concentrata preparata (concentrato) deve essere trasparente e incolore o avere un colore giallo pallido.

Se non viene eseguita un'ulteriore diluizione, il concentrato specificato può essere conservato per non più di 24 ore a una temperatura di 2-8 ° C (non congelare), mentre la responsabilità di garantire la sterilità della soluzione spetta allo specialista che ha preparato il concentrato.

Istruzioni per un'ulteriore diluizione del farmaco

Volume della soluzione:

La quantità necessaria per somministrare una dose di carico di 4 mg/kg di trastuzumab o una dose di mantenimento di 2 mg/kg di trastuzumab è determinata dalla seguente formula:

Volume (ml) = peso corporeo (kg) × dose (4 mg/kg di carico o 2 mg/kg di mantenimento) / 21 (mg/ml, concentrazione della soluzione preparata)

La quantità necessaria per somministrare una dose di carico di trastuzumab di 8 mg/kg o una dose di mantenimento di 6 mg/kg è determinata dalla seguente formula:

Volume (ml) = peso corporeo (kg) × dose (8 mg/kg di carico o 6 mg/kg di mantenimento) / 21 (mg/ml, concentrazione della soluzione preparata)

Dal flacone con il concentrato preparato (soluzione concentrata), raccogliere il volume appropriato e iniettarlo in una sacca per infusione con 250 ml di soluzione di cloruro di sodio allo 0,9%. Quindi la sacca per infusione deve essere capovolta con cura per miscelare la soluzione, evitando la formazione di schiuma. Prima dell'introduzione della soluzione dovrebbe essere pre-controllato (visivamente) per l'assenza di impurità meccaniche e scolorimento. La soluzione per infusione deve essere somministrata immediatamente dopo la sua preparazione. Se la diluizione è stata effettuata in condizioni asettiche, la soluzione per infusione nella sacca può essere conservata a una temperatura di 2-8 ° C per non più di 24 ore La soluzione finita non deve essere congelata.

Regime di dosaggio standard

Durante ogni somministrazione di trastuzumab, il paziente deve essere attentamente monitorato per brividi, febbre e altre reazioni all'infusione.

Carcinoma mammario metastatico, somministrazione settimanale

Monoterapia o terapia di associazione con paclitaxel o docetaxel

Dose di carico: 4 mg/kg per infusione endovenosa di 90 minuti. In caso di febbre, brividi o altre reazioni all'infusione, l'infusione viene interrotta. Dopo la scomparsa dei sintomi, l'infusione viene ripresa.

Dose di mantenimento: 2 mg/kg una volta alla settimana. Se la dose precedente è stata ben tollerata, il farmaco può essere somministrato come infusione a goccia di 30 minuti fino alla progressione della malattia.

Terapia di associazione con inibitori dell'aromatasi

Dose di carico: 4 mg/kg di peso corporeo come infusione endovenosa a goccia di 90 minuti.

Dose di mantenimento: 2 mg/kg di peso corporeo una volta alla settimana. Se la dose precedente è stata ben tollerata, il farmaco può essere somministrato come infusione a goccia di 30 minuti fino alla progressione della malattia.

Primi stadi del cancro al seno, introduzione dopo 3 settimane

Dose di carico: 8 mg/kg, dopo 3 settimane, inserire il farmaco alla dose di 6 mg/kg, quindi - in dose di mantenimento: 6 mg/kg ogni 3 settimane come infusione endovenosa di 90 minuti.

Se trastuzumab è programmato per essere saltato entro 7 giorni o meno, trastuzumab 6 mg/kg deve essere somministrato appena possibile (senza attendere la successiva somministrazione programmata) e poi somministrato una volta ogni 3 settimane secondo lo schema stabilito. Se l'interruzione della somministrazione del farmaco è stata superiore a 7 giorni, è necessario reintrodurre una dose di carico di trastuzumab 8 mg/kg e poi continuare la somministrazione a 6 mg/kg ogni 3 settimane.

I pazienti con stadi precoci di carcinoma mammario devono ricevere la terapia con Herceptin ® per un anno o fino a quando non compaiono segni di progressione della malattia.

Aggiustamento della dose

Durante il periodo di mielosoppressione reversibile indotta dalla chemioterapia, il corso della terapia con Herceptin ® può essere continuato dopo una riduzione della dose della chemioterapia o la sua sospensione temporanea, previo attento monitoraggio delle complicanze dovute alla neutropenia.

Non è richiesta una riduzione della dose nei pazienti anziani.

Overdose

Negli studi clinici non si sono verificati casi di overdose. L'introduzione di Herceptin ® in dosi singole superiori a 10 mg/kg non è stata studiata.

istruzioni speciali

Il trattamento con Herceptin ® deve essere effettuato solo sotto la supervisione di un oncologo.

Raramente, con l'introduzione di Herceptin ®, si verificano gravi reazioni avverse all'infusione che richiedono l'interruzione del farmaco e un'attenta osservazione del paziente fino alla risoluzione di questi sintomi. L'inalazione di ossigeno, gli stimolanti beta-adrenergici, GCS sono usati con successo per il sollievo. Il rischio di reazioni fatali all'infusione è maggiore nei pazienti con dispnea a riposo causata da metastasi polmonari o malattie concomitanti, pertanto, deve essere prestata estrema cautela nel trattamento di tali pazienti, valutando attentamente i benefici dell'uso del farmaco con il suo rischio.

Reazioni avverse gravi con esiti avversi nei polmoni con la nomina di Herceptin ® sono state osservate raramente e si sono verificate sia durante l'infusione, come manifestazioni di reazioni all'infusione, sia dopo la somministrazione del farmaco. Il rischio di gravi reazioni avverse polmonari è maggiore nei pazienti con metastasi polmonari e dispnea a riposo.

L'insufficienza cardiaca (classe funzionale II-IV secondo NYHA), osservata dopo terapia con Herceptin ® in monoterapia o in combinazione con paclitaxel dopo chemioterapia con antracicline (doxorubicina o epirubicina), in alcuni casi può essere fatale.

Quando si trattano pazienti con insufficienza cardiaca preesistente, ipertensione arteriosa o malattia coronarica accertata, nonché pazienti con carcinoma mammario in fase iniziale e frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) del 55% o inferiore, è necessario prestare particolare attenzione. I pazienti a cui è prevista la prescrizione di Herceptin ® , in particolare quelli che hanno precedentemente ricevuto antracicline e ciclofosfamide, devono prima sottoporsi a un esame cardiaco approfondito, compresa l'anamnesi, l'esame fisico e uno o più dei seguenti metodi di esame strumentale: elettrocardiografia, ecocardiografia , ventricolografia con radioisotopi. Prima di iniziare il trattamento con Herceptin ®, è necessario confrontare attentamente i possibili benefici e rischi della sua nomina.

Durante il trattamento con Herceptin ®, è necessario esaminare la funzione del cuore ogni 3 mesi.

Nella disfunzione cardiaca asintomatica, è consigliabile monitorare la condizione più frequentemente (ad esempio, ogni 6-8 settimane). In presenza di una diminuzione persistente della LVEF, anche in assenza di sintomi clinici, si dovrebbe prendere in considerazione l'interruzione della terapia con Herceptin ®, a condizione che in un particolare paziente non dia un chiaro effetto clinico. Se durante la terapia con Herceptin ® compaiono sintomi di insufficienza cardiaca, deve essere prescritta una terapia standard. Nei pazienti con sintomi clinicamente significativi di scompenso cardiaco, la terapia con Herceptin deve essere interrotta a meno che il beneficio per il singolo paziente non superi sostanzialmente il rischio.

Se la LVEF diminuisce di 10 punti rispetto al basale e/o al 50% o meno, la terapia con Herceptin® deve essere interrotta e la LVEF deve essere rivalutata dopo 3 settimane, se la LVEF non è migliorata, la terapia deve essere interrotta, a meno che non si tragga beneficio dalla sua l'uso per un particolare paziente non supera significativamente il rischio.

La maggior parte dei pazienti che sviluppano insufficienza cardiaca migliorano con la terapia medica standard, inclusi diuretici, glicosidi cardiaci e/o ACE-inibitori. La maggior parte dei pazienti con sintomi cardiaci nei quali il trattamento con Herceptin ® è efficace continua la terapia settimanale con Herceptin ® senza peggioramento delle condizioni cardiache.

Quando si prescrive Herceptin ® a un paziente con ipersensibilità all'alcool benzilico, il farmaco deve essere diluito con acqua per preparazioni iniettabili, mentre da ciascun flaconcino multidose può essere prelevata una sola dose. Il farmaco rimanente deve essere eliminato.

Condizioni di conservazione per Herceptin ®

Ad una temperatura di 2-8 °C.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Periodo di validità di Herceptin ®

4 anni.

Non utilizzare dopo la data di scadenza riportata sulla confezione.

Sinonimi di gruppi nosologici

Categoria ICD-10	Sinonimi di malattie secondo ICD-10
C50 Tumori maligni della ghiandola mammaria	Forma ormono-dipendente di carcinoma mammario ricorrente nelle donne in menopausa
	Tumore al seno dipendente dagli ormoni
	Carcinoma mammario disseminato
	Carcinoma mammario disseminato
	Carcinoma mammario disseminato con sovraespressione di HER2
	Tumore maligno della mammella
	Tumori maligni della mammella
	carcinoma mammario
	Cancro al seno controlaterale
	Carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico
	Carcinoma mammario localmente avanzato
	Carcinoma mammario localmente ricorrente
	Carcinoma mammario metastatico
	Metastasi di tumori al seno
	Carcinoma mammario metastatico
	Carcinoma mammario inoperabile
	carcinoma mammario inoperabile
	Tumori delle ghiandole mammarie
	Cancro al seno nelle donne con metastasi
	Cancro al seno negli uomini con metastasi
	tumore al seno
	Cancro al seno negli uomini
	Cancro mammario
	Cancro al seno con metastasi a distanza
	Cancro al seno in postmenopausa
	Dipendente dall'ormone del cancro al seno
	Cancro al seno con metastasi locali
	Cancro al seno con metastasi
	Cancro al seno con metastasi regionali
	Cancro al seno con metastasi
	Cancro del capezzolo e dell'areola del seno
	Forme comuni di cancro al seno ormono-dipendenti
	Cancro al seno avanzato
	Cancro al seno ricorrente
	Ricorrenza di tumori al seno
	tumore al seno
	Carcinoma mammario estrogeno-dipendente
	Carcinoma mammario estrogeno dipendente

In questo articolo, puoi leggere le istruzioni per l'uso del farmaco Herceptin. Vengono presentate le recensioni dei visitatori del sito - i consumatori di questo medicinale, nonché le opinioni dei medici degli specialisti sull'uso di Herceptin nella loro pratica. Ti chiediamo gentilmente di aggiungere attivamente le tue recensioni sul farmaco: il medicinale ha aiutato o meno a sbarazzarsi della malattia, quali complicazioni ed effetti collaterali sono stati osservati, forse non dichiarati dal produttore nell'annotazione. Analoghi di Herceptin in presenza di analoghi strutturali esistenti. Utilizzare per il trattamento del cancro al seno e allo stomaco, negli adulti, nei bambini e durante la gravidanza e l'allattamento. La composizione del farmaco.

Herceptin- è un anticorpo monoclonale umanizzato derivato da DNA ricombinante che interagisce selettivamente con il dominio extracellulare del recettore del fattore di crescita epidermico umano di tipo 2 (HER2). Questi anticorpi sono IgG1 composti da regioni umane (regioni costanti di catena pesante) e regioni di topo che determinano la complementarità dell'anticorpo anti-HER2 p185 HER2.

Il proto-oncogene HER2 o c-erB2 codifica per una proteina simile al recettore transmembrana da 185 kDa che è strutturalmente simile ad altri membri della famiglia dei recettori del fattore di crescita epidermico. L'iperespressione di HER2 si trova nel tessuto del carcinoma mammario primario (BC) nel 25-30% dei pazienti e nel tessuto del carcinoma gastrico avanzato nel 6,8-42,6% dei pazienti. L'amplificazione del gene HER2 porta alla sovraespressione della proteina HER2 sulla membrana cellulare tumorale, che a sua volta causa l'attivazione permanente del recettore HER2.

Gli studi dimostrano che i pazienti con carcinoma mammario con amplificazione o sovraespressione di HER2 nel tessuto tumorale hanno una sopravvivenza libera da malattia inferiore rispetto ai pazienti senza amplificazione o sovraespressione di HER2 nel tessuto tumorale.

Trastuzumab (il principio attivo di Herceptin) blocca la proliferazione delle cellule tumorali umane che sovraesprimono HER2. La citotossicità cellulare anticorpo-dipendente del trastuzumab è principalmente diretta alle cellule tumorali che sovraesprimono HER2.

Immunogenicità

Anticorpi anti-trastuzumab sono stati rilevati in uno dei 903 pazienti con carcinoma mammario che hanno ricevuto il farmaco da solo o in combinazione con chemioterapia, mentre non sono stati rilevati segni di allergia all'Herceptin.

Non sono disponibili dati sull'immunogenicità con Herceptin nel trattamento del cancro gastrico.

Composto

Trastuzumab + eccipienti.

Farmacocinetica

La farmacocinetica di trastuzumab è stata studiata in pazienti con carcinoma mammario metastatico e nelle prime fasi del carcinoma mammario, nonché in pazienti con carcinoma gastrico avanzato. Non sono stati condotti studi speciali sullo studio delle interazioni farmacologiche.

Cancro mammario

Con l'introduzione del farmaco sotto forma di brevi infusioni endovenose alla dose di 10, 50, 100, 250 e 500 mg una volta alla settimana, la farmacocinetica era non lineare. Con l'aumentare della dose, la clearance del farmaco è diminuita. Nel siero del sangue di alcuni pazienti con carcinoma mammario e sovraespressione di HER2, è stato trovato un dominio extracellulare circolante del recettore HER2 (antigene "esfoliante" dalla cellula). Nel 64% dei pazienti esaminati, nei primi campioni di siero, è stato rilevato un antigene "esfoliante" dalla cellula ad una concentrazione che raggiungeva i 1880 ng/ml (mediana 11 ng/ml). I pazienti che avevano un'alta concentrazione di antigene "disperso" dalla cellula, probabilmente potevano avere un Cmin più basso. Tuttavia, la maggior parte dei pazienti con livelli elevati di antigene di eliminazione alla somministrazione settimanale ha raggiunto la concentrazione sierica target di trastuzumab entro la settimana 6. Non c'era alcuna relazione significativa tra il livello iniziale di antigene "esfoliato" dalla cellula e la risposta clinica.

Cancro allo stomaco avanzato

I livelli sierici di trastuzumab sono stati osservati essere inferiori, pertanto è stato riscontrato che la clearance totale del farmaco nei pazienti con carcinoma gastrico avanzato è superiore rispetto ai pazienti con carcinoma mammario trattati con trastuzumab alla stessa dose. La ragione di ciò è sconosciuta. Ad alte concentrazioni, la clearance totale è prevalentemente lineare. Non sono disponibili dati sul livello del dominio extracellulare circolante del recettore HER2 (antigene "esfoliante" dalla cellula) nel siero di pazienti con carcinoma gastrico.

Farmacocinetica in gruppi speciali di pazienti

Non sono stati condotti studi di farmacocinetica separati nei pazienti anziani e nei pazienti con insufficienza renale o epatica.

L'età non influisce sulla distribuzione di trastuzumab.

Indicazioni

Cancro mammario

Carcinoma mammario metastatico con sovraespressione tumorale di HER2:

• in monoterapia, dopo uno o più regimi chemioterapici;
• in combinazione con paclitaxel o docetaxel, in assenza di precedente chemioterapia (terapia di prima linea);
• in combinazione con inibitori dell'aromatasi con recettori ormonali positivi (estrogeni e/o progesterone) nelle donne in postmenopausa.

Stadi precoci del carcinoma mammario con sovraespressione tumorale di HER2:

• sotto forma di terapia adiuvante dopo l'intervento chirurgico, completamento della chemioterapia (neoadiuvante o adiuvante) e radioterapia;
• in combinazione con paclitaxel o docetaxel dopo chemioterapia adiuvante con doxorubicina e ciclofosfamide;
• in combinazione con chemioterapia adiuvante costituita da docetaxel e carboplatino;
• in combinazione con chemioterapia neoadiuvante e successiva monoterapia adiuvante con trastuzumab nella malattia localmente avanzata (inclusa quella infiammatoria) o nei casi in cui la dimensione del tumore supera i 2 cm di diametro.

Cancro allo stomaco avanzato

Adenocarcinoma avanzato dello stomaco o della giunzione esofagogastrica con sovraespressione tumorale di HER2:

• in combinazione con capecitabina o fluorouracile per via endovenosa e una preparazione a base di platino in assenza di precedente terapia antitumorale per malattia metastatica.

Modulo per il rilascio

Liofilizzato per soluzione per infusione 150 mg (iniezioni in fiale iniettabili).

Liofilizzato per la preparazione di un concentrato per la preparazione di una soluzione per infusioni 440 mg.

Istruzioni per l'uso e regime di dosaggio

Per via endovenosa, per infusione, alla dose di 4 mg/kg per 90 minuti, poi alla dose di mantenimento di 2 mg/kg per 30 minuti (in caso di scarsa tolleranza, più a lungo) 1 volta alla settimana.

Il test per l'espressione del tumore HER2 prima dell'inizio del trattamento con Herceptin è obbligatorio.

Herceptin viene somministrato solo per via endovenosa per fleboclisi (tramite contagocce)! È impossibile somministrare il farmaco per via endovenosa a getto o bolo!

Herceptin non è compatibile con il 5% di destrosio a causa del potenziale di aggregazione proteica. Herceptin non deve essere miscelato o diluito con altri medicinali.

La soluzione di Herceptin è compatibile con le sacche per infusione in cloruro di polivinile, polietilene e polipropilene.

Preparazione della soluzione

La preparazione del farmaco per la somministrazione deve essere effettuata in condizioni asettiche.

Istruzioni per la preparazione della soluzione

Il contenuto del flaconcino con 150 mg di Herceptin viene sciolto in 7,2 ml di acqua sterile per preparazioni iniettabili.

1. Con una siringa sterile, inietti lentamente 7,2 ml di acqua sterile per preparazioni iniettabili in un flaconcino da 150 mg di Herceptin, dirigendo il getto liquido direttamente sul liofilizzato.

Quando il farmaco viene sciolto, si forma spesso una piccola quantità di schiuma. Per evitare ciò, lasciare riposare la soluzione per circa 5 minuti. La soluzione preparata deve essere limpida e incolore o avere un colore giallo pallido.

Condizioni di conservazione della soluzione preparata

Una bottiglia con 150 mg del farmaco viene utilizzata una sola volta.

La soluzione di Herceptin è fisicamente e chimicamente stabile per 24 ore a 2-8 gradi Celsius dopo la ricostituzione con acqua sterile per preparazioni iniettabili. Non congelare!

Istruzioni per la preparazione del concentrato

Il contenuto del flaconcino di Herceptin è diluito in 20 ml di acqua batteriostatica per preparazioni iniettabili fornita con il farmaco, contenente alcool benzilico all'1,1% come conservante antimicrobico. Il risultato è una soluzione concentrata riutilizzabile contenente 21 mg di trastuzumab per ml e con un pH di 6,0.

Durante la dissoluzione, il farmaco deve essere maneggiato con cura. Durante la dissoluzione, si dovrebbe evitare un'eccessiva formazione di schiuma, quest'ultima potrebbe rendere difficile il prelievo della dose desiderata del farmaco dalla fiala.

1. Con una siringa sterile, inietti lentamente 20 ml di acqua batteriostatica per preparazioni iniettabili in un flaconcino da 440 mg di Herceptin, indirizzando il getto di liquido direttamente sul liofilizzato.
2. Per sciogliere, agitare delicatamente il flacone con movimenti rotatori. Non scuotere!

Quando il farmaco viene sciolto, si forma spesso una piccola quantità di schiuma. Per evitare ciò, lasciare riposare la soluzione per circa 5 minuti. Il concentrato preparato deve essere limpido e incolore o avere un colore giallo pallido.

La soluzione concentrata di Herceptin, preparata con acqua batteriostatica per preparazioni iniettabili, è stabile per 28 giorni a una temperatura di 2-8 gradi Celsius. Il concentrato preparato contiene un conservante e può quindi essere utilizzato più volte. Dopo 28 giorni, qualsiasi concentrato non utilizzato deve essere eliminato. Non congelare!

L'acqua sterile per preparazioni iniettabili (senza conservanti) è consentita come diluente per Herceptin 440 mg. L'uso di altri solventi dovrebbe essere evitato. Se si utilizza acqua sterile per preparazioni iniettabili come diluente, il concentrato è stabile fisicamente e chimicamente solo per 24 ore a 2-8 gradi Celsius e dopo questo periodo deve essere eliminato. Non congelare!

Effetto collaterale

• sepsi neutropenica;
• cistite;
• infezioni;
• influenza;
• rinofaringite;
• sinusite;
• infezioni della pelle;
• rinite;
• infezioni delle vie respiratorie superiori;
• infezioni del tratto urinario;
• erisipela;
• flemmone;
• sepsi;
• progressione di una neoplasia maligna;
• anemia, neutropenia, trombocitopenia, leucopenia;
• reazioni anafilattiche;
• shock anafilattico;
• perdita di peso;
• anoressia;
• ansia;
• depressione;
• insonnia;
• pensiero alterato;
• tremore;
• vertigini;
• mal di testa;
• neuropatia periferica;
• parestesia;
• ipertonicità muscolare;
• sonnolenza;
• disgeusia (distorsione della percezione del gusto);
• atassia;
• paresi;
• gonfiore del cervello;
• congiuntivite;
• aumento della lacrimazione;
• occhi asciutti;
• papilledema;
• emorragia retinica;
• sordità;
• diminuzione e aumento della pressione sanguigna;
• violazione del ritmo cardiaco;
• battito cardiaco;
• flutter atriale o ventricolare;
• diminuzione della frazione di eiezione del ventricolo sinistro;
• "maree";
• insufficienza cardiaca (congestizia);
• tachiaritmia sopraventricolare;
• cardiomiopatia;
• ipotensione arteriosa;
• vasodilatazione;
• versamento pericardico;
• shock cardiogenico;
• pericardite;
• bradicardia;
• tosse;
• sangue dal naso;
• rinorrea;
• polmonite;
• asma bronchiale;
• faringite;
• polmonite;
• edema polmonare acuto;
• broncospasmo;
• ipossia;
• gonfiore della laringe;
• ortopnea;
• edema polmonare;
• diarrea, stitichezza;
• vomito, nausea;
• gonfiore delle labbra;
• mal di stomaco;
• pancreatite;
• dispepsia;
• emorroidi;
• bocca asciutta;
• ittero;
• eritema;
• eruzione cutanea;
• gonfiore del viso;
• pelle secca;
• ecchimosi;
• iperidrosi;
• angioedema;
• dermatite;
• orticaria;
• artralgia;
• mialgia;
• artrite;
• mal di schiena;
• spasmi muscolari;
• dolore al collo;
• nefropatia;
• glomerulonefrite membranosa;
• glomerulonefropatia;
• insufficienza renale;
• ipoplasia fatale dei polmoni e ipoplasia dei reni nel feto;
• infiammazione/mastite mammaria;
• astenia;
• dolore al petto;
• brividi;
• debolezza;
• febbre;
• edema periferico.

Controindicazioni

• grave dispnea a riposo dovuta a metastasi polmonari o che richiedono supporto di ossigeno;
• bambini sotto i 18 anni (l'efficacia e la sicurezza d'uso nei bambini non sono state stabilite);
• gravidanza;
• periodo di allattamento al seno;
• ipersensibilità al trastuzumab o qualsiasi altro componente del farmaco, incl. all'alcool benzilico contenuto come conservante nell'acqua batteriostatica per preparazioni iniettabili fornita con ciascun flaconcino multidose da 440 mg.

Utilizzare durante la gravidanza e l'allattamento

Le donne in età fertile devono usare metodi contraccettivi affidabili durante il trattamento con Herceptin e per almeno 6 mesi dopo la fine del trattamento.

In caso di gravidanza è necessario avvertire la donna della possibilità di effetti nocivi sul feto. Se la donna incinta continua a ricevere la terapia con Herceptin, dovrebbe essere sotto la stretta supervisione di medici di diverse specialità. Non è noto se Herceptin influenzi la fertilità nelle donne. I risultati degli esperimenti sugli animali non hanno rivelato segni di compromissione della fertilità o effetti negativi sul feto.

L'alcool benzilico, contenuto come conservante nell'acqua batteriostatica per preparazioni iniettabili fornita con ciascun flaconcino multidose da 440 mg, è tossico nei neonati e nei bambini di età inferiore a 3 anni.

Uso nei bambini

L'efficacia e la sicurezza del farmaco nei bambini sotto i 18 anni di età non sono state stabilite.

L'alcol benzilico, che fa parte dell'acqua batteriostatica come conservante, ha un effetto tossico su neonati e bambini sotto i 3 anni di età.

Uso in pazienti anziani

Non è richiesta una riduzione della dose di Herceptin nei pazienti anziani.

istruzioni speciali

Il trattamento con Herceptin deve essere effettuato solo sotto la supervisione di un oncologo. Il test HER2 deve essere eseguito in un laboratorio specializzato in grado di fornire il controllo di qualità della procedura di test.

Herceptin deve essere utilizzato solo in pazienti con carcinoma mammario metastatico o in stadio iniziale in presenza di sovraespressione tumorale di HER2 determinata mediante immunoistochimica (IHC) o amplificazione del gene HER2 determinata mediante ibridazione (FISH o SISH). Devono essere utilizzati metodi di determinazione accurati e convalidati.

Herceptin deve essere usato nei pazienti con carcinoma gastrico metastatico solo se è presente sovraespressione tumorale di HER2, identificata da IHC come IHC2+ e confermata da SISH o FISH o IHC3+. Devono essere utilizzati metodi di determinazione accurati e convalidati.

Attualmente non sono disponibili dati provenienti da studi clinici su pazienti che hanno ricevuto Herceptin ripetutamente dopo l'uso in terapia adiuvante.

Reazioni all'infusione e reazioni di ipersensibilità

Raramente, con l'introduzione del farmaco Herceptin, si sono verificate gravi reazioni avverse all'infusione: mancanza di respiro, ipotensione arteriosa, respiro sibilante nei polmoni, ipertensione arteriosa, broncospasmo, tachiaritmia sopraventricolare, diminuzione della saturazione dell'ossigeno nell'emoglobina, anafilassi, sindrome da distress respiratorio, orticaria e angioedema . La maggior parte di essi si è verificata durante l'infusione o entro 2,5 ore dall'inizio della prima iniezione. Se si verifica una reazione all'infusione, la somministrazione deve essere interrotta. Il paziente deve essere attentamente monitorato fino alla risoluzione di tutti i sintomi. Una terapia efficace per reazioni gravi è l'uso di inalazione di ossigeno, beta-agonisti, corticosteroidi. In caso di reazioni all'infusione gravi e pericolose per la vita, si deve prendere in considerazione l'interruzione di ulteriori terapie con Herceptin.

In rari casi, queste reazioni sono state associate a esito fatale. Il rischio di reazioni fatali all'infusione è maggiore nei pazienti con dispnea a riposo dovuta a metastasi polmonari o comorbilità, pertanto questi pazienti non devono essere trattati con Herceptin.

Sono stati segnalati casi in cui, dopo un miglioramento iniziale, è stato osservato un deterioramento, così come casi con un rapido deterioramento ritardato della condizione. La morte è avvenuta entro poche ore o una settimana dopo l'infusione. In casi molto rari, i pazienti hanno sviluppato sintomi di reazioni all'infusione o sintomi polmonari (più di 6 ore dopo l'inizio della somministrazione di Herceptin). I pazienti devono essere avvertiti del possibile sviluppo ritardato di questi sintomi e della necessità di un contatto immediato con il medico curante se si verificano.

Patologie polmonari

Quando si utilizza il farmaco Herceptin nel periodo post-registrazione, sono stati registrati gravi eventi polmonari, che a volte sono stati accompagnati da un esito fatale. Inoltre, sono stati osservati casi di malattia polmonare interstiziale (ILD), inclusi infiltrati polmonari, sindrome da distress respiratorio acuto, polmonite, polmonite, versamento pleurico, edema polmonare acuto e insufficienza respiratoria. I fattori di rischio associati all'ILD includono: terapia precedente o concomitante con altri farmaci antineoplastici noti per essere associati all'ILD (taxani, gemcitabina, vinorelbina e radioterapia). Questi fenomeni possono verificarsi sia durante l'infusione (come manifestazioni di reazioni all'infusione) che ritardati. Il rischio di gravi reazioni polmonari è maggiore nei pazienti con metastasi polmonari, comorbilità e dispnea a riposo. Pertanto, tali pazienti non devono ricevere Herceptin. Si deve usare cautela, specialmente nei pazienti che ricevono una terapia concomitante con taxani, a causa dello sviluppo di polmonite.

Cardiotossicità

Istruzioni generali

L'insufficienza cardiaca (classe funzionale NYHA 2-4) osservata dopo terapia con trastuzumab da solo o in combinazione con paclitaxel o docetaxel, specialmente dopo chemioterapia contenente antracicline (doxorubicina o epirubicina), può essere moderata o grave e in alcuni casi può portare alla morte.

I pazienti che dovrebbero ricevere Herceptin, in particolare quelli che hanno ricevuto in precedenza antracicline e ciclofosfamide, devono prima sottoporsi a un esame cardiaco approfondito, compresa l'anamnesi, l'esame obiettivo, l'ECG, l'ecocardiografia e/o la ventricolografia con radioisotopi o la risonanza magnetica.

Prima di iniziare il trattamento con Herceptin, i possibili benefici e rischi del suo utilizzo devono essere attentamente valutati.

Poiché il T1/2 del farmaco Herceptin è di circa 28-38 giorni, il farmaco può rimanere nel sangue fino a 27 settimane dopo il completamento della terapia. I pazienti che ricevono antracicline dopo aver completato il trattamento con Herceptin possono essere maggiormente a rischio di cardiotossicità. Quando possibile, i medici devono evitare di prescrivere chemioterapia a base di antracicline per 27 settimane dopo aver completato la terapia con Herceptin. La funzione cardiaca deve essere attentamente monitorata durante l'uso di antracicline.

Deve essere presa in considerazione la necessità di un esame cardiaco standard nei pazienti sospettati di avere malattie cardiovascolari all'esame pre-trattamento.

Tutti i pazienti devono essere sottoposti a monitoraggio della funzione cardiaca durante il trattamento (p. es., ogni 12 settimane).

Come risultato del monitoraggio, è possibile identificare i pazienti che hanno sviluppato una disfunzione cardiaca.

Nei pazienti con disfunzione cardiaca asintomatica, può essere utile un monitoraggio più frequente (p. es., ogni 6-8 settimane). Con un prolungato deterioramento della funzione ventricolare sinistra che non si manifesta sintomaticamente, è consigliabile prendere in considerazione l'interruzione del farmaco se non vi è alcun beneficio clinico dal suo utilizzo. Deve essere prestata cautela durante il trattamento di pazienti con insufficienza cardiaca sintomatica, ipertensione arteriosa o anamnesi di malattia coronarica documentata, nonché pazienti con stadi precoci di carcinoma mammario con una frazione di eiezione ventricolare sinistra inferiore al 55%.

Se la LVEF scende a valori inferiori al 50% e 10 punti dal valore prima dell'inizio della terapia, il trattamento deve essere sospeso e la LVEF deve essere rivalutata entro e non oltre 3 settimane dopo. Se la LVEF non migliora o continua a diminuire, deve essere presa in considerazione l'interruzione del farmaco se il beneficio in questo paziente non supera il rischio. Tali pazienti dovrebbero essere esaminati da un cardiologo ed essere sotto la sua supervisione.

Se durante la terapia con Herceptin si sviluppa insufficienza cardiaca sintomatica, deve essere eseguita una terapia medica standard appropriata. Si deve prendere in considerazione la sospensione di Herceptin in caso di insufficienza cardiaca clinicamente significativa, a meno che il beneficio in un particolare paziente non superi il rischio.

La sicurezza di continuare o riprendere la terapia con Herceptin nei pazienti che sviluppano cardiotossicità non è stata studiata in studi clinici prospettici. La maggior parte dei pazienti è migliorata con la terapia medica standard negli studi clinici cardine. Diuretici, glicosidi cardiaci, beta-bloccanti e/o ACE-inibitori sono stati utilizzati come terapia standard. In presenza di beneficio clinico dall'uso del farmaco Herceptin, la maggior parte dei pazienti con reazioni avverse dal cuore ha continuato la terapia senza ulteriori reazioni clinicamente significative dal cuore.

carcinoma mammario metastatico

Il rischio di sviluppare cardiotossicità nelle pazienti con carcinoma mammario metastatico è aumentato con una precedente terapia con antracicline, ma è inferiore rispetto a quello associato all'uso simultaneo di antracicline e Herceptin.

Primi stadi del cancro al seno

I pazienti con stadi precoci di carcinoma mammario devono sottoporsi a un esame cardiaco prima di iniziare il trattamento, ogni 3 mesi durante la terapia e ogni 6 mesi dopo il suo completamento per 24 mesi dalla data dell'ultima dose del farmaco. Si raccomanda un follow-up più lungo dopo il trattamento con Herceptin in associazione con antracicline, con una frequenza di esami una volta all'anno per 5 anni dopo l'ultima dose di Herceptin, o ulteriormente se si osserva una diminuzione prolungata della LVEF.

terapia adiuvante

Non è raccomandato l'uso del farmaco Herceptin in combinazione con antracicline come parte della terapia adiuvante. Le pazienti con carcinoma mammario in fase iniziale trattate con trastuzumab dopo chemioterapia a base di antracicline hanno manifestato un aumento degli eventi avversi cardiaci sintomatici e asintomatici rispetto a quelle trattate con chemioterapia con docetaxel e carboplatino (regimi senza antracicline). Allo stesso tempo, la differenza era maggiore nei casi di uso combinato del farmaco Herceptin e taxani rispetto all'uso sequenziale.

Indipendentemente dal regime utilizzato, la maggior parte degli eventi cardiaci sintomatici si sono verificati entro i primi 18 mesi di trattamento. In uno dei 3 studi cardine condotti (con un follow-up mediano di 5,5 anni), si è verificato un aumento sostenuto dell'incidenza cumulativa di eventi cardiaci sintomatici o di eventi associati a una riduzione della LVEF: 2,37% dei pazienti trattati con Herceptin in concomitanza con taxani dopo la terapia con antracicline, rispetto all'1% dei pazienti nei gruppi di confronto (nel gruppo antraciclina e ciclofosfamide, poi taxani, e nel gruppo taxano, carboplatino ed Herceptin).

Poiché i pazienti nelle prime fasi del carcinoma mammario con una storia di insufficienza cardiaca congestizia, aritmie ad alto rischio non controllate, angina pectoris che richiedono trattamento medico, difetti cardiaci clinicamente significativi, segni di infarto miocardico transmurale secondo l'ECG, ipertensione arteriosa scarsamente controllata non hanno partecipato nello studio clinico, non sono disponibili informazioni sul rapporto beneficio/rischio in tali pazienti e, pertanto, il trattamento con il farmaco in tali pazienti non è raccomandato.

Terapia neoadiuvante-adiuvante

Per le pazienti con carcinoma mammario in stadio iniziale a cui può essere prescritta una terapia neoadiuvante-adiuvante, l'uso di Herceptin in associazione con antracicline è raccomandato solo se non hanno ricevuto in precedenza chemioterapia e solo quando si utilizzano regimi terapeutici con antracicline a basso dosaggio (dose totale massima di doxorubicina 180 mg/m2 o epirubicina 360 mg/m2).

Nei pazienti che ricevono antracicline a basso dosaggio ed Herceptin come parte della terapia neoadiuvante, la chemioterapia citotossica aggiuntiva non è raccomandata dopo l'intervento chirurgico.

Poiché i pazienti con insufficienza cardiaca classe funzionale NYHA 2-4, LVEF inferiore al 55% secondo la ventricolografia o l'ecocardiografia con radioisotopi, una storia di insufficienza cardiaca congestizia accertata, angina pectoris che richiede trattamento medico, segni di infarto miocardico transmurale secondo l'ECG, arterioso scarsamente controllato ipertensione (pressione sistolica superiore a 180 mm Hg o pressione diastolica superiore a 100 mm Hg), malattie cardiache clinicamente significative e aritmie ad alto rischio non controllate non sono state incluse nello studio clinico, il trattamento con Herceptin non è raccomandato per tali pazienti.

L'esperienza con trastuzumab in combinazione con regimi di antracicline a basso dosaggio è limitata. Quando si utilizzava il farmaco Herceptin insieme alla chemioterapia neoadiuvante, che includeva tre cicli di doxorubicina neoadiuvante (dose totale di doxorubicina 180 mg/m2), l'incidenza di disfunzione cardiaca sintomatica era bassa (1,7%).

La terapia neoadiuvante-adiuvante con Herceptin non è raccomandata nei pazienti di età superiore a 65 anni, poiché l'esperienza clinica in tali pazienti è limitata.

Informazioni aggiuntive

Quando si prescrive Herceptin a un paziente con ipersensibilità all'alcool benzilico, il farmaco deve essere sciolto con acqua per preparazioni iniettabili, mentre può essere prelevata una sola dose da ciascun flaconcino multidose. Il farmaco rimanente deve essere eliminato.

Influenza sulla capacità di guidare veicoli e meccanismi di controllo

Non sono stati condotti studi per studiare l'effetto del farmaco sulla capacità di guidare un'auto e lavorare con i meccanismi. In caso di sintomi di reazioni all'infusione, i pazienti non devono guidare o utilizzare macchinari fino alla completa risoluzione dei sintomi.

interazione farmacologica

Non sono stati condotti studi specifici di interazione farmacologica con Herceptin nell'uomo.

Negli studi clinici non sono state osservate interazioni clinicamente significative con farmaci usati in concomitanza (inclusi doxorubicina, paclitaxel, docetaxel, capecitabina o cisplatino).

Herceptin non è compatibile con il 5% di destrosio a causa del potenziale di aggregazione proteica.

Herceptin non deve essere miscelato o sciolto con altri medicinali.

Non sono stati rilevati segni di incompatibilità tra la soluzione del farmaco e le sacche per infusione in cloruro di polivinile, polietilene o polipropilene.

Analoghi del farmaco Herceptin

Herceptin non ha analoghi strutturali per la sostanza attiva.

Analoghi per l'effetto terapeutico (farmaci per il trattamento del cancro al seno):

• Abitaxel;
• Avastin;
• Alkeran;
• Arglabina;
• Arimidex;
• Aromasin;
• Bilem;
• Deposito Buserelin;
• Velbe;
• Vinblastina;
• Vinelbin;
• Vincristina;
• Gemzar;
• Hemita;
• Idrea;
• Ormoplex;
• Deposito;
• Doxorubifero;
• doxorubicina;
• zitazonio;
• Zoladex;
• Intaxel;
• carboplatino;
• Kelix;
• Xeloda;
• Leukeran;
• Maverek;
• Metotrexato;
• Mitoxantrone;
• Mitotassa;
• ombelico;
• Novantron;
• Novofen;
• Nolvadex;
• Omnadren;
• Oncotron;
• Orimeten;
• paclitaxel;
• Paxen;
• Provero;
• Sinestrolo;
• Tiverbo;
• Tamoxen;
• tamoxifene;
• Tautax;
• propionato di testosterone;
• Faslodex;
• Farestone;
• Fotosensibili;
• Ftorafur;
• Fluorouracile;
• Halaven;
• olossanico;
• Ciclofosfamide;
• Egistrazolo;
• Eldesin;
• Episindano;
• Estrolet;
• etinilestradiolo;
• Etoposide.

In assenza di analoghi del farmaco per il principio attivo, è possibile seguire i collegamenti sottostanti alle malattie con cui il farmaco corrispondente aiuta e vedere gli analoghi disponibili per l'effetto terapeutico.