Catad_pgroup Antiepilettico

Depakine Chrono - istruzioni per l'uso

Istruzione
sull'uso medico del farmaco

DEPAKENE® CRONO

Numero di registrazione e data:

Nome commerciale del farmaco: Depakine® Chrono.

internazionale nome generico : acido valproico.

Forma di dosaggio: compresse rivestite con film.

Composto

In 1 compressa Depakine®Crono 300mg contiene:
Valproato di sodio - 199,8 mg e acido valproico - 87,0 mg (che corrisponde a 300 mg di valproato di sodio per 1 compressa).
Eccipienti: metilidrossipropilcellulosa 4000 mPa.s (ipromellosa), etilcellulosa (20 mPa.s), sodio saccarinato, biossido di silicio colloidale idrato.
Guscio della tavoletta:

In 1 compressa Depakine®Crono 500mg contiene:
Valproato di sodio - 333 mg e acido valproico - 145 mg (corrispondenti a 500 mg di valproato di sodio per 1 compressa).
Eccipienti: metilidrossipropilcellulosa 4000 mPa.s (ipromellosa), etilcellulosa (20 mPa.s), sodio saccarinato, biossido di silicio colloidale anidro, biossido di silicio colloidale idrato.
Guscio della tavoletta: metilidrossipropilcellulosa 6 mPa.s (ipromellosa), macrogol 6000, talco, biossido di titanio, dispersione di poliacrilato al 30% quando espresso in estratto secco.

Descrizione

Compresse oblunghe rivestite con film, quasi bianche, incise su entrambi i lati, inodori o leggermente odorose.

Gruppo farmacoterapeutico: agente antiepilettico.

codice ATX: N03AG01

Proprietà farmacodinamiche

Un farmaco antiepilettico che ha un effetto miorilassante e sedativo centrale.
Esibisce attività antiepilettica in vari tipi di epilessia. Il meccanismo principale della sua azione sembra essere associato all'effetto dell'acido valproico sul sistema GABAergico: aumenta il contenuto di acido gamma-aminobutirrico (GABA) nel sistema nervoso centrale (SNC) e attiva la trasmissione GABAergica.
L'efficacia terapeutica inizia con una concentrazione minima di 40-50 mg/l e può raggiungere i 100 mg/l. A concentrazioni superiori a 200 mg/l è necessaria una riduzione della dose.

Farmacocinetica

• La biodisponibilità del valproato nel sangue quando somministrato per via orale è prossima al 100%.
• Il volume di distribuzione è prevalentemente limitato al sangue e al fluido extracellulare in rapida evoluzione. Il valproato penetra nel liquido cerebrospinale e nel cervello.
• L'emivita è di 15-17 ore.
• Per un effetto terapeutico è richiesta una concentrazione sierica minima di 40-50 mg/l, compresa tra 40-100 mg/l. A livelli superiori a 200 mg/l è necessaria una riduzione della dose.
• La concentrazione plasmatica allo stato stazionario viene raggiunta entro 3-4 giorni,
• Il legame con le proteine ​​è alto, dose-dipendente e saturabile.
• Il valproato viene escreto prevalentemente nelle urine come glucuronide e per beta-ossidazione.

Il valproato non ha un effetto inducente sugli enzimi che fanno parte del sistema metabolico del citocromo P450: a differenza della maggior parte degli altri farmaci antiepilettici, il valproato non influenza il grado della propria biotrasformazione e di altre sostanze, come gli estroprogestinici e gli antagonisti della vitamina K. la forma a rilascio prolungato con rivestimento enterico in dosi equivalenti è caratterizzata da quanto segue:

• nessun tempo di ritardo dell'assorbimento dopo l'ingestione;
• assorbimento prolungato;
• identica biodisponibilità;
• Cmax inferiore, (diminuzione della Cmax di circa il 25%), ma con una fase di plateau più stabile da 4 a 14 ore dopo l'ingestione;
• correlazione più lineare tra dose e concentrazione plasmatica del farmaco.

Indicazioni per l'uso

Negli adulti:

• Per il trattamento delle crisi epilettiche parziali (crisi parziali con o senza generalizzazione secondaria);
• Trattamento e prevenzione dei disturbi affettivi bipolari

Nei bambini: in monoterapia o in combinazione con altri farmaci antiepilettici:

• Per il trattamento delle crisi epilettiche generalizzate (cloniche, toniche, tonico-cloniche, assenze, mioconiche, atoniche); sindrome di Lennox-Gastaut;
• Per il trattamento delle crisi epilettiche parziali (crisi parziali con o senza generalizzazione secondaria).

Controindicazioni

• Ipersensibilità a valproato, divalproato, valpromide o uno qualsiasi dei componenti del farmaco;
• Epatite acuta;
• epatite cronica;
• Casi di epatite grave nel paziente o nella sua storia familiare, soprattutto causata da farmaci;
• Porfiria;
• Combinazione con meflochina;
• Combinazione con erba di San Giovanni;
• Questo farmaco non è raccomandato per l'uso in combinazione con lamotrigina.
• Bambini di età inferiore a 6 anni (rischio di entrare in Vie aeree quando ingerito).

Gravidanza e allattamento al seno

Durante la gravidanza, lo sviluppo di tonico-clonico generalizzato crisi epilettiche, lo stato epilettico con lo sviluppo di ipossia può comportare il rischio di morte sia per la madre che per il feto.
Rischio associato al valproato. Animali: studi sperimentali su topi, ratti e conigli hanno mostrato effetti teratogeni.
Nell'uomo, è stato riportato che il valproato causa prevalentemente displasia del tubo neurale: mielomeningocele, spina bifida (1-2%).
Sono stati descritti diversi casi di dismorfismo facciale e malformazioni degli arti (in particolare accorciamento degli arti) e malformazioni. del sistema cardiovascolare.
Il rischio di malformazioni è maggiore con la terapia antiepilettica combinata rispetto alla monoterapia con valproato di sodio. Tuttavia, è abbastanza difficile stabilire una relazione causale tra malformazioni fetali e altri fattori (genetici, sociali, ambientali, ecc.) In relazione a quanto sopra: L'uso del farmaco durante la gravidanza può essere prescritto da un medico solo quando il beneficio atteso per una donna incinta supera possibile rischio per il feto.
Se una donna sta pianificando una gravidanza, le indicazioni per il trattamento antiepilettico devono essere riconsiderate.
Durante la gravidanza, il trattamento antiepilettico con valproato non deve essere interrotto se è efficace. In tali casi è consigliata la monoterapia; la cui dose giornaliera minima efficace dovrebbe essere suddivisa in più dosi al giorno.
I farmaci possono essere aggiunti in aggiunta alla terapia antiepilettica acido folico(alla dose di 5 mg al giorno), poiché riducono al minimo il rischio di difetti del tubo neurale. Tuttavia, indipendentemente dal fatto che la paziente riceva o meno folato, deve essere comunque effettuato uno speciale monitoraggio prenatale del tubo neurale o di altre malformazioni. neonati Il valproato può causare sindrome emorragica nei neonati. Nel caso del valproato, questa sindrome sembra essere associata a ipofibrinogenemia. Sono stati segnalati casi fatali di afibrinogenemia. Forse questo è dovuto a una diminuzione di una serie di fattori di coagulazione del sangue.
In un neonato è necessario determinare il numero di piastrine, il livello di fibrinogeno nel plasma e i fattori di coagulazione del sangue. Allattamento L'escrezione di valproato nel latte è bassa, con una concentrazione compresa tra l'1% e il 10% del livello sierico del farmaco.
Sulla base della letteratura e della limitata esperienza clinica, le madri possono considerare l'allattamento al seno durante il trattamento con questo farmaco come monoterapia, tenendo conto del suo profilo di sicurezza (soprattutto disturbi ematologici).

Dosaggio e somministrazione

Depakin® Chrono è una forma di rilascio ritardato del principio attivo del gruppo di farmaci Depakin®, che porta a una diminuzione delle concentrazioni plasmatiche massime del principio attivo e fornisce concentrazioni più uniformi durante il giorno.
Questo farmaco è destinato solo ad adulti e bambini di peso superiore a 17 kg! Questa forma di dosaggio non è raccomandata per i bambini di età inferiore ai 6 anni (rischio di inalazione in caso di ingestione)!
La dose giornaliera iniziale è solitamente di 10-15 mg/kg, poi viene aumentata fino al raggiungimento della dose ottimale.
La dose giornaliera media è di 20 - 30 mg/kg. Tuttavia, se l'epilessia non è controllata a tali dosi, possono essere aumentate, con un attento monitoraggio delle condizioni del paziente.
Per i bambini, la dose abituale è di 30 mg/kg al giorno.
Per gli adulti, la dose abituale è di 20-30 mg/kg al giorno.
Nei pazienti anziani, la dose deve essere aggiustata in base alla loro condizione clinica.
La dose giornaliera è determinata in base all'età e al peso corporeo del paziente; tuttavia, si dovrebbe tener conto vasta gamma sensibilità individuale al valproato.
È stata stabilita una buona correlazione tra la dose giornaliera, la concentrazione del farmaco nel siero del sangue e l'effetto terapeutico: la dose dovrebbe essere impostata sulla base della risposta clinica. La determinazione dei livelli plasmatici di acido valproico può servire in aggiunta all'osservazione clinica se l'epilessia è incontrollabile o vi è il sospetto di effetti collaterali. L'intervallo di efficacia terapeutica è solitamente di 40-100 mg/l (300-700 µmol/l).
Depakine® Chrono è destinato alla somministrazione orale. Si consiglia di assumere la dose giornaliera in una o due dosi, preferibilmente durante i pasti.
L'uso one-shot è possibile con un'epilessia ben controllata.
Le compresse vengono assunte senza frantumarle o masticarle.

Inizio del trattamento.
Quando si passa dalle compresse a rilascio immediato di valproato, che fornivano il necessario controllo della malattia, alla forma a rilascio prolungato (Depakine® Chrono), la dose giornaliera deve essere mantenuta.
La sostituzione di altri farmaci antiepilettici con Depakine® Chrono deve essere effettuata gradualmente, raggiungendo la dose ottimale di valproato entro circa 2 settimane. In questo caso, a seconda delle condizioni del paziente, la dose del farmaco precedente viene ridotta.
Per i pazienti che non assumono altri farmaci antiepilettici, le dosi devono essere aumentate dopo 2-3 giorni per raggiungere la dose ottimale entro circa una settimana.
Se necessario, le combinazioni con altri farmaci antiepilettici devono essere somministrate gradualmente (vedere "Interazione con altri farmaci sostanze medicinali e altre forme di interazione).

Effetto collaterale

Dal lato del sistema nervoso centrale: Atassia (>0,1 a<1%);
Casi di deterioramento cognitivo ad esordio progressivo (che forniscono un quadro completo della sindrome demenza) reversibili entro poche settimane o mesi dopo la sospensione del farmaco questi casi sono stati isolati o associati ad un aumento paradossale della frequenza delle convulsioni durante la terapia, la loro frequenza è diminuita con la sospensione del processo di trattamento o con una diminuzione della dose del farmaco.I casi più frequenti sono descritti in un trattamento complesso (specialmente con fenobarbital) o dopo un forte aumento della dose di valproato.
Casi isolati di parkinsonismo reversibile.
Mal di testa, lieve tremore posturale e sonnolenza. Dal sistema digestivo: Alcuni pazienti spesso sviluppano disturbi gastrointestinali (nausea, vomito, gastralgia, diarrea) all'inizio del trattamento, ma di solito si risolvono senza interruzione della terapia farmacologica entro pochi giorni.
Casi di pancreatite, talvolta fatali (disfunzione epatica (> 0,01 to Dal lato degli organi ematopoietici: Frequente trombocitopenia dose-dipendente.
Inibizione dell'ematopoiesi del midollo osseo (da > 0,01 a Dal lato sistema urinario: Enuresi ( reazioni allergiche: Eruzione cutanea, orticaria, vasculite. In alcuni casi ( Indicatori di laboratorio: L'iperammoniemia isolata e moderata senza alterazioni nei test di funzionalità epatica è comune, specialmente con la politerapia. L'annullamento del farmaco in questo caso non è richiesto.
Tuttavia, è stata descritta anche iperammoniemia associata a sintomi neurologici.
Questa condizione richiede ulteriori indagini.
È possibile un aumento del livello delle transaminasi epatiche.
Sono descritti casi isolati di diminuzione del livello di fibrinogeno o di aumento del tempo di sanguinamento, di solito senza manifestazioni cliniche associate e specialmente a dosi elevate (il valproato di sodio ha un effetto inibitorio sul secondo stadio dell'aggregazione piastrinica).
iponatriemia ( Altri: Rischio teratogeno (vedi "Gravidanza e allattamento").
Perdita di capelli, rare segnalazioni di perdita dell'udito (> 0,01 a

Overdose

Le manifestazioni cliniche di sovradosaggio acuto massiccio di solito si verificano sotto forma di coma con ipotensione muscolare, iporeflessia, miosi, depressione respiratoria, acidosi metabolica. Sono stati descritti casi di ipertensione endocranica associata a edema cerebrale.
Cure urgenti in caso di sovradosaggio in ospedale, dovrebbe essere il seguente: lavanda gastrica, efficace per 10-12 ore dopo l'assunzione del farmaco, monitoraggio dello stato dei sistemi cardiovascolare e respiratorio e mantenimento di un'efficace diuresi. In casi molto gravi, viene eseguita la dialisi. Di solito la prognosi per il sovradosaggio è favorevole, ma sono stati descritti diversi casi di morte.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Combinazioni controindicate:
Meflochina Il rischio di crisi epilettiche nei pazienti con epilessia a causa dell'aumento del metabolismo dell'acido valproico e dell'effetto convulsivo della meflochina.
Erba di San Giovanni Pericolo di riduzione della concentrazione di acido valproico nel plasma sanguigno. Combinazioni sconsigliate:
Lamotrigina Aumento del rischio di gravi reazioni cutanee (necrolisi epidermica tossica). Inoltre, un aumento delle concentrazioni plasmatiche di lamotrigina (il suo metabolismo nel fegato è rallentato dal valproato di sodio). Se è necessaria una combinazione, è richiesto un attento monitoraggio clinico e di laboratorio. Combinazioni che richiedono precauzioni speciali:
Carbamazepina Un aumento della concentrazione del metabolita attivo della carbamazepina nel plasma con segni di sovradosaggio. Inoltre, una diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di acido valproico associata ad un aumento del metabolismo epatico di quest'ultimo sotto l'azione della carbamazepina.
Raccomandato: osservazione clinica, determinazione delle concentrazioni plasmatiche dei farmaci e revisione del loro dosaggio, soprattutto all'inizio del trattamento. Carbapenemi, monobattamici: meropenem, panipenem e, per estrapolazione, azreons, imipenem. Rischio di convulsioni a causa di una diminuzione delle concentrazioni sieriche di acido valproico.
Raccomandato: osservazione clinica, determinazione delle concentrazioni plasmatiche dei farmaci e, possibilmente, una revisione del dosaggio dell'acido valproico durante il trattamento con un agente antibatterico e dopo la sua sospensione. Felbamato Aumento della concentrazione di acido valproico nel siero, con rischio di sovradosaggio.
Controllo clinico, controllo di laboratorio ed eventualmente revisione del dosaggio dell'acido valproico durante il trattamento con felbamato e dopo la sua sospensione. Fenobarbital, primdone Aumento delle concentrazioni plasmatiche di fenobarbital o primidone con segni di sovradosaggio, di solito nei bambini. Inoltre, una diminuzione della concentrazione di acido valproico nel plasma, associata ad un aumento del metabolismo epatico da parte del fenobarbital o del primidone.
Monitoraggio clinico durante i primi 15 giorni trattamento combinato con un'immediata riduzione della dose di fenobarbital o primidone quando compaiono segni di sedazione; determinazione del livello di entrambi gli anticonvulsivanti nel sangue. Fenitoina Cambiamenti nella concentrazione di fenitoina nel plasma, il rischio di una diminuzione della concentrazione di acido valproico associato ad un aumento del metabolismo epatico di quest'ultimo da parte della fenitoina.
Si raccomanda il monitoraggio clinico, la determinazione del livello di due antiepilettici nel plasma, eventualmente la modifica delle loro dosi. Topiramato Rischio di iperammoniemia o encefalopatia comunemente attribuito all'acido valproico quando combinato con topiramato.
Maggiore monitoraggio clinico e di laboratorio durante il primo mese di trattamento e in caso di sintomi di ammonemia. Antipsicotici, inibitori delle monoaminossidasi (IMAO), antidepressivi, benzodnazepine. Il valproato potenzia l'azione dei farmaci psicotropi, come i neurolettici, gli inibitori delle MAO, gli antidepressivi e le benzodnazepine.
Si raccomanda il monitoraggio clinico e, se necessario, l'aggiustamento della dose. Cimetidina ed eritromicina Il livello sierico di valproato è aumentato. Zidovudina Il valproato può aumentare la concentrazione plasmatica di zidovudina, che porta ad un aumento della tossicità di quest'ultimo. Combinazioni da considerare:
Nimodipina (orale e, per estrapolazione, parenterale) Rafforzamento dell'effetto ipotensivo della nimodipina a causa di un aumento della sua concentrazione plasmatica (diminuzione del metabolismo da parte dell'acido valproico). Acido acetilsalicilico A ricezione simultanea valproato e acido acetilsalicilico, vi è un aumento degli effetti del valproato, a causa di un aumento della concentrazione di valproato nel siero. Antagonisti della vitamina KÈ necessario un attento monitoraggio dell'indice di protrombina quando co-somministrato con anticoagulanti vitamina K-dipendenti. Altre forme di interazione
Contraccettivi orali Il valproato non ha un effetto di induzione enzimatica e quindi non influisce sull'estrogeno-progesterone nelle donne che usano agenti ormonali contraccezione.

istruzioni speciali

disfunzione epatica :
Ci sono rare segnalazioni di casi gravi e fatali di malattie del fegato. I neonati e i bambini sotto i 3 anni di età con epilessia grave, in particolare l'epilessia associata a danno cerebrale, ritardo mentale e/o malattie metaboliche o degenerative congenite, sono a maggior rischio. All'età di oltre 3 anni, la frequenza di tali complicanze diminuisce in modo significativo e diminuisce gradualmente con l'età.
Nella maggior parte dei casi, la disfunzione epatica è stata osservata durante i primi 6 mesi di trattamento, solitamente tra 2 e 12 settimane, e più spesso con il trattamento antiepilettico combinato.
La diagnosi precoce si basa principalmente sull'esame clinico. In particolare, devono essere presi in considerazione due fattori che possono precedere l'ittero, soprattutto nei pazienti a rischio.
Da un lato, non specifico sintomi generali, che di solito compaiono all'improvviso, come astenia, anoressia, estrema stanchezza, sonnolenza, a volte accompagnate da vomito ricorrente e dolore addominale.
D'altra parte, ricorrenza di crisi epilettiche sullo sfondo della terapia antiepilettica Si raccomanda di informare il paziente, e se si tratta di un bambino, quindi la sua famiglia, che se si sviluppano tali sintomi clinici, è necessario consultare immediatamente un medico. a un esame clinico, dovrebbe essere eseguita un'analisi urgente della funzionalità epatica.
Durante i primi 6 mesi di trattamento, la funzionalità epatica deve essere controllata periodicamente. Tra i test classici, i test più importanti riflettono la sintesi proteica da parte del fegato, e in particolare l'indice di protrombina. In caso di livello anormalmente basso di protrombina, diminuzione significativa del livello di fibrinogeno e fattori della coagulazione, aumento del livello di bilirubina e transaminasi epatiche, il trattamento con Depakine® Chrono deve essere sospeso. È inoltre necessario interrompere il trattamento con salicilati se sono stati inclusi nel regime di trattamento, poiché condividono le stesse vie metaboliche del valproato.

pancreatite
In rari casi sono state segnalate forme gravi di pancreatite, talvolta fatali. Questi casi sono stati osservati indipendentemente dall'età del paziente e dalla durata del trattamento, sebbene il rischio di sviluppare pancreatite diminuisse con l'aumentare dell'età dei pazienti.
L'insufficienza epatica nella pancreatite aumenta il rischio di morte.
I test di funzionalità epatica devono essere eseguiti prima dell'inizio del trattamento e periodicamente durante i primi 6 mesi di trattamento, specialmente nei pazienti a rischio.
Va sottolineato che nel trattamento sia di Depakine® Chrono che di altri farmaci antiepilettici si può osservare un lieve, isolato e temporaneo aumento dei livelli delle transaminasi, soprattutto all'inizio del trattamento, in assenza di qualsiasi sintomo clinico.
In questo caso si consiglia di effettuare un esame di laboratorio più completo (inclusa, in particolare, la determinazione dell'indice di protrombina) al fine di rivedere il dosaggio, se necessario, e ripetere i test in funzione della variazione dei parametri.
Per i bambini di età inferiore a 3 anni si raccomanda l'uso di valproato (nella forma di dosaggio raccomandata) in monoterapia, ma prima di iniziare il trattamento deve essere valutato il potenziale beneficio del trattamento con il farmaco in relazione al rischio di sviluppare malattie epatiche o pancreatite.
Prima di iniziare la terapia o l'intervento chirurgico, in caso di ematomi o sanguinamento spontaneo, si raccomanda di eseguire un esame del sangue ematologico (determinare l'emocromo, compresa la conta piastrinica, il tempo di sanguinamento e i test della coagulazione).
L'uso combinato con salicilati deve essere evitato nei bambini di età inferiore a 3 anni a causa del rischio di epatotossicità.
Nei pazienti con insufficienza renale, si raccomanda di tenere conto dell'aumentata concentrazione della forma libera di acido valproico nel siero e di ridurre la dose.
Nei dolori addominali acuti e nei sintomi gastrointestinali quali nausea, vomito e/o anoressia, è necessario essere in grado di riconoscere la pancreatite e, in caso di elevato livello degli enzimi pancreatici, sospendere il farmaco adottando misure terapeutiche alternative.
Il valproato di sodio non è raccomandato per i pazienti con deficit dell'enzima del ciclo dell'urea. In tali pazienti sono stati descritti diversi casi di iperammoniemia accompagnata da stupore e/o coma.
Nei bambini con sintomi gastrointestinali inspiegabili (anoressia, vomito, episodi di citolisi), anamnesi di letargia o coma, ritardo mentale o anamnesi familiare di morte neonatale o infantile, prima del trattamento con sodio devono essere eseguiti studi metabolici, in particolare l'ammoniemia. valproato a digiuno e dopo i pasti.
Sebbene sia stato dimostrato che durante il trattamento con Depakin® Chrono, disfunzioni sistema immunitario sono estremamente rari, il potenziale beneficio del suo uso deve essere valutato rispetto al potenziale rischio quando si prescrive il farmaco a pazienti affetti da lupus eritematoso sistemico.
I pazienti devono essere avvertiti del rischio di aumento di peso all'inizio del trattamento e devono essere prese misure, principalmente dietetiche, per ridurre al minimo questo fenomeno.

Influenza sulla capacità di guidare veicoli o altri meccanismi.
Durante il periodo di trattamento, occorre prestare attenzione quando si guidano veicoli e si intraprendono altre attività potenzialmente pericolose che lo richiedono maggiore concentrazione attenzione e velocità delle reazioni psicomotorie.

Modulo per il rilascio

Depakine Chrono - compresse ad azione prolungata, rivestite con film 300 mg.
50 compresse in flacone di polipropilene con tappo in polietilene con essiccante.
2 flaconi con istruzioni per l'uso in una scatola di cartone.
Depakine Chrono - compresse ad azione prolungata, rivestite con film 500 mg. 30 compresse in un flacone di polipropilene con tappo in polietilene con essiccante.
1 flacone con le istruzioni per l'uso in una scatola di cartone.

Condizioni di archiviazione

A temperature inferiori a +25C in un luogo asciutto. Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Da consumarsi preferibilmente entro

3 anni. Non assumere il medicinale dopo la data di scadenza che è riportata sulla confezione.

Termini di dispensazione dalle farmacie

Su prescrizione medica

Produttore
Sanofi Winthrop Industry - 82 avenue Raspail, 94250 Gentilly, Francia

I reclami dei consumatori devono essere inviati all'indirizzo in Russia:
115035, Mosca, st. Sadovnicheskaya, casa 82, edificio 2

LOCANDA: Acido valproico

Produttore: Industria Sanofi Winthrop

Classificazione anatomo-terapeutico-chimica: Acido valproico

Numero di registrazione nella Repubblica del Kazakistan: N. RK-LS-3 N. 021192

Periodo di registrazione: 19.02.2015 - 19.02.2018

ALO (Incluso nell'Elenco degli ambulatori gratuiti fornitura di droga)

Istruzione

Nome depositato

Depakine Crono

Nome internazionale non proprietario

Acido valproico

Forma di dosaggio

Compresse, rivestite con film, a rilascio prolungato, divise, 500 mg

Composto

Una compressa contiene

principi attivi: valproato di sodio 333 mg

acido valproico 145 mg,

Eccipienti: ipromellosa 4000, etilcellulosa, saccarina sodica, biossido di silicio colloidale.

composizione guscio: ipromellosa, macrogol 6000, talco, biossido di titanio (E171), dispersione di poliacrilato 30%.

Descrizione

Compresse rivestite con film oblunghe, quasi bianche, con una linea di frattura.

Gruppo farmacoterapeutico

Farmaci antiepilettici. Derivati ​​degli acidi grassi. Acido valproico.

Codice ATX N03AG01

Proprietà farmacologiche

Farmacocinetica

La biodisponibilità del valproato nel sangue se assunto per via orale è vicina al 100%. Il farmaco si distribuisce principalmente nella circolazione sistemica e nel fluido extracellulare. Il valproato penetra nel liquido cerebrospinale e nel tessuto cerebrale. L'emivita è di 15-17 ore Per un effetto terapeutico è richiesta una concentrazione minima nel siero del sangue di 40-50 mg / l, compresa tra 40-100 mg / l. Se è richiesta una concentrazione plasmatica più elevata, il beneficio e il rischio di sviluppo effetti indesiderati soprattutto dose dipendente. Nonostante ciò, quando le concentrazioni persistono a livelli superiori a 150 mg/l, la dose deve essere ridotta. La concentrazione plasmatica allo stato stazionario viene raggiunta in 3-4 giorni. Il legame con le proteine ​​del sangue è dose-dipendente e saturabile. Il valproato viene metabolizzato mediante coniugazione del glucurone e beta-ossidazione, quindi escreto, principalmente nelle urine. Può essere dializzato, tuttavia, l'emodialisi è efficace solo contro la frazione libera di valproato nel sangue (circa il 10%). Il valproato non induce gli enzimi coinvolti nel sistema metabolico del citocromo P450. A differenza della maggior parte degli altri farmaci antiepilettici, non accelera la propria degradazione, né quella di altre sostanze come gli estrogeni-progestinici e gli anticoagulanti orali.

Rispetto alla formulazione gastroresistente di valproato, la formulazione a rilascio prolungato alle stesse dosi non ha mostrato ritardo di assorbimento, assorbimento prolungato, identica biodisponibilità, concentrazione massima totale inferiore e concentrazione plasmatica di sostanza libera (Cmax inferiore di circa il 25% con una concentrazione relativamente plateau stabile 4-14 ore dopo l'iniezione); questo effetto di "appiattimento del picco" fornisce una concentrazione più costante e più uniformemente distribuita di acido valproico nell'arco di 24 ore: dopo la somministrazione della stessa dose due volte al giorno, l'ampiezza delle fluttuazioni delle concentrazioni plasmatiche è dimezzata, una relazione lineare tra la dose e la concentrazione plasmatica (sostanza totale e libera) è più pronunciata.

Farmacodinamica

Depakin Chrono agisce principalmente sul sistema nervoso centrale. L'effetto anticonvulsivante di Depakin Chrono si manifesta in relazione a vari tipi convulsioni epilessia negli esseri umani.

Depakin Chrono ha due tipi di azione anticonvulsivante: il primo tipo è un effetto farmacologico diretto associato alle concentrazioni di Depakin Chrono nel plasma e nei tessuti cerebrali, il secondo tipo di azione è indiretto ed è probabilmente associato ai metaboliti del valproato localizzati nel cervello tessuti, oppure con alterazioni dei neurotrasmettitori o effetti diretti sulla membrana. L'ipotesi più ampiamente accettata è relativa al livello di acido gamma-aminobutirrico (GABA), che aumenta dopo l'uso di Depakine Chrono.

Depakin Chrono riduce la durata della fase intermedia del sonno con un contemporaneo aumento della sua componente ad onde lente.

Indicazioni per l'uso

Trattamento dell'epilessia negli adulti e nei bambini in monoterapia o in combinazione con altri farmaci antiepilettici sia nelle crisi generalizzate (crisi cloniche, toniche, tono-cloniche, di assenza, miocloniche e atoniche; sindrome di Lennox-Gastaut) che nell'epilessia focale (crisi focali con generalizzazione secondaria o senza)

Trattamento negli adulti della sindrome maniacale nei disturbi bipolari e prevenzione delle ricadute in cui gli episodi maniacali erano suscettibili di trattamento con Depakine Chrono.

Dosaggio e somministrazione

Depakine® Chrono è una forma di dosaggio a rilascio prolungato di Depakine che determina una diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di picco del principio attivo e fornisce concentrazioni più uniformi durante il giorno.

Dato il dosaggio di questo farmaco, è solo per adulti e bambini di peso superiore a 17 kg.

Questa forma di dosaggio non è adatta ai bambini di età inferiore ai 6 anni (rischio di inalazione in caso di ingestione).

Per i bambini di età inferiore agli 11 anni, le forme di dosaggio orale sono adatte sciroppo, soluzione orale e granuli a rilascio prolungato.

Dosaggio

La dose giornaliera iniziale è solitamente di 10-15 mg/kg, quindi viene aumentata fino alla dose ottimale (vedere di seguito "Inizio del trattamento").

La dose giornaliera media è di 20 - 30 mg/kg. Tuttavia, se le convulsioni non sono controllate a tali dosi, possono essere aumentate, mentre i pazienti devono essere attentamente monitorati.

Per neonati e bambini, la dose abituale è di 30 mg/kg al giorno. Per gli adulti, la dose abituale è di 20-30 mg/kg al giorno. Per i pazienti anziani, la dose deve essere aggiustata tenendo conto del controllo delle crisi epilettiche.

La dose giornaliera è determinata in base all'età e al peso corporeo del paziente; tuttavia, deve essere presa in considerazione una significativa sensibilità interindividuale al valproato.

Non è stata stabilita una chiara relazione tra la dose giornaliera, le concentrazioni sieriche del farmaco e l'effetto terapeutico: il dosaggio è determinato principalmente sulla base della risposta del paziente al trattamento.

La determinazione dei livelli plasmatici di acido valproico può servire in aggiunta all'osservazione clinica se le crisi epilettiche non sono controllate o si sospettano effetti collaterali. L'intervallo terapeutico efficace è solitamente di 40-100 mg/L (300-700 µmol/L).

Modalità di applicazione

Per somministrazione orale.

Questo farmaco viene assunto in 1 o 2 dosi divise ogni giorno, preferibilmente durante i pasti.

Con un'epilessia ben controllata, può essere utilizzato come singola dose giornaliera.

Le compresse devono essere deglutite intere, senza frantumarle o masticarle.

Inizio del trattamento

Pazienti in cui si ottiene un controllo appropriato con l'aiuto di forme di dosaggio a rapido rilascio di Depakine, si raccomanda di mantenere una dose giornaliera quando si passa a Depakine® Chrono

Se il paziente è già in trattamento e sta assumendo altri farmaci antiepilettici, il trattamento con Depakine Chrono deve essere introdotto gradualmente per raggiungere la dose ottimale nell'arco di circa 2 settimane, dopodiché, se necessario, il trattamento concomitante viene ridotto in base all'efficacia del trattamento

Per i pazienti che non assumono altri farmaci antiepilettici, il dosaggio deve essere aumentato gradualmente nell'arco di 2-3 giorni per raggiungere la dose ottimale in circa una settimana.

Se necessario, deve iniziare gradualmente la terapia di associazione con altri farmaci antiepilettici (vedere " Interazioni farmacologiche»).

Effetti collaterali

Spesso

Effetti collaterali transitori e/o dose dipendenti: tremore posturale fine

Nausea all'inizio del trattamento

Spesso

Mal di testa

Sonnolenza

Perdita di capelli temporanea e/o dose-dipendente

Ci sono stati casi di aumento di peso. In considerazione del fatto che l'aumento di peso è un fattore di rischio per lo sviluppo della sindrome dell'ovaio policistico, il peso del paziente deve essere attentamente monitorato (vedere "Istruzioni speciali")

All'inizio del trattamento, mal di stomaco, diarrea, che di solito scompaiono dopo pochi giorni dall'interruzione del trattamento

Trombocitopenia dose-dipendente, che, in generale, viene rilevata sistematicamente e senza conseguenze cliniche. Tra i pazienti con trombocitopenia asintomatica, quando possibile, in base alla conta piastrinica e al controllo della malattia, la semplice riduzione del dosaggio di questo farmaco di solito elimina la trombocitopenia)

Iperammoniemia isolata e moderata senza alterazioni dei test di funzionalità epatica, specialmente durante la terapia di associazione. Di solito non è un motivo per interrompere il trattamento. Tuttavia, sono stati segnalati anche casi di iperammoniemia con sintomi neurologici (che possono progredire fino al coma), per cui sono necessari esami aggiuntivi (vedere "Istruzioni speciali").

Confusione o convulsioni: diversi casi di stupore*

Malattia epatica (vedere "Istruzioni speciali")

Amenorrea e mestruazioni irregolari

Non frequentemente

Reazioni cutanee come eruzioni cutanee esantematiche

Atassia

Letargia*

Angioedema

Sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIDAH)

A trattamento a lungo termine Depakine Chrono, ci sono segnalazioni di una diminuzione della densità minerale ossea, osteopenia, osteoporosi e fratture. Il meccanismo d'azione di Depakine Chrono sul metabolismo osseo non è noto.

A volte

Disturbi extrapiramidali irreversibili, che, tuttavia, possono includere la sindrome di parkinsonismo reversibile

Raramente

Anemia, macrocitosi, leucopenia

infertilità maschile

Diminuzione dei livelli di fibrinogeno e aumento del tempo di sanguinamento, di solito senza conseguenze cliniche, specialmente quando vengono utilizzate dosi elevate.

Il valproato ha un effetto inibitorio sulla seconda fase dell'aggregazione piastrinica.

aplasia midollo osseo o vera aplasia eritrocitaria

Agranulocitosi

Sindrome DRESS (reazione cutanea da farmaci accompagnata da eosinofilia e manifestazioni sistemiche) o sindrome da intolleranza al farmaco

Molto raramente

Compromissione cognitiva con manifestazioni asintomatiche e progressive (che possono progredire fino alla completa demenza) e che scompaiono diverse settimane dopo l'interruzione del trattamento

Pancreatite, che richiede l'interruzione tempestiva del trattamento. In alcuni casi, l'esito può essere fatale (vedi "Istruzioni speciali").

Enuresi e incontinenza da stress

Iponatremia

lieve edema periferico

In casi eccezionali

Pancitopenia

Perdita dell'udito reversibile o irreversibile

Necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson ed eritema multiforme

Danno ai reni

Frequenza sconosciuta

Rischio di effetti teratogeni (vedi "Gravidanza e allattamento")

Ci sono suggerimenti di un effetto sulla spermatogenesi (in particolare, una diminuzione della motilità degli spermatozoi) (vedi Fertilità)

* a volte portano a coma transitorio (encefalopatia), isolato o associato a un aumento paradosso delle crisi epilettiche, con regressione quando il trattamento viene interrotto o la dose viene ridotta. Tali condizioni compaiono spesso durante la terapia di associazione (specialmente in combinazione con fenobarbital o topiramato) o dopo un improvviso aumento delle dosi di valproato.

Controindicazioni

Ipersensibilità al valproato, al divalproato, alla valpromide o ad uno qualsiasi dei componenti del farmaco nella storia

piccante e epatite cronica

Casi di epatite grave nella storia personale o familiare del paziente, compresi quelli causati da farmaci

Porfiria epatica

Combinazione con meflochina

Ricezione combinata con l'erba di San Giovanni

Età da bambini fino a 6 anni

Interazioni farmacologiche

Combinazioni controindicate

In combinazione con meflochina

Il rischio di crisi epilettiche nei pazienti con epilessia a causa dell'aumento del metabolismo dell'acido valproico e dell'effetto convulsivo della meflochina.

In combinazione con l'erba di San Giovanni

Rischio di riduzione della concentrazione plasmatica e dell'efficacia anticonvulsivante.

In combinazione con lamotrigina

Rischio maggiore di aumento della tossicità con lamotrigina, reazioni cutanee particolarmente gravi (necrolisi epidermica tossica).

Inoltre, può verificarsi un aumento delle concentrazioni plasmatiche di lamotrigina (diminuzione del grado di metabolismo epatico dovuto al valproato di sodio).

Nei casi in cui è richiesta la co-somministrazione, deve essere effettuato un attento monitoraggio clinico.

In combinazione con penem

Il rischio di crisi epilettiche sullo sfondo di una rapida diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di acido valproico, che può rimanere inosservato.

Combinazioni che richiedono precauzioni speciali

In combinazione con aztreonam

Il rischio di convulsioni a seguito di una diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di acido valproico.

Raccomandato: osservazione clinica, determinazione delle concentrazioni plasmatiche dei farmaci ed eventuale aggiustamento della dose dell'anticonvulsivante durante il trattamento con un agente antinfettivo e dopo la sua sospensione.

In combinazione con carbamazepina

Un aumento della concentrazione del metabolita attivo della carbamazepina nel plasma con segni di sovradosaggio. Inoltre, una diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di acido valproico è associata ad un aumento del metabolismo epatico dell'acido valproico sotto l'azione della carbamazepina.

In combinazione con Felbamato

Un aumento della concentrazione di acido valproico nel siero con una diminuzione della clearance dell'acido valproico al 22% - 50%, con rischio di sovradosaggio.

Raccomandato: osservazione clinica, monitoraggio dei parametri di laboratorio e, possibilmente, aggiustamento della dose di acido valproico durante il trattamento con felbamato e dopo la sua sospensione. Inoltre, l'acido valproico può determinare una riduzione della clearance media del felbamato fino al 16%.

In combinazione con fenobarbital e, per estrapolazione, primidone

Un aumento della concentrazione plasmatica di fenobarbital con segni di sovradosaggio, dovuto alla soppressione del metabolismo epatico, che si osserva spesso nei bambini. Inoltre, una diminuzione della concentrazione di acido valproico nel plasma, associata ad un aumento del metabolismo epatico da parte del fenobarbital.

Monitoraggio clinico durante i primi 15 giorni di trattamento combinato con immediata riduzione della dose di fenobarbital quando compaiono segni di sedazione; in particolare, monitorando le concentrazioni plasmatiche di entrambi gli anticonvulsivanti.

In combinazione con fenitoina (e per estrapolazione con fosfenitoina)

Cambiamenti nella concentrazione plasmatica di fenitoina. Inoltre, il rischio di ridurre la concentrazione di acido valproico nel plasma è associato ad un aumento del metabolismo epatico di quest'ultimo da parte della fenitoina.

In combinazione con rifampicina

Rischio di convulsioni a seguito dell'aumento del metabolismo epatico del valproato dovuto alla rifampicina.

In combinazione con topiramato

Rischio di iperammoniemia o encefalopatia comunemente attribuito all'acido valproico quando usato in concomitanza con topiramato.

In combinazione con zidovudina

Il rischio di una maggiore incidenza di effetti collaterali della zidovudina, in particolare effetti ematologici, sullo sfondo di una diminuzione del metabolismo della zidovudina dovuta all'acido valproico.

Combinazioni da considerare

In combinazione con nimodipina (orale, e per estrapolazione, come iniezione)

Il rischio di aumentare l'effetto ipotensivo della nimodipina a causa di un aumento della sua concentrazione plasmatica (diminuzione del metabolismo dell'acido valproico).

Altre forme di interazione

In combinazione con contraccettivi orali

Il valproato non ha un effetto di induzione enzimatica, non riduce l'efficacia della contraccezione ormonale estrogeno-progesterone nelle donne.

istruzioni speciali

La somministrazione di un agente antiepilettico può, in rari casi, essere accompagnata da un aumento del numero di crisi epilettiche o dalla comparsa di un nuovo tipo di crisi epilettica nei pazienti, indipendentemente dalle fluttuazioni spontanee osservate in alcuni tipi di epilessia. Per quanto riguarda il valproato, questo introduce principalmente cambiamenti nel trattamento antiepilettico concomitante o nell'interazione farmacocinetica (vedere "Interazioni farmacologiche"), tossicità (malattia epatica o encefalopatia - vedere "Istruzioni speciali" e " Effetti collaterali") o un'overdose.

Poiché questo farmaco viene metabolizzato ad acido valproico, non deve essere combinato con altri farmaci sottoposti alla stessa trasformazione per evitare un sovradosaggio di acido valproico (ad es. divalproato, valpromide). malattia del fegato Condizioni di aspetto In rari casi è stata segnalata malattia epatica grave o talvolta fatale. I neonati e i bambini sotto i 3 anni di età con epilessia grave, in particolare l'epilessia associata a danno cerebrale, ritardo mentale e/o malattie metaboliche o degenerative congenite, sono a maggior rischio. All'età di oltre 3 anni, la frequenza di tali complicanze diminuisce in modo significativo e diminuisce gradualmente con l'età. Nella maggior parte dei casi, la disfunzione epatica si osserva durante i primi 6 mesi di trattamento, solitamente tra 2 e 12 settimane, e più spesso con il trattamento antiepilettico combinato. Segnali di avvertimento La diagnosi precoce si basa principalmente sui risultati di un esame clinico. In particolare, devono essere presi in considerazione due tipi di manifestazione della malattia, specialmente nei pazienti ad alto rischio (vedi "Condizioni di comparsa"), che possono precedere l'ittero: - primo, aspecifico segni di sistema, che di solito compaiono all'improvviso, come astenia, anoressia, spossatezza, sonnolenza, a volte accompagnate da vomito ricorrente e dolore addominale. - in secondo luogo, la ricorrenza di crisi epilettiche, nonostante il trattamento appropriato. Si raccomanda di informare i pazienti e, se sono bambini, le loro famiglie, che se compaiono tali sintomi clinici, devono consultare immediatamente un medico. Oltre all'esame clinico, devono essere eseguiti immediatamente test di funzionalità epatica. Rilevamento Durante i primi 6 mesi di trattamento è necessario monitorare periodicamente i test di funzionalità epatica. Tra i test classici, i test più appropriati riflettono la sintesi proteica da parte del fegato e, soprattutto, il tempo di protrombina (PT). Se viene confermato un livello anormalmente basso del tempo di protrombina, specialmente se vi sono altre deviazioni anomale test di laboratorio(una diminuzione significativa del livello di fibrinogeno e dei fattori della coagulazione, un aumento del livello di bilirubina e transaminasi epatiche - vedere "Istruzioni speciali"), il trattamento con Depakine Chrono deve essere sospeso (come misura precauzionale, il trattamento con derivati ​​​​del salicilato deve essere sospeso essere interrotte con un appuntamento combinato, poiché utilizzano le stesse vie metaboliche). pancreatite In rari casi è stata segnalata pancreatite, talvolta con esito fatale. Questi casi sono stati osservati, indipendentemente dall'età del paziente e dalla durata del trattamento, mentre i bambini età più giovane erano a rischio. La pancreatite con esito sfavorevole si osserva solitamente nei bambini piccoli o nei pazienti con epilessia grave, danno cerebrale o in quelli trattati con più farmaci antiepilettici. Se la pancreatite compare insieme all'insufficienza epatica, aumenta il rischio di morte. In caso di dolore acuto all'addome o tali segni dal lato tratto gastrointestinale quali nausea, vomito e/o anoressia, deve essere presa in considerazione la diagnosi di pancreatite e, nei pazienti con livello aumentato enzimi pancreatici, il trattamento deve essere interrotto e devono essere prese misure alternative appropriate. Donne in età fertile Questo farmaco non deve essere somministrato a donne in età fertile a meno che non sia assolutamente necessario, ad es. quando un trattamento alternativo è inefficace o mal tollerato dai pazienti. Ciò deve essere valutato prima del primo appuntamento con Depakine Chrono o quando una donna in età fertile in trattamento con Depakine Chrono sta pianificando una gravidanza. Rischio suicidio Ideazione o comportamento suicidario è stato riportato tra i pazienti trattati con farmaci antiepilettici per diverse indicazioni. Anche una meta-analisi dei dati di studi randomizzati controllati con placebo sui farmaci antiepilettici ha mostrato un leggero aumento del rischio di ideazione e comportamento suicidari. Le ragioni di questo rischio sono sconosciute e i dati disponibili non escludono un aumento del rischio con valproato. Pertanto, i pazienti devono essere attentamente monitorati per segni di ideazione e comportamento suicidario e deve essere preso in considerazione un trattamento appropriato. I pazienti (oi loro caregiver) devono essere informati che devono rivolgersi a un medico se si verificano ideazione o comportamento suicidario. Interazione con altri farmaci Questo farmaco contiene 47 mg di sodio per compressa. Ciò deve essere tenuto in considerazione nei pazienti che seguono una dieta rigorosa a basso contenuto di sodio. Non è consigliabile che questo farmaco venga co-somministrato con lamotrigina e penems (vedere Interazioni farmacologiche). Precauzioni quando si utilizza il farmaco Prima di iniziare il trattamento, è necessario controllare i test di funzionalità epatica (vedi "Controindicazioni"), e questo dovrebbe essere fatto periodicamente durante i primi sei mesi, soprattutto per i pazienti a rischio (vedi "Istruzioni speciali"). Va sottolineato che potrebbe esserci un aumento moderato e isolato e transitorio dei livelli di transaminasi, come avviene con la maggior parte dei farmaci antiepilettici, senza alcuna Segni clinici soprattutto all'inizio del trattamento. Se ciò accade, si raccomanda di condurre studi di laboratorio più completi (in particolare il tempo di protrombina). Se necessario, anche le dosi dovrebbero essere rivalutate e gli studi rieseguiti in base alle modifiche dei parametri. Per i bambini di età inferiore ai tre anni, il valproato è raccomandato solo in monoterapia, dopo aver valutato il beneficio terapeutico rispetto al rischio di sviluppare malattie epatiche e pancreatite tra i pazienti in questa fascia di età (vedere "Istruzioni speciali"). Prima di iniziare il trattamento e prima Intervento chirurgico e in caso di ematoma o sanguinamento spontaneo, si raccomanda di eseguire esami del sangue (emocromo completo, inclusi conta piastrinica, tempo di sanguinamento e parametri di coagulazione) (vedere "Effetti collaterali"). Per quanto riguarda i bambini, la nomina simultanea di derivati ​​​​salycylates deve essere evitata a causa dell'aumentato rischio di sviluppare epatotossicità (vedi "Istruzioni speciali") e il rischio di sanguinamento. Nei pazienti con insufficienza renale, deve essere preso in considerazione un aumento delle concentrazioni circolanti di acido valproico nel sangue, e quindi il dosaggio deve essere ridotto di conseguenza. Questo farmaco non è raccomandato per i pazienti con carenza di enzimi nel ciclo dell'urea. Tra questi pazienti si sono verificati diversi casi di iperammoniemia con stupore o coma. Per i bambini con una storia di disturbi epatici e gastrointestinali inspiegabili (perdita di appetito, vomito, episodi acuti di citolisi), episodi di letargia o coma, ritardo mentale o con una storia familiare di morte nei neonati o nei lattanti, fino all'inizio del trattamento con qualsiasi valproato, devono essere eseguiti test metabolici, in particolare i livelli di ammoniaca nel sangue a digiuno e postprandiale. Sebbene sia stato riscontrato che questo medicinale causa disturbi immunologici solo in casi eccezionali, il rapporto rischio/beneficio deve essere valutato nei pazienti con lupus eritematoso sistemico. Prima di iniziare il trattamento, il paziente deve essere informato del rischio di aumento di peso e delle misure appropriate, principalmente di natura dietetica, da adottare per minimizzare tale effetto. Durante l'intero trattamento con Depakine Chrono, non è consigliabile consumare alcol.

Gravidanza e allattamento

Fertilità

Ci sono suggerimenti che l'acido valproico possa influenzare la spermatogenesi (soprattutto sotto forma di diminuzione della motilità degli spermatozoi). Le implicazioni di questa osservazione rimangono sconosciute.

Gravidanza

Questo farmaco non deve essere somministrato a donne in gravidanza o in età fertile a meno che non sia assolutamente necessario (ad esempio, se i trattamenti alternativi non hanno funzionato o non sono ben tollerati dai pazienti).

Durante il trattamento, le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi affidabili.

Il rischio di difetti alla nascita causati dal valproato di sodio è da 3 a 4 volte superiore tra le donne che assumono questo farmaco rispetto alla popolazione generale, pari al 3%. Le malformazioni più comunemente osservate sono difetti di chiusura del tubo neurale (circa 2-3%), anomalie facciali, schisi facciali, craniostenosi, malformazioni cardiache, ipospadia, sistema genito-urinario e malsviluppo degli arti.

Dosi superiori a 1000 mg/die e l'uso in combinazione con anticonvulsivanti sono fattori di rischio significativi per queste malformazioni. L'uso di dosi più basse non elimina questo rischio.

Gli attuali dati epidemiologici dimostrano una riduzione dell'intelligenza complessiva nei bambini esposti al valproato di sodio in utero. Questi bambini hanno un lieve declino delle capacità verbali e/o un aumento delle richieste di logopedisti o supporto medico.

È stata osservata una maggiore incidenza di problemi di sviluppo invasivi (da uno spettro di disturbi dell'autismo) tra i bambini esposti al valproato di sodio in utero. L'uso di valproato, sia in monoterapia che in combinazione, è associato a esiti anomali della gravidanza.

Sulla base delle informazioni di cui sopra, Depakine Chrono non deve essere prescritto a donne in età fertile a meno che non sia assolutamente necessario, cioè se i trattamenti alternativi non sono efficaci o sono scarsamente tollerati dai pazienti. Ciò deve essere valutato prima del primo appuntamento con Depakine Chrono o quando le donne in età fertile trattate con Depakine Chrono stanno pianificando una gravidanza.

Durante il trattamento, le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi affidabili.

Quando si pianifica una gravidanza

Se è prevista una gravidanza, è necessario prima sottoporsi a un'adeguata consultazione.

Quando si pianifica una gravidanza, tutte le fasi di considerare altri trattamenti dovrebbero essere completate.

Se l'uso di valproato di sodio non può essere escluso (nessuna altra alternativa):

Si raccomanda di utilizzare la dose giornaliera minima efficace. Ad oggi, non ci sono dati a sostegno dell'efficacia dell'integrazione di acido folico nelle donne esposte a valproato di sodio durante la gravidanza. Tuttavia, dato questo effetto benefico in altre situazioni, tale integratore può essere offerto alla dose di 5 mg/giorno, un mese prima del concepimento e due mesi dopo. Lo screening per le malformazioni viene eseguito allo stesso modo, indipendentemente dal fatto che il paziente stia assumendo o meno acido folico.

Durante la gravidanza

Nei casi in cui non ci sono assolutamente opzioni e vi è la necessità di continuare il trattamento con valproato di sodio (nessuna altra alternativa), si raccomanda di utilizzare la dose efficace più bassa, se possibile, evitando dosaggi superiori a 1000 mg/die. È necessario un monitoraggio prenatale speciale per rilevare possibili difetti del tubo neurale o altre malformazioni.

I difetti alla nascita sono controllati allo stesso modo, indipendentemente dal fatto che il paziente stia assumendo o meno acido folico.

Prima del parto

La madre dovrebbe sottoporsi a test di coagulazione prima del parto, inclusi conta piastrinica, fibrinogeno e tempo di coagulazione (tempo di tromboplastina parziale attivata: APTT).

Nei neonati

Questo farmaco può causare la sindrome emorragica nei neonati, che è correlata alla carenza di vitamina K.

La sindrome emorragica è associata a trombocitopenia, ipofibrinogenemia e/o diminuzione di altri fattori della coagulazione.

Gli studi di routine sull'emostasi nella madre non consentono di escludere anomalie nell'emostasi nei neonati. Successivamente, il neonato deve sottoporsi a esami del sangue comprendenti, come minimo, conta piastrinica, livelli di fibrinogeno e tempo di tromboplastina parziale attivata.

Inoltre, durante la prima settimana dopo il parto, tra i neonati le cui madri sono state trattate con valproato fino al parto stesso, sono stati osservati casi di ipoglicemia. Sono stati segnalati casi di ipotiroidismo nei neonati le cui madri hanno assunto valproato durante la gravidanza.

periodo di lattazione

L'escrezione di valproato di sodio dal corpo con il latte materno è bassa. Tuttavia, date le questioni affrontate nelle prove relative alla ridotta capacità di parola tra i neonati, è consigliabile consigliare ai pazienti di astenersi dall'allattamento al seno.

La particolarità dell'influenza sulla capacità di gestire veicolo o meccanismi potenzialmente pericolosi

Il paziente deve essere avvertito del rischio di sonnolenza, soprattutto in caso di terapia anticonvulsivante combinata o combinazione di Depakine Chrono con farmaci che possono aumentare la sonnolenza.

Overdose

Sintomi: coma con ipotensione muscolare, iporeflessia, miosi, alterata funzione respiratoria e acidosi metabolica. Sono stati descritti rari casi di ipertensione endocranica derivante da edema cerebrale.

Trattamento: lavanda gastrica, mantenimento di una diuresi efficace, monitoraggio dello stato dei sistemi cardiovascolare e respiratorio. Nei casi molto gravi, se necessario, può essere eseguita la dialisi extrarenale.

Di norma, la prognosi di tale avvelenamento è favorevole. Nonostante ciò, sono stati segnalati diversi decessi.

Modulo di rilascio e confezione

30 compresse sono poste in contenitori di polipropilene sigillati con tappi di polietilene con un essiccante.

Inoltre, Depakine Chrono 300 mg contiene i seguenti componenti aggiuntivi: ipromellosa 4000 , saccarinato di sodio , talco , dispersione di poliacrilato 30% ,etilcellulosa , Macrogol 6000 , diossido di titanio , ipromellosa .

Depakine Chrono 500 mg, a sua volta, ha ingredienti ausiliari come ipromellosa 4000 , biossido di silicio colloidale anidro , diossido di titanio , saccarinato di sodio , talco , biossido di silicio colloidale idrato , Macrogol 6000 , etilcellulosa , ipromellosa , poliacrilato 30% .

Modulo per il rilascio

Compresse rivestite, inodori o con un leggero odore. La forma è oblunga.

effetto farmacologico

Anticonvulsivante per.

Farmacodinamica e farmacocinetica

Le compresse sono un anticonvulsivante efficace in varie formeepilessia .

Sono noti due meccanismi della sua azione:

• l'acido valproico influisce Sistema GABAergico . Aumenta la concentrazione di GABA nel SNC e stimola Trasmissione GABAergica ;
• possibile influenza dei metaboliti del valproato rimasti nel cervello. Dopo che il farmaco è stato rimosso, il livello di GABA aumenta.

La biodisponibilità del farmaco quando somministrato per via orale è di circa il 100%. Il volume di distribuzione è principalmente limitato al sangue e al fluido extracellulare. Il principio attivo entra nel cervello e liquido cerebrospinale .

L'emivita è di 15-17 ore. La concentrazione minima del farmaco nel siero del sangue è di 40-50 mg / l. La concentrazione massima è di 200 mg/l, ad un livello più alto è necessario ridurre il dosaggio.

Concentrazione plasmatica stabile - dopo 3-4 giorni di utilizzo. Forti legami con le proteine ​​plasmatiche, che dipendono dal dosaggio. Viene escreto principalmente nelle urine.

Indicazioni per l'uso

Ai pazienti adulti viene prescritto questo rimedio per il trattamento di:

• Sindrome di Lennox-Gastaut ;
• generalizzato E crisi epilettiche parziali ;
• disturbi affettivi bipolari .

Ai bambini viene somministrato Depakine Chrono per il trattamento:

• parziale E crisi epilettiche generalizzate ;
• Sindrome di Lennox-Gastaut .

Controindicazioni

Il farmaco non può essere utilizzato per:

• ipersensibilità ai componenti di questo medicinale;
• cronico epatite ;
• porfiria epatica ;
• peso corporeo inferiore a 17 kg;
• epatite acuta ;
• ammissione Meflochina e/o estratto di iperico ;
• età da bambini fino a 6 anni.

Effetti collaterali

Durante l'assunzione del farmaco, sono possibili i seguenti effetti collaterali:

• vomito;
• Sindrome di Stevens-Johnson ;
• riduzione del livello fibrinogeno ;
• aumento del tempo di sanguinamento;
• mani leggere;
• vasculite ;
• aumento di peso;
• reversibile Sindrome di Fanconi ;
• eritema polimorfo ;
• nausea;
• mal di stomaco;
• moderare iperammoniemia ;
• trombocitopenia ;
• la perdita di capelli;

I sintomi sono generalmente reversibili e scompaiono dopo l'interruzione del farmaco.

Inoltre, in rari casi, sono possibili i seguenti effetti indesiderati:

• reversibile;
• epidermico tossico;
• letargia , che in alcuni casi porta a transitorio ;
• macrocitosi ;
• pancitopenia ;
• violazione dei reni;
• disturbi nel fegato;
• stupore;
• reversibile;
• anemia ;
• leucopenia ;
• perdita dell'udito;
• violazione della regolarità del ciclo mestruale;
• edema periferico.

Istruzioni per l'uso Depakine Chrono

Le compresse da 300 mg e 500 mg sono destinate alla somministrazione orale. Il dosaggio giornaliero è diviso in 1 o 2 dosi. Una volta al giorno, il farmaco può essere utilizzato in condizioni ben controllate epilessia . Istruzioni per l'uso Depakine Chrono consiglia di assumere compresse durante i pasti.

Il dosaggio dipende dall'età e dal peso del paziente, nonché dalla sua tollerabilità individuale dei componenti.

Ad adulti e bambini di età superiore ai 6 anni (di peso superiore a 17 kg) viene prescritta, di norma, una dose iniziale di 10-15 mg/kg, aumentandola gradualmente fino a quella desiderata. Il dosaggio medio è di 20-30 mg/kg al giorno. Se non vi è alcun effetto terapeutico, può essere aumentato, ma le condizioni del paziente devono essere attentamente monitorate.

Le compresse non devono essere frantumate o masticate. Se vengono utilizzati in sostituzione di altri farmaci antiepilettici, i dosaggi devono essere introdotti gradualmente, la dose media viene quindi raggiunta entro 2 settimane. Anche il ricevimento del farmaco annullato viene ridotto gradualmente.

Se in precedenza non sono stati assunti altri farmaci antiepilettici, il dosaggio di Depakine Chrono viene aumentato ogni 2-3 giorni fino al raggiungimento dell'ottimale (questo richiederà circa una settimana).

Anche altri anticonvulsivanti sullo sfondo di Depakine Chrono dovrebbero essere somministrati in più fasi.

Overdose

Possibile in caso di sovradosaggio acuto coma Con ipotensione muscolare , miosi , fenomeni acidosi metabolica , iporeflessia E depressione respiratoria .

Inoltre, ci sono casi di aumento Pressione intracranica per colpa di edema cerebrale . È anche possibile un esito fatale.

Come trattamento viene utilizzata la lavanda gastrica, i sistemi cardiovascolare e respiratorio vengono attentamente monitorati e ne mantengo uno efficace. In situazioni gravi, dialisi .

Interazione

Combinazioni con:

• Meflochina ;
• Iperico .

Depakine Chrono deve essere assunto con cautela insieme a:

• Felbamato ;
• Fenitoina ;
• Carbapenemi ;
• Monobattami ;
• Fenobarbitali ;
• Primidone ;

Quando combinato con questi farmaci, è necessaria una stretta supervisione medica.

Condizioni di vendita

Depakine Chrono è dispensato in farmacia rigorosamente su prescrizione medica.

Condizioni di archiviazione

Tenere il farmaco fuori dalla portata dei bambini, luogo asciutto. Si consiglia di non estrarlo dalla confezione. Temperatura ottimale– non superiore a 25°C.

Da consumarsi preferibilmente entro

Depakine Chrono è conservato per 3 anni.

Recensioni su Depakine Chrono

Le recensioni su Depakine Chrono sono generalmente positive. I pazienti assumono compresse da 300 mg e 500 mg. Indipendentemente dalla forma di rilascio, si nota l'efficacia del farmaco. Tuttavia, quasi tutti i forum riportano effetti collaterali durante l'assunzione di questo rimedio. Ciò indica che il farmaco deve essere assunto sotto la stretta supervisione di un medico, controllando attentamente il dosaggio.

Prezzo Depakine Chrono

Prezzo Depakine Crono 300 mg 100 pezzi per confezione - una media di 1100 rubli.

Prezzo Depakine Crono 500 mg 30 pezzi per confezione - una media di 620 rubli.

• Farmacie Internet in Russia Russia
• Farmacie Internet dell'Ucraina Ucraina
• Farmacie Internet in Kazakistan Kazakistan

Zdrav City

Depakin Chronosphere granelli per vnutr. ca. con rilascio prolungato 1g 30 pz. Sanofi-Wintrop Industrie

Depakin Chronosphere granelli per vnutr. ca. con rilascio prolungato 750mg 30 pz. Sanofi-Wintrop Industrie

Depakine Chrono compresse p.p.o. prolungare l'azione 300mg 100 pz.Industria Sanofi Winthrop

Depakine crono: istruzioni per l'uso e recensioni

Nome latino: Depakin crono

Codice ATX: N03AG01

Sostanza attiva: valproato di sodio + acido valproico (acido valproico + valproato sodico)

Produttore: Sanofi Winthrop-Industry (Sanofi-Winthrop Industrie) (Francia)

Descrizione e aggiornamento foto: 21.11.2018

Depakine chrono è un farmaco antiepilettico che ha un effetto miorilassante e sedativo centrale.

Forma e composizione del rilascio

Depakine Chrono è prodotto sotto forma di compresse rivestite con film a lunga durata d'azione: oblunghe, quasi bianche, con un rischio su entrambi i lati (dosaggio da 500 mg - 30 pezzi in un flacone di polipropilene, 1 flacone in una scatola di cartone; dosaggio da 300 mg - 50 pezzi in una bottiglia di polipropilene, in una scatola di cartone 2 bottiglie).

1 compressa contiene:

• principi attivi: acido valproico - 87 e 145 mg, sodio valproato - 199,8 e 333 mg (rispettivamente per dosaggi di 300 e 500 mg);
• componenti aggiuntivi: etilcellulosa 20 mPa.s, biossido di silicio colloidale idrato, metilidrossipropilcellulosa 4000 mPa.s, (ipromellosa), macrogol 6000, metilidrossipropilcellulosa 6 mPa.s (ipromellosa), biossido di titanio, sodio saccarinato, talco, 30% dispersione di poliacrilato.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Depakine chrono è un anticonvulsivante che dimostra attività antiepilettica sullo sfondo di tutti i tipi di epilessia e ha anche un effetto normotimico. Il principale meccanismo d'azione è probabilmente associato all'effetto del farmaco sul sistema GABAergico, effettuato aumentando il livello di acido gamma-aminobutirrico (GABA) nel sistema nervoso centrale (SNC) e stimolando la trasmissione GABAergica.

Farmacocinetica

La biodisponibilità del farmaco dopo somministrazione orale raggiunge quasi il 100%.

Quando si assumono Depakine Chrono 500 mg compresse alla dose giornaliera di 1000 mg, la concentrazione plasmatica minima (Cmin) di acido valproico è 44,7 ± 9,8 μg / ml e il massimo (Cmax) è 81,6 ± 15,8 μg / ml, il periodo di raggiungimento della concentrazione plasmatica massima (Tmax) - 6,58±2,23 ore. La concentrazione stazionaria (Css) nel plasma viene osservata per 3-4 giorni di assunzione regolare.

L'intervallo terapeutico medio delle concentrazioni sieriche di acido valproico è di 50-100 mg/l. Se è necessario ottenere di più alto livello il contenuto della sostanza, è necessario valutare attentamente il rapporto tra il beneficio atteso e la possibile minaccia di reazioni avverse, in particolare quelle dose-dipendenti. A concentrazioni di acido valproico nel sangue superiori a 100 mg/l, il rischio di sviluppare disturbi è aggravato fino all'insorgenza di intossicazione. Se il livello plasmatico del farmaco supera i 150 mg / l, è necessaria una riduzione della dose.

Il volume di distribuzione dipende dall'età e, di norma, può essere di 0,13-0,23 l / kg di peso corporeo e nei pazienti giovani - 0,13-0,19 l / kg. Il farmaco è caratterizzato da un rapporto elevato (90-95%), dose-dipendente e saturabile con le proteine ​​plasmatiche, soprattutto con l'albumina.

Il principio attivo si trova nel cervello e nel liquido cerebrospinale. La sua concentrazione nel liquido cerebrospinale è circa il 10% della concentrazione nel siero. La trasformazione metabolica avviene nel fegato attraverso la coniugazione con l'acido glucuronico e l'omega-, omega-1 e beta-ossidazione. Sono stati trovati più di 20 metaboliti che hanno un effetto epatotossico come risultato dell'omega-ossidazione.

L'acido valproico viene escreto nel latte materno ad una concentrazione dell'1-10% del livello sierico totale. Il farmaco viene escreto principalmente dai reni dopo glucuronidazione e beta-ossidazione, meno del 5% viene escreto immodificato. Nei pazienti con epilessia, la clearance plasmatica del farmaco è di 12,7 ml / min, l'emivita (T 1/2) è di 15-17 ore.

L'agente non ha la capacità di indurre enzimi che sono membri della famiglia del citocromo P450.

Indicazioni per l'uso

• crisi epilettiche generalizzate: toniche, cloniche, tonico-cloniche, atoniche, miocloniche, assenze;
• sindrome di Lennox-Gastaut;
• crisi epilettiche parziali (con o senza generalizzazione secondaria).

Nei pazienti adulti, Depakine Chrono è utilizzato anche per la prevenzione e il trattamento dei disturbi affettivi bipolari.

Controindicazioni

Assoluto:

• disturbi funzionali pronunciati del fegato o del pancreas;
• epatite acuta/cronica;
• malattia epatica in forma grave (soprattutto epatite indotta da farmaci), indicata nella storia individuale o familiare del paziente;
• grave patologia epatica con esito fatale quando si utilizza acido valproico in parenti stretti;
• porfiria epatica;
• violazioni stabilite del ciclo dell'urea (ciclo dell'urea), a causa della minaccia di iperammoniemia;
• uso combinato con meflochina, preparazioni di erba di San Giovanni;
• età fino a 6 anni;
• malattie mitocondriali diagnosticate causate da mutazioni nel gene nucleare che codifica per l'enzima mitocondriale γ-polimerasi (POLG), inclusa la sindrome di Alpers-Huttenlocher e sospette patologie causate da difetti (POLG);
• ipersensibilità a qualsiasi componente del farmaco, nonché a valpromide o seminatrium valproato.

• fermentopatia congenita;
• lesioni del fegato e del pancreas nella storia;
• insufficienza renale;
• ipoproteinemia;
• oppressione dell'ematopoiesi del midollo osseo (trombocitopenia, leucopenia, anemia);
• gravidanza;
• uso simultaneo di diversi anticonvulsivanti (aumento del rischio di danni al fegato);
• combinazione con neurolettici, inibitori delle monoaminossidasi (IMAO), antidepressivi, benzodiazepine;
• uso concomitante di farmaci che provocano convulsioni o abbassano la soglia convulsiva, inclusi inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), antidepressivi triciclici, derivati ​​fenotiazina/butirrofenone, tramadolo, bupropione, clorochina (rischio di convulsioni);
• combinazione con i seguenti farmaci: lamotrigina, primidone, fenobarbital, fenitoina, felbamato, zidovudina, aztreonam, propofol, olanzapina, acido acetilsalicilico, carbapenemi, anticoagulanti indiretti, eritromicina, cimetidina, nimodipina, rifampicina, rufinamide, ritonavir, lopinavir, colestiramina, topiramato, acetazolamimato, carbamazepina;
• insufficienza di carnitina palmitoiltransferasi (CPT) di tipo II (sullo sfondo dell'assunzione di acido valproico, la minaccia di sviluppare rabdomiolisi è aggravata).

Istruzioni per l'uso Depakine chrono: modalità e dosaggio

Depakine Chrono è destinato esclusivamente ad adulti e bambini di età superiore ai 6 anni con un peso corporeo superiore a 17 kg.

Il farmaco viene assunto per via orale. Le compresse vengono deglutite senza masticarle o frantumarle, ma possono essere divise per facilitare la somministrazione di una dose personalizzata. Si consiglia di assumere la dose giornaliera in una o due dosi, preferibilmente durante i pasti.

Quando si utilizza Depakine Chrono, a causa del lento rilascio del principio attivo, dopo la somministrazione, non vi sono picchi bruschi nel livello del suo contenuto nel sangue e una concentrazione uniforme dell'agente nel plasma viene mantenuta per un tempo più lungo durante il giorno.

La dose giornaliera del farmaco è stabilita dal medico curante individualmente. Per prevenire le crisi epilettiche, Depakine Chrono deve essere assunto alla dose minima efficace.

La dose ottimale nel trattamento dell'epilessia dovrebbe essere stabilita, principalmente sulla base della risposta clinica, poiché non è stata trovata una chiara relazione tra la concentrazione plasmatica del farmaco, la dose giornaliera e l'effetto terapeutico. I livelli plasmatici di acido valproico possono essere determinati in aggiunta all'osservazione clinica quando si sospettano effetti collaterali o non è possibile ottenere il controllo delle crisi.

L'intervallo di concentrazione terapeutica del farmaco nel sangue, di norma, è di 40-100 mg / l. La dose giornaliera è determinata tenendo conto dell'età e del peso corporeo. Quando si esegue la monoterapia, Depakine Chrono viene solitamente prescritto a una dose iniziale di 5-10 mg / kg, che viene poi aumentata gradualmente ogni 4-7 giorni al ritmo di 5 mg di acido valproico per 1 kg di peso corporeo fino al momento più favorevole viene raggiunta la dose, che consente di stabilire il controllo sugli attacchi di epilessia.

• bambini 6-14 anni (peso corporeo 20-30 kg) - 30 mg / kg (600-1200 mg);
• adolescenti (peso corporeo 40-60 kg) - 25 mg / kg (1000-1500 mg);
• pazienti adulti e anziani (peso corporeo da 60 kg e oltre) - una media di 20 mg / kg (1200-2100 mg).

Quando si imposta la dose giornaliera, deve essere presa in considerazione anche la sensibilità individuale al valproato.

Se l'epilessia non è controllata, queste dosi possono essere aumentate monitorando le condizioni del paziente e il livello del farmaco nel sangue. Il pieno effetto terapeutico di Depakine Chrono a volte non può essere raggiunto immediatamente, ma solo 4-6 settimane dopo l'inizio della somministrazione. Pertanto, non è necessario aumentare la dose giornaliera al di sopra di quella raccomandata prima di questo periodo. In caso di epilessia adeguatamente controllata, la dose può essere assunta una volta al giorno.

Se è necessario modificare la forma di dosaggio del farmaco Depakine azione non prolungata in Depakine chrono, di solito ciò può essere fatto immediatamente o nell'arco di diversi giorni, continuando a prenderlo alla dose giornaliera precedentemente selezionata.

I pazienti che hanno ricevuto in precedenza altri farmaci antiepilettici devono passare gradualmente a Depakine Chrono, raggiungendo la dose ottimale di acido valproico entro circa 14 giorni. La dose del farmaco precedentemente assunto deve essere immediatamente ridotta, soprattutto se si tratta di fenobarbital, e la cancellazione deve essere effettuata gradualmente.

Poiché altri farmaci antiepilettici hanno la capacità di indurre in modo reversibile gli enzimi epatici microsomiali, il livello di acido valproico nel sangue deve essere monitorato per 4-6 settimane dopo l'assunzione dell'ultima dose e, se necessario, ridurre la dose giornaliera.

Se viene prescritta una terapia combinata con altri anticonvulsivanti, questi devono essere assunti gradualmente.

Per il trattamento degli episodi maniacali nei disturbi bipolari negli adulti, si raccomanda di assumere il farmaco alla dose iniziale di 750 mg. Inoltre, secondo i risultati ricerca clinica, è possibile utilizzare l'agente nella dose giornaliera iniziale di 20 mg di valproato di sodio per 1 kg di peso corporeo. La dose iniziale deve essere aumentata il più rapidamente possibile fino alla dose minima efficace per ottenere l'effetto clinico desiderato. La dose media giornaliera può variare da 1000 a 2000 mg di sodio valproato. Se i pazienti ricevono Depakine Chrono a una dose superiore a 45 mg / kg di peso corporeo al giorno, necessitano di un'attenta supervisione medica.

Continuando il trattamento degli episodi maniacali nei disturbi bipolari, Depakine Chrono deve essere assunto alla dose efficace minima selezionata individualmente.

Effetti collaterali

• sistema di coagulazione del sangue: spesso - emorragie e sanguinamento; raramente - una diminuzione del livello dei fattori di coagulazione del sangue; un aumento del tempo di protrombina (PTT), tempo di tromboplastina parziale attivato (APTT), tempo di trombina, rapporto normalizzato internazionale (MHO) (l'insorgenza di sanguinamento spontaneo ed ecchimosi richiede l'interruzione del farmaco);
• sistema ematopoietico: spesso - trombocitopenia, anemia; raramente - leucopenia, pancitopenia (con o senza depressione dell'ematopoiesi del midollo osseo), neutropenia (reversibile dopo la sospensione);
• sistema nervoso: molto spesso - tremore; spesso - sonnolenza, mal di testa, vertigini, compromissione della memoria, nistagmo, convulsioni *, stupore *, disturbi extrapiramidali; raramente - parestesia, atassia, parkinsonismo reversibile, aumento della gravità delle convulsioni, letargia *, encefalopatia *, coma *; raramente - disturbi cognitivi, demenza reversibile con atrofia cerebrale reversibile; con una frequenza sconosciuta - sedazione;
• disturbi mentali: raramente - ridotta attenzione **, aggressività **, agitazione **, confusione, depressione (se combinata con altri anticonvulsivanti); raramente - difficoltà di apprendimento **, iperattività psicomotoria **, disturbi comportamentali **, depressione (con monoterapia);
• organi di senso: spesso - sordità reversibile / irreversibile; con una frequenza sconosciuta - diplopia;
• fegato e vie biliari: spesso - danno epatico, accompagnato da una diminuzione dell'indice di protrombina (PTI) (specialmente in combinazione con una pronunciata diminuzione del livello dei fattori della coagulazione del sangue e del fibrinogeno), un aumento della concentrazione di bilirubina e un aumento nell'attività delle transaminasi epatiche nel sangue; insufficienza epatica, in casi eccezionali - con esito fatale;
• apparato digerente: molto spesso - nausea; spesso - iperplasia e altri cambiamenti nelle gengive, vomito, dolore epigastrico, stomatite, diarrea (di solito si verificano all'inizio del corso e scompaiono da soli dopo alcuni giorni; la frequenza degli effetti può essere ridotta assumendo il rimedio durante o dopo i pasti); raramente - pancreatite, a volte fatale; con una frequenza sconosciuta - aumento dell'appetito, anoressia, crampi addominali;
• sistema urinario: raramente - insufficienza renale; raramente - nefrite tubulointerstiziale, enuresi, sindrome di Fanconi reversibile (espressa come un complesso di manifestazioni cliniche e biochimiche di danno tubulare renale con alterazioni del riassorbimento tubulare di glucosio, fosfato, bicarbonato e aminoacidi);
• sistema respiratorio: raramente - versamento pleurico;
• disturbi vascolari: raramente - vasculite;
• sistema muscolo-scheletrico e tessuto connettivo: raramente - osteopenia, diminuzione della densità minerale del tessuto osseo, fratture e osteoporosi (con trattamento a lungo termine); raramente - rabdomiolisi, lupus eritematoso sistemico;
• sistema endocrino: raramente - sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (ADH), iperandrogenismo (acne, virilizzazione, irsutismo, alopecia secondo tipo maschile e/o aumento dei livelli di androgeni nel sangue); raramente - ipotiroidismo;
• sistema riproduttivo e ghiandole mammarie: spesso - dismenorrea; raramente - amenorrea; raramente - ovaie policistiche, infertilità maschile; con una frequenza sconosciuta - un aumento delle ghiandole mammarie, mestruazioni irregolari, galattorrea;
• sistema immunitario: spesso - reazioni di ipersensibilità (compreso orticaria); raramente - angioedema; raramente - sindrome da eruzione da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici;
• pelle e tessuti sottocutanei: spesso - alopecia transitoria / dose-dipendente (compresa l'alopecia androgenetica sullo sfondo di emergenti: ovaie policistiche, iperandrogenismo, ipotiroidismo), disturbi del letto ungueale e delle unghie; raramente - un'eruzione cutanea, un cambiamento di colore e / o una violazione della normale struttura dei capelli, una crescita anormale dei capelli (scomparsa di capelli ricci e ondulati o comparsa di capelli ricci con capelli inizialmente lisci); raramente - sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, eritema multiforme;
• benigno, indeterminato e tumore maligno(comprese cisti e polipi): raramente - sindrome mielodisplastica;
• studi di laboratorio e strumentali: raramente - carenza di biotinidasi o carenza di biotina;
• metabolismo: spesso - iponatriemia, aumento di peso (è necessario un aggiustamento della dieta per prevenire; l'aumento di peso deve essere controllato, poiché questo è un fattore che contribuisce alla comparsa della sindrome dell'ovaio policistico); raramente - obesità, iperammoniemia con aspetto possibile sintomi neurologici (inclusi atassia, vomito, encefalopatia - in questo caso, la terapia deve essere interrotta);
• disturbi generali: lieve edema periferico, ipotermia.

* letargia e stupore a volte hanno causato coma transitorio / encefalopatia e sono stati isolati o sono proseguiti con un aumento degli attacchi convulsivi durante il periodo di trattamento, e anche diminuiti se la dose di Depakine Chrono è stata annullata o ridotta; la parte predominante di tali reazioni è stata descritta sullo sfondo di amministrazione combinata.

**disturbi osservati principalmente nei bambini.

Overdose

I sintomi di sovradosaggio acuto sono coma con miosi, iporeflessia, ipotonia muscolare, grave ipotensione, depressione respiratoria, acidosi metabolica e collasso/shock circolatorio. A causa della presenza di cronosodio in Depakine, può verificarsi ipernatriemia.

Sono stati descritti casi di ipertensione intracranica dovuta a edema cerebrale e convulsioni con concentrazioni plasmatiche molto elevate di acido valproico. Un sovradosaggio significativo può essere fatale, tuttavia, nella maggior parte dei casi, la prognosi è favorevole.

In questa condizione, sono necessarie cure di emergenza in ospedale: lavanda gastrica (entro e non oltre 10-12 ore dopo un sovradosaggio), assunzione carbone attivo, mantenendo una diuresi efficace, monitorando gli indicatori della funzione dei sistemi cardiovascolare e respiratorio, del pancreas, del fegato. Nei casi estremamente gravi vengono prescritte la ventilazione polmonare artificiale, l'emoperfusione e l'emodialisi.

istruzioni speciali

Prima di iniziare il farmaco o prima operazione chirurgica, così come quando si osservano sanguinamenti sottocutanei spontanei o ematomi, è necessario determinare il numero di cellule del sangue periferico (compreso il numero di piastrine) e il tempo di sanguinamento.

Prima del trattamento con Depakine chrono e periodicamente durante i primi 6 mesi di corso, devono essere valutati gli indicatori di funzionalità epatica, specialmente nei pazienti a rischio. Va tenuto presente che sullo sfondo della terapia, principalmente all'inizio della somministrazione, può verificarsi un aumento isolato e transitorio del livello delle transaminasi, che non si manifesta clinicamente. A questa violazione si raccomanda di condurre uno studio dettagliato dei parametri biologici, compresa la determinazione del PTI, e, se necessario, rivedere il dosaggio e successivamente eseguire un secondo esame di laboratorio.

Ci sono state segnalazioni molto rare di casi gravi (fatali) di danni al fegato durante l'assunzione di Depakine Chrono. Secondo l'esperienza clinica, i pazienti che assumono contemporaneamente più farmaci antiepilettici, i bambini di età inferiore a tre anni con epilessia grave, nonché i pazienti che assumono contemporaneamente salicilati, sono a maggior rischio. Nei bambini di età superiore ai 3 anni, il rischio di danno epatico è significativamente ridotto e la frequenza della sua comparsa diminuisce con l'età. Questa complicanza si osserva di solito durante i primi 6 mesi di terapia, principalmente tra 2 e 12 settimane, sullo sfondo di un trattamento antiepilettico combinato.

Per scoprire primi segni il danno epatico richiede il monitoraggio dei pazienti. È necessario prestare attenzione allo sviluppo di sintomi che possono indicare la successiva comparsa di ittero, come anoressia, astenia, sonnolenza, letargia, talvolta accompagnata da dolore addominale e vomito ripetuto (soprattutto improvvisamente apparso), nonché recidiva di convulsioni convulsioni in pazienti con epilessia. Se osservi uno di questi sintomi, dovresti consultare un medico e condurre un esame clinico e un'analisi della funzionalità epatica.

Per rilevare violazioni del fegato prima dell'inizio del corso e durante i suoi primi 6 mesi, si raccomanda di monitorare periodicamente la funzionalità epatica, inclusa la determinazione obbligatoria del PTI. Quando viene rilevata una significativa diminuzione del livello di protrombina, fibrinogeno e fattori di coagulazione del sangue, un aumento dell'attività delle transaminasi epatiche e della concentrazione di bilirubina, è necessario interrompere l'uso di Depakine Chrono. Anche la terapia concomitante con salicilati deve essere abbandonata se è stata precedentemente effettuata.

Nei bambini e negli adulti si sono verificati casi di forme gravi di pancreatite. I fattori di rischio per questa complicanza possono includere il trattamento anticonvulsivante, i disturbi neurologici e le convulsioni gravi. Il rischio più elevato è stato osservato nei bambini piccoli, ma con l'aumentare dell'età è diminuito. L'insufficienza epatica nella pancreatite ha aumentato il rischio di morte. Pazienti che manifestano vomito, anoressia, nausea, dolore acuto nell'addome, è necessaria una visita medica immediata. Quando si diagnostica la pancreatite, inclusa l'aumentata attività degli enzimi pancreatici, l'assunzione di Depakine Chrono deve essere interrotta.

Esistono prove del verificarsi di pensieri / tentativi suicidari in pazienti che assumono farmaci antiepilettici, ma il meccanismo questo effetto non chiarito. Di conseguenza, i pazienti che ricevono Depakine Chrono devono essere attentamente monitorati per il rilevamento tempestivo di possibili pensieri o tendenze suicidarie e, se si sviluppano, consultare immediatamente un medico.

A causa della minaccia di ovaie policistiche, amenorrea, dismenorrea, aumento dei livelli di testosterone, le donne possono sperimentare una diminuzione della fertilità durante la terapia. Negli uomini, la motilità e la fertilità degli spermatozoi possono diminuire. Questi disturbi scompaiono da soli dopo il completamento del trattamento.

Nei pazienti diabetici è necessario monitorare attentamente il livello di glucosio nel sangue a causa dei possibili effetti negativi del farmaco sul pancreas. Nello studio dei corpi chetonici nelle urine si possono ottenere risultati falsi positivi.

Durante l'assunzione di acido valproico, alcuni pazienti possono sviluppare un aumento paradosso reversibile della gravità e della frequenza delle convulsioni o di nuovi tipi di convulsioni. Con l'aggravamento delle convulsioni, è necessario consultare urgentemente un medico.

Nei bambini con ritardo mentale, o in presenza di una storia di sintomi gastrointestinali inspiegabili (vomito, anoressia, casi di citolisi), letargia o coma, così come nella storia familiare della morte di un neonato o di un bambino, è necessario condurre studi prima di iniziare il trattamento con il metabolismo del farmaco, in particolare l'ammoniemia (a digiuno e dopo aver mangiato).

I pazienti che seguono una dieta a basso contenuto di sodio devono ricordare che la compressa di Depakine Chrono 300 mg contiene 27,6 mg di sodio e la compressa di Depakine Chrono 500 mg contiene 46,1 mg.

Influenza sulla capacità di guidare veicoli e meccanismi complessi

I pazienti che guidano veicoli a motore e altre apparecchiature complesse durante il periodo di trattamento, in particolare con la combinazione di Depakine Chrono con benzodiazepine, devono tenere conto del rischio di sonnolenza.

Utilizzare durante la gravidanza e l'allattamento

Depakine Chrono non deve essere somministrato a donne in età riproduttiva, donne incinte e bambine (adolescenti), a meno che altre terapie non siano tollerate dal paziente o non ottengano l'effetto desiderato. Con una regolare revisione del trattamento, il rapporto rischio-beneficio deve essere attentamente valutato.

Le donne in età fertile devono usare contraccettivi efficaci durante l'assunzione del farmaco. Quando si pianifica una gravidanza (prima del concepimento), è necessario adottare tutte le misure possibili per trasferire il paziente a un trattamento alternativo appropriato.

Il verificarsi di crisi epilettiche tonico-cloniche generalizzate, stato epilettico con lo sviluppo di ipossia durante la gravidanza, a causa di un possibile esito letale, può rappresentare una minaccia particolare per la donna e il feto.

In studi sperimentali di tossicità riproduttiva negli animali, l'acido valproico si è dimostrato teratogeno.

Secondo i dati clinici disponibili, nei bambini le cui madri hanno assunto acido valproico in monoterapia durante la gravidanza, il rischio di malformazioni congenite è stato circa 3,7/2,3/2,3/1,5 volte superiore rispetto allo stesso rischio rispetto alla monoterapia con lamotrigina/fenobarbital/carbamazepina/ rispettivamente fenitoina. Il rischio dovuto all'acido valproico era del 10,73% ed era superiore al rischio di gravi malformazioni congenite nella popolazione generale, che era del 2-3%. Questa minaccia è dose-dipendente, tuttavia, è impossibile determinare la dose soglia al di sotto della quale non vi è alcuna minaccia. Le malformazioni più frequentemente riportate sono state deformità craniofacciali congenite, difetti del tubo neurale, ipospadia, malformazioni del sistema cardiovascolare e degli arti e malformazioni di altri sistemi e organi.

È stato stabilito che a causa dell'esposizione intrauterina all'acido valproico, fisico e sviluppo mentale bambini. Nel processo di studio dei bambini a rischio età prescolare, è stato riscontrato che il 30-40% ha ritardato lo sviluppo iniziale, compromissione della memoria, altro ancora basso livello capacità intellettuali, scarse capacità linguistiche. Inoltre, nei bambini di 6 anni, il QI era in media di 7-10 punti inferiore rispetto ai bambini esposti ad altri farmaci antiepilettici in utero.

Esistono dati limitati sugli esiti a lungo termine che indicano che i bambini le cui madri hanno assunto Depakine Chrono durante la gravidanza hanno avuto un rischio maggiore di sviluppare disturbi dello spettro autistico (incluso l'autismo infantile) e disturbo da deficit di attenzione/iperattività (ADHD).

I fattori di rischio per la comparsa di malformazioni fetali includono l'assunzione da parte delle donne in gravidanza di dosi giornaliere superiori a 1000 mg (mentre l'uso di dosi inferiori non elimina questa minaccia) e la combinazione di acido valproico con altri anticonvulsivanti.

Sulla base di quanto precede, l'uso di Depakine Chrono durante la gravidanza e nelle donne in età riproduttiva è consentito solo se assolutamente necessario.

Nel caso in cui una donna stia pianificando una gravidanza o la gravidanza sia già avvenuta, la necessità di una terapia con acido valproico deve essere urgentemente rivista, tenendo conto delle indicazioni. Nel trattamento dei disturbi bipolari, si dovrebbe prendere in considerazione l'interruzione del suo uso. Se un paziente sta ricevendo acido valproico per l'epilessia, la questione se continuare o interrompere l'assunzione del farmaco viene decisa dopo aver rivalutato il rapporto tra beneficio atteso e possibile rischio. Se è necessario continuare il trattamento durante la gravidanza Depakine chrono, è prescritto nella più piccola dose efficace, che deve essere suddivisa in più dosi al giorno. Sullo sfondo della gravidanza, l'ottenimento di un agente a rilascio prolungato è preferibile rispetto all'assunzione di altre forme di dosaggio.

Oltre alla terapia prima della diagnosi di gravidanza, può essere aggiunto acido folico alla dose di 5 mg al giorno per ridurre il rischio di malformazioni del tubo neurale (al momento, il suo effetto preventivo non è stato confermato). Deve essere effettuato uno speciale monitoraggio prenatale continuo (incluso il terzo trimestre di gravidanza) per l'eventuale individuazione di malformazioni, compresi i difetti del tubo neurale. Prima del parto, la donna deve sottoporsi a test di coagulazione, tra cui conta piastrinica, livelli di fibrinogeno e aPTT.

L'acido valproico in piccole quantità (1-10% della concentrazione sierica) viene escreto nel latte materno. Ma a causa dei dati clinici limitati sull'uso della sostanza durante l'allattamento, l'assunzione di Depakine Chrono durante l'allattamento non è raccomandata.

Applicazione nell'infanzia

Nei neonati le cui madri hanno ricevuto acido valproico durante la gravidanza, sono stati registrati casi isolati di sindrome emorragica associata a ipofibrinogenemia, trombocitopenia e/o diminuzione del livello di altri fattori della coagulazione del sangue. È stata segnalata anche afibrinogenemia fatale. Pertanto, nei neonati di questo gruppo a rischio, è obbligatorio condurre test di coagulazione.

Esistono prove dello sviluppo di ipotiroidismo e quando le madri usano Depakine Chrono nel terzo trimestre di gravidanza, ipoglicemia e sindrome da astinenza (difficoltà di alimentazione, irritabilità, tremori, iperreflessia, ipercinesia, disturbi del tono muscolare, convulsioni) nei neonati.

Depakine Chrono è controindicato nei bambini di età inferiore a 6 anni a causa della possibile ingestione della compressa nel tratto respiratorio quando ingerita. Per i bambini di età superiore ai 6 anni, il farmaco viene prescritto in una dose giornaliera media di 30 mg / kg.

La sicurezza e l'efficacia del farmaco per il trattamento di episodi maniacali associati a disturbi bipolari in pazienti di età inferiore ai 18 anni non sono state valutate.

Per funzionalità renale compromessa

In presenza di insufficienza renale potrebbe essere necessario ridurre il dosaggio di Depakine Chrono.

Per funzionalità epatica compromessa

L'assunzione di Depakine Chrono è controindicata nei disturbi funzionali del fegato.

Utilizzare negli anziani

Nei pazienti anziani, la dose deve essere aggiustata per ottenere un controllo efficace delle crisi epilettiche.

interazione farmacologica

L'effetto dell'acido valproico su sostanze/preparati usati in concomitanza:

• antidepressivi, inibitori MAO, neurolettici, benzodiazepine e altri farmaci psicotropi: il loro effetto è potenziato (se necessario, sono necessarie modifiche della dose);
• primidone: la sua concentrazione plasmatica aumenta, il che provoca un aumento delle reazioni avverse (inclusa la sedazione), con l'uso combinato prolungato, questi sintomi scompaiono, ma può essere necessario un aggiustamento della dose;
• preparazioni al litio: la concentrazione sierica del litio non cambia;
• carbamazepina: possibile sviluppo di manifestazioni cliniche di tossicità, a causa di un aumento del contenuto del metabolita attivo di Depakine chrono nel plasma, con segni di sovradosaggio (può essere necessario un aggiustamento della dose);
• fenobarbital: il livello del farmaco nel sangue aumenta, può verificarsi un effetto sedativo, specialmente nei bambini; è necessario un attento monitoraggio durante i primi 15 giorni di terapia con un'immediata riduzione della dose con lo sviluppo della sedazione;
• fenitoina: la concentrazione plasmatica totale diminuisce, la concentrazione della frazione libera aumenta, possono svilupparsi sintomi di sovradosaggio;
• lamotrigina: il metabolismo nel fegato rallenta e il T 1/2 aumenta di quasi 2 volte; possibile aggravamento della tossicità (gravi reazioni cutanee, inclusa la necrolisi epidermica tossica); può essere necessaria una riduzione della dose;
• zidovudina: aumento dei livelli plasmatici, aumento della tossicità (principalmente effetti ematologici); è necessario il monitoraggio dei parametri e delle condizioni di laboratorio, specialmente durante i primi due mesi di trattamento combinato;
• olanzapina: la concentrazione plasmatica diminuisce;
• felbamato: i valori medi della sua clearance sono ridotti (del 16%);
• rufinamide: i livelli plasmatici aumentano (effetto particolarmente pronunciato nei bambini);
• propofol: le concentrazioni plasmatiche aumentano;
• nimodipina: l'effetto ipotensivo è potenziato a seguito di un aumento del suo livello plasmatico;
• temozolomide: c'è una lieve, ma statisticamente significativa, diminuzione della clearance.

L'effetto di sostanze/preparati assunti contemporaneamente sull'acido valproico:

• ritonavir, lopinavir, colestiramina, rifampicina, farmaci antiepilettici che portano all'induzione di enzimi epatici microsomiali (fenobarbital, fenitoina, carbamazepina, primidone, ecc.): ridurre la concentrazione plasmatica di acido valproico, è necessario un aggiustamento della dose tenendo conto risposta clinica;
• fenitoina, fenobarbital: elevati livelli sierici di metaboliti, devono essere monitorati segni possibili iperammoniemia;
• aztreonam: il rischio di convulsioni è aggravato a causa di una diminuzione della concentrazione del farmaco antiepilettico; gli aggiustamenti della dose devono essere effettuati durante e dopo l'aztreonam;
• Preparazioni di erba di San Giovanni: inibiscono l'efficacia anticonvulsivante dell'agente;
• meflochina: il metabolismo dell'acido valproico è aumentato e vi è il rischio di sviluppare una crisi epilettica;
• felbamato, cimetidina, eritromicina: i livelli plasmatici aumentano, può essere necessario modificare la dose di Depakine Chrono durante e dopo l'uso combinato;
• panipenem, meropenem, imipenem (carbapenemi): le concentrazioni di acido valproico diminuiscono intensamente e rapidamente (in 2 giorni, la diminuzione può essere del 60-100%), che può causare convulsioni; durante la ricezione combinata e dopo il suo completamento, è necessario monitorare il livello di Depakine Chrono;
• acido acetilsalicilico: aumenta la concentrazione della frazione libera di acido valproico;
• warfarin e altri derivati ​​cumarinici: è necessario monitorare PTI e INR.

Altri tipi di interazioni dell'acido valproico:

• topiramato o acetazolamide: la combinazione è associata allo sviluppo di encefalopatia e/o iperammoniemia; è necessario un attento monitoraggio per lo sviluppo dei sintomi di queste complicanze;
.

Termini e condizioni di conservazione

Conservare in un luogo protetto dall'umidità inferiore a 25°C. Tenere lontano dai bambini!

Periodo di validità - 3 anni.

Istruzioni per l'uso Depakine Chrono
Acquista Depakine Chrono tb 500mg
Forme di dosaggio
compresse rivestite con film a rilascio prolungato 500 mg
Produttori
Industria Sanofi Winthrop (Francia)
Gruppo
Anticonvulsivanti - valproati
Composto
Principi attivi: valproato di sodio - 199,8 mg, acido valproico - 87,0 mg.
Nome internazionale non proprietario
Acido valproico
Sinonimi
Acediprol, Valparin XP, Depakine, Depakine Chronosphere, Depakine Enteric 300, Konvuleks, Konvulsofin, Enkorat
effetto farmacologico
Farmacodinamica. Un farmaco antiepilettico che ha un effetto miorilassante e sedativo centrale. Mostra attività antiepilettica in vari tipi di epilessia. Il principale meccanismo d'azione sembra essere associato all'effetto dell'acido valproico sul sistema GABAergico: aumento del contenuto di acido gamma-aminobutirrico (GABA) nel sistema nervoso centrale (SNC) e attivazione della trasmissione GABAergica. Farmacocinetica. Assorbimento. La biodisponibilità del valproato di sodio e dell'acido valproico se assunti per via orale è vicina al 100%. Quando si assumono compresse alla dose di 1000 mg / die, la concentrazione plasmatica minima è 44,7 ± 9,8 μg / ml e la concentrazione plasmatica massima è 81,6 ± 15,8 μg / ml. Il tempo per raggiungere la concentrazione massima è di 6,58 ± 2,23 ore. La concentrazione di equilibrio viene raggiunta entro 3-4 giorni dalla somministrazione regolare del farmaco. Il range terapeutico medio delle concentrazioni sieriche di acido valproico è di 50-100 mg/l. Se esiste una ragionevole necessità di raggiungere concentrazioni plasmatiche più elevate, il rapporto tra il beneficio atteso e il rischio di effetti collaterali, in particolare quelli dose-dipendenti, deve essere attentamente valutato, poiché a concentrazioni superiori a 100 mg / l, un aumento degli effetti collaterali è previsto fino allo sviluppo dell'intossicazione. A concentrazioni plasmatiche superiori a 150 mg/l è necessaria una riduzione della dose. Distribuzione. Il volume di distribuzione dipende dall'età ed è solitamente di 0,13-0,23 l/kg di peso corporeo o nei giovani di 0,13-0,19 l/kg di peso corporeo. La comunicazione con le proteine ​​del plasma sanguigno (principalmente con l'albumina) è elevata (90-95%), dose-dipendente e saturabile. Nei pazienti anziani, nei pazienti con insufficienza renale ed epatica, il rapporto con le proteine ​​del plasma sanguigno diminuisce. Nell'insufficienza renale grave, la concentrazione della frazione libera (terapeuticamente attiva) dell'acido valproico può aumentare fino all'8,5-20%. Con l'ipoproteinemia, la concentrazione totale di acido valproico (frazione libera + legata alle proteine ​​plasmatiche) può non cambiare, ma può anche diminuire a causa di un aumento del metabolismo della frazione libera (non legata alle proteine ​​plasmatiche) dell'acido valproico. L'acido valproico penetra nel liquido cerebrospinale e nel cervello. La concentrazione di acido valproico nel liquido cerebrospinale è pari al 10% della corrispondente concentrazione nel siero del sangue. L'acido valproico passa nel latte materno delle madri che allattano. Nello stato di raggiungimento della concentrazione di equilibrio dell'acido valproico nel siero del sangue, la sua concentrazione nel latte materno va dall'1% al 10% della sua concentrazione nel siero del sangue. Metabolismo. Il metabolismo viene effettuato nel fegato mediante glucuronidazione, nonché ossidazione beta, omega e omega-1. Sono stati identificati più di 20 metaboliti, i metaboliti dopo l'omega-ossidazione hanno un effetto epatotossico. L'acido valproico non ha un effetto inducente sugli enzimi che fanno parte del sistema metabolico del citocromo P450: a differenza della maggior parte degli altri farmaci antiepilettici, l'acido valproico non influenza il grado del proprio metabolismo e il grado di metabolismo di altre sostanze, come gli estrogeni , progestinici e anticoagulanti indiretti. Ritiro. L'acido valproico è prevalentemente escreto dai reni dopo coniugazione con acido glucuronico e beta-ossidazione. Meno del 5% di acido valproico viene escreto dai reni immodificato. La clearance plasmatica dell'acido valproico nei pazienti con epilessia è di 12,7 ml/min. L'emivita è di 15-17 ore. Quando combinato con farmaci antiepilettici che inducono enzimi epatici microsomiali, la clearance plasmatica dell'acido valproico aumenta e l'emivita diminuisce, il grado del loro cambiamento dipende dal grado di induzione degli enzimi epatici microsomiali da parte di altri farmaci antiepilettici. I valori dell'emivita nei bambini di età superiore ai 2 mesi sono vicini a quelli degli adulti. Nei pazienti con malattia epatica, l'emivita dell'acido valproico è aumentata. In caso di sovradosaggio è stato osservato un aumento dell'emivita fino a 30 ore. Solo la frazione libera di acido valproico nel sangue (10%) viene sottoposta ad emodialisi. Caratteristiche della farmacocinetica durante la gravidanza. Con un aumento del volume di distribuzione dell'acido valproico nel terzo trimestre di gravidanza, aumenta la sua clearance renale. Allo stesso tempo, nonostante l'assunzione del farmaco a una dose costante, è possibile una diminuzione delle concentrazioni sieriche di acido valproico. Inoltre, durante la gravidanza, il rapporto dell'acido valproico con le proteine ​​​​del plasma sanguigno può cambiare, il che può portare ad un aumento del contenuto della frazione libera (terapeuticamente attiva) dell'acido valproico nel siero del sangue. Rispetto alla forma con rivestimento enterico, la forma a rilascio prolungato a dosi equivalenti è caratterizzata da quanto segue: nessun tempo di ritardo dell'assorbimento dopo l'ingestione; assorbimento prolungato; identica biodisponibilità; concentrazione massima inferiore, (diminuzione della concentrazione massima di circa il 25%), ma con una fase di plateau più stabile da 4 a 14 ore dopo l'ingestione; correlazione più lineare tra dose e concentrazione plasmatica del farmaco.
Indicazioni per l'uso
Negli adulti. Per il trattamento delle crisi epilettiche generalizzate: cloniche, toniche, tonico-cloniche, assenze, mioconiche, atoniche; Sindrome di Lennox-Gastaut (in monoterapia o in combinazione con altri farmaci antiepilettici). Per il trattamento delle crisi epilettiche parziali: crisi parziali con o senza generalizzazione secondaria (in monoterapia o in combinazione con altri farmaci antiepilettici). Per il trattamento e la prevenzione dei disturbi affettivi bipolari. Nei bambini. Per il trattamento delle crisi epilettiche generalizzate: cloniche, toniche, tonico-cloniche, assenze, mioconiche, atoniche; Sindrome di Lennox-Gastaut (in monoterapia o in combinazione con altri farmaci antiepilettici). Per il trattamento delle crisi epilettiche parziali: crisi parziali con o senza generalizzazione secondaria (in monoterapia o in combinazione con altri farmaci antiepilettici).
Controindicazioni
Ipersensibilità a valproato, sodio, acido valproico, seminatrium valproato, valpromide o uno qualsiasi dei componenti del farmaco; epatite acuta; epatite cronica; grave malattia del fegato (in particolare epatite indotta da farmaci) nell'anamnesi del paziente e dei suoi stretti parenti di sangue; grave danno epatico con esito fatale quando si utilizza acido valproico in parenti stretti del paziente; gravi violazioni funzionalità epatica o pancreatica; porfiria epatica; combinazione con meflochina; combinazione con erba di San Giovanni; bambini di età inferiore a 6 anni (rischio di penetrazione della compressa nel tratto respiratorio durante la deglutizione).
Effetto collaterale
Malattie congenite, ereditarie e genetiche. Rischio teratogeno. Patologie del sangue e linfatiche. Frequente: trombocitopenia; raro: pancitopenia, anemia, leucopenia, disturbi dell'ematopoiesi del midollo osseo, inclusa aplasia isolata dei globuli rossi; agranulocitosi. Sono stati segnalati una diminuzione isolata del contenuto di fibrinogeno nel sangue e un prolungamento del tempo di protrombina, generalmente non accompagnati da manifestazioni cliniche, soprattutto quando si utilizzano dosi elevate (l'acido valproico ha un effetto inibitorio sulla seconda fase dell'aggregazione piastrinica). Disturbi del sistema nervoso. Non comune: atassia; molto raro: demenza associata ad atrofia cerebrale, reversibile entro poche settimane o mesi dopo la sospensione del farmaco. Diversi casi di stupore e letargia, che a volte portano a coma/encefalopatia transitoria. Possono essere isolati o combinati con un aumento della frequenza delle convulsioni (nonostante il trattamento), che diminuisce quando il farmaco viene interrotto o la dose viene ridotta. Questi casi sono stati osservati principalmente durante la terapia di associazione (in particolare con fenobarbital o topiramato) o dopo un forte aumento della dose di acido valproico. Disturbi extrapiramidali, che possono essere irreversibili, compreso il parkinsonismo reversibile. Lieve tremore posturale transitorio e/o dose-dipendente e sonnolenza. Iperammoniemia, combinata con sintomi neurologici (in questo caso, il paziente richiede un esame aggiuntivo). Disturbi dell'udito e disturbi del labirinto. Raro: sordità reversibile o irreversibile. Violazioni dell'organo della vista. Frequenza sconosciuta: diplopia, nistagmo, "mosche" lampeggianti davanti agli occhi. Disordini gastrointestinali; frequenti: all'inizio del trattamento, nausea, vomito, dolore epigastrico, diarrea, che, con l'uso continuato del farmaco, di solito scompaiono dopo pochi giorni; molto raro: pancreatite, a volte fatale. Patologie delle vie urinarie e renali. Molto raro: enuresi. Ci sono stati diversi rapporti separati sullo sviluppo della sindrome di Fanconi reversibile, il cui meccanismo non è ancora chiaro. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Frequente: alopecia transitoria o dose-dipendente; Molto raro: necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme, rash. Disturbi metabolici e nutrizionali. Frequente: iperammoniemia isolata e moderata in assenza di alterazioni dei test di funzionalità epatica e manifestazioni neurologiche, che non richiedono l'interruzione del farmaco; molto raro: iponatriemia. Sindrome da alterata secrezione dell'ormone antidiuretico. Disturbi vascolari. Vasculite. Disturbi generali. Molto raro: lieve edema periferico. Aumento del peso corporeo. Poiché l'obesità è un fattore di rischio per lo sviluppo della sindrome dell'ovaio policistico, i pazienti devono essere attentamente monitorati con l'aumento di peso. Disturbi del sistema immunitario. Angioedema, sindrome da eruzione da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS), reazioni allergiche come orticaria. Patologie del fegato e delle vie biliari. Raro: danno epatico. Violazioni degli organi genitali e della ghiandola mammaria. Frequenza non nota: amenorrea e dismenorrea. infertilità maschile. Disordini mentali. Poco frequente: irritabilità, iperattività, confusione, soprattutto all'inizio del trattamento; raro: alterazioni del comportamento, dell'umore, depressione, affaticamento, aggressività, psicosi, agitazione insolita, irrequietezza, disartria. Frequenza sconosciuta. allucinazioni.
Interazione
Effetto dell'acido valproico su altri farmaci. Antipsicotici, inibitori delle monoaminossidasi (IMAO), antidepressivi, benzodiazepine. L'acido valproico può potenziare l'azione di altri farmaci psicotropi come antipsicotici, inibitori delle MAO, antidepressivi e benzodiazepine; pertanto, quando vengono utilizzati contemporaneamente al farmaco, si raccomanda un attento controllo medico e, se necessario, un aggiustamento della dose. preparazioni al litio. L'acido valproico non influisce sulle concentrazioni sieriche di litio. Fenobarbitale. L'acido valproico aumenta le concentrazioni plasmatiche di fenobarbital (riducendone il metabolismo epatico), e quindi è possibile lo sviluppo di un effetto sedativo di quest'ultimo, soprattutto nei bambini. Si raccomanda pertanto un attento monitoraggio medico del paziente durante i primi 15 giorni di terapia di associazione, con un'immediata riduzione della dose di fenobarbital in caso di effetto sedativo e, se necessario, la determinazione delle concentrazioni plasmatiche di fenobarbital. Primidone. L'acido valproico aumenta le concentrazioni plasmatiche di primidone con un aumento dei suoi effetti collaterali (come la sedazione); con un trattamento prolungato, questi sintomi scompaiono. Si raccomanda un attento monitoraggio clinico del paziente, specialmente all'inizio della terapia di associazione con un aggiustamento della dose di primidone, se necessario. Fenitoina. L'acido valproico riduce le concentrazioni plasmatiche totali di fenitoina. Inoltre, l'acido valproico aumenta la concentrazione della frazione libera di fenitoina con la possibilità di sviluppare sintomi di sovradosaggio (l'acido valproico sposta la fenitoina dalla sua associazione con le proteine ​​plasmatiche e ne rallenta il metabolismo epatico). Si raccomanda pertanto un attento monitoraggio clinico del paziente e la determinazione delle concentrazioni di fenitoina e della sua frazione libera nel sangue. Carbamazepina. Con l'uso simultaneo di acido valproico e carbamazepina, sono state riportate manifestazioni cliniche di tossicità da carbamazepina, poiché l'acido valproico può potenziare gli effetti tossici della carbamazepina. Si raccomanda un attento monitoraggio clinico di tali pazienti, specialmente all'inizio della terapia di associazione con la correzione, se necessario, della dose di carbamazepina. Lamotrigina. L'acido valproico rallenta il metabolismo della lamotrigina nel fegato e aumenta l'emivita della lamotrigina di quasi 2 volte. Questa interazione può portare ad un aumento della tossicità della lamotrigina, in particolare allo sviluppo di gravi reazioni cutanee, inclusa la necrolisi epidermica tossica. Pertanto, si raccomanda un'attenta osservazione clinica e, se necessario, un aggiustamento della dose (riduzione) della lamotrigina. Zidovudina. L'acido valproico può aumentare le concentrazioni plasmatiche di zidovudina, con conseguente aumento della tossicità della zidovudina. Felbamat. L'acido valproico può ridurre la clearance media del felbamato del 16%. Nimodipina (per somministrazione orale e, per estrapolazione, una soluzione per somministrazione parenterale). Rafforzamento dell'effetto ipotensivo della nimodipina a causa di un aumento della sua concentrazione plasmatica (inibizione del metabolismo della nimodipina da parte dell'acido valproico). Effetto di altri farmaci sull'acido valproico. I farmaci antiepilettici che possono indurre gli enzimi epatici microsomiali (inclusi fenitoina, fenobarbital, carbamazepina) riducono le concentrazioni plasmatiche di acido valproico. In caso di terapia di associazione, le dosi di acido valproico devono essere aggiustate in base alla risposta clinica e alla concentrazione di acido valproico nel sangue. Felbamat. Con la combinazione di felbamato e acido valproico, la clearance dell'acido valproico si riduce del 22-50% e, di conseguenza, le concentrazioni plasmatiche di acido valproico aumentano. Le concentrazioni plasmatiche di acido valproico devono essere monitorate. Meflochina. La meflochina accelera il metabolismo dell'acido valproico ed è essa stessa in grado di provocare convulsioni, pertanto, con il loro uso simultaneo, è possibile lo sviluppo di una crisi epilettica. Preparazioni di erba di San Giovanni. Con l'uso simultaneo di acido valproico e preparazioni di erba di San Giovanni, è possibile una diminuzione dell'efficacia anticonvulsivante dell'acido valproico. Farmaci che hanno una connessione alta e forte con le proteine ​​del plasma sanguigno (acido acetilsalicilico). In caso di uso simultaneo di acido valproico e farmaci che hanno un legame alto e forte con le proteine ​​​​del plasma sanguigno (acido acetilsalicilico), è possibile aumentare la concentrazione della frazione libera di acido valproico. Anticoagulanti indiretti. Con l'uso simultaneo di acido valproico e anticoagulanti indiretti, è necessario un attento monitoraggio dell'indice di protrombina. Pimetidina, eritromicina. Le concentrazioni sieriche di acido valproico possono aumentare in caso di uso simultaneo di cimetidina o eritromicina (a causa del rallentamento del suo metabolismo epatico). Carbapenemi (panipenem, meropenem, imipenem). Diminuzione della concentrazione di acido valproico nel sangue quando viene utilizzato contemporaneamente ai carbapenemi, portando a una diminuzione del 60-100% della concentrazione di acido valproico nel sangue in due giorni di terapia articolare, che a volte è stata combinata con il verificarsi di convulsioni. L'uso simultaneo di carbapenemi in pazienti con una dose selezionata di acido valproico deve essere evitato a causa della loro capacità di ridurre rapidamente e intensamente la concentrazione di acido valproico nel sangue. Se il trattamento con carbapenemi non può essere evitato, i livelli ematici di acido valproico devono essere attentamente monitorati. Rifampicina. La rifampicina può ridurre i livelli ematici di acido valproico, con conseguente perdita di effetto terapeutico farmaco. Pertanto, potrebbe essere necessario aumentare la dose del farmaco durante l'utilizzo di rifampicina. Altre interazioni. Con topiramato. L'uso simultaneo di acido valproico e topiramato è stato associato a encefalopatia e/o iperammoniemia. I pazienti che ricevono questi due farmaci contemporaneamente devono essere sotto stretto controllo medico per lo sviluppo di sintomi di encefalopatia iperammoniemica. Con farmaci estrogeni-progestinici. L'acido valproico non ha la capacità di indurre gli enzimi epatici e, di conseguenza, l'acido valproico non riduce l'efficacia dei farmaci estrogeno-progestinici nelle donne che utilizzano metodi contraccettivi ormonali. Con etanolo e altri farmaci potenzialmente epatotossici. Quando vengono utilizzati contemporaneamente all'acido valproico, è possibile aumentare l'effetto epatotossico dell'acido valproico. con clonazepam. L'uso simultaneo di clonazepam con acido valproico può portare in casi isolati ad un aumento della gravità dello stato di assenza. Con farmaci mielotossici. Con il loro uso simultaneo con acido valproico, aumenta il rischio di inibizione dell'ematopoiesi del midollo osseo.
Metodo di applicazione e dosaggio
Questo farmaco è destinato esclusivamente ad adulti e bambini di età superiore a 6 anni e di peso superiore a 17 kg. Questa forma di dosaggio non è raccomandata per i bambini di età inferiore ai 6 anni (rischio di inalazione della compressa se ingerita). Il farmaco è una forma di rilascio ritardato del principio attivo dal gruppo di farmaci Depakine. Il rilascio prolungato evita bruschi aumenti della concentrazione di acido valproico nel sangue dopo l'assunzione del farmaco e mantiene una concentrazione costante di acido valproico nel sangue per un periodo di tempo più lungo. Le compresse a rilascio prolungato possono essere divise per facilitare l'aggiustamento individuale della dose. Regime di dosaggio per l'epilessia. La dose giornaliera è selezionata dal medico curante individualmente. Deve essere selezionata la dose minima efficace per prevenire lo sviluppo di crisi epilettiche (soprattutto durante la gravidanza). La dose giornaliera deve essere aggiustata in base all'età e al peso corporeo. Si raccomanda un aumento graduale (graduale) della dose fino al minimo dose efficace. Non è stata stabilita una chiara relazione tra dose giornaliera, concentrazione plasmatica ed effetto terapeutico. Pertanto, la dose ottimale deve essere determinata principalmente dalla risposta clinica. La determinazione del livello di acido valproico nel plasma può servire come aggiunta all'osservazione clinica se l'epilessia non è controllata o vi è il sospetto dello sviluppo di effetti collaterali. L'intervallo di concentrazione terapeutica nel sangue è solitamente di 40 - 100 mg/l (300 - 700 µmol/l). Con la monoterapia, la dose iniziale è solitamente di 5-10 mg di acido valproico per kg di peso corporeo, che viene poi gradualmente aumentata ogni 4-7 giorni al ritmo di 5 mg di acido valproico per kg di peso corporeo fino alla dose necessaria per raggiungere il controllo delle crisi epilettiche. Dosi medie giornaliere (con uso a lungo termine ): per bambini di età compresa tra 6 e 14 anni (peso corporeo 20-30 kg) - 30 mg di acido valproico / kg di peso corporeo (600-1200 mg); per adolescenti (peso corporeo 40-60 kg) - 25 mg di acido valproico / kg di peso corporeo (1000-1500 mg); per pazienti adulti e anziani (peso corporeo da 60 kg e oltre) - una media di 20 mg di acido valproico / kg di peso corporeo (1200-2100 mg). Sebbene la dose giornaliera sia determinata in base all'età e al peso corporeo del paziente; deve essere presa in considerazione un'ampia gamma di sensibilità individuale al valproato. Se l'epilessia non è controllata a tali dosi, possono essere aumentate sotto il controllo delle condizioni del paziente e della concentrazione di acido valproico nel sangue. In alcuni casi, l'effetto terapeutico completo dell'acido valproico non compare immediatamente, ma si sviluppa entro 4-6 settimane. Pertanto, non aumentare la dose giornaliera al di sopra della dose giornaliera media raccomandata prima di questo momento. La dose giornaliera può essere suddivisa in 1-2 dosi, preferibilmente durante i pasti. La maggior parte dei pazienti che stanno già assumendo la forma di dosaggio del farmaco Depakine ("ad azione prolungata" può essere trasferita alla forma di dosaggio di questo farmaco ad azione prolungata immediatamente o entro pochi giorni, mentre i pazienti devono continuare a prendere la dose giornaliera precedentemente selezionata Per i pazienti che hanno precedentemente assunto fondi antiepilettici, il trasferimento al farmaco Depakine chrono deve essere effettuato gradualmente, raggiungendo la dose ottimale del farmaco entro circa 2 settimane.Allo stesso tempo, la dose del farmaco antiepilettico precedentemente assunto, in particolare il fenobarbital , viene immediatamente ridotto. Se il farmaco antiepilettico assunto in precedenza viene annullato, la sua cancellazione deve essere effettuata gradualmente. Poiché altri farmaci antiepilettici possono indurre in modo reversibile gli enzimi epatici microsomiali, i livelli ematici di acido valproico devono essere monitorati entro 4-6 settimane dopo l'assunzione l'ultima dose di questi farmaci antiepilettici e se necessario (poiché l'effetto di induzione del metabolismo di questi farmaci diminuisce), ridurre la dose giornaliera di acido valproico. Se necessario, l'associazione di acido valproico con altri farmaci antiepilettici deve essere aggiunta gradualmente al trattamento. Regime di dosaggio per episodi maniacali nei disturbi bipolari. Adulti. La dose giornaliera è selezionata dal medico curante individualmente. La dose giornaliera iniziale raccomandata è di 750 mg. Inoltre, negli studi clinici, anche la dose iniziale di 20 mg di sodio valproato per kg di peso corporeo ha mostrato un profilo di sicurezza accettabile. Le formulazioni a rilascio prolungato possono essere assunte una o due volte al giorno. La dose deve essere aumentata il più rapidamente possibile fino al raggiungimento della dose terapeutica minima che produce l'effetto clinico desiderato. Il valore medio della dose giornaliera è compreso tra 1000 e 2000 mg di sodio valproato. I pazienti che ricevono una dose giornaliera superiore a 45 mg/kg/giorno devono essere sotto stretto controllo medico. La prosecuzione del trattamento degli episodi maniacali nel disturbo bipolare deve essere effettuata assumendo una dose minima efficace adattata individualmente. Bambini e adolescenti. L'efficacia e la sicurezza del farmaco nel trattamento degli episodi maniacali nei disturbi bipolari in pazienti di età inferiore ai 18 anni non sono state valutate. L'uso del farmaco in pazienti di gruppi speciali. Nei pazienti con insufficienza renale e/o ipoproteinemia, deve essere considerata la possibilità di aumentare la concentrazione della frazione libera (terapeuticamente attiva) di acido valproico nel siero del sangue e, se necessario, ridurre la dose di acido valproico, concentrandosi sulla selezione della dose , principalmente sul quadro clinico, e non sul contenuto totale di acido valproico nel siero (frazione libera e frazione associata alle proteine ​​plasmatiche) per evitare possibili errori nella scelta della dose.
Overdose
Le manifestazioni cliniche di sovradosaggio acuto massiccio di solito si verificano sotto forma di coma con ipotensione muscolare, iporeflessia, miosi, depressione respiratoria, acidosi metabolica. Sono stati descritti casi di ipertensione endocranica associata a edema cerebrale. Con un sovradosaggio massiccio, è possibile un esito fatale, ma la prognosi per un sovradosaggio è generalmente favorevole. I sintomi di sovradosaggio possono variare; sono state segnalate convulsioni a concentrazioni plasmatiche molto elevate di acido valproico. Le cure di emergenza per il sovradosaggio in ospedale dovrebbero essere le seguenti: lavanda gastrica, che è efficace per 10-12 ore dopo l'assunzione del farmaco, monitoraggio dello stato del sistema cardiovascolare e respiratorio e mantenimento di una diuresi efficace. Il naloxone è stato utilizzato con successo in alcuni casi. In casi molto gravi di sovradosaggio massiccio, l'emodialisi e l'emoperfusione si sono rivelate efficaci.
istruzioni speciali
Accuratamente. Con malattie del fegato e del pancreas nella storia. Durante la gravidanza. Con fermentopatia congenita. Con oppressione dell'ematopoiesi del midollo osseo (leucopenia, trombocitopenia, anemia). Con insufficienza renale (aggiustamento della dose richiesto). Con ipoproteinemia. Nei pazienti che ricevono più anticonvulsivanti a causa di un aumentato rischio di danno epatico. Uso concomitante di farmaci che provocano convulsioni o abbassano la soglia convulsiva, come antidepressivi triciclici, inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina, derivati ​​della fenotiazina, derivati ​​del buterofenone, clorochina, bupropione, tramadolo (rischio di provocare convulsioni). Con l'uso simultaneo di antipsicotici, inibitori delle monoaminossidasi (IMAO), antidepressivi, benzodiazepine (la possibilità di potenziare i loro effetti). Con l'uso simultaneo di fenobarbital, primidone, fenitoina, lamotrigina, zidovudina, felbamato, acido acetilsalicilico, anticoagulanti indiretti, cimetidina, eritromicina, carbapenemi, rifampicina, nimodipina (a causa di interazioni farmacocinetiche a livello del metabolismo o del legame con le proteine ​​plasmatiche, cambiamenti nella concentrazioni plasmatiche di questi farmaci e/o acido valproico, per maggiori dettagli vedere la sezione "Interazioni con altri farmaci"). Con l'uso simultaneo di carbamazepina, il rischio di potenziare gli effetti tossici della carbamazepina e di ridurre la concentrazione plasmatica di acido valproico). Con l'uso simultaneo di topiramato (rischio di sviluppare encefalopatia). Periodo di gravidanza e allattamento. Gravidanza. Il rischio associato allo sviluppo di crisi epilettiche durante la gravidanza. Durante la gravidanza, lo sviluppo di crisi epilettiche tonico-cloniche generalizzate, lo stato epilettico con lo sviluppo di ipossia può rappresentare un rischio particolare sia per la madre che per il feto a causa della possibilità di morte. Il rischio associato all'uso del farmaco durante la gravidanza. Studi sperimentali di tossicità riproduttiva su topi, ratti e conigli hanno dimostrato che l'acido valproico è teratogeno. I dati clinici disponibili confermano che i bambini nati da madri con epilessia trattate con acido valproico presentano un'aumentata incidenza di disturbi dello sviluppo intrauterino di varia gravità (malformazioni del tubo neurale; deformità craniofacciali; malformazioni delle estremità, del sistema cardiovascolare; malformazioni multiple del sviluppo che influenza sistemi diversi organi) rispetto alla frequenza del loro verificarsi quando le donne in gravidanza assumono altri farmaci antiepilettici. I dati disponibili suggeriscono un'associazione tra l'esposizione intrauterina all'acido valproico e il rischio di ritardo dello sviluppo (in particolare lo sviluppo del linguaggio) nei bambini nati da madri con epilessia che hanno assunto acido valproico. Il ritardo dello sviluppo è spesso associato a malformazioni e fenomeni dismorfici. Tuttavia, nei casi di ritardo dello sviluppo in tali bambini, è difficile stabilire con precisione una relazione causale con l'uso di acido valproico a causa della possibilità di influenza simultanea di altri fattori, come il basso livello di intelligenza della madre o di entrambi i genitori ; fattori genetici, sociali, ambientali; insufficiente efficacia del trattamento volto a prevenire le crisi epilettiche nella madre durante la gravidanza. Vari disturbi autistici sono stati segnalati anche in bambini esposti all'acido valproico in utero. Sia la monoterapia con acido valproico che la terapia di combinazione con inclusione di acido valproico sono associate a scarsi esiti della gravidanza, ma è stato riportato che la terapia antiepilettica di combinazione con acido valproico è associata a un rischio più elevato di esiti avversi della gravidanza rispetto alla monoterapia con acido valproico. In relazione a quanto sopra, il farmaco non deve essere usato durante la gravidanza e nelle donne in età fertile a meno che non sia assolutamente necessario. Il suo utilizzo è possibile, ad esempio, in situazioni in cui altri farmaci antiepilettici sono inefficaci o il paziente non li tollera. La questione della necessità di utilizzare il farmaco o la possibilità di rifiutare di utilizzarlo dovrebbe essere decisa prima di iniziare l'uso del farmaco o riconsiderata se la donna che riceve il farmaco sta pianificando una gravidanza. Le donne in età fertile devono usare una contraccezione efficace durante il trattamento con il farmaco. Le donne in età fertile devono essere informate sui rischi e sui benefici dell'uso di acido valproico durante la gravidanza. Se una donna sta pianificando una gravidanza o le viene diagnosticata una gravidanza, la necessità di un trattamento con acido valproico deve essere rivalutata a seconda dell'indicazione. Quando è indicato il disturbo bipolare, si deve prendere in considerazione l'interruzione del trattamento con acido valproico. Quando è indicata l'epilessia, la questione della continuazione del trattamento con acido valproico o della sua sospensione viene decisa dopo una nuova valutazione del rapporto rischio-beneficio. Se, dopo una rivalutazione dell'equilibrio tra benefici e rischi, il trattamento con il farmaco deve essere continuato ancora durante la gravidanza, allora si raccomanda di usarlo nella dose giornaliera minima efficace, suddivisa in più dosi. Va notato che durante la gravidanza è preferibile l'uso di forme di dosaggio a rilascio lento del farmaco. Un mese prima del concepimento ed entro 2 mesi dopo, l'acido folico (alla dose di 5 mg al giorno) deve essere aggiunto al trattamento antiepilettico, in quanto ciò può ridurre al minimo il rischio di difetti del tubo neurale. Deve essere effettuato uno speciale monitoraggio prenatale continuo per identificare possibili malformazioni del tubo neurale o altre malformazioni del feto. rischio per i neonati. È stato riferito sullo sviluppo di casi isolati di sindrome emorragica nei neonati le cui madri hanno assunto acido valproico durante la gravidanza. Questa sindrome emorragica è associata a ipofibrinogenemia ed è probabilmente dovuta a una diminuzione del contenuto di fattori di coagulazione del sangue. È stata segnalata anche afibrinogenemia fatale. Questa sindrome emorragica dovrebbe essere distinta dalla carenza di vitamina K causata dal fenobarbital e da altri induttori degli enzimi epatici microsomiali. Pertanto, nei neonati nati da madri trattate con acido valproico, è imperativo determinare il numero di piastrine nel sangue, la concentrazione di fibrinogeno plasmatico, i fattori di coagulazione del sangue e un coagulogramma. Sono stati segnalati casi di ipoglicemia in neonati le cui madri hanno assunto acido valproico durante il terzo trimestre di gravidanza. periodo di allattamento al seno. L'escrezione di acido valproico nel latte materno è bassa, la sua concentrazione nel latte è dell'1-10% della sua concentrazione nel siero del sangue. Sulla base dei dati della letteratura e della scarsa esperienza clinica, le madri possono pianificare l'allattamento al seno durante la monoterapia con il farmaco, ma è necessario tenere conto del profilo degli effetti collaterali del farmaco, in particolare dei disturbi ematologici da esso causati. Grave danno epatico. fattori predisponenti. L'esperienza clinica mostra che i pazienti a rischio sono pazienti che ricevono più farmaci antiepilettici contemporaneamente, bambini sotto i tre anni con gravi convulsioni, specialmente sullo sfondo di danno cerebrale, ritardo mentale e / o malattie metaboliche o degenerative congenite. Dopo i tre anni di età, il rischio di danno epatico si riduce significativamente e diminuisce progressivamente con l'aumentare dell'età del paziente. Nella maggior parte dei casi, il danno epatico si è verificato entro i primi 6 mesi di trattamento. Sintomi suggestivi di danno epatico. Per la diagnosi precoce del danno epatico, l'osservazione clinica dei pazienti è obbligatoria. In particolare, occorre prestare attenzione alla comparsa dei seguenti sintomi, che possono precedere l'insorgenza dell'ittero, soprattutto nei pazienti a rischio: sintomi aspecifici, soprattutto quelli ad esordio improvviso, quali astenia, anoressia, letargia, sonnolenza, che a volte sono accompagnati da vomito ricorrente e dolore addominale; recidiva di convulsioni in pazienti con epilessia. I pazienti oi loro familiari (quando usano il farmaco nei bambini) devono essere avvertiti che devono segnalare immediatamente al medico curante l'insorgenza di uno qualsiasi dei sintomi. In caso di loro comparsa, i pazienti devono condurre immediatamente un esame clinico e test di laboratorio per test di funzionalità epatica. Identificazione. La determinazione dei test di funzionalità epatica deve essere effettuata prima di iniziare il trattamento e poi periodicamente durante i primi 6 mesi di trattamento. Tra gli studi convenzionali, gli studi più informativi riflettono lo stato della funzione di sintesi proteica del fegato, in particolare l'indice di protrombina. Conferma di una deviazione dalla norma dell'indice di protrombina, specialmente in combinazione con deviazioni dalla norma di altri parametri di laboratorio (una significativa diminuzione del contenuto di fibrinogeno e fattori di coagulazione del sangue, un aumento della concentrazione di bilirubina e un aumento della attività delle transaminasi) richiede la sospensione del farmaco. Per precauzione, se i pazienti hanno ricevuto contemporaneamente salicilati, anche la loro assunzione deve essere interrotta, poiché vengono metabolizzati lungo la stessa via metabolica dell'acido valproico. Pancreatite. I bambini sono a maggior rischio di sviluppare pancreatite, con l'aumentare dell'età del bambino il rischio diminuisce. forti convulsioni, disturbi neurologici o terapia anticonvulsivante possono essere fattori di rischio per la pancreatite. L'insufficienza epatica associata alla pancreatite aumenta il rischio di morte. I pazienti che sviluppano forti dolori addominali, nausea, vomito e/o anoressia devono essere valutati immediatamente.