Bu sistem, gastrointestinal sistem, bronşlar, idrar yolları, memelerin boşaltım kanalları ve tükürük bezlerinin mukoza zarlarında lenfosit birikimleri ile temsil edilir. Lenfositler, tek veya grup lenfoid nodüller (bademcikler, apendiks, grup lenf nodülleri veya bağırsakta Peyer yamaları) oluşturabilir. Lenf nodülleri, bu organların lokal immün korumasını gerçekleştirir.
Tüm bu alanlarda ortak olan, lenfositlerin epitel ile kaplı zarların gevşek fibröz bağ dokusundaki yerleşimi, IgA ile ilgili antikorların oluşumudur. Antijenle uyarılan B-lenfositleri ve onların soyundan gelen plazma hücreleri, IgA oluşumuna katılır. IgA'ların salgılayıcı bileşenini üreten zarların epitel hücrelerinin yanı sıra. İmmünoglobulin molekülünün montajı, lokal antibakteriyel ve antiviral koruma sağladıkları epiteliyositlerin yüzeyindeki mukusta meydana gelir. Nodüllerde bulunan T-lenfositleri, hücresel bağışıklık reaksiyonlarını gerçekleştirir ve B-lenfositlerin aktivitesini düzenler.
İngilizce literatürde mukoza zarlarının tek (yaygın) bir bağışıklık sistemi, MALT - mukusla ilişkili lenfatik doku olarak kısaltılır.
74. Karakteristik endokrin sistem. Endokrin bezlerinin yapısının özellikleri. epifiz Yapı, işlevler.
Endokrin düzenleme birkaç türden biridir düzenleyici etkiler, bunların arasında:
otokrin regülasyonu (bir hücre veya aynı tipteki hücreler içinde);
parakrin düzenleme (kısa menzilli, - komşu hücrelere);
endokrin (kanda dolaşan hormonların aracılık ettiği);
sinir düzenlemesi.
"Endokrin düzenleme" terimi ile birlikte, sinir ve endokrin sistemler arasındaki yakın ilişkiyi vurgulayan "nöro-humoral düzenleme" terimi sıklıkla kullanılır.
Sinir ve endokrin hücrelerde ortak olan hümoral düzenleyici faktörlerin gelişmesidir. Endokrin hücreler hormonları sentezler ve onları kana salar ve nöronlar nörotransmiterleri (çoğu nöroamin olan) sentezler: norepinefrin, serotinin ve sinaptik yarıklara salınan diğerleri. Hipotalamus, sinir ve endokrin hücrelerinin özelliklerini birleştiren salgı nöronları içerir. Hem nöroaminleri hem de oligopeptit hormonları oluşturma yeteneğine sahiptirler. Endokrin organlar tarafından hormon üretimi sinir sistemi tarafından düzenlenir.
Endokrin yapıların sınıflandırılması
I. Endokrin sistemin merkezi düzenleyici oluşumları:
o hipotalamus (nörosekretuar çekirdekler);
o hipofiz bezi (adenohipofiz ve nörohipofiz);
II. Periferik endokrin bezleri:
Ö tiroid;
o paratiroid bezleri;
o adrenal bezler (korteks ve medulla).
III. Endokrin ve endokrin olmayan işlevleri birleştiren organlar:
o gonadlar (seks bezleri - testisler ve yumurtalıklar);
o plasenta;
veya pankreas.
IV. Tek hormon üreten hücreler, apudositler.
Herhangi bir sistemde olduğu gibi, merkezi ve çevresel bağlantılarının doğrudan ve geri bildirim bağlantıları vardır. Periferik endokrin oluşumlarda üretilen hormonlar, merkezi bağlantıların aktivitesi üzerinde düzenleyici bir etkiye sahip olabilir.
Endokrin organların yapısal özelliklerinden biri, içlerinde kan damarlarının bolluğu, özellikle salgılanan hormonların içine girdiği sinüzoidal tipteki hemokapillerler ve lenfokapillerlerdir.
epifiz
Epifiz bezi - beynin üst uzantısı veya epifiz gövdesi (corpus pineale), vücuttaki döngüsel süreçlerin düzenlenmesinde rol oynar.
Epifiz, diensefalonun üçüncü ventrikülünün çatısının bir çıkıntısı olarak gelişir. Epifiz bezi maksimum gelişimine 7 yaşından küçük çocuklarda ulaşır.
epifiz yapısı
Dışarıda, epifiz, ince bir bağ dokusu kapsülü ile çevrilidir; buradan, dallanan bölümler bezin içine doğru uzanır, stromasını oluşturur ve parankimi lobüllere böler. Yetişkinlerde, stroma - epifiz nodülleri veya beyin kumunda yoğun katmanlı oluşumlar tespit edilir.
Parankimde iki tip hücre vardır - salgılayıcı pinealositler ve destekleyici glial veya interstisyel hücreler. Pinealositler, lobüllerin orta kısmında bulunur. Destekleyici nöroglial hücrelerden biraz daha büyüktürler. Pinealositin gövdesinden, glial hücrelerin süreçleriyle iç içe geçmiş dendritler gibi dallanan uzun süreçler uzanır. Pinealositlerin süreçleri pencereli kılcal damarlara gönderilir ve onlarla temasa geçer. Pinealositler arasında açık ve koyu hücreler ayırt edilir.
Glial hücreler lobüllerin çevresinde baskındır. İşlemleri, lobülün bir tür marjinal sınırını oluşturan interlobüler bağ dokusu septasına yönlendirilir. Bu hücreler esas olarak destekleyici bir işlevi yerine getirir.
Pineal hormonlar:
Melatonin- fotoperiyodisite hormonu, - esas olarak geceleri atılır, çünkü. salınımı, retinadan gelen impulslar tarafından engellenir. Melatonin, pinealositler tarafından serotoninden sentezlenir, ön hipofiz bezinin hipotalamus ve gonadotropinleri tarafından gonadoliberin salgılanmasını inhibe eder. Çocukluk çağında epifiz fonksiyonunun ihlali durumunda erken ergenlik görülür.
Melatonine ek olarak, cinsel işlevler üzerindeki inhibe edici etki, epifiz bezinin diğer hormonları - arginin-vazotosin, antigonadotropin tarafından da belirlenir.
Adrenoglomerülotropin epifiz bezi adrenal bezlerde aldosteron oluşumunu uyarır.
Pinealositler onlarca düzenleyici peptit üretir. Bunlardan en önemlileri arginin-vazotosin, tiroliberin, luliberin ve hatta tirotropindir.
Nöroaminlerle (serotonin ve melatonin) birlikte oligopeptit hormonların oluşumu, epifiz bezinin pinealositlerinin APUD sistemine ait olduğunu gösterir.
İnsanlarda epifiz bezi maksimum gelişimine 5-6 yaşlarında ulaşır ve bundan sonra, devam eden çalışmasına rağmen yaşa bağlı involüsyonu başlar. Belirli sayıda pinealosit atrofiye uğrar ve stroma büyür ve içinde beton birikimi artar - katmanlı toplar şeklinde fosfat ve karbonat tuzları - sözde. beyin kumu
75. Hipofiz. Yapı, işlevler. Hipofiz ve hipotalamus arasındaki ilişki.
Hipofiz
Hipofiz bezi - beynin alt uzantısı - aynı zamanda endokrin sistemin merkezi organıdır. Bir dizi endokrin bezinin aktivitesini düzenler ve hipotalamik hormonların (vazopressin ve oksitosin) salınması için bir bölge görevi görür.
Hipofiz bezi köken, yapı ve işlev bakımından farklı iki bölümden oluşur: adenohipofiz ve nörohipofiz.
AT adenohipofizön lob, orta lob ve tuberal kısım arasında ayrım yapın. Adenohipofiz, ağzın üst kısmını kaplayan hipofiz cebinden gelişir. Adenohipofizin hormon üreten hücreleri epiteldir ve ektodermal bir kökene sahiptir (ağız boşluğunun epitelinden).
AT nörohipofiz arka lob, sap ve huniyi ayırt eder. Nörohipofiz, diensefalonun bir çıkıntısı olarak oluşturulur, yani. nöroektodermal kökenlidir.
Hipofiz bezi, yoğun fibröz dokudan oluşan bir kapsül ile kaplıdır. Stroması, adenohipofizde epitel hücrelerinin ve küçük damarların şeritlerini çevreleyen bir retiküler lif ağı ile ilişkili çok ince bağ dokusu katmanları ile temsil edilir.
Hipofiz bezinin ön lobu, nispeten yoğun bir ağ oluşturan dallı epitel şeritleri - trabeküllerden oluşur. Trabeküller arasındaki boşluklar gevşek fibröz bağ dokusu ve trabekülleri ören sinüzoidal kılcal damarlarla doludur.
Trabeküllerin periferinde yer alan endokrinositler, sitoplazmalarında boyaları yoğun olarak algılayan salgı granülleri içerir. Bunlar kromofilik endokrinositlerdir. Trabekülün ortasını işgal eden diğer hücrelerin bulanık sınırları vardır ve sitoplazmaları zayıf bir şekilde boyanır - bunlar kromofobik endokrinositlerdir.
kromofilik endokrinositler, salgı granüllerinin boyanmasına göre asidofilik ve bazofilik olarak alt gruplara ayrılır.
Asidofilik endokrinositler iki tip hücre ile temsil edilir.
Birinci tip asidofilik hücreler - somatotroplar- somatotropik hormon (GH) veya büyüme hormonu üretir; Bu hormonun etkisine özel proteinler - somatomedinler aracılık eder.
İkinci tip asidofilik hücreler - laktotroplar- meme bezlerinin gelişimini ve emzirmeyi uyaran laktotropik hormon (LTH) veya prolaktin üretir.
Adenohipofizin bazofilik hücreleri, üç tip hücre (gonadotroplar, tirotroplar ve kortikotroplar) ile temsil edilir.
Birinci tip bazofilik hücre - gonadotroplar- iki gonadotropik hormon üretir - folikül uyarıcı ve lüteinizan:
Folikül uyarıcı hormon (FSH), yumurtalık foliküllerinin büyümesini ve spermatogenezi uyarır;
Luteinize edici hormon (LH), kadın ve erkek seks hormonlarının salgılanmasını ve korpus luteum oluşumunu destekler.
İkinci tip bazofilik hücreler - tirotroplar- tiroid bezinin aktivitesini uyaran tiroid uyarıcı hormon (TSH) üretir.
Üçüncü tip bazofilik hücreler - kortikotroplar- adrenal korteksin aktivitesini uyaran adrenokortikotropik hormon (ACTH) üretir.
Adenohipofiz hücrelerinin çoğu kromofobiktir. Tarif edilen kromofilik hücrelerin aksine, kromofobik hücreler boyaları zayıf bir şekilde algılar ve farklı salgı granülleri içermez.
kromofobik hücreler heterojendir, bunlar şunları içerir:
kromofilik hücreler - salgı granüllerinin çıkarılmasından sonra;
zayıf farklılaşmış kambiyal elemanlar;
Lafta. foliküler stellat hücreler.
Hipofiz bezinin orta (orta) lobu, dar bir epitel şeridi ile temsil edilir. Ara lobun endokrinositleri üretebilir melanosit uyarıcı hormon (MSH) ve lipotropik lipit metabolizmasını artıran bir hormon (LPG).
Solunum sistemi, karakteristik bir yerel bağışıklık sistemine, bronşiyal lenfoid dokuya veya bronşiyal ilişkili lenfoid dokuya (BALT) sahiptir. Submukozal tabakada lenfoid doku birikimlerinden oluşur. BALT, sindirim mukozası veya bağırsakla ilişkili lenfoid doku (GALT) ile birlikte, morfolojik ve fonksiyonel savunma hattını veya mukozal ilişkili lenfoid dokuyu (MALT) oluşturur.
MALT, T- ve B-lenfositlerinin oluştuğu ana bölgedir. İkincisi, antibakteriyel ve antiviral aktiviteye sahip ana immünoglobulin olan MALT'ta dimerik (salgılayıcı) immünoglobulin sIgA oluşturmak için benzersiz bir yeteneğe sahiptir. Oluşumu, Th2 lenfositleri tarafından salgılanan interlökinler IL-10, IL-5, IL-4 ve Th1 lenfositleri tarafından salgılanan interlökin IL-2 tarafından etkilenir.
MALT'ın önemli bir özelliği, bağ dokusu ve mukozada sınırsız sayıda serbest lenfosit bulunmasıdır. Hareketlilikleri çok önemli bir immünolojik faktördür. Kan dolaşımı ile arasında dolaşırlar. lenf damarları ve daha sonra periferik lenfoid organlara göç eder. Bu fenomene hedef arama etkisi denir.
MALT, dış çevre ile vücut arasındaki ana engeldir. Bunun nedeni, etkili koruma sağlayan hücreler ve mekanizmalar içermesidir.
Bu son derece önemli sistemin işleyiş analizine dayanarak, bağışıklık tepkisini indükleyen yapılar ile içindeki yürütücü yapıları ayırt etmek mümkündür.
Listelenen organlar ve sistemler, M hücreleri (veya mikro katlı hücreler) adı verilen fagositoz yeteneğine sahip özel hücrelerden oluşan özel bir epitel ile kaplanmıştır. Antijeni absorbe etme, çözme ve parçalama ve ardından onu lenfoid hücrelere "sunma" yeteneğine sahiptirler. Antijenle uyarılan lenfositler, götürücü yollar boyunca göç eder ve kan dolaşımına girer. Daha sonraki bir aşamada, mukozal integrin reseptörlerinin yardımıyla tekrar mukoza zarlarına nüfuz ederler. Bu tür hücre göçü, birlikte sözde Genel mukozal bağışıklık sistemini oluşturan bu epitelyumun kapsadığı tüm organlarda gerçekleşir. Antijenle uyarılan lenfositler yürütücü yapılar yoluyla reaksiyona girer.
Vücuda mukozal bariyer yoluyla giren bir antijene karşı oluşan immün yanıt, birçok mekanizma yoluyla değişikliklere neden olur. Bu mekanizmalar, vasküler endotel hücreleri tarafından sentezlenen sitokinleri içerir. Bunların en önemlileri, monosit uyarıcı kemotaktik protein (MCP-1) (monosit kemotaktik protein) ve nötrofilleri ve T-lenfositleri aktive eden interlökin IL-8 ve ayrıca enflamatuar mediatörlerin öncüsü olan interlökin IL-1'dir. . Sitokinler, yanı sıra enflamatuar mediatörler, dokularda lenfositlerin infiltrasyonunu ve hayatta kalmasını arttırır.
Tanımlanan fenomenin bir sonucu olarak, yerel olarak lenfoid dokuyu uyaran antijenler (aynı zamanda bakteriyel), tüm MALT sisteminin genelleştirilmiş bir bağışıklık tepkisine neden olur. Lenfositlerin bir antijenle, örneğin bağırsak mukozasında, lenfositlerin göç etme kabiliyeti nedeniyle teması, diğer organlarda (örneğin, solunum yolunda, genitoüriner sistemde) mukoza zarlarının genel bağışıklığının gelişmesini sağlar. . Bu tür bir bağışıklık, spesifik olmayan bir bağışıklık tepkisinin yoğun bir şekilde uyarılmasına ve diğer şeylerin yanı sıra mikroorganizmaların epitelyuma yapışmasını önleyerek bakterilerin opsonizasyonuna ve aglütinasyonuna neden olan koruyucu bir rol oynayan salgılayıcı sIgA antikorlarının üretimine dayanır. Böylece, yerel bağışıklama olgusu, genel bağışıklığın gelişmesine yol açar. Hepsinden önemlisi, bu, antijenle temasın meydana geldiği organların mukoza zarlarında ve iyi tanımlanmış lenfoid yapıların bulunduğu organlarda (örneğin, ince bağırsağın Peyer yamaları) kendini gösterir.
Bu nedenle, solunum veya sindirim sisteminin mukoza zarlarının lokal olarak uyarılmasının etkisinin BALT ve GALT arasındaki bağlantının işleyişine bağlı olduğu tartışılabilir. Bu birleşik sistemin etkinliğinin temeli, yabancı bir antijene karşı geliştirilmiş spesifik olmayan bir bağışıklık tepkisi, bağışıklık sistemi hücrelerinin, özellikle plazma hücresi öncüllerinin, şu anda antijenler tarafından uyarılan yerlere sürekli göç etmesi ve üretimdir. Mukoza zarlarını kolonizasyondan ve enfeksiyonun yayılmasından koruyan salgılayıcı sIgA.
İç çevrenin genetik sabitliği üzerinde belirli bir denetim işlevinin uygulanması, insan vücudunda biyolojik ve türsel bireyselliğin korunması için, bağışıklık sistemi. Bu sistem oldukça eskidir, başlangıcı siklostomlarda bulundu.
Bağışıklık sistemi nasıl çalışır? tanımaya dayalı "dost yada düşman" yanı sıra hücresel elemanlarının sürekli geri dönüşümü, çoğalması ve etkileşimi.
Yapısal-fonksiyonelbağışıklık sisteminin elemanları
Bağışıklık sistemiözelleşmiş, anatomik olarak farklı bir lenfoid dokudur.
O vücut boyunca dağılmışçeşitli lenfoid oluşumlar ve tek tek hücreler şeklinde. Bu dokunun toplam kütlesi vücut ağırlığının %1-2'si kadardır.
ANCAKbağışıklık sisteminin natomo-fizyolojik prensibi organ dolaşımıdır.
AT anatoksik olarak bağışıklık sistemi altındabölündümerkezi veÇevresel organlar.
merkezi makamlara bağışıklık içerir
timus (timus bezi),
Çevresel organlar:
Kapsüllenmiş Organlar: dalak, lenf düğümleri.
Kapsüllenmemiş lenfoid doku.
Mukozal İlişkili Lenfoid Doku (MALT). İçermek:
Gastrointestinal ilişkili lenfoid doku (GALT - Gut-Associated Lymphoid Tissue) - bademcikler, apendiks, Peyer yamaları ve ayrıca gastrointestinal mukozanın intraepitelyal lenfositlerinin bir alt popülasyonu.
Bronş İlişkili Lenfoid Doku (BALT) ve solunum sisteminin mukoza zarının intraepitelyal lenfositleri.
Kadın genital yolu ile ilişkili lenfoid doku (VALT - Vulvovaginal-Associated Lymphoid Tissue) ve ayrıca mukoza zarlarının intraepitelyal lenfositleri.
Nazofarenks ile ilişkili lenfoid doku (NALT - Nose-Associated Lymphoid Tissue) ve ayrıca mukoza zarının intraepitelyal lenfositleri.
Lenfoid bir bariyer olarak bağırsakta emilen tüm maddeleri taşıyan portal venin kanına "hizmet eden" karaciğer lenfositlerinin alt popülasyonları.
Ciltle İlişkili Lenfoid Doku (SALT) - yayılmış intraepitelyal lenfositler ve bölgesel lenf düğümleri ve lenfatik drenaj damarları.
Lenfositlerin ve diğer immünositlerin çeşitli alt popülasyonlarını içeren, beynin lenfoid alt sistemi.
Periferik kan- bağışıklık sisteminin taşıma ve iletişim bileşeni.
Bu nedenle, beyin, karaciğer, cilt ve diğer dokuların yanı sıra mukoza zarlarının yerel bağışıklık alt sistemlerini izole etmek oldukça haklıdır.
Her dokuda, lenfositlerin ve diğer immünositlerin popülasyonları kendi özelliklerine sahiptir. Ayrıca, lenfositlerin belirli bir dokuya göçü, sözde homing-Rts'nin (ev - ev, lenfositin "kayıt" yeri) zarındaki ifadeye bağlıdır.
İşlevsel açıdan Bağışıklık sisteminin aşağıdaki organları ayırt edilebilir:
bağışıklık sistemi hücrelerinin (kemik iliği, timus) üremesi ve seçimi;
dış ortamın kontrolü veya eksojen müdahale (deri ve mukoza zarlarının lenfoid sistemleri);
iç ortamın (dalak, lenf düğümleri, karaciğer, kan, lenf) genetik sabitliğinin kontrolü.
ana fonksiyonel hücreler vardır 1) lenfositler. Vücuttaki sayıları 10 12'ye ulaşır. Lenfositlere ek olarak, lenfoid dokudaki fonksiyonel hücreler arasında şunları içerir:
2) mononükleer ve granülerlökositler, mast ve dendritik hücreler. Bazı hücreler, bağışıklık sisteminin bireysel organlarında yoğunlaşmıştır. sistemler, diğerleri- Bedava vücut boyunca hareket edin.
Bariyer dokularda (mukoza zarları ve cilt), vücudu yabancı enfeksiyöz ve kimyasal maddelerden korumak için "mukozal ilişkili lenfoid doku" (MALT) adı verilen çok seviyeli bir sistem vardır. Hümoral faktörleri ve doğal ve adaptif bağışıklığın hücrelerini ve ayrıca bağışıklık dışı savunma mekanizmalarını içerir. Bariyer dokuların korunmasının önemli bileşenlerinden biri, bir yandan kommensalleri metabolik bir işlev ve doğrudan antipatojenik aktivite gerçekleştiren ve diğer yandan MALT'ı farklı seviyelerde sürekli olarak uyaran ve böylece bariyer dokularının bağışıklığını "için için yanan" bir aktivasyon durumunda ve istilacı yabancı organizmalara veya maddelere hızlı bir şekilde yanıt vermeye hazır durumda tutmak. En sık reçete edilen ilaçlardan biri olan antibiyotikler, simbiyotik mikroorganizmaların sayısını, bileşimini ve aktivitesini bozar. Sonuç olarak, patojenik mikroorganizmalar ve özellikle bunların antibiyotiğe dirençli suşları tarafından mukoza zarlarının ve derinin kolonizasyonuna katkıda bulunan bariyer dokularının bağışıklığında bir zayıflama vardır. Bu gerçeğin farkındalığı, MALT'ın aktivitesini sürdürmek için antibiyotik reçete etme taktiklerinde bir değişiklik ve ek ilaçların getirilmesini gerektirir. Etiyotropik anti-enfektif tedaviye ek olarak aday ilaçlar, simbiyotik mikroorganizmaların kalıplarıdır (mikrobiyal ilişkili moleküler kalıplar (MAMP)) veya farmakoloji açısından daha gerçekçi olan, bunların minimal biyolojik olarak aktif fragmanlarıdır (MBAF).
anahtar kelimeler: mukozal bağışıklık, mikrobiyota, antibiyotikler, bağışıklığın baskılanması, enfeksiyonlar, antibiyotik direnci, bağışıklık modülasyonu, replasman tedavisi.
alıntı için: Kozlov I.G. Mikrobiyota, mukozal bağışıklık ve antibiyotikler: etkileşimin incelikleri // BC. 2018. Sayı 8(I). s. 19-27
Mikrobiyota, mukozal bağışıklık ve antibiyotikler: etkileşimin inceliği
IG Kozlov
D. Rogachev Ulusal Pediatrik Hematoloji, Onkoloji ve İmmünoloji Tıbbi Araştırma Merkezi, Moskova
Bariyer dokularda (mukoza ve deri) "mukoza ile ilişkili lenfoid doku" (MALT) olarak bilinen yabancı enfeksiyöz ve kimyasal ajanlardan vücudu korumak için çok seviyeli bir sistem vardır. Hümoral faktörleri ve konjenital ve adaptif bağışıklık hücrelerini ve ayrıca bağışıklık dışı savunma mekanizmalarını içerir. Bariyer dokuları korumanın önemli bileşenlerinden biri, bir yandan kommensalleri metabolik işlev ve doğrudan anti-patojenik aktivite yürüten, diğer yandan MALT'ı farklı seviyelerde sürekli olarak uyaran ve böylece destekleyen mikrobiyotadır. bariyer dokularının "için için yanan aktivasyon" durumundaki bağışıklığı ve yabancı organizmaların veya maddelerin istilasına hızlı bir yanıt vermeye hazır olma durumu. En sık reçete edilen ilaçlardan biri olan antibiyotikler, simbiyotik mikroorganizmaların sayısını, bileşimini ve aktivitesini bozar. Sonuç olarak, bariyer dokuların bağışıklığı zayıflar, bu da patojenik mikroorganizmalar ve özellikle bunların antibiyotiğe dirençli suşları tarafından mukus ve derinin kolonizasyonuna katkıda bulunur. Bu gerçeğin farkında olmak, antibiyotik reçete etme taktiklerinde bir değişiklik ve MALT aktivitesini sürdürmek için ek ilaçların getirilmesini gerektirir. Etiyotropik anti-enfektif tedaviyi desteklemek için aday ilaçlar, mikrobiyal ilişkili moleküler modellerdir (MAMP) veya farmakolojik bakış açısından daha gerçekçi olan, bunların minimal biyolojik olarak aktif fragmanlarıdır (MBAF).
anahtar kelimeler: mukozal bağışıklık, mikrobiyota, antibiyotikler, bağışıklığın baskılanması, enfeksiyonlar, antibiyotik direnci, bağışıklık modülasyonu, replasman tedavisi.
Alıntı için: Kozlov I.G. Mikrobiyota, mukozal bağışıklık ve antibiyotikler: etkileşimin inceliği // RMJ. 2018. Sayı 8(I). S. 19–27.
Mikrobiyota, mukozal bağışıklık ve antibiyotikler arasındaki etkileşimin inceliklerine bir derleme makalesi ayrılmıştır.
giriiş
XXI yüzyılın ilk yirmi yılında immünoloji. birçoğu pratik yönelime sahip olan ve birçok hastalığın patogenezini deşifre etmeyi, yaygın olarak kullanılan bazı ilaçların etki mekanizmalarını anlamayı mümkün kılan çok sayıda keşifle memnun etmeye devam etti. Bu süre zarfında, kesişen üç temel araştırma alanının sonuçları, pratik tıp açısından, yani mukozal bağışıklık (bariyer dokuların bağışıklığı) çalışması ve doğal bağışıklığın sinyal reseptörlerinin keşfi açısından büyük ilgi görmektedir. (örüntü tanıma reseptörleri - PRR), normal mikrofloranın (mikrobiyota) karakterizasyonu ve bunun bariyer bağışıklığı ile etkileşiminin yanı sıra antibiyotik kullanımının mukozal bağışıklık/mikrobiyota sistemi üzerindeki etkileri.Mukozal bağışıklık ve doğuştan gelen bağışıklık sinyal reseptörleri
İmmünolojinin gelişimi boyunca mukozal bağışıklık (mukozal ve deri bağışıklığı, bariyer dokuların bağışıklığı) araştırmacıların ve özellikle hekimlerin ilgisini çekmiştir. Bunun nedeni, bağışıklık tepkilerinin büyük çoğunluğunun, patojenik mikroorganizmaların ve ksenobiyotiklerin (immünojenik özelliklere sahip yabancı veya yabancı maddeler) vücuda nüfuz etme girişimleri nedeniyle sürekli antijenik yük altında olan bariyer dokularda tam olarak meydana gelmesidir.Aynı zamanda, vücudun homeostazını korumayı amaçlayan tamamen fizyolojik bağışıklık yanıtlarına, neredeyse her zaman bir enflamatuar yanıt (iltihabın kendisi, bağışıklığın başarılı bir şekilde uygulanmasının ayrılmaz bir parçasıdır) ve hastanın bakış açısından diğer olumsuz semptomlara eşlik eder. onu bir doktordan yardım alma ihtiyacına. Bir yandan burun akıntısı, öksürük, boğaz ağrısı, ishal ve hazımsızlık, cilt iltihabı ve diğer yandan alerjik reaksiyonlar - tüm bu sorunların ortaya çıkması mukozal bağışıklığın katılımı olmadan olmaz, bunlar en yaygın olanlarıdır. çeşitli uzmanlık doktorlarını ziyaret etme nedenleri. İşin garibi, farklı lokalizasyona ve oldukça farklı tezahürlere rağmen, tüm bu koşulların (ve diğerlerinin) patogenezi, mukozal bağışıklığın aynı aktivasyon mekanizmalarına dayanmaktadır.
Mukozal bağışıklık, "mucosa-associated lenfoid texture" (MALT) (mucosa-associated lenfoid texture - MALT) adı verilen tek yapılı bir sistem aracılığıyla gerçekleştirilir. MALT'ın yapılandırılması, bir veya başka bir bariyer dokusunun anatomik olarak nerede bulunduğuna bağlı olarak katlarda devam eder:
TALT - nazofarenks, östaki borusu, kulak.
NALT - burun boşluğu, ağız ve orofarinks, konjonktiva.
BALT - trakea, bronşlar, akciğerler, meme bezleri(kadınlar arasında).
GALT - 1) yemek borusu, mide, ince bağırsak;
2) kalın bağırsak ve ürogenital sistemin proksimal kısımları; ürogenital sistemin distal kısımları.
TUZ - cilt (dermis).
MALT, bağışıklık sisteminin yaklaşık %50'sinin toplam 400 m2'lik bir alanda bulunduğu bağışıklık sisteminin en büyük parçasıdır. Hem doğal hem de kazanılmış bağışıklık hücreleri burada temsil edilmektedir. MALT'ta hücrelere ek olarak diğer savunma mekanizmaları da yoğunlaşmıştır.
MALT'ın herhangi bir bölümünde, koruma mekanizmaları benzer bir organizasyona sahiptir (katlar arasında farklılıklar olsa da -
mi):
Üst "inert" bariyer, bir mukus tabakası veya cilt söz konusu olduğunda, keratinden oluşan "kuru" bir tabakadır. Bu seviyede bulunan ana koruyucu faktörler, fiziksel bariyer, antimikrobiyal peptitler, salgı IgA, kompleman sisteminin bileşenleri ve mikrobiyotadır. Bu yapının inertliğinin çok koşullu olduğu açıktır, çünkü burada sürekli olarak mikroorganizmaların aktif öldürme reaksiyonları ve birçok biyokimyasal metabolik süreç gerçekleşmektedir.
Epitel tabakası uzun zamandır sadece fiziksel bir bariyer olarak kabul edilmiştir. Bugün, bu görüş önemli ölçüde değişti. İlk olarak, epitel hücrelerinin, daha sonra antimikrobiyal peptidlerin üretimi ile bu hücrelerin aktivasyonunu tetikleyebilen mikroorganizmalarla etkileşimden sorumlu reseptörleri ve ayrıca bir dizi düzenleyici moleküller (sitokinler) ve epitel hücreleri üzerindeki ekspresyonu ifade ettiği bulundu. bağışıklık sistemi hücreleri için yardımcı reseptörler. İkinci olarak, "geçirgen olmayan" epitel tabakasında dendritik hücreler (esas olarak ağız boşluğu, solunum sistemi, ürogenital sistem, cilt) ve çok katlı veya M hücreleri (ince bağırsak, bademcikler, adenoidler) bulundu ve bunlar aracılığıyla kontrollü bir aktarım gerçekleştiriyor. Yabancı maddenin organizma içindeki bariyeri. Bu kontrollü "trafik", bariyer bağışıklığını "tonus"ta tutmak ve bağışıklık sistemini değişen bir ortama (örneğin, mikrobiyotadaki bir dengesizlik veya patojenik mikroorganizmaların mukoza zarlarına ve deriye girmesi) karşı uyarmak için gereklidir. Başka bir deyişle, bariyer dokuların bağışıklık sistemi her zaman "için için yanan" bir aktivasyon durumundadır, bu da saldırganlığa hızlı ve etkili bir şekilde yanıt vermesini sağlar.
Subepitelyal gevşek bağ dokusu lamina propria(lamina propria), doğuştan gelen bağışıklık hücrelerinin yaygın olarak yüksek konsantrasyonda bulunduğu yer: birkaç dendritik hücre popülasyonu, makrofajlar, doğal öldürücüler, granülositler, doğal bağışıklık lenfositleri, vb.
epitel altında lamina propria bariyer dokularda adaptif bağışıklığın bir temsili olan sözde "izole lenfoid foliküller" vardır. Bu foliküller, T ve B hücre bölgeleri ve bir germinal merkez ile iyi organize edilmiştir. T-hücre bölgeleri, αβTCR CD4+ T-yardımcılarının (Th1, Th2 ve Th17), IL-10 üreten T-düzenleyici hücrelerinin ve CD8+ T-efektörlerinin neredeyse tüm alt popülasyonlarını içerir. B hücre bölgelerine IgA salgılayan B lenfositleri hakimdir. Dendritik hücreler ve M hücreleri, antijenik materyali bu foliküllere teslim ederek adaptif bir bağışıklık tepkisi başlatır. Bariyer dokuların adaptif bağışıklık sistemi, bölgesel lenfatik oluşumlarla yakından ilgilidir: Bağışıklık yanıtının yerel düzeyden sistemik olana aktarılmasına izin veren Peyer yamaları, apendiks, bademcikler vb.
Böylece MALT, vücudun patojenlerin ve yabancı maddelerin penetrasyonuna karşı çok seviyeli bir koruma sağlar: "pasif" hümoralden, aktif antijene özgü olmayan doğal bağışıklığa, yerel düzeyden geçiş olasılığı ile oldukça spesifik adaptif bağışıklığa kadar. sistemik olana.
Yukarıda açıklanan tek yapısal organizasyonun yanı sıra, MALT'ı genel bağışıklık çerçevesinde ayrı (ve hatta bir anlamda neredeyse özerk) bir alt sistem haline getiren bir özellik daha vardır. Bu sözde "hedef arama yasası MALT" dır. Bu yasaya göre, MALT'ın herhangi bir bölümünde adaptif bağışıklığın aktivasyonu, bir kısmı bağışıklık tepkisinin başlangıç bölgesinde kalırken diğer kısmı sistemik sisteme giren antijene özgü hücrelerden oluşan bir havuz oluşumuna yol açar. sirkülasyon ve yalnızca diğer MALT bölmelerinde yerleşir (yerleşir). Örneğin, bağırsakta patojen girişi meydana gelirse (GALT), bir süre sonra bronkopulmoner lenfatik foliküllerde patojene özgü IgA salgılayan B lenfositleri saptanabilir. lamina propria(BALT). Bu mekanizma sayesinde, tüm bariyer dokuların küresel bir koruması oluşur.
Doğuştan gelen bağışıklık sinyal reseptörlerinin (sinyal örüntüsünü tanıyan reseptörler - sPRR) keşfine ve karakterizasyonuna olan ilgi, yalnızca 2011'de biyoloji ve tıpta Nobel Ödülü'ne değil, aynı zamanda önemli uygulamalı yönlere de bağlıdır: ilk anti olaylarının nasıl olduğunu anlamaktan -vücutta gerçekleştirilen enfektif savunma, kronik inflamatuar, otoimmün ve otoinflamatuar hastalıkların tedavisi için yeni ilaçların oluşturulmasına yöneliktir.
sPRR'ler, doğuştan gelen bağışıklık hücreleri ile lenfoid olmayan hücreler ve adaptif bağışıklık hücreleri dahil olmak üzere diğer vücut hücreleri arasındaki iletişime aracılık eden ana reseptörlerdir. Bağışıklık sisteminin tüm bileşenlerini bir araya getirir ve faaliyetlerini koordine ederler. Bu reseptörlerin yardımıyla doğuştan gelen bağışıklık, büyük taksonomik mikroorganizma gruplarında bulunan yüksek düzeyde korunmuş yapısal molekülleri tanır (Tablo 1).
Bu moleküllere patojenle ilişkili moleküler modeller (PAMP'ler) denir. En iyi bilinen PAMP'ler bakteriyel lipopolisakarit (LPS) (Gram(-) - gram-negatif bakteri), lipoteikoik asitler (Gram(+) - gram-pozitif bakteri), peptidoglikan (PG) (gram-negatif ve gram-pozitif bakteri)'dir. , mananlar, bakteri DNA'sı, virüslerin çift sarmallı RNA'sı, mantar glukanları, vb.
PAMP'ın tanınmasından sorumlu olan doğuştan gelen bağışıklık reseptörleri, model tanıma reseptörleri (PRR) olarak adlandırılmıştır. İşlevlerine göre iki gruba ayrılabilirler: endositik ve sinyal. Endositik PRR'ler (mannoz
reseptörler ve çöpçü reseptörler) immünolojide uzun süredir bilinmektedir - bunlar, patojenin daha sonra lizozomlara verilmesiyle (adaptif bir bağışıklık tepkisinin başlangıcı) fagositoz süreçleri sağlarlar.
sPRR'ler arasında üç aile en önemlisidir: Toll benzeri (TLR), NOD benzeri (NLR) ve RIG benzeri reseptörler (RLR). Son iki aile, hücre içinde lokalize olan ve bir bakterinin (NLR) veya viralin "yetkisiz bir atılımı hakkında uyarı" mekanizmasını oluşturan, her biri 2 PRR temsilcisini (NOD-1 ve -2; RIG-1 ve MDA-5) içerir. RLR) patojeni hücreye sokar veya onu fagolizozomdan "kaçırır".
sPRR'ler arasında en çok çalışılan Toll benzeri reseptörlerdir (TLR'ler). Bu reseptörler ilk
Bir yandan embriyonik gelişimden sorumlu oldukları, diğer yandan da antifungal bağışıklık sağladıkları Drosophila'da tanımlanmıştır. Günümüzde 15 TLR, memelilerde ve insanlarda birinci savunma hattını yürüten hücrelerin (nötrofiller, makrofajlar, dendritik, endotelyal ve epitelyal hücreler) zarında, endozomlarında veya sitoplazmasında yer almaktadır. mukoza zarları).
Fagositozdan sorumlu endositik PRR'lerin aksine, TLR'nin karşılık gelen PAMP ile etkileşimine patojenin absorpsiyonu eşlik etmez, ancak çok sayıda genin ve özellikle proinflamatuar genin ekspresyonunda bir değişikliğe yol açar. Adaptör proteinlerin (örneğin MyD88), protein kinazların (örneğin IRAK-4) ve transkripsiyon faktörlerinin (örneğin NF-κB) sıralı aktivasyonunun aracılık ettiği sitokin genleri.
Vücut seviyesinde, proinflamatuar sitokinlerin (interlökinler (IL) -1, -2, -6, -8, -12, tümör nekroz faktörü alfa (TNF-a), interferon-γ) sentezinin ve salgılanmasının aktivasyonu, granülosit-makrofaj koloni stimüle edici faktör), enfeksiyöz ajanlara karşı mevcut tüm savunma sistemlerinin bağlanması ile inflamatuar bir reaksiyonun gelişmesine neden olur. Hücresel düzeyde, etki üç yönde gerçekleşir. İlk olarak, sPRR taşıyan hücrelerin kendilerinin aktivasyonu ve koruyucu potansiyellerinde önemli bir artış (antimikrobiyal peptidlerin ve tamamlayıcıların üretimi, fagositoz, sindirim aktivitesi, reaktif oksijen türlerinin üretimi) vardır. İkinci olarak, adaptif bağışıklığın halihazırda var olan antijene özgü hücreleri aktive olur ve efektör fonksiyonlarını geliştirir. Özellikle olgun B-lenfositleri, immünoglobülinlerin (sIgA) üretimini arttırır ve antijenik stimülasyona karşı daha duyarlı hale gelirken, T-efektörleri öldürücü fonksiyonlarını arttırır. Ve üçüncü olarak, naif lenfositler aktive edilir (hazırlanır) ve adaptif bir bağışıklık tepkisinin başlaması için hazırlanır.
Mikrobiyal istila girişimlerinin erken aşamalarında bariyer epiteli ve mukozal dendritik hücrelerin tanınması sPRR aracılığıyla gerçekleşir. Aynı reseptörler aracılığıyla, submukozal tabakanın doğal ve adaptif bağışıklık hücreleri veya dermisin kendisi, bariyere zaten nüfuz etmiş olan patojenlere tepki verir. sPRR ile etkiyi uygulamak için hücre proliferasyonu ve antijene özgü bir klon oluşumu (adaptif bir bağışıklık tepkisi için gerekli) gerekli değildir ve bu PAMP reseptörleri tarafından tanındıktan sonra efektör reaksiyonlar hemen gerçekleşir. Bu gerçek, patojen eliminasyonunun doğuştan gelen bağışıklık mekanizmalarının yüksek oranını açıklar.
Mikrobiyota: simbiyozun immünolojik mekanizmaları
Spesifik bir bütün olarak "süperorganizma" kavramı, bir makroorganizmada yaşayan ve onunla simbiyoz halinde olan mikrobiyota veya mikroorganizmaların toplamının (normoflora, kommensaller) incelenmesiyle ortaya çıktı.Birleştirmek
Mikrobiyota herhangi bir çok hücreli organizmada bulunur ve bileşimi her organizma türüne özgüdür. Bireylerin yaşam koşullarına ve beslenme alışkanlıklarına bağlı olarak türler içinde de farklılıklar vardır.İnsanlarda mikrobiyota 1000'den fazla mikroorganizma türüne (bakteriler, virüsler, mantarlar, helmintler, protozoa) sahiptir, ancak bu parametreyi tam olarak tahmin etmek çok zordur (çünkü birçok tür ekilmemiştir ve değerlendirme multiparametrik paralel DNA dizilemesinin temeli) . Mikrobiyota hacminin, insan vücudundaki hücre sayısının 10 katı olan 1014 hücre olduğu tahmin edilmektedir ve mikrobiyotadaki gen sayısı, konağınkinin 100 katıdır.
MALT'ın farklı katlarındaki mikrobiyotanın miktarı ve bileşimi de önemli ölçüde farklılık gösterir. En zayıf mikrobiyota alt solunum yolunda ve distal ürogenital sistemde bulunur (önceden bunların steril olduğu düşünülürdü, ancak son araştırmalar burada da normofloranın varlığını gösteriyor). En büyük mikrobiyota ince ve kalın bağırsakta yaşar ve üzerinde en çok çalışılanıdır.
Bağırsak mikrobiyotasına şüphesiz bakteriler hakimdir ve bunların arasında cinslerle ilgili anaeroblar da vardır. Firmicutes (%95 Clostridia) ve Bacteroides. Cins temsilcileri Proteobacteria, Actinobacteria, Verrucomicrobia ve Fusobakterilerçok daha az temsil edilmektedir. Bağırsaktaki bakteriler, mukus tabakasının üst kısmında mozaik bir türler arası biyofilm oluşturan veya lümenin paryetal kısmında planktonik bir formda olan iki durumda bulunur. Bağırsak mikroflorasının bileşiminin ve miktarının oldukça kararlı olduğuna ve hem türler arası muhafaza nedeniyle hem de makroorganizmanın etkileri nedeniyle korunduğuna inanılmaktadır.
Fonksiyonlar
Daha önce de belirtildiği gibi, mikrobiyota ve makroorganizma simbiyotik bir ilişki içindedir. Bazen bu ilişkiler çok egzotiktir. Örneğin, türlerin mikroorganizmaları Vibrio balıkları koloniler oluşturur ve derin deniz Hawaii kalamarında floresan bir "fener" oluşturur.Mikrobiyota ve makroorganizmanın standart simbiyozu karşılıklı faydaya dayanır: konakçı, mikroorganizmaya yaşam alanı ve yiyecek "sağlar" ve mikroorganizma, konağı diğer mikroorganizmaların yayılmasından (enfeksiyon) korur, ona bazı besinler sağlar ve aynı zamanda kolaylaştırır. gıda bileşenlerinin sindirimi. Mikrobiyotanın en önemli yararlı özellikleri arasında şunlar yer alır:
sindirilemeyen karbonhidratların metabolizması ve konakçıya enerji taşıyıcıları (ATP) sağlanması;
yağ ve safra asitlerinin metabolizmasına katılım;
makroorganizma hücrelerinin yapamadığı vitaminlerin sentezi;
patojenik mikroorganizmalarla doğrudan rekabet ve konağın bağırsak yolunda kolonizasyonlarının önlenmesi;
konakçı mukozal bağışıklığın uyarılması.
Mikrobiyota ve MALT etkileşimi
Konakçının bağışıklık sisteminin başlangıçta kommensal mikroorganizmaların varlığını basitçe göz ardı ettiği düşünülüyordu. Bu bakış açısı, epiteli kaplayan "pasif" bir bariyer olan ilk savunma hattının organizasyonuyla desteklenir. İki katmandan oluşur, üstteki daha sıvı ve akışkan, alttaki ise daha yoğundur. Normal olarak, kommensal biyofilm, mikroorganizmaların epitel ile temasını dışlaması gereken üst tabakada bulunur. Ek olarak, epitel, mukus tabakasına yayılabilen ve bir konsantrasyon gradyanı oluşturabilen antimikrobiyal peptitleri sentezler. Mukoza tabakasının belli bir seviyesinde bu konsantrasyon, bariyeri aşmaya çalışan bakterileri direkt olarak parçalamak için yeterli hale gelir. İstilaya karşı ek ve daha az etkili olmayan bir koruyucu mekanizma, normal flora mikroorganizmalarına karşı antikorlar içeren salgılayıcı IgA'nın (sIgA) epitelyumdan mukus tabakasına translokasyonudur. Açıkçası, sIgA ayrıca konsantrasyon gradyanı boyunca dağılır ve mukus tabakasının belirli bir seviyesinde bakterilerin "etrafına yapışarak" alttaki boşluğa geçişlerini durdurur.Başka bir bakış açısı, evrim sürecinde konakçı bağışıklık sisteminin mikrobiyotaya toleransını sağlayan mekanizmaların geliştiğini öne sürmektedir. Bu bakış açısı, mikrobiyotanın, konağın yaşamının ilk saniyelerinden itibaren ortaya çıkmasının zaman faktörü tarafından da desteklenir; bağışıklık sistemi, kendisini yabancıdan, yani yabancıdan ayırt etmek için henüz tam bir cephaneliğe sahip değildir. Mikrobiyota, bağışıklık sistemi tarafından kendisine ait bir şey olarak algılanır.
Bugüne kadar, MALT etkileşiminin tüm inceliklerine dair mutlak bir anlayış yoktur: mikrobiyota fikri ve önceki her iki kavram da kısmen geçerli olabilir. Bununla birlikte, gnotobiyont hayvanların (doğumdan itibaren steril koşullar altında tutulan laboratuvar hayvanları), nakavt hayvanların (bir veya daha fazla bağışıklık tepkisi geninin seçici olarak kapatıldığı laboratuvar hayvanları) ve uzun süreli antibiyotik kürleri ile tedavi edilen hayvanların bağışıklığı üzerine çok sayıda çalışma yapılmıştır. geniş bir yelpazede eylemler, bu etkileşimin temelde nasıl gerçekleştiğini deneysel olarak kanıtlamayı mümkün kıldı.
sIgA'nın bileşiminde simbiyotik mikroorganizmalara karşı antikorların varlığı, mukus mekanik bariyerine rağmen, kendilerinin veya bileşenlerinin MALT ile temas halinde olduğunu ve hümoral adaptif immün tepkileri indüklediğini gösterir. Ayrıca, bu antikorların sürekli olarak belirlenen titrelerine bakılırsa, bu olay nadir olmaktan uzaktır ve normofloranın yokluğu, sIgA üretiminde ve onu sentezleyen plazma hücrelerinin bulunduğu Peyer yamalarının boyutunda bir azalmaya yol açar.
Ayrıca, hücre duvarının bileşenlerinin ve kommensallerin dahili içeriklerinin, epitel ve doğuştan gelen bağışıklık hücreleri tarafından eksprese edilen sPRR'ler (TLR ve NOD) tarafından iyi tanındığı ve aşağıdakiler için gerekli olduğu ikna edici bir şekilde gösterilmiştir:
epitel hücreleri tarafından mukus ve antimikrobiyal peptit üretiminin aktivasyonu ve ayrıca epitel tabakasını daha az geçirgen hale getiren hücreler arası temasların sıkışması;
izole lenfatik foliküllerin gelişimi lamina propria etkili adaptif bağışıklık için gereklidir;
Thl/Th2 dengesinin Thl'e doğru kayması (proalerjenik adaptif humoral tepkinin hiperaktivasyonunu önleyen adaptif hücresel bağışıklık);
nötrofillerin aktivitesinden ve bunların MALT'ın antibakteriyel savunmasına zamanında dahil edilmesinden ve ayrıca B-lenfositlerdeki immünoglobulin sınıflarının değiştirilmesinden sorumlu olan yerel bir Th17-lenfosit havuzunun oluşumu;
MALT makrofajlarında pro-IL-1 ve pro-IL-18'in sentezi ve birikmesi, bu da patojenler nüfuz etmeye çalıştığında bağışıklık tepkisini önemli ölçüde hızlandırır (yalnızca bu sitokinlerin aktif bir forma işlenmesi gerekir).
Sadece patojenlerin bileşenlerinin değil, aynı zamanda normal floranın da doğuştan gelen bağışıklığın sinyal reseptörleri ile etkileşime girebilmesi nedeniyle, "PAMP" teriminin bir revizyonu önerildi. Bazı yazarlar ilk "P" harfini ("patojen"den) "M" harfiyle ("mikrop"tan) değiştirmeyi önermektedir. Böylece "PAMP", "MAMP" olur.
Mikrofloranın sürekli varlığı ve etkileşimi göz önüne alındığında veya
sPRR ile bileşenleri ve bunların "proinflamatuar" yönelimine dayalı
Reseptörler ve bunların sinyal yolakları, mikrobiyotanın MALT'ta sürekli bir inflamatuar yanıtı indükleyeceğini ve gelişmeyi beklemek oldukça açık olacaktır. ciddi hastalıklar. Ancak bu olmaz. Aksine, normofloranın yokluğu bu tür hastalıklara neden olur veya en azından bunlarla yakından ilişkilidir. Bunun neden olduğu belirsizliğini koruyor, ancak mikrobiyotanın immünosüpresif/tolerojenik etkisine dair kanıtlar var. Örneğin, mikrobiyotanın ana bileşenlerinden biri olan polisakkarit A, Bacteroides fragilis, doğuştan gelen bağışıklık hücreleri üzerinde TLR-2 ile birleşerek bunların proinflamatuar aktivitelerini bloke edebilir. Ek olarak, mikrobiyotanın varlığı, komensal spesifik T-düzenleyici hücrelerin (Treg ve Tr1) "kronik" aktivasyonuna ve bunların ana anti-inflamatuar sitokin - IL-10 üretimine yol açar. Ancak bu mekanizmalar, mikrobiyota ve patojenlerin MALT ile etkileşiminin sonuçlarındaki paradoksal farklılıkları açıklamak için açıkça yeterli değildir.
Bu nedenle, kalan sorulara rağmen, mikrobiyotanın sürekli olarak MALT'a durumu hakkında sinyal verdiği ve bir inflamatuar yanıt oluşturmadan aktivasyon durumunda bariyer bağışıklığını koruduğu güvenle ifade edilebilir. Mikrobiyota aracılı aktivasyonun zayıflaması
MALT'ın bariyer fonksiyonunun ihlali ve kronik enflamatuar hastalıkların gelişimi ile ilişkilidir.
Antibiyotikler ve immünsüpresyon
Antibiyotikler ve bağışıklık konusu, bir asrı aşkın süredir çeşitli yönleriyle tartışılmaktadır. Enfeksiyonlara karşı mücadeleyi güçlendirmek için bağışıklık sistemini etkilemeye yönelik ampirik girişimler, "antibiyotik çağından" çok önce ortaya çıktı (E. Gener, E. Behring, V. Koley). Penisilini keşfeden A. Fleming bile bakterisidal aktivite konusundaki deneylerine doğuştan gelen bağışıklığın en önemli hümoral faktörlerinden biri olan lizozim çalışmasıyla başladı. Ancak antibiyotiklerin ortaya çıkmasıyla, mekanizmalarının ve etki spektrumlarının mutlak netliği ve koşulsuz etkinlikleri nedeniyle, enfeksiyonların immünoterapisi arka planda kayboldu ve pratik olarak gelişmedi. Şu anda, "antibiyotik direnci çağının" başlaması nedeniyle durum temelden değişmeye başlıyor ve immünomodülatör tedavi, anti-enfektif kemoterapinin gerçek alternatiflerinden biri haline geliyor.Antibiyotik çağında, bu ilaçları kullanmanın ideolojisi, bağışıklık sisteminin patojenleri ortadan kaldırma süreçlerine katılımını varsayıyordu. Bir antibiyotiğin (özellikle bakteriyostatik olanın) görevinin, bağışıklık sisteminin vücuttan atılmasını tamamlamasını sağlamak için bakterilerin kontrolsüz üremesini durdurmak olduğuna inanılıyordu. Bu bağlamda preklinik çalışmalar aşamasında tüm modern antibiyotikler piyasaya çıkmadan önce bağışıklık sistemi üzerindeki etkileri test edilmiştir. Bu çalışmaların sonuçları değişkenlik göstermiştir. Makrolidler gibi bazı antibiyotikler yalnızca bağışıklık sistemini baskılamakla kalmadı, aynı zamanda bağışıklığı yeterli hücreler üzerinde bazı olumlu etkilere de sahipti. Tetrasiklin serisinin antibiyotikleri, aksine, orta derecede immünotoksisite gösterdi. Ancak genel olarak klinikte yaygın olarak kullanılan anti-enfektif antibiyotiklerin bağışıklık sistemi üzerinde doğrudan olumsuz bir etkisi tespit edilmemiştir.
Antibiyotiklerin (özellikle geniş spektrumlu antibiyotiklerin) dolaylı immünosupresif etkisini mikrobiyota ve MALT arasındaki etkileşim açısından değerlendirirsek, tamamen farklı bir tablo ortaya çıkar.
Klinikte deney hayvanı ve insan modellerinde, antibiyotiklerin mikrobiyotada değişikliğe yol açtığı defalarca doğrulanmıştır. Örneğin, 7 günlük bir kurs şeklinde klindamisin, insanlarda yaklaşık 2 yıl boyunca cinsin komensallerinin tür kompozisyonunu değiştirir. Bacteroides. 5 günlük bir siprofloksasin kürü, insan mikrobiyotasında neredeyse %30 oranında bir değişikliğe yol açar. Bir siprofloksasin küründen sonra mikrobiyotayı kısmen eski haline getirmek yaklaşık bir ay sürer; bazı kommensal türleri yenilenmez. Amoksisilin terapötik dozlarda yok eder laktobasil. Mikrobiyota dengesizliği (disbiyoz) ile ilgili benzer veriler metronidazol, streptomisin, neomisin, vankomisin, tetrasiklin, ampisilin, sefoperazon için gösterilmiştir.
ve bunların kombinasyonları.
Mikrobiyotadaki antibiyotik aracılı değişiklikler iki olumsuz sonuca yol açabilir.
İlk olarak, normofloranın antibiyotikler tarafından eksik (seçici) baskılanması bile - yalnızca ayrı bir mikroorganizma grubu - onların yerini patojenlerin almasına ve tüm mikrobiyotanın dengesizliğine yol açar. Antibakteriyel kemoterapi kurslarından sonra kommensallerin yeri, örneğin mantarlar tarafından işgal edilir. kandida albikanlar ve bakteri cinsleri Proteus ve Stafilokok, birlikte klostridyum zorlu. Ayrıca uzun süreli antibiyotik tedavisi ile boşalan yeri antibiyotiğe dirençli suşlarla doldurma olasılığı çok yüksektir ve bu durumda koşulsuz bir avantaja sahiptir. Mikrobiyotanın bileşimindeki bir değişiklik, açıkça, aynı zamanda, faydalı besinlerin üretiminin ve konakçı organizmaya zararlı maddelerin (toksinler) üretiminin engellenmesiyle, kommensallerin metabolik işlevinde önemli rahatsızlıklara neden olur. Antibiyotik uygulamasını takiben mikrobiyota dengesizliğinin sonuçlarının klasik bir klinik örneği, bağırsak kolonizasyonunun neden olduğu psödomembranöz kolittir. klostridyum zorlu .
İkinci olarak, antibiyotik tedavisi sırasında mikrobiyotanın miktarı ve bileşimindeki bir değişiklik, mikrobiyotanın yerel bağışıklık sistemi ile etkileşimini değiştirerek, tüm MALT koruma seviyelerinde kommensallerin aktive edici ve tolerojenik yükünde eş zamanlı bir azalmaya neden olur. Bu durumda iki paralel
senaryo:
Epitel seviyesinde mukus üretiminde azalma ve "pasif" bariyerin incelmesi gözlenir. Aynı zamanda antimikrobiyal peptitlerin salgılanması da azalır. lamina propria T hücresi adaptif bağışıklığında bir düzensizlik vardır ve özellikle interferon-γ (Th1) ve IL-17 (Th17) üretimi azalır, IL-10 salgılayan Treg'lerin sayısı azalır. Tip 1 ve 17'nin T-yardımcı yanıtlarındaki bir dengesizlik, Th2 hücrelerinin genişlemesine, ardından IgE üreten B lenfositlerinin (pro-alerjik tip) baskınlığına ve koruyucu sIgA üretiminde azalmaya neden olur. Tüm bu değişiklikler, bariyer fonksiyonunu zayıflatır ve herhangi bir mikroorganizmanın istilası ve antibiyotiğe dirençli suşlar da dahil olmak üzere sistemik enfeksiyonların gelişimi için elverişli koşullar yaratır. Ek olarak, alerjik inflamasyonun uyarılması için ön koşullar yaratılır.
Doğuştan gelen bağışıklığın hücresel bileşeni ise aksine artar: doğal öldürücülerin ve makrofajların sayısı artar. Treg'in baskılayıcı etkisinin iptali, B. fragilis polisakkarit A konsantrasyonunda bir azalma, MAMP mikrobiyotasının patojenlerin PAMP'ı ile yer değiştirmesi, MALT'ın tolerojenik-aktivasyon dengesini bozar ve sPRR ile indüklenen proinflamatuar sitokinlerin salınımını destekler. Açıkçası, bu şekilde epitelin koruyucu fonksiyonlarının ve adaptif bağışıklığın eksikliği telafi edilir, ancak aynı zamanda mikrobiyota dengesizliği noktasında bir inflamatuar yanıt oluşur.
Ayrıca, tüm MALT bölümlerinin seçici homing nedeniyle birbirine yakından bağlı olduğu ve bu alt sistemin bir bölümündeki bir bağışıklık dengesizliğinin, diğerlerinin tümünün çalışmasının aksamasına yol açacağı ve bunun da immüninflamatuar süreçlerin genelleşmesine neden olabileceği dikkate alınmalıdır. kronik hastalıkların oluşumu. Mikrobiyota bozukluklarının, enflamatuar barsak hastalığı (Crohn hastalığı ve ülseratif kolit) gibi immün aracılı hastalıkların gelişimi ile güçlü bir şekilde ilişkili olduğu gösterilmiştir. romatizmal eklem iltihabı, alerji, tip 2 diyabet, obezite.
Derlemenin bu bölümünü özetlersek, mikrobiyota ve MALT etkileşimi ve ayrıca antibiyotiklerin bu etkileşim üzerindeki etkisi hakkındaki son verilerin, standart antimikrobiyal kemoterapide düzeltmeler yapmak için ayarlamalar yapma ihtiyacı yarattığına dikkat edilmelidir. mikrobiyotadaki dengesizlik ve/veya (daha da önemlisi) MALT'ı "çalışır durumda" tutma.
Antibiyotiğe bağlı immünsüpresyonun üstesinden gelmek için seçenekler
Antibiyotik reçetesinin bir sonucu olarak dolaylı mikrobiyota aracılı immün baskılama konusu, tıp uzmanları topluluğu için yeni yeni yeni başlıyor. Ancak tıbbın çeşitli alanları için önemi ve artan antibiyotik direnci sorunu göz önüne alındığında, yakın gelecekte bu sorunu çözmek için çok sayıda girişim bekleyebiliriz. Bu alanda bazı deneyimler zaten mevcuttur.Fekal mikrobiyota nakli (FMT)
FMT, bir donörden dışkı maddesinin toplanmasını, mikroorganizmaların izolasyonunu ve bunların mikrobiyotası bozulmuş bir hastaya uygulanmasını içerir. Aynı zamanda, donör mikrobiyotası üst bağırsağa girmediği için rektal uygulama yolu optimal değildir. Bu bağlamda, oral uygulama için özel dozaj formları geliştirilmektedir. Günümüzde bu yöntem, gastrointestinal sistemin mikrobiyotasını eski haline getirmenin en etkili yolu olarak kabul edilmektedir. Bununla birlikte, bir takım önemli eksiklikleri vardır.İlk sorun, mikrobiyotanın "normalliği" açısından donör seçimidir. Dışkı mikrobiyotasını test etmek için tüm genom dizilimini yapmak gerekir ve daha önce de belirtildiği gibi mikrobiyotadaki gen sayısı insan genomundakinden 100 kat daha fazladır. İkinci zorluk, vericinin ve alıcının normal mikrobiyotasının çakışmasıdır. Bağırsak mikrobiyotasının oldukça bireysel olduğu ve diğer şeylerin yanı sıra yaşam tarzına ve beslenme koşullarına bağlı olarak oluştuğu ve pratikte karşılaştırmalı bir analiz yapmanın mümkün olmadığı (alıcıda, klinikle temasa geçildiğinde mikrobiyota zaten değişmiştir), donörün seçimi ampirik olarak yapılacaktır (kural olarak, bunlar en yakın akrabalardır), bu da yöntemin güvenliğini azaltır. FMT'nin güvenliği, kusurlu bir mukozal bariyeri ve bozulmuş yerel bağışıklığı (MALT) olan bir hastaya canlı mikroorganizmaların nakledilmesinden de etkilenir. Bu potansiyel olarak enfeksiyona ve hastanın durumunun komplikasyonlarına yol açabilir. Ve son olarak böyle bir işlem için hastanın rızası gerekir.
Bu nedenle, FMT'nin endüstriyel ölçekte büyütülmesi çok sorunludur ve prosedür şu anda, örneğin patojeni başka yollarla yok etmenin imkansız olduğu durumlarda son çare olarak kullanılmaktadır (ve açıkça kullanılacaktır). antibiyotiğe dirençli suşların Şu anda, enfeksiyon durumunda FMT'nin etkinliği (%80-100) kanıtlanmıştır. Clostridium difficile psödomembranöz kolit ile mücadele için bir önlem olarak. FMT'yi enflamatuar barsak hastalıklarında ve öncesinde uzun antibiyotik kürlerinin ardından kemik iliği nakli sonrasında kullanmak mümkündür.
probiyotik kullanımı
Mikrobiyotanın düzeltilmesi için probiyotiklerin hedefli kullanımının tarihi, 1908'de I. I. Mechnikov tarafından yoğurtla başlar. Gelinen aşamada bu alanda önemli ilerlemeler kaydedilmektedir.Düzinelerce probiyotik mikroorganizma türü izole edilmiş, kapsamlı bir şekilde karakterize edilmiş (genotiplenmiş) ve standardize edilmiştir: Lactobacillus (plantarum, casei ve bulgaricus); Streptococcus thermophilus, Saccharomyces boulardii, Escherichia coli Nissle 1917, Bifidobacterium spp. vb. . Olumlu meta-
ağrı, simbiyotik ve antipatojenik aktivite. Bazı probiyotiklerin MALT ile ilgili immünomodülatör yetenekleri üzerine çalışmalar yapılmıştır. Son olarak, bireysel probiyotiklerin antibiyotikle ilişkili ve enfeksiyöz ishal, Clostridium difficile enfeksiyonu, Crohn hastalığı ve ülseratif kolit, irritabl bağırsak sendromu, nekrotizan enterokolit, sepsis önlemedeki etkinliğini kanıtlayan klinik çalışmalar yapılmıştır.
Bununla birlikte, probiyotiklerin hiçbiri normal floranın bileşimini tam olarak üretemez ve bu nedenle bağırsak mikrobiyotasının normal dengesini geri getiremez. Ayrıca, konakçı organizma üzerindeki olumlu etki mekanizmaları farklı probiyotikler için farklıdır ve hepsini bir araya getiren “optimal” probiyotik henüz bulunamamıştır. Probiyotiklerin klinikte yaygın olarak kullanılmasının önündeki bir başka engel de, Sovyet sonrası alan ve münferit ülkeler dışında, Doğu Avrupa'nın ilaç olarak kayıtlı değildirler, yani doktorlar tarafından reçete edilirler ve hatta şiddetli enfeksiyonlar, mümkün görünmüyor. Aynı zamanda, en uygar ülkelerde bile gıda ürünleri (ABD ve Avrupa'daki ana probiyotik kaynağı) ilaçlardan farklı standardizasyon gerekliliklerine sahiptir. Sonuç olarak, FMT durumunda olduğu gibi, mukozal bariyeri bozulmuş hastalara probiyotiklerin bir parçası olarak canlı mikroorganizmaların uygulanması güvenli değildir. Özellikle bazı probiyotik preparat üreticileri, bu mikroorganizmaların bilinen tüm antibiyotiklere dirençli olduğunu ve bu nedenle anti-enfektif kemoterapi ile aynı anda alınabileceğini iddia ettiğinde.
MAMP ve bunların minimum biyolojik olarak aktif fragmanları (MBAF)
FMT ve probiyotiklerin yukarıdaki dezavantajları göz önüne alındığında, şu soru ortaya çıkıyor: Mikrobiyotayı oluşturan canlı mikroorganizmaları, en azından bariyer dokulardaki immünolojik dengeyi korumak açısından, bileşenleriyle değiştirmek mümkün müdür? Bu, antimikrobiyal kemoterapi sırasında ve sonrasında, mikrobiyotanın restorasyonuna kadar konakçı organizmayı patojenik mikroorganizmaların istilasından korumaya izin verecektir.Bu soruyu cevaplamadan önce bir başka soruyu cevaplamak gerekiyor: Mikrobiyotanın immünomodülatör başlangıcı nedir? Belki de bunlar simbiyotik mikroorganizmaların kendileridir. Ancak daha sonra sürekli olarak mukoza bariyerini geçmeleri ve epitel ile temas etmeleri ve hatta epitel tabakasını geçmeleri gerekir. tabaka propria doğuştan gelen bağışıklık hücrelerini uyarmak için. Bununla birlikte, bu süreç makro organizma için tamamen güvensizdir, çünkü komensaller caydırıcı faktörlerin yokluğunda konakçının enfeksiyonuna neden olabilir.
Bu soruya alternatif bir cevap, MALT stimülasyonunun, normal flora mikroorganizmalarının sürekli olarak yok edilmesi ve bunlardan MAMP'lerin salınması nedeniyle meydana geldiği varsayımıdır. lamina propria dendritik hücreler ve/veya M hücreleri.
Bariyer dokularda bağışıklığın "tonunu" koruyan immünoregülatör fragmanların ana kaynaklarından biri olarak PG örneğini kullanarak bu olasılığı düşünmeye çalışalım. Birincisi, PG, hem Gram(+) hem de Gram(-) bakterilerin bileşiminde ana bileşen olarak yer alır, yani mikrobiyotadaki toplam kütle fraksiyonu diğer bileşenlerden daha büyük olmalıdır. İkincisi, PG, mukoz membranların yüzeyinde sürekli olarak yüksek konsantrasyonda (1 mg / ml) bulunan lizozim tarafından küçük birimlere bölünür: muramil dipeptidler (MDP) ve mezo-diaminopimelik asit türevleri (mezo-DAP). Başka bir deyişle, PG'nin kısmi biyobozunma süreci, mukoza tabakasının sıvı ve yoğun alt tabakaları arasındaki sınırda bir yerde sürekli olarak meydana gelmelidir. Ve üçüncü olarak, PG bileşenleri için, Toll ailesinden (TLR-2) PRR'ye ek olarak, NOD ailesinden 2 daha spesifik sitoplazmik reseptör vardır: NOD-1 ve NOD-2. Aynı zamanda, NOD-1 ağırlıklı olarak epitel hücrelerinde ifade edilir ve mezo-DAP ligandıyla birleşerek çift yönlü bir sinyali tetikler (mukoza tabakasının oluşumu ve bağışıklığın aktivasyonu). NOD-2, ağırlıklı olarak doğuştan gelen bağışıklık hücrelerinde (fagositler, dendritik hücreler) bulunur ve MDP ligandı ile etkileşime girdiğinde, bu hücrelerin düzenleyici ve efektör potansiyeli doğrudan aktive olur. Bu gerçekler, PG fragmanlarının, hassas bir durumda mukozal bağışıklığı ve yabancı ajanların penetrasyonuna yanıt vermeye hazır durumda kalmasını sağlayan ana düzenleyicilerden biri (ancak kesinlikle tek değil) olduğunu göstermektedir. Ek olarak, normal olarak, sistemik dolaşımda, mukoza tabakasında oluşumlarını ve epitelyuma nüfuz etme yeteneklerini gösteren PG fragmanları ve bunlara karşı antikorlar bulunur.
Uzun süreli geniş spektrumlu antibiyotiklerle tedavi edilen gnotobiyontlarda veya deney hayvanlarında yürütülen birkaç düzine çalışma, MAMP'lerin (PG, LPS, flagellin, kommensal DNA) veya bunların fragmanlarının, oral veya rektal olarak uygulandıklarında etkiyi taklit edebildiğini doğrulamaktadır. MALT üzerindeki mikrobiyota ve sistemik bağışıklık.
sPRR aracılığıyla hareket eden MAMP ve fragmanları, epitel hücreleri tarafından mukus - müsin ve antimikrobiyal peptitlerin ana bileşeninin sentezini uyarır, izole lenfatik foliküllerin gelişimini teşvik eder. lamina propria, T-hücresi uyarlanabilir bağışıklık tepkisini ve antikor sentezini geri yükleyin. Sistem düzeyinde, MAMP fragmanları kemik iliğine nüfuz eder ve nötrofil hazırlamanın yanı sıra bakterisidal aktivitelerinde bir artış gerçekleştirir. Bağırsaktaki adaptif bağışıklık tepkisini aktive ederek, MAMP
ve fragmanları, akciğerlerdeki influenza virüsüne karşı korumayı arttırır, böylece MALT'a özgü bağışıklığın bir bariyer doku seviyesinden diğerine transferini (homing) gösterir.
Vücut seviyesinde muramyl dipeptid, NOD-2 reseptörü aracılığıyla bağırsağı enflamasyondan korur. LPS ve lipoteikoik asit, deney hayvanlarının kimyasal olarak indüklenen kolitten korunmasında kommensallerin yerini alabilir. Flagellin, LPS veya ortak DNA, antibiyotik sonrası bağırsak kolonizasyonunu önler Clostridium difficile, Encephalitozoon cuniculi veya vankomisine dirençli enterokoklar.
Bu nedenle, bu bölümün başında sorulan sorunun yanıtı büyük olasılıkla olumlu olacaktır: MAMP'ler veya bunların fragmanları, canlı kommensallerin immünomodülatör aktivitesini pekâlâ taklit edebilir. Hangi kalıpların ve hangi dozun en etkili ve güvenli olacağını tam olarak anlamak için daha fazla hedefe yönelik araştırmaya ihtiyaç duyulsa da.
Bu sonucun pratik önemi nedir? Bu, antibiyotik tedavisine eşlik edecek ve MAMP ve fragmanlarına dayalı antibiyotik sonrası disbiyozun üstesinden gelecek yeni ilaçların yaratılmasıdır. Aynı zamanda, MAMR, farmasötik teknoloji açısından pek umut verici bir nesne değildir. Çoğu, çok karmaşık bir yapıya sahip yüksek moleküler bileşiklerdir. İzolasyon ve standardizasyon süreci oldukça pahalıdır. Modelin tür kimliği de dikkate alınmalıdır - MARM'lerin aksine birçok PAMP, pirojenik ve toksiktir. Ayrıca vücuttaki bu bileşiklerin mukoza tabakasından epitele geçebilmesi için ek işlemlere tabi tutulması ve lamina propria.
Bir alternatif, sPRR'ye bağlanma yeteneğini koruyan ve aynı biyolojik aktivitenin tamamına veya bir kısmına sahip olan MAMP fragmanlarına dayalı ilaçlar yaratmaktır. Bu minimal biyolojik olarak aktif fragmanlar (MBAF'ler) türe özgü olmamalı ve kimyasal sentez yoluyla elde edilmelerini mümkün kılan oldukça basit bir yapıya sahip olmalıdır.
Bu MBAF'lerden biri olan glukozaminilmuramil dipeptit (GMDP), Sovyet sonrası alanda bir ilaç olarak halihazırda uyuşturucu pazarındadır. Likopid.
GMDP, MBAF PG olan muramil dipeptidin (MDP) yarı sentetik bir türevidir. GMDP, doğuştan gelen bağışıklık hücrelerini aktive ettiği sinyal yolları aracılığıyla NOD-2 reseptörünün seçici bir ligandıdır (agonisti).
Klinikte 20 yılı aşkın bir süredir GMDP, antibiyotikler ve diğer anti-enfektif ajanlarla kombinasyon halinde enfeksiyöz süreçlerde defalarca incelenmiştir. Bu çalışmalar, böyle bir kombinasyonun (hastalığın ciddiyetinde ve süresinde azalma) sistemik bağışıklığın normalleşmesinin arka planına karşı terapötik faydasını göstermiştir. Bununla birlikte, bu incelemede sunulan çalışmaların sonuçları ortaya çıkana kadar, GMDP bir MALT modülatörü ve bariyer dokulardaki mikrobiyotanın immünomodülatör aktivitesini taklit eden olası bir aday olarak görülmedi.
Çözüm
Bariyer bağışıklığı (MALT) mekanizmalarının deşifre edilmesi ve doğal bağışıklığın (sPRR) sinyal reseptörlerinin keşfi sayesinde, vücudun ana anti-enfektif savunmasının yerel düzeyde nasıl gerçekleştirildiğini ayrıntılı olarak açıklamak mümkün olmuştur. . Mikrobiyota ve MALT ile etkileşiminin incelenmesi, özellikle normal koşullarda, entegre bariyerler ve patojenik mikroorganizmalardan saldırganlığın olmaması ile bağışıklık sistemi fikrini temelden değiştirmiştir. Sınır dokularının bağışıklığının sürekli bir "yanan" aktivasyon durumunda olması gerektiği ve bu durumdan çıkışa (hem eksi işareti hem de artı işareti ile) vücut için ciddi sonuçların eşlik ettiği ortaya çıktı. İlk durumda, bunlar immün yetmezlik durumları ve patojenlerin istilasını veya tümörlerin ilerlemesini durduramamadır. İkincisi - ülseratif kolit, diyabet ve alerjiler dahil olmak üzere lokal ve sistemik immün inflamatuar hastalıkların gelişimi. Son olarak, MALT ve mikrobiyotanın birleşik çalışmaları, modern etiyotropik anti-enfektif tedaviye yeni bir bakış atmayı, dolaylı antibiyotik aracılı immün yetmezlik hakkında bir fikir oluşturmayı ve bu önemlilerin kullanımı için yeni bir ideoloji geliştirmeyi mümkün kılmıştır. klinikte ilaçlar.Edebiyat
1. Mukozal bağışıklık fizyolojisinde yeni. Ed. A. V. Karaulov, V. A. Aleshkin, S. S. Afanasiev, Yu. V. Nesvizhsky. PMGMU onları. I. M. Sechenov. M., 2015. 168 s. .
2. McDermott A.J., Huffnagle G.B. Mikrobiyom ve mukozal bağışıklığın düzenlenmesi // İmmünoloji. 2013. Cilt 142. R.24–31.
3. Chen G. Y., Nunez G. Gut bağışıklığı: kommensallere bir NOD // Current Biology. 2008 Cilt 19. S. 171–174.
4. Gordon H. A., Bruckner-Kardoss E., Wostmann B. S. Mikropsuz farelerde yaşlanma: doğal ölümde gözlenen yaşam tabloları ve lezyonlar // J. Gerontol. 1966 Cilt 21. S. 380–387.
5. Hamada H., Hiroi T., Nishiyama Y. ve ark. Fare ince bağırsağının antimezenterik duvarında çoklu izole edilmiş lenfoid foliküllerin tanımlanması // J. Immunol. 2002 Cilt 168. S. 57–64.
6. Bouskra D., Brezillon C., Berard M. et al. NOD1 yoluyla kommensaller tarafından indüklenen lenfoid doku oluşumu, bağırsak homeostazını düzenler // Doğa. 2008 Cilt 456. S. 507–510.
7. Garrett W. S., Gordon J. I., Glimcher L. H. Bağırsakta homeostaz ve iltihaplanma // Hücre. 2010 Cilt 140. S. 859–870.
8. Pearson C., Uhlig H. H., Powrie F. Lenfoid mikro ortamlar ve bağırsaktaki doğuştan gelen lenfoid hücreler // Trendler Immunol. 2012. Cilt 33. S. 289–296.
9. Iwasaki A. Mukozal dendritik hücreler // Annu. Rev. immünol. 2007 Cilt 25. S. 381–418.
10. Smith P.D., Ochsenbauer-Jambor C., Smythies L.E. Bağırsak makrofajları: doğuştan gelen bağışıklık sisteminin benzersiz efektör hücreleri // Immunol. Rev. 2005 Cilt 206. S. 149–159.
11. Medzhitov R., Janeway C. Doğuştan Bağışıklık // N. Engl. J.Med. 2000 cilt 343(5). S. 338–344.
12. Yoneyama M., Fujita T. RIG-I benzeri reseptörlerin antiviral doğuştan gelen bağışıklıktaki işlevi // J. Biol. kimya 2007 Cilt 282 (21). S. 15315–15318.
13. Girardin S.E., Travassos L.H., Herve M. et al. Nod1 ve Nod2 tarafından tespite izin veren peptidoglikan moleküler gereksinimleri // J. Biol. kimya 2003 Cilt 278 (43). S. 41702–41708.
14. Lemaire B., Nicolas E., Michaut L. ve ark. Dorsoventral düzenleyici gen kaseti spatzle/toll/cactus, Drosophila yetişkinlerinde güçlü antifungal yanıtı kontrol eder // Cell. 1996 Cilt 86. S. 973–983.
15. Du X., Poltorak A., Wei Y., Beutler B. Üç yeni memeli geçiş benzeri reseptör: gen yapısı, ifade ve evrim, Eur. Sitokin Ağı. 2000 cilt 11. S. 362–371.
16. Medzhitov R. Toll benzeri reseptörler ve doğuştan gelen bağışıklık // Nat. immünol. 2001 Cilt 12). S. 135–145.
17. Mishra B. B., Gundra U. M., Teale J. M. Murin nörosistiserkoz sırasında beyindeki Toll benzeri reseptörler 11-13'ün ekspresyonu ve dağılımı // J. Neuroinflamm. 2008 Cilt 5. S. 53–63.
18. Caamano J., Hunter C. A. NF-kB transkripsiyon faktörleri ailesi: doğuştan gelen ve adaptif bağışıklık fonksiyonlarının merkezi düzenleyicileri // Clin. mikrobiyol. Rev. 2002 Cilt 15(3). S. 414–429.
19. Yamamoto M., Sato S., Hemmi H. ve ark. TRIF adaptörünün MyD88'den bağımsız Toll benzeri reseptör sinyal yolundaki rolü // Science. 2003 Cilt 301. S. 640–643.
20. Kawai T., Akira S. Örüntü tanıma reseptörlerinin doğuştan gelen bağışıklıktaki rolü: Toll benzeri reseptörler hakkında güncelleme // Nat. immünol. 2010 Cilt 11. S. 373–384.
21. Akira S., Takeda K. Doğuştan gelen bağışıklıkta Toll benzeri reseptörler // Inter. immünol. 2005 Cilt 17(1). S. 1–14.
22. Kovalchuk L. V. Doğuştan gelen bağışıklık hakkında yeni fikirler ışığında klinik immünolojinin modern sorunları // Pediatri Üzerine Dersler: İmmünoloji. T. 9. M.: RSMU, 2010. 320 s. .
23. Akhmatova N. K., Kiselevsky M. V. Doğuştan gelen bağışıklık: antitümör ve anti-enfektif. M.: Pratik tıp, 2008. 256 s. .
24. Ekmekciu I., von Klitzing E., Fiebiger U. ve ark. Farelerde geniş spektrumlu antibiyotik tedavisine ve fekal mikrobiyota nakline karşı bağışıklık tepkileri // Frontiers Immunol. 2017 Cilt 8. S. 1–19.
25. Sender R., Fuchs S., Milo R. Sayıca gerçekten çok mu azız? insanlarda bakterilerin konakçı hücrelere oranını yeniden gözden geçirmek // Hücre. 2016. Cilt 164(3). S. 337–340.
26. Ubeda C., Pamer E. G. Antibiyotikler, mikrobiyota ve bağışıklık savunması // Trends Immunol. 2012. Cilt 33(9). S. 459–466.
27. Eckburg P.B., Bik E.M., Bernstein C.N. ve ark. İnsan bağırsak mikrobiyal florasının çeşitliliği // Bilim. 2005 Cilt 308. S. 1635–1638.
28. Hooper L. V., Gordon J. I. Bağırsakta Commensal konak-bakteriyel ilişkiler // Bilim. 2001 Cilt 292. S. 1115–1118.
29. Hsiao W.W., Metz C., Singh D.P., Roth, J. Bağırsak mikropları: metabolik ve sinyal verme yeteneklerine giriş // Endocrinol. Metab. klinik Kuzey. Am. 2008 Cilt 37. S. 857–871.
30. Macpherson A.J., Hunziker L., McCoy K., Lamarre A. Patojenik ve patojenik olmayan mikroorganizmalara karşı bağırsak mukozasında IgA tepkileri // Mikroplar Bulaşır. 2001 Cilt 3. S. 1021–1035.
31. Rajilic-Stojanovic M., de Vos W. M. İnsan gastrointestinal mikrobiyotasının ilk 1000 kültürlenmiş türü // FEMS Microbiol. Rev. 2014. Cilt 38. S. 996–1047.
32. Wolff N. S., Hugenholtz F., Wiersinga W. J. Yoğun bakım ünitesinde mikrobiyotanın ortaya çıkan rolü, Crit. bakım. 2018 Cilt 22. S. 78–85.
33. Schey R., Danzer C., Mattner J. Bağırsak mikroplarının miyeloid hücrelerle etkileşimi yoluyla mukozal homeostazın bozulmaları // Immunobiol. 2015. Cilt 220(2). S. 227–235.
34. Suau A., Bonnet R., Sutren M. ve ark. Karmaşık topluluklardan 16S rRNA'yı kodlayan genlerin doğrudan analizi, insan bağırsağındaki birçok yeni moleküler türü ortaya çıkarır // Appl. çevre. mikrobiyol. 1999 Cilt 65. S. 4799–4807.
35. Shanahan F. Bağırsak içindeki konak-mikrop arayüzü // En İyi Uygulama. Res. klinik Gastroenterol. 2002 Cilt 16. S. 915–931.
36. Chu H., Mazmanian S. K. Mikrobiyotanın doğuştan gelen bağışıklık tanıması, konakçı mikrobiyal simbiyozu teşvik eder // Nat. immünol. 2013. Cilt 14(7). S. 668–675.
37. LeBlanc J.G., Milani C., de Giori G.S. ve ark. Ev sahibine vitamin tedarikçisi olarak bakteriler: Bağırsak mikrobiyota perspektifi // Curr. görüş. Biyoteknoloji 2013. Cilt 24(2). S. 160–168.
38. Kamada N., Chen G. Y., Inohara N., Núñez G. Bağırsak mikrobiyotası tarafından patojenlerin ve patojenlerin kontrolü, Nat. immünol. 2013. Cilt 14. S. 685–690.
39. Kamada N., Seo S. U., Chen G. Y., Núñez G. Bağırsak mikrobiyotasının bağışıklık ve inflamatuar hastalıktaki rolü // Nature Rev. immünol. 2013. Cilt 13. S. 321–335.
40. Hooper L. V., Midtved T., Gordon J. I. Konak-mikrobiyal etkileşimler, memeli bağırsağının besin ortamını nasıl şekillendirir // Annu. Rev. beslenme. 2002 Cilt 22. S. 283–307.
41. Hooper L.V., Wong M.H., Thelin A. ve ark. Bağırsakta kommensal konak-mikrobiyal ilişkilerin moleküler analizi // Bilim. 2001 Cilt 291. S. 881–884.
42. Backhed F., Ding H., Wang T. ve ark. Yağ depolanmasını düzenleyen çevresel bir faktör olarak bağırsak mikrobiyotası // Proc. Natl. Acad. bilim AMERİKA BİRLEŞİK DEVLETLERİ. 2004 Cilt 101. S. 15718–15723.
43. Hooper L. V. Simbiyotik bakteriler konak bağışıklığını bozar mı? // Nat. Rev. mikrobiyol. 2009 Cilt 7. S. 367–374.
44. Johansson M.E., Larsson J.M., Hansson GC. Kolonun iki mukus tabakası MUC2 müsin tarafından organize edilirken, dış tabaka konak-mikrobiyal etkileşimlerin yasa koyucusudur // Proc. Natl. Acad. bilim AMERİKA BİRLEŞİK DEVLETLERİ. 2011 Cilt 108. Ek 1. S. 4659–4665.
45. Johansson M. E., Sjovall H., Hansson G. C. Sağlık ve hastalıkta gastrointestinal mukus sistemi // Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2013. Cilt 10(6). S. 352–361.
46. Cash H.L., Whitham C.V., Behrendt C.L., Hooper L.V. Bağırsak bakterisidal lektinin simbiyotik bakteri doğrudan ifadesi // Bilim. 2006 Cilt 313. S. 1126–1130.
47. Wlodarska M., Finlay B. B. Mikrobiyotanın antibiyotik pertürbasyonuna konakçı immün tepkisi // Nature. 2010 Cilt 3(2). S. 100–103.
48. Peterson D.A., McNulty N.P., Guruge J.L., Gordon J.I. Bağırsak homeostazının bir aracısı olarak simbiyotik bakterilere IgA yanıtı // Hücre Konağı Mikrop. 2007 Cilt 2. S. 328–339.
49. Hapfelmeier S, Lawson M.A., Slack E. et al. Mikropsuz farelerin geri dönüşümlü mikrobiyal kolonizasyonu, IgA bağışıklık tepkilerinin dinamiklerini ortaya koyuyor // Bilim. 2010 Cilt 328. S. 1705-1709.
50. Fagarasan S., Kawamoto S., Kanagawa O., Suzuki K. Bağırsakta uyarlanabilir bağışıklık düzenlemesi: T hücresine bağımlı ve T hücresinden bağımsız IgA sentezi, Annu. Rev. immünol. 2010 Cilt 28. S. 243–273.
51. Macpherson A.J., Geuking M.B., McCoy K.D. Vatan güvenliği: Vücudun sınırlarında IgA bağışıklığı // Trends Immunol. 2012. Cilt 33. S. 160–167.
52. Shroff K.E., Meslin K., Cebra J.J. Commensal enterik bakteriler, bağırsağı kalıcı olarak kolonize ederken kendi kendini sınırlayan hümoral mukozal bir bağışıklık tepkisi oluşturur // Enfekte. Bağışıklık. 1995 Cilt 63. S. 3904–3913.
53. Duan J., Kasper D. L. Bağırsak komensal mikrobiyotası tarafından T hücrelerinin düzenlenmesi // Curr. görüş. romatizma 2011 Cilt 23. S. 372–376.
54. Macpherson A.J., Gatto D., Sainsbury E. ve ark. Kommensal bakterilere bağırsak mukozal IgA tepkilerinin ilkel bir T hücresinden bağımsız mekanizması // Bilim. 2000 cilt 288. S. 2222–2226.
55. Mazmanian S.K., Liu C.H., Tzianabos A.O., Kasper D.L. İmmünomodülatör bir simbiyotik bakteri molekülü, konakçı bağışıklık sisteminin olgunlaşmasını yönlendirir // Hücre. 2005 Cilt 122. S. 107–118.
56. Mitsdoerffer M., Lee Y., Jäger A. ve ark. Proinflamatuar T yardımcı tip 17 hücreleri, etkili B hücresi yardımcılarıdır // Proc. Natl. Acad. bilim AMERİKA BİRLEŞİK DEVLETLERİ. 2010 Cilt 107. S. 14292–14297.
57. Atarashi K., Nishimura J., Shima T., et al. ATP, lamina propria TH17 hücre farklılaşmasını yönlendirir // Nature. 2008 Cilt 455. S. 808–812.
58. Ivanov I. I., Frutos Rde L., Manel N. et al. Spesifik mikrobiyota, ince bağırsağın mukozasında IL-17 üreten T yardımcı hücrelerinin farklılaşmasını yönlendirir // Hücre Konağı Mikrop. 2008 Cilt 4. S. 337–349.
59. Franchi L., Kamada N., Nakamura Y. ve ark. NLRC4 kaynaklı IL 1β üretimi, patojenik ve kommensal bakteriler arasında ayrım yapar ve konak bağırsak savunmasını // Nature Immunol'ü destekler. 2012 Cilt 13. S. 449–456.
60. Mackey D., McFall A.J. MAMP'ler ve MIMP'ler: doğuştan gelen bağışıklık indükleyicileri için önerilen sınıflandırmalar // Mol. mikrobiyol. 2006 Cilt 61. S. 1365–1371.
61. Jeon S. G., Kayama H., Ueda Y. ve ark. Probiyotik Bifidobacterium breve, kolonda IL-10 üreten Tr1 hücrelerini indükler // PLoS Pathog. 2012. Cilt 8. e1002714.
62. Lathrop S.K., Bloom S.M., Rao S.M. ve ark. Bağışıklık sisteminin kolonik kommensal mikrobiyota ile periferik eğitimi // Nature. 2011 Cilt 478. S. 250–254.
63. Mazmanian S.K., Round J.L., Kasper D.L. Mikrobiyal bir simbiyoz faktörü, bağırsak enflamatuar hastalığını önler // Doğa. 2008 Cilt 453. S. 620–625.
64. Ochoa-Reparaz J., Mielcarz D.W., Ditrio L.E. ve ark. İnsan komensal Bacteroides fragilis tarafından merkezi sinir sistemi demiyelinizan hastalık koruması polisakkarit A ifadesine bağlıdır // J. Immunol. 2010 Cilt 185. S. 4101–4108.
65. Round J.L., Mazmanian S.K. İndüklenebilir Foxp3+ bağırsak mikrobiyotasının kommensal bir bakterisi tarafından düzenleyici T-hücresi gelişimi, Proc. Natl. Acad. bilim AMERİKA BİRLEŞİK DEVLETLERİ. 2010 Cilt 107. S. 12204–12209.
66. Kozlov I. G. İmmün sistemi uyarıcı tedavinin rönesansı // Pediatrik farmakoloji ve beslenme bülteni. 2008. Cilt 5 (3). 4–13.
67. Grayson M.L., Cosgrove S.E., Crowe S. et al. Kucers'in antibiyotik kullanımı: antibakteriyel, antifungal, antiparaziter ve antiviral ilaçların klinik incelemesi // M. Lindsay Grayson. CRC basın. 2017. ISBN 9781315152110 (e-kitap).
68. Brandl K., Plitas G., Mihu C.N. ve ark. Vankomisine dirençli enterokoklar, antibiyotiğe bağlı doğuştan gelen bağışıklık eksikliklerinden yararlanır // Nature. 2008 Cilt 455. S. 804–807.
69. Dethlefsen L., Huse S., Sogin M. L., Relman D. A. Derin 16S rRNA dizilimi // PLoS Biol tarafından ortaya konan bir antibiyotiğin insan bağırsak mikrobiyotası üzerindeki yaygın etkileri. 2008 Cilt 6. e280.
70. Jernberg C., Löfmark S., Edlund C., Jansson J. K. Antibiyotik uygulamasının insan bağırsak mikrobiyotası üzerindeki uzun vadeli ekolojik etkileri // ISME J. 2007. Cilt. 1. S. 56–66.
71. Buffie C.G., Jarchum I., Equinda M. ve ark. Tek bir klindamisin dozunu takiben bağırsak mikrobiyotasındaki derin değişiklikler, Clostridium difficile kaynaklı kolit // Infect'e karşı sürekli duyarlılığa neden olur. Bağışıklık. 2012. Cilt 80(1). S.62–73.
72. Tanaka S., Kobayashi T., Songjinda P. ve ark. Doğum sonrası erken dönemde antibiyotik maruziyetinin bağırsak mikrobiyotası // FEMS Immunol gelişimine etkisi. Med. mikrobiyol. 2009 Cilt 56. S. 80–87.
73. Hill D.A., Hoffmann C., Abt M.C. ve ark. Metagenomik analizler, bağırsak mikrobiyotasında antibiyotiğe bağlı zamansal ve mekansal değişiklikleri, bağışıklık hücresi homeostazı // Mukozal İmmünol ile ilişkili değişikliklerle ortaya koymaktadır. 2010 Cilt 3. S. 148–158.
74. Sekirov I., Tam N.M., Jogova M. et al. Bağırsak mikrobiyotasının antibiyotik kaynaklı bozulmaları, konakçının enterik enfeksiyona duyarlılığını değiştirir // Infect. Bağışıklık. 2008 Cilt 76. S. 4726–4736.
75. Bohnhoff M., Drake B. L., Miller C. P. Streptomisinin bağırsak yolunun deneysel Salmonella enfeksiyonuna duyarlılığı üzerindeki etkisi // Proc. sos. Tecrübe. Biol. Med. 1954 Cilt. 86. R.132-137.
76. Hentges D.J., Freter R. Bağırsak bakterilerinin Shigella flexneri'ye karşı in vivo ve in vitro antagonizmi I. Çeşitli testler arasındaki korelasyon // J. Infect. Dis. 1962 Cilt 110. S. 30–37.
77. Lawley T.D., Clare S., Walker A.W. ve ark. Clostridium difficile taşıyıcı farelerin antibiyotik tedavisi, bağışıklığı baskılanmış konakçılarda bir süper saçıcı durumu, spor aracılı bulaşmayı ve ciddi hastalığı tetikler // Infect. Bağışıklık. 2009 Cilt 77.R.3661-3669.
78. Rupnik M., Wilcox M. H., Gerding D. N. Clostridium difficile enfeksiyonu: epidemiyoloji ve patogenezde yeni gelişmeler // Nature Rev. mikrobiyol. 2009 Cilt 7. S. 526–536.
79. Clemente J. C., Ursell L. K., Parfrey L. W., Knight R. Bağırsak mikrobiyotasının insan sağlığı üzerindeki etkisi: bütünleştirici bir görüş // Hücre. 2012. Cilt 148. S. 1258-1270.
80. Potgieter M., Bester J., Kell D.B., Pretorius E. Kronik, enflamatuar hastalıklarda uyuyan kan mikrobiyomu // FEMS Microbiol. Rev. 2015. Cilt 39. S. 567–591.
81. Ubeda C., Taur Y., Jenq R.R. ve ark. Vankomisine dirençli Enterococcus'un bağırsak mikrobiyotası hakimiyeti, farelerde antibiyotik tedavisi ile sağlanır ve insanlarda kan dolaşımı istilasından önce gelir // J. Clin. Yatırım. 2010 Cilt 120(12). 4332–4341.
82. Awad M.M., Johanesen P.A., Carter G.P. ve ark. Clostridium difficile virülans faktörleri: anaerobik spor oluşturan bir patojene ilişkin görüşler // Bağırsak Mikropları. 2014. Cilt 5 (5). S. 579–593.
83. Hill D.A., Siracusa M..C, Abt M.C. et al. Kommensal bakteri kaynaklı sinyaller, bazofil hematopoezi ve alerjik inflamasyonu düzenler // Nat. Med. 2012. Cilt 18. S. 538–546.
84. Russell S.L., Gold M.J., Hartmann M. ve ark. Mikrobiyotadaki erken yaşta antibiyotik kaynaklı değişiklikler, alerjik astıma duyarlılığı artırır // EMBO Rep. 2012. Cilt 13. S. 440–447.
85. Bashir M.E.H., Louie S., Shi H.N., Nagler-Anderson C. Bağırsak mikropları tarafından sinyal veren Toll benzeri reseptör 4, gıda alerjisine duyarlılığı etkiler // J. Immunol. 2004 Cilt 172. S. 6978–6987.
86. Spencer S.D., Di Marco F., Hooley J. ve ark. Yetim reseptör CRF2–4, interlökin 10 reseptörünün temel bir alt birimidir // J. Exp. Med. 1998 Cilt 187. S. 571–578.
87. Abraham C., Cho J. H. İltihaplı bağırsak hastalığı // N. Engl. J.Med. 2009 Cilt 361. S. 2066–2078.
88. Wen L., Ley R.E., Volchkov P.Y. ve diğ. Tip 1 diyabetin gelişiminde doğuştan gelen bağışıklık ve bağırsak mikrobiyotası // Doğa. 2008 Cilt 455. S. 1109–1113.
89 Wu H.J., Ivanov I.I., Darce J. et al. Bağırsakta ikamet eden segmentli ipliksi bakteriler, otoimmün artriti T yardımcı 17 hücreleri // Bağışıklık yoluyla yönlendirir. 2010 Cilt 32. S. 815–827.
90. Yoon M. Y., Yoon S. S. Bağırsak ekosisteminin antibiyotiklerle bozulması // Yonsei Med. J. 2018. Cilt. 59(1). S. 4–12.
91. Borody T. J., Khoruts A. Fekal mikrobiyota nakli ve ortaya çıkan uygulamalar // Nature Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2011 Cilt 9. S. 88–96.
92. Bakken J.S., Borody T., Brandt L.J. ve ark. Clostridium difficile enfeksiyonunun fekal mikrobiyota nakli ile tedavisi // Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2011 Cilt 9. S. 1044–1049.
93. Hickson M., D'Souza A.L., Muthu N. ve ark. Antibiyotiklerle ilişkili ishali önlemek için probiyotik Lactobacillus preparatının kullanımı: randomize çift kör plasebo kontrollü çalışma // BMJ. 2007 Cilt 335. S. 80–84.
94. Schultz M. E. coli Nissle 1917'nin inflamatuar barsak hastalığında klinik kullanımı // Inflamm. Bağırsak Dis. 2008 Cilt 14. S. 1012–1018.
95. Gareau M. G., Sherman P. M., Walker W. A. Probiyotikler ve bağırsak sağlığı ve hastalığında bağırsak mikrobiyotası // Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2010 Cilt 7. S. 503-514.
96. Miller C., Bohnhoff M. Streptomisin tedavisinin ardından Salmonella enfeksiyonuna karşı artan duyarlılıkla ilişkili farenin enterik mikroflorasındaki değişiklikler // J. Infect. Dis. 1963 Cilt 113. S. 59–66.
97. Mennigen R., Nolte K., Rijcken E. ve ark. Probiyotik karışım VSL # 3, bir murin kolit modelinde sıkı bağlantı protein ekspresyonunu koruyarak ve apoptozu önleyerek epitel bariyerini korur // Am. J Physiol. mide-bağırsak. Karaciğer Fizyol. 2009 Cilt 296. S. 1140–1149.
98. Johnston B.C., Ma S.S., Goldenberg J.Z. ve diğ. Clostridium difficile ile ilişkili ishalin önlenmesi için probiyotikler: sistematik bir inceleme ve meta-analiz // Ann. Stajyer. Med. 2012. Cilt 157. S. 878–888.
99. Borchers A.T., Selmi C., Meyers F.J. ve ark. Probiyotikler ve bağışıklık // J. Gastroenterol. 2009 Cilt 44. R.26–46.
100. Wolvers D., Antoine J.M., Myllyluoma E. ve ark. Probiyotiklerin faydalı etkilerine dair kanıtları doğrulamak için rehberlik: probiyotikler tarafından enfeksiyonların önlenmesi ve yönetimi // J. Nutr. 2010Cilt. 140. S. 698–712.
101 Panigrahi P., Parida S., Nanda N.C. ve ark. Hindistan kırsalındaki bebekler arasında sepsisi önlemek için randomize bir simbiyotik çalışma // Nature. 2017 Cilt 548. S. 407–412.
102. McFarland L. V. Hastalık veya yıkıcı olayları takiben normal mikrobiyota disbiyozunu düzeltmek için probiyotik kullanımı: sistematik bir inceleme // BMJ Açık. 2014. Cilt 4. e005047.
103. Hempel S., Newberry S.J., Maher A.R. ve ark. Antibiyotikle ilişkili ishalin önlenmesi ve tedavisi için probiyotikler: sistematik bir inceleme ve meta-analiz // JAMA. 2012. Cilt 307. S. 1959–1969.
104. Callewaert L., Michiels C. W. Hayvanlar aleminde lizozimler // J. Biosci. 2010 Cilt 35(1). S. 127–160.
105. Hasegawa M., Yang K., Hashimoto M. ve ark. Nod1 ve Nod2 bağışıklık uyarıcı moleküllerin bakteri türleri ve ortamları arasında farklı salınımı ve dağılımı // J. Biol. kimya 2006 Cilt 281. S. 29054–29063.
106. Clarke T.B., Davis K.M., Lysenko E.S. ve ark. Peptidoglikanın mikrobiyotadan Nod1 tarafından tanınması, sistemik doğuştan gelen bağışıklığı artırır // Nature Med. 2010 Cilt 16. R.228-231.
107. Davis K. M., Nakamura S., Weiser J. N. Nod2 lizozimle sindirilmiş peptidoglikanın algılanması, farelerde makrofaj alımını ve S. pneumoniae kolonizasyonunun temizlenmesini teşvik eder // J. Clin. Yatırım. 2011 Cilt 121(9). S. 3666–3676.
108. Nigro G., Fazio L.L., Martino M.C. ve ark. Muramylpeptid saçılması, Shigella flexneri // Cell Microbiol'ün hücre algılamasını modüle eder. 2008 Cilt 10(3). S. 682–695.
109. Petnicki-Ocwieja T., Hrncir T., Liu Y.J. ve ark. Bağırsakta kommensal mikrobiyotanın düzenlenmesi için Nod2 gereklidir // Proc. Natl. Acad. bilim AMERİKA BİRLEŞİK DEVLETLERİ. 2009 Cilt 106. S. 15813–15818.
110. Kobayashi K.S., Chamaillard M., Ogura Y. et al. Bağırsak yolunda doğuştan gelen ve kazanılmış bağışıklığın Nod2'ye bağımlı düzenlenmesi // Bilim. 2005 Cilt 307. S. 731–734.
111. Rakoff-Nahoum S., Paglino J., Eslami-Varzaneh F. ve ark. Toll benzeri reseptörler tarafından kommensal mikrofloranın tanınması, bağırsak homeostazı // Hücre için gereklidir. 2004 Cilt 118. S. 229–241.
112. Ichinohe T., Pang I.K., Kumamoto Y. ve ark. Mikrobiyota, solunum yolu influenza A virüsü enfeksiyonuna karşı bağışıklık savunmasını düzenler // Proc. Natl. Acad. bilim AMERİKA BİRLEŞİK DEVLETLERİ. 2011 Cilt 108. S. 5354–5359.
113. Petersson J., Schreiber O., Hansson G.C. ve ark. Bir fare kolit modelinde kolonik mukus bariyerinin önemi ve düzenlenmesi // Am. J Physiol. mide-bağırsak. Karaciğer Fizyol. 2010 Cilt 300. R.327–333.
114. Watanabe T., Asano N., Murray P.J. ve ark. Nükleotit bağlayıcı oligomerizasyon alanı 2'nin muramil dipeptid aktivasyonu, fareleri deneysel kolitten korur // J. Clin. Yatırım. 2008 Cilt 118. S. 545–559.
115. Hall J.A., Bouladoux N., Sun C.M. et al. Kommensal DNA, düzenleyici T hücresi dönüşümünü sınırlar ve bağırsak bağışıklık tepkilerinin doğal bir adjuvanıdır // Bağışıklık. 2008 Cilt 29. S. 637–649.
Mukoza zarının yüzeyi solunum ve bağırsak virüslerinin büyük önem taşıdığı enfeksiyöz ajanların çoğu için birincil giriş kapısıdır. Bağışıklık sistemi, bu enfeksiyonlarla savaşmak için hem spesifik olmayan hem de spesifik mekanizmalar kullanır.
Sistemik indüksiyona ek olarak dokunulmazlık, lokal bağışıklığın uyarılması, mukoza zarlarının yüzeyinde bulunan veya enfekte olan patojenik virüslere karşı korunmada önemli bir rol oynar. Salgı IgA, hastalığın önlenmesinde veya iyileşmesinde önemli bir rol oynar. Mukozal bağışıklığın önemli olduğu viral enfeksiyonların spesifik profilaksisinde, mukozada bulunan nötrleştirici IgA'nın ekstravazasyon yoluyla kan serumundan kaynaklanabileceği veya submukozal doku hücreleri tarafından salgılanabileceği dikkate alınmalıdır. Tercih edilen strateji, viral replikasyon bölgelerinde mukoza üzerinde salgısal IgA'nın indüklenmesine dayanmalıdır.
daha az etkili teşvik serum IgA oluşumu yüksek titrede, ardından > nazofarenkste olduğundan > bağırsaklarda olduğundan > akciğerlerde bir gradyan boyunca ekstravazasyon. Yüksek konsantrasyonlarda dolaşan VHA, alt uç koruma sağlayabilir solunum sistemi, koruma sırasında üst bölüm solunum yolu ve alt bağırsak esas olarak salgılanan IgA'yı nötralize etme işlevidir.
Salgı bağırsak IgAçocuk felcine karşı korunmada kritik bir rol oynar. Tek başına inaktive aşı ile parenteral aşılamanın mukozal IgA üretimi üzerinde çok az etkisi vardır. Bununla birlikte, daha önce ağızdan canlı aşılanmış ve daha sonra aşılarla inaktive edilmiş kişilerde güçlü bir IgA yanıtı gelişir.
mukozal bağışıklık sistemi bağırsak (GALT), bronşlar (BALT) ve nazofarenks (NALT) lenfoid dokularının yanı sıra meme, tükürük, lakrimal ve genitoüriner organlar dahil olmak üzere mukozal ilişkili lenfoid dokuya (MALT) dayanır. En iyi çalışılan sistem, Peyer yamaları, apendiks, mezenterik lenf düğümleri ve soliter lenf düğümleri dahil olmak üzere organize lenfoid oluşumlarla temsil edilen GALT'dır. Peyer yamaları, esas olarak IgA üreten B-hücreleri tarafından temsil edilen germinal merkezler ve ağırlıklı olarak T-hücreleri içeren bölgeler içerir. Diğer MALT sistemleri de benzer şekilde organize edilmiştir.
Virüs Aşıları Mukoza zarlarını enfekte eden ve lokal bağışıklığa neden olan önemlidir. Çoğu aşı, parenteral olarak uygulandığında lokal değil, sistemik bağışıklığa neden olur. Bununla birlikte, bazı adjuvan aşılar, topikal ve sistemik uygulamadan sonra lokal bağışıklığı indükler.
Önlemede vücudun enfeksiyonu Bazı virüsler ve özellikle grip virüsleri, lokal bağışıklığın uyarılmasında ve her şeyden önce IgA antikorlarının sentezinde önemli bir rol oynar. Bununla birlikte, çoğu viral aşı inaktive edilir ve parenteral olarak uygulanır. Bu aşılar, sistemik bağışıklığı indükleme yeteneğine sahiptir, ancak lokal mukozal bağışıklık çok azdır veya hiç yoktur.
Spesifik profilaksi gastrointestinal ve solunum yolu enfeksiyonları Mukoza zarlarını enfeksiyöz ajanlardan koruyan lokal bağışıklık mekanizmaları hakkında bilgi gerektirir.
Geçen yüzyılın başında formüle edildi. yerel bağışıklık teorisi karşı oral bağışıklama yönteminin kullanımına ilk itici gücü verdi. Tifo. Daha sonra, bir dizi viral enfeksiyonda yerel savunma faktörlerinin önemli rolünü gösteren veriler toplandı, ancak bu süreçlerin gerçek doğası belirsizliğini korudu. Bu soruna yeniden ilgi, immünoglobulin A'nın keşfi ve mukozal plazma hücreleri tarafından salgılandığının kanıtlanmasıyla bağlantılı olarak ortaya çıktı.
Bunlar temel araştırma uygulamalarının geliştirilmesinde yeni bir çağın başlangıcı oldu. immünoloji ve mükemmel bir onay ve daha fazla gelişme aldı. Özellikle, IgA'nın en önemli dış salgı immünoglobulin olduğu ve ana biyolojik işlevi mukoza zarlarını enfeksiyöz ajanlardan korumak olduğu bulunmuştur. Daha ileri çalışmalar, IgA'nın salgısal bağışıklık sisteminin işleyişindeki lider rolünü doğruladı.
mümkün olan en fazla IgA virüsü nötralizasyon mekanizması virüsün antikorlarla nötralize edilmesi için başka mekanizmalar mümkün olsa da, virüsün mukozanın hedef hücrelerine bağlanmasını önlemektir. Bu süreç, hedef hücrelerin tipinin yanı sıra, antikorların ve virüsün epitop özgüllüğüne, izotipine ve konsantrasyonuna büyük ölçüde bağlıdır. Bir alternatif var, diğer antikorlar gibi, IgA virüsün hücresel reseptörlere bağlanmasını engellemeyebilir, ancak influenza virüsünde olduğu gibi hücreye girişini veya replikasyonunu engelleyebilir. Son zamanlarda kurulan bir mekanizma, IgA'nın ara salgı bileşeninin epitelyal hücrelerden geçişi sırasında virüsün hücre içi nötralizasyonunu içerir.
sonuç bu olabilir transselüler vezikül etkileşimleri IgA içeren, virüsün içinde çoğaldığı veziküller içeren. Bu hücre içi nötralizasyon mekanizması in vivo olarak gerçekleşirse, bu, IgA'nın yalnızca mukoza zarlarının viral enfeksiyonuna karşı korumaya değil, aynı zamanda sonlanmasına da katkıda bulunabileceği anlamına gelir.
Terazi aşılama yerel bağışıklık mekanizmaları dikkate alındığında oldukça büyüktür. Bunun nedeni ise bulaşıcı hastalıklar Yeni doğan hayvanların sindirim ve solunum yolları modern tıbbın ve veteriner hekimliğin çözümü büyük önem taşıyan temel sorunlarından biri haline gelmiştir.