دیستروفی استارگارد در نتیجه انتقال یک ژن پاتولوژیک ایجاد می شود که سنتز پروتئین انتقال دهنده ATP را به سلول های حساس به نور شبکیه کد می کند. به دلیل کمبود انرژی، این تشکیلات از بین می روند و باعث ایجاد لکه تاریک در میدان دید یا درک نادرست از طرح رنگ و همچنین شکل اجسام اطراف می شوند. درمان شامل درمان نگهدارنده برای کند کردن پیشرفت علائم است.
این بیماری عمدتاً در دوران کودکی یا نوجوانی خود را نشان می دهد.
اتیولوژی
بیماری استارگارد یک آسیب شناسی ارثی است و به صورت اتوزومال غالب یا مغلوب منتقل می شود. بروز دیستروفی شبکیه به جنسیت بستگی ندارد. در این حالت، اختلال در سنتز پروتئین رخ می دهد که در انتقال ATP به ناحیه ماکولا نقش دارد. این پدیده باعث مرگ و اختلال در فعالیت عملکردی سلول های حساس به نور می شود که ناشی از عدم انتقال انرژی از مشیمیه به آنها است. همچنین تجمعی از پروتئین ترانس شبکیه وجود دارد که به لیپوفوسین تبدیل می شود که دارای یک اثر سمیروی شبکیه چشم این پروتئین محصول تجزیه رودوپسین است و با پیشرفت بیماری، ترمیم آن مختل می شود. با یک نوع ارث غالب، بیماری بسیار آسان تر است.
انواع
با نوع مرکزی آسیب شناسی، لکه جسمی را که نگاه به آن هدایت می شود، می پوشاند.
دژنراسیون استارگارد، بسته به محل تمرکز فرآیند پاتولوژیک روی شبکیه، می تواند از انواع زیر باشد:
- مرکزی. این خود را به عنوان از دست دادن منطقه اصلی میدان بینایی و ظهور یک اسکوتوما در نقطه تثبیت نگاه نشان می دهد.
- پیرامونی. با ظاهر شدن یک لکه تاریک در سمت نقطه تمرکز نگاه مشخص می شود.
- مختلط.
علائم اصلی
سندرم استارگارد با بروز چنین بیماری در بیمار مشخص می شود علائم بالینی:
- دید ضعیف اشیاء سیاه و سفید؛
- آسیب به هر دو چشم؛
- اختلال و درک نادرست رنگ ها؛
- ظاهر اسکوتوم مرکزی یا محیطی؛
- کوری کامل ناشی از آتروفی عصب بینایی
روش های تشخیصی
برای بررسی صحت تشخیص، پزشک افتالموسکوپی را انجام می دهد. با وجود علائم بالینی مشخصه این آسیب شناسی می توان تشخیص داد که یک بیمار دچار دژنراسیون ماکولا استارگارد است. برای تایید تشخیص، انجام افتالموسکوپی توصیه می شود که حلقه ای را روی شبکیه با کاهش رنگدانه نشان می دهد. آخال های پاتولوژیک نیز روی ماکولا تشخیص داده می شود. هنگامی که دید رنگی تشخیص داده می شود، دوترانوپی قرمز-سبز مشاهده می شود، زمانی که بیمار یک رنگ را کاملاً متفاوت می بیند. الکترووگرافی کاهش انتقال تکانه های عصبی را نشان می دهد. همچنین انجام آنژیوگرافی فلورسین که مشیمیه تیره را آشکار می کند، توصیه می شود. بیوپسی از ماکولا انجام می شود و پس از آن بررسی بافت شناسی انجام می شود. تشخیص با تجمع در نمونه بیوپسی تایید می شود مقدار زیادلیپوفوسسین تشخیص نهایی پس از آنالیز ژنتیکی مولکولی و تشخیص ژن معیوب انجام می شود.
بیماری استارگارد (دژنراسیون ماکولا جوانی، بیوتروفی شبکیه با خال زرد) یک شکل نوجوانی از دژنراسیون مرکزی شبکیه است که با آسیب پیشرونده به ناحیه ماکولا مشخص می شود. این بیماری دارای یک مکانیسم توارث غالباً اتوزومال غالب و کمتر مواقع یک مکانیسم توارث اتوزومال مغلوب یا وابسته به جنس است. آسیب شناسی با فرکانس 1:10000 رخ می دهد و در سنین 6 تا 20 سالگی خود را نشان می دهد.
این بیماری اولین بار توسط چشم پزشک آلمانی کارل استارگارد در آغاز قرن بیستم توصیف شد. در سال 1997، ژنتیک دانان نقصی را در ژن ABCR کشف کردند که باعث اختلال در سنتز پروتئینی می شود که ATP را به گیرنده های نوری شبکیه منتقل می کند. این کمبود انرژی است که منجر به مرگ می شود انواع متفاوتمخروط ها در ناحیه ماکولا لازم به ذکر است که ابیوتروفی خال زرد شبکیه می تواند با جهش در CRB1، RP2 و حدود 150 ژن دیگر رخ دهد.
طبقه بندی
دو نوع اصلی بیماری استارگارد وجود دارد: با و بدون فوندوس فلاویماکولاتوس.
اولی با وجود تغییرات معمولی به شکل نوارها و نقاط زرد-سفید مشخص می شود، در حالی که دومی با عدم وجود آنها مشخص می شود.
بسته به محل، اشکال زیر این بیماری وجود دارد:
- مرکزی؛
- دور مرکزی;
- مرکز محیطی (مخلوط).
با توجه به ماهیت تغییرات در فوندوس، انواع آسیب شناسی زیر مشخص می شود:
- تغییرات دژنراتیو در ماکولا بدون لکه بینی؛
- دژنراسیون ماکولا با خال خال پارافوئال؛
- انحطاط با خال خال منتشر؛
- خال خال منتشر بدون تغییرات دژنراتیودر ناحیه ماکولا
علائم
اولین تظاهرات بیماری معمولا در سن 6-7 سالگی رخ می دهد. دژنراسیون ماکولا جوانی با آسیب متقارن به هر دو چشم مشخص می شود. همه کودکان مبتلا به این آسیب شناسی به ظاهر اسکوتوماهای مطلق یا نسبی - لکه های سیاه یا رنگی در میدان دید توجه می کنند. محل اسکوتوما به طور مستقیم به محل کانون پاتولوژیک بستگی دارد.
شکل مرکزی دژنراسیون ماکولا جوانی با از دست دادن میدان بینایی در همان نقطه تثبیت مشخص می شود. با فرم پاراسنترال، اسکوتوما دور از نقطه تثبیت ظاهر می شود. آنها ممکن است شبیه یک هلال ماه یا یک حلقه سیاه به نظر برسند. شکل مرکزی این بیماری با رشد سریع اسکوتوما مشخص می شود، به همین دلیل است که می تواند بیشتر میدان بینایی را پوشش دهد.
برخی از بیماران دوترانوپیا، دیکرومازی قرمز-سبز و سایر اختلالات بینایی رنگی غیرقابل طبقه بندی دارند. بسیاری از کودکان از فتوفوبیا و کاهش تدریجی قدرت بینایی شکایت دارند.
در کودکان، اغلب نقض سازگاری تاریک و کاهش حساسیت کنتراست تشخیص داده می شود.
روش های تشخیصی
این بیماری با تغییرات چند شکلی مشخص می شود، با این حال، بیماران تقریباً همیشه مناطقی از رنگدانه و نقاط گرد رنگدانه را نشان می دهند. با افتالموسکوپی، تغییرات مشخصه در شکل چشم گاو نر، علامت حلزون، برنز شکسته (جعلی)، آتروفی مشیمیه و آتروفی جغرافیایی در فوندوس قابل مشاهده است.
علاوه بر استاندارد معاینه چشم پزشکیبرای افراد مبتلا به بیماری استارگارد روش های تحقیقات الکتروفیزیولوژیکی تجویز می شود. آموزنده ترین آنها الکترورتینوگرافی (ERG) و الکترواکولوگرافی (EOG) هستند. این روش ها به شما امکان می دهد وضعیت عملکردی شبکیه چشم را ارزیابی کنید.
در این ویدئو، پزشک در مورد علل، علائم و درمان بیماری صحبت می کند:
رفتار
تا به امروز، هیچ درمان اتیولوژیکی برای این بیماری وجود ندارد.
به عنوان یک درمان کمکی، ممکن است برای بیمار روش های فیزیوتراپی، ویتامین ها، آنتی اکسیدان ها، تورین تجویز شود. گشاد کننده عروق، هورمون های استروئیدی
دژنراسیون ماکولا جوانی یا بیماری استارگارد یکی از انواع دیستروفی ارثی ناحیه ماکولا شبکیه است. این بیماری در 20-12 سالگی تشخیص داده می شود و با کاهش تدریجی حدت بینایی در هر دو چشم ظاهر می شود.
بسته به محل آسیب شناسی، مرسوم است که 4 شکل از دژنراسیون ماکولا جوان را تشخیص دهیم:
- در ناحیه ماکولا؛
- در حاشیه میانی؛
- در منطقه پارامرکزی؛
- در نواحی مرکزی و محیطی (فرم مختلط).
در حال حاضر مطالعات ژنتیکی در حال انجام ثابت می کند که دژنراسیون ماکولا جوان و بیماری Franceschetti's (فوندوس خال زرد) از علائم فنوتیپی یک بیماری هستند.
علل
این بیماری از طریق توارث اتوزومال مغلوب و به ندرت اتوزومال غالب منتقل می شود. منبع اصلی برای دژنراسیون ماکولا نوجوانان از طریق شبیه‌سازی موقعیتی شناسایی شد ایجاد بیماریژن در گیرنده های نوری بیان می شود و ABCR نامیده می شود. ABCR عضوی از به اصطلاح سوپرخانواده است. انتقال دهنده کاست اتصال ATP، از نظر توالی با ژن RmP انسانی یکسان است.
با حالت اتوزومال غالب وراثت بیماری، محلی سازی ژن های جهش در کروموزوم های 13q و 6q14 مشخص شده است. مشخص شد که جهش‌های ABCR در زیرجمعیتی از بیماران مبتلا به یک شکل غیر اگزوداتیو دژنراسیون ماکولا همراه با سن و دژنراسیون میله مخروطی وجود دارد که نشان‌دهنده خطر ژنتیکی تعیین شده برای ایجاد AMD در خویشاوندان خونی بیماران است.
ویدئویی از متخصص ما در مورد این بیماری
علائم بیماری
تجمع شدید لیپوفوسین در اپیتلیوم رنگدانه شبکیه رخ می دهد. این فرآیند با تضعیف عملکرد اکسیداتیو لیزوزوم ها همراه است، با افزایش pH در سلول های اپیتلیال رنگدانه، که منجر به تغییر در یکپارچگی غشاء آنها می شود.
در شکل مرکزی دیستروفی نوجوانان، با پیشرفت بیماری، تصویر چشمی ناحیه ماکولا ظاهر زیر را دارد: "فلز شکسته"، سپس "چشم گاو"، سپس "برنز جعلی" و متعاقبا - آتروفی مشیمیه.
افتالموسکوپی در مرحله پدیده چشم گاو نر یک مرکز تیره را نشان می دهد که توسط یک حلقه وسیع هیپوپیگمانتاسیون و به دنبال آن حلقه دیگری از هیپرپیگمانتاسیون احاطه شده است. عروق شبکیه بدون تغییر هستند، دیسک بینایی در سمت تمپورال رنگ پریده است که به دلیل آتروفی است. رشته های عصبیبسته نرم افزاری پاپیلوماکولار رفلکس فووئال و برجستگی ماکولا وجود ندارد.
وجود لکه های زرد مایل به سفید در اپیتلیوم رنگدانه شبکیه قطب خلفی چشم مشاهده می شود. لکه ها اندازه ها، شکل ها و پیکربندی های مختلفی دارند - این بیشترین است علامت مشخصهفوندوس خال زرد با گذشت زمان، شکل، رنگ و اندازه لکه ها ممکن است تغییر کند. لکه های زرد در ابتدا، با لبه های مشخص، پس از چند سال اغلب خاکستری می شوند، مرزهای آنها تار می شوند یا ناپدید می شوند.
تشخیص بیماری
در فرآیند جمع آوری خاطرات، زمان شروع بیماری (سن بروز) تعیین می شود که نقش دارد. نقش مهمدر تشخیص
در مطالعات بافت شناسی آزمایشگاهی، افزایش رنگدانه، آتروفی اپیتلیوم رنگدانه شبکیه مجاور، آتروفی ترکیبی و هیپرتروفی اپیتلیوم رنگدانه در ناحیه مرکزی فوندوس مشاهده می شود. نمایش لکه های زرد توسط مواد لیپوفوسین مانند.
در حین مطالعات ابزاری، در طول پریمتری در بیماران مبتلا به دژنراسیون ماکولا جوانی، اسکوتوم های مرکزی نسبی یا مطلق با اندازه های مختلف یافت می شود که بستگی به زمان فرآیند و شیوع آن - از اوایل کودکی یا نوجوانی دارد. در مورد فوندوس خال زرد، هیچ تغییری در ناحیه ماکولا مشاهده نمی شود و میدان دید اغلب تغییر نمی کند.
ناهنجاری های رنگی در اکثر بیماران با محلی سازی مرکزی فرآیند پاتولوژیک به صورت دوترانوپیا یا دیسکرومازی قرمز-سبز، اغلب بارزتر ایجاد می شود.
دید رنگ در مورد فوندوس خال زرد ممکن است تغییر نکند. حساسیت کنتراست فضایی به طور قابل توجهی در تمام محدوده های فرکانس فضایی تغییر می کند، به طور قابل توجهی در ناحیه متوسط کاهش می یابد و در ناحیه فرکانس فضایی بالا به طور کامل وجود ندارد (به اصطلاح دیستروفی مخروطی الگو). حساسیت کنتراست در ناحیه مرکزی شبکیه بین 6-10 درجه وجود ندارد.
حدت بینایی، میدان بینایی و دید رنگیعادی هستند. سازگاری با تاریکی معمولاً طبیعی است یا کمی کاهش می یابد.
در FA، در مورد یک پدیده معمولی "چشم گاو"، با پس زمینه طبیعی، مناطق "غیاب" یا، در برخی موارد، ژینوفلورسانس، با حضور کوریوکاپیلاریس قابل مشاهده، و همچنین "تاریک" یا "ساکت" مشیمیه آشکار می شوند. عدم وجود فلورسانس در ناحیه ماکولا با تجمع لیپوفوسین توضیح داده می شود که فلورسین را غربال می کند. نواحی هیپوفلورسانس گاهی اوقات هیپرفلورسنت می شوند که با مناطق آتروفی لایه اپیتلیال رنگدانه سازگار است.
تشخیص های افتراقی
تشابه به طور جدی تشخیص را مختل می کند تصویر بالینیبسیاری از بیماری های دژنراتیو در ناحیه ماکولا. تشخیص های افتراقیدژنراسیون ماکولا نوجوانی با دروسن خانوادگی، لکه‌های کاندوری شبکیه، دیستروفی غالب فووئال پیشرونده انجام می‌شود. رتینوشیزیس نوجوانان؛ مخروط، مخروط-میله، میله-مخروط دیستروفی; دژنراسیون لکه زرد رنگی؛ دیستروفی های دارویی
درمان و پیش آگهی
تا به امروز، هیچ درمانی مبتنی بر پاتوژنتیک برای دژنراسیون ماکولا نوجوانان وجود ندارد. نظارت مداوم توسط متخصص، نظارت میدان بینایی، نظارت ERG و EOG مورد نیاز است.
بیماری استارگارد، که یک نمونه کلاسیک از دژنراسیون رنگدانه مرکزی است، توسط K. Stargardt (1909، 1913) در آغاز قرن 20 توصیف شد. به عنوان یک بیماری ارثی ناحیه لکه زرد که در دوران کودکی و جوانی (7 تا 20 سالگی) ظاهر می شود. تغییرات فوندوس، اگرچه چند شکلی است، اما با ظاهر شدن نقاط گرد رنگدانه‌دار در هر دو چشم، نواحی دپیگمانتاسیون و آتروفی اپیتلیوم رنگدانه شبکیه (RPE)، در برخی موارد از نوع "چشم گاو" که اغلب با مایل به سفید ترکیب می‌شود، مشخص می‌شود. - لکه های زرد رنگ در ناحیه پاراماکولار تصویر بالینی مشابهی از دژنراسیون پیشرونده ناحیه ماکولا شبکیه در کودکان در قرن نوزدهم توصیف شد.
تغییرات در شکل نقاط و راه راه‌های زرد مایل به سفید با یا بدون تغییر در ناحیه ماکولا توسط A. Franceschetti با اصطلاح "fundus flavimaculatus" مشخص شد. در ادبیات، اصطلاحات "بیماری استارگارد" و "فندوس فلاویماکولاتوس" اغلب با هم ترکیب می شوند (بیماری استارگارد/فندوس فلاویماکولاتوس)، در نتیجه بر وحدت فرضی مبدا و/یا انتقال از یک شکل بیماری (بیماری استارگارد) به شکل دیگر تاکید می کنند. fundus flavimaculatus) با رشد آن.
اگر از دست دادن بینایی، ناشی از تغییرات دیستروفیک معمولی در ماکولا، در دو دهه اول زندگی شروع شود، بهتر است از اصطلاح "بیماری استارگارد" استفاده شود. اگر تغییراتی در بخش‌های مرکزی و محیطی شبکیه در سنین بالاتر ظاهر شد و بیماری حادتر پیشرفت کرد، توصیه می‌شود از اصطلاح "fundus flavimaculatus" استفاده شود.
مشخص شده است که این یک گروه ناهمگن از بیماری ها با انتقال ارثی است.
علائم (به ترتیب ظاهر):
- در فووآ - بدون تغییر یا با توزیع مجدد رنگدانه
- ضایعات بیضی شکل از نوع "رد حلزون" یا رفلکس برنزی، که ممکن است با لکه های سفید زرد احاطه شده باشد.
- آتروفی "جغرافیایی" ممکن است ظاهری "چشم گاو" داشته باشد.
طبقه بندی
همراه با تمایز کلاسیک دو نوع بیماری Stadgardt، از جمله دیستروفی ناحیه ماکولا با و بدون فوندوس فلاویماکولاتوس، چندین طبقه بندی دیگر بر اساس تغییرات در تصویر بالینی فوندوس پیشنهاد شده است.
بنابراین، K.G. نوبل و R.E. کار (1971) چهار نوع بیماری را شناسایی کرد:
- نوع I - دژنراسیون ماکولا بدون لکه (خالدار). حدت بینایی زود کاهش می یابد.
- II - با خال خال پارافوئال،
- III - دژنراسیون ماکولا با خال‌های منتشر،
- نوع IV - خال خال منتشر بدون دژنراسیون ماکولا. حدت بینایی بسیار بالا باقی می ماند، زیرا آسیب شبکیه روی ناحیه فووئال تأثیر نمی گذارد.
تحقیقات ژنتیکی
دیستروفی استارگارد اغلب به روش اتوزومال مغلوب به ارث می رسد، اما بسیاری از خانواده ها توصیف شده اند که در آنها این بیماری به روش اتوزومال غالب منتقل می شود. عقیده ای وجود دارد که نوع غالب وراثت به طور عمده مشخصه انواع III و IV بیماری Stargardt است.
مکان توسط شبیه سازی موقعیتی تعیین می شود بیماری زاژن بیماری استارگارد در گیرنده های نوری بیان شد که ABCR نام گرفت. نشان داده شده است که ABCR از نظر توالی با ژن RmP انسانی یکسان است.
پروتئین RmP یک گلیکوپروتئین غشایی یکپارچه با وزن مولکولی 210 کیلو دالتون است که در امتداد لبه دیسک های بخش های بیرونی سلول های بینایی قرار دارد. نشان داده شده است که RmP به ابرخانواده انتقال‌دهنده‌های کاست متصل شونده به ATP تعلق دارد، که هیدرولیز ATP را تحریک می‌کند و بر حرکت وابسته به ATP زیرلایه‌های خاص در سراسر غشای سلولی تأثیر می‌گذارد.
مشخص شده است که ژن های چندین عضو از ابرخانواده ناقل ABC در ایجاد تعدادی از بیماری های ارثی شبکیه چشم انسان نقش دارند. بنابراین، در نوع اتوزومال غالب توارث بیماری استارگارد، محل ژن‌های جهش‌یافته بر روی کروموزوم‌های 13q و 6ql4 نشان داده شد و ژن شکل غالب جدید بیماری شبکیه شبکیه استارگارد (احتمالاً مربوط به نوع IV) نقشه‌برداری شد. کروموزوم 4p بین نشانگرهای D4S1582 و D4S2397.
ژن RmP انسان بین نشانگرهای D1S424 و D1S236 روی کروموزوم lp (Ip21-pl3) نقشه برداری می شود. ژن‌های شایع‌ترین شکل اتوزومال مغلوب دیستروفی استارگارد و فوندوس فلاویماکولاتوس نیز در آنجا قرار دارند و محل ژن فرم اتوزومال مغلوب رتینیت پیگمانتوزا RP19 بین نشانگرهای D1S435-D1S236 روی کروموزوم lp تعیین می‌شود. در مطالعه S.M. آذریان و همکاران (1998) ساختار کامل اینترون اگزون نازک ژن ABCR را ایجاد کرد.
میکروسکوپ ایمونوفلورسانس و تجزیه و تحلیل وسترن بلات نشان داده‌اند که ABCR در مخروط‌های فووئال و اطراف فووئال وجود دارد، که نشان می‌دهد از دست دادن بینایی مرکزی در دیستروفی استارگارد ممکن است پیامد مستقیم دژنراسیون مخروط فووئال ناشی از جهش در ژن ABCR باشد.
همچنین مشخص شد که جهش‌های ABCR در زیرجمعیتی از بیماران مبتلا به دژنراسیون ماکولا وابسته به سن (AMD) و دیستروفی مخروطی میله‌ای وجود دارد که نشان‌دهنده وجود خطر ژنتیکی تعیین‌شده برای ایجاد AMD در بستگان بیماران مبتلا به Stargardt است. بیماری. با این حال، همه محققان از این گفته حمایت نمی کنند، اگرچه شکی نیست که تظاهرات فنوتیپی و ژنوتیپی بیماری Stargardt و AMD با جهش ژن ABCR مرتبط است.
جی.ام. روزت و همکاران (1999)، بررسی خانواده ای که شامل بیماران مبتلا به رتینیت پیگمانتوزا و بیماری استارگارد در میان اعضای آن بود، نشان داد که هتروزیگوسیتی ژن ABCR منجر به ایجاد دیستروفی استارگارد و هموزیگوسیتی منجر به ایجاد رتینیت پیگمانتوزا می شود.
بنابراین، نتایج مطالعات ژنتیکی در سال‌های اخیر نشان می‌دهد که علیرغم تفاوت‌های آشکار در تصویر بالینی رتینیت پیگمانتوزا، بیماری استارگارد، فوندوس فلاویماکولاتوس و AMD، آنها اختلالات آللی جایگاه ABCR هستند.
دامنه وسیع تظاهرات فنوتیپی دیستروفی استارگارد و سن تشخیص علائم بالینی (از دهه اول تا هفتم زندگی) که حتی در یک خانواده مشاهده شده است، تشخیص افتراقی و پیش آگهی تغییرات در حدت بینایی را دشوار می کند. داده های آنژیوگرافی، سابقه پزشکی، کاهش عملکرد بینایی، اجزای مخروطی تغییر یافته در ERG، ویژگی های تغییرات در ERG موضعی و چند کانونی به تشخیص کمک می کند.
بنابراین، در سال های گذشتهنتایج مطالعات ژنتیکی برای تشخیص اهمیت فزاینده ای پیدا می کند. بنابراین، G.A. فیشمن و همکاران (1999)، با بررسی گروه بزرگی از بیماران مبتلا به دیستروفی Stargardt و Fundus flavimaculatus با جهش در ژن ABCR، نشان داد که تنوع تظاهرات فنوتیپی به روشی خاص به تغییرات در توالی اسید آمینه خاص بستگی دارد. بر اساس نتایج آنژیوگرافی فلورسین، افتالموسکوپی، الکترورتینوگرافی و مطالعات پریمتری مشخص شد. سه فنوتیپ بیماری
- یکی از این فنوتیپ ها، همراه با آسیب آتروفیک به ماکولا، با ظهور لکه های زرد مایل به سفید در اطراف فووئال، عدم وجود مشیمیه تیره و دامنه طبیعی امواج ERG مشخص می شود. در این فنوتیپ، یک تغییر توالی در اگزون 42 ژن ABCR، شامل جایگزینی گلیسین با گلوتامین (Gly]961Glu) شناسایی شد.
- فنوتیپ دیگر تیره بود مشیمیهو لکه های زرد مایل به سفید به طور پراکنده تر در سراسر فوندوس پراکنده شدند، اما هیچ جایگزینی برای Glyl961Glu شناسایی نشد.
- با یک فنوتیپ با تلفظ تغییرات آتروفیک RPE و کاهش ERG میله ای و مخروطی، جهش ABCR تنها در یک بیمار از 7 بیمار یافت شد.
با توجه به این واقعیت که جهش‌های ABCR با تظاهرات فنوتیپی مختلفی همراه هستند، اعتقاد بر این است که پیشرفت‌ها در شناسایی همبستگی‌های بین جهش‌های ژنی خاص و فنوتیپ‌های بالینی، مشاوره بیماران را در مورد پیش آگهی حدت بینایی تسهیل می‌کند.
تمام این مطالعات نه تنها در جهت آشکار کردن مکانیسم های خوب بیماری های ژنتیکیشبکیه چشم، بلکه برای جستجوی درمان ممکن است.
تصویر بالینی
خط دید
با فوندوس فلاویماکولاتوس، میدان دید ممکن است تغییر نکند، به ویژه در دو دهه اول زندگی؛ در همه بیماران مبتلا به بیماری استارگارد، بسته به توزیع فرآیند در ماکولا، اسکوتوم های مرکزی نسبی یا مطلق با اندازه های مختلف شناسایی می شوند. منطقه
دید رنگی
اکثر بیماران مبتلا به بیماری استارگارد نوع I، دوترانوپیا دارند. در بیماری استارگارد نوع دوم، اختلالات بینایی رنگی بارزتر است و قابل طبقه بندی نیست. به نظر می رسد نوع ناهنجاری رنگ بستگی به این دارد که کدام نوع مخروط ها عمدتاً در فرآیند پاتولوژیک درگیر هستند، بنابراین، با فوندوس فلاویماکولاتوس، دید رنگ ممکن است تحت تأثیر قرار نگیرد یا دو کرومازی قرمز-سبز مشاهده شود.
اقتباس تاریک
به گفته O. Gelisken، J.J. De Jaey (1985)، از 43 بیمار مبتلا به بیماری Stargardt و Fundus flavimaculatus، 4 بیمار آستانه نهایی حساسیت به نور را افزایش دادند، 10 نفر هیچ بخش مخروطی از منحنی سازگاری تاریک نداشتند.
حساسیت کنتراست فضایی
در دیستروفی استارگارد، در کل محدوده فرکانس با کاهش قابل توجهی در ناحیه فرکانس های فضایی متوسط و عدم وجود کامل آن در ناحیه فرکانس های فضایی بالا - الگوی دیستروفی مخروطی تغییر می کند.
حساسیت کنتراست فعال بودن و غیرفعالی بودن سیستم مخروطی، که با زمان واکنش حسی حرکتی با ارائه محرکی تیره‌تر و روشن‌تر از پس‌زمینه ارزیابی می‌شود، در ناحیه مرکزی شبکیه وجود ندارد و حساسیت غیرفعالی در شبکیه حفظ می‌شود. منطقه 10 درجه از مرکز.
الکترورتینوگرافی و الکترواکولوگرافی
از روش های الکتروفیزیولوژیک، الکترورتینوگرافی و الکترواکولوگرافی در تشخیص و تشخیص های افتراقیبیماری های ناحیه ماکولا شبکیه آموزنده ترین هستند.
طبق ادبیات، در مراحل اولیهدیستروفی Stargardt و fundus flavimaculatus general یا ganzfeld، ERG طبیعی است. با این حال، استفاده از تکنیک های مختلف روش شناختی الکترورتینوگرافی، ارزیابی موضوع اختلالات عملکردی در شبکیه را در سطح لایه ها و مقاطع مختلف آن ممکن می سازد.
بنابراین، هنگام ضبط ERG محلی (LERG) با استفاده از یک LED نصب شده در یک لنز مکش، پتانسیل های زیستی ناحیه ماکولا در مرحله اولیه دیستروفی استارگارد، برخلاف دامنه های طبیعی ganzfeld ERG، غیر طبیعی است. با پیشرفت فرآیند، LERH کاهش می یابد تا زمانی که به طور کامل ناپدید شود. سایر نویسندگان همچنین به افزایش در زمان تاخیر اوج و کاهش دامنه پاسخ های فووئال محلی اشاره می کنند. در 64 درصد بیماران با فوندوس فلاویماکولاتوس با حدت بینایی 20/20 - 20/30.
استفاده از الکترورتینوگرافی ناحیه ای امکان شناسایی مهار واکنش لایه خارجی شبکیه (گیرنده های نوری) را نه تنها در ناحیه ماکولا، بلکه در نواحی پاراماکولار و محیطی در مراحل اولیهبیماری استارگارد با حفظ لایه های پروگزیمال شبکیه.
کاهش دامنه امواج ERG a- و 1a در مناطق مختلف شبکیه (مرکز، پارامرکز، محیط) نشان دهنده ضایعه عمومی در کل لایه گیرنده نوری هر دو سیستم (مخروط و میله) است که در مرحله اول بیماری قرار دارد. . توسعه فرآیند با گسترش همراه است تغییرات پاتولوژیکدر عمق شبکیه، که در افزایش دفعات تشخیص و شدت تغییرات در تمام اجزای ERG منعکس می شود.
با این حال، در حال حاضر در مراحل اولیه (I-II) بیماری استارگارد، درجه بیشتری از سرکوب اجزای ERG مخروطی در مقایسه با اجزای میله آشکار شده است.
طبق گفته P. A. Blacharski (1988)، پس از سازگاری طولانی مدت تاریکی (45 دقیقه) در بیماران مبتلا به فوندوس فلاویماکولاتوس، درجه کاهش بیشتر (29٪) در اجزای ERG فوتوپیک نسبت به بیماران مشاهده شد. افراد سالم. پاسخ های ERG اسکوپیک اندکی کاهش می یابد، تنها 6-10٪. به گفته J. B. M. Moloney و همکاران. (1983)، سرکوب ERG مخروطی در 100٪ از افراد مورد بررسی و کاهش در ERG میله در 50٪ مشاهده شد.
R. Itabashi et al. (1993) نتایج مطالعه گروه بزرگی از بیماران مبتلا به بیماری استارگارد را با مقایسه میزان مهار اجزای مختلف ERG ارائه کرد.
طبق طبقه بندی پیشنهادی K.G. نوبل و R.E. Sugg (1971)، چندین گروه از بیماران با توجه به مراحل بیماری شناسایی شدند: 1-4. میانگین دامنه همه اجزای ERG کمتر بود مقادیر نرمالبا تغییرات بارزتر در سیستم مخروطی شبکیه. موج فتوپیک b 57.4 درصد نرمال بود، موج b اسکوتوپی 77.9 درصد بود، پاسخ به محرک سوسو زدن "سفید" 32 هرتز 78.9٪، موج a 87.7٪، موج b 95.8٪ بود. از نرمال بیشترین کاهش در تمام اجزای ERG در بیماران گروه 3 مشاهده شد.
پارامترهای زمان بندی نیز تغییر کرده اند. طولانی شدن زمان اوج برای موج a مهم ترین است، به خصوص در بیماران گروه 3. این مرحله همچنین با تشخیص مکرر ضریب نور تاریک غیر طبیعی EOG (73.5٪) مشخص می شود. به گفته نویسندگان، پیش آگهی برای بیماران گروه 3 نامطلوب ترین است.
مشاهده بیماران برای 7-14 سال امکان ردیابی دینامیک پارامترهای الکتروفیزیولوژیکی را در مقایسه با روند بالینی فراهم کرد. تغییرات چشمی بارزتر با کاهش در پارامترهای الکترورتینوگرافی و الکترواکولوگرافی همراه بود. این نتایج با نظر سایر محققین که بر اساس داده های الکترورتینوگرافی و بافت شناسی، ضایعه اولیه در RPE در فوندوس فلاویماکولاتوس و آسیب بیشتر به گیرنده های نور شبکیه در دیستروفی استارگارد را پیشنهاد می کنند، مطابقت دارد.
اختلافات خاصی در نتایج الکترواکولوگرافی در ادبیات وجود دارد. اغلب، یک EOG طبیعی یا کمی کاهش یافته در اکثر بیماران مبتلا به فوندوس فلاویماکولاتوس و دیستروفی استارگارد مشاهده می شود. با این حال، تعدادی از محققان درصد بالایی از EOG غیرطبیعی را بر اساس ضریب آردن ذکر می کنند: در 75-80٪ از بیماران مبتلا به FF. باید در نظر داشت که اکثر نشریات نتایج معاینه گروه های کوچکی از بیماران را ارائه می دهند: از 3 تا 29.
GA. فیشمن (1976، 1979) بین مراحل fundus flavimaculatus و نتایج EOG ارتباط برقرار کرد. وی نشان داد که در بیماری مراحل I-II در تمام بیماران معاینه شده EOG تغییر نکرده است (28/28)، در حالی که در مراحل III-IV در 90 درصد بیماران غیرطبیعی است. به گفته G.A. فیشمن و همکاران (1976 1977 1979)، تنها در صورتی که ناحیه قابل توجهی از شبکیه تحت تأثیر فرآیند پاتولوژیک قرار گیرد، EOG غیرطبیعی خواهد بود. سایر محققان همچنین به عدم وجود تغییرات EOG در اکثریت قریب به اتفاق بیماران مبتلا به فوندوس فلاویماکولاتوس اشاره می کنند. این امکان وجود دارد که نتایج تحقیق، علیرغم تلاش برای استانداردسازی، تحت تأثیر تفاوت‌های تکنیک‌های روش‌شناختی باشد.
بنابراین، مطالعات الکتروفیزیولوژیک به جای کمک به تشخیص افتراقی بیماری Stargardt و Fundus flavimaculatus، احتمالاً حضور و شدت تغییرات در سیستم‌های مخروطی و میله‌ای شبکیه و همچنین ارزیابی وضعیت RPE را نشان می‌دهند.
تشخیص های افتراقی
تصویر بالینی برای برخی بیماری های ارثیممکن است شبیه بیماری استارگارد باشد. چنین بیماری هایی شامل دیستروفی پیشرونده فووئال غالب، دیستروفی مخروطی-میله ای و میله ای مخروطی (رتینیت پیگمنتوزا)، رتینوشیزیس جوانی است. دژنراسیون ماکولا آتروفیک در اختلالات اسپاستیک نخاعی و مغزی مختلف از جمله آتروفی اولیگوپونتوسربرال توصیف شده است. یافته های مورفولوژیکی مشابه در بیماری های غیر ارثی، به عنوان مثال، رتینوپاتی کلروکین یا تظاهرات چشمی سمیت شدید حاملگی، توصیف شده است.
بر اساس تفاوت در تصویر فوندوس، سن، شروع بیماری، داده ها روش های عملکردیتحقیقات S. Merin (1993) دو نوع اصلی بیماری Stargardt را شناسایی کرد.
بیماری Stargardt نوع I
این نوع بیشتر با بیماری استارگارد که در ابتدا توصیف شده بود سازگار است. این دژنراسیون ماکولا ارثی نوجوانان است، تظاهرات بالینیکه در کودکان 12-6 ساله مشاهده می شود. پسران و دختران با فراوانی مساوی بیمار می شوند؛ انتقال ارثی بر اساس نوع اتوزومال مغلوب انجام می شود.
این بیماری به صورت دو طرفه و متقارن ظاهر می شود. در مراحل پیشرفته، رفلکس فووئال وجود ندارد. تغییرات در سطح اپیتلیوم رنگدانه شبکیه (RPE) به عنوان یک خوشه مرکزی از رنگدانه قهوه‌ای رنگ ظاهر می‌شود که توسط نواحی پررنگ و دپیگمانتاسیون احاطه شده است. تصویر بالینی شبیه چشم گاو نر است.
آنژیوگرافی فلورسین پدیده معمولی چشم گاو نر را تایید می کند. مرکز تاریک و غیر قابل نفوذ فلورسین توسط یک حلقه گسترده از نقاط هیپوفلورسنت احاطه شده است که معمولاً حلقه دیگری از هیپرپیگمانتاسیون به دنبال دارد. این تصویر با افزایش مقدار رنگدانه در ناحیه مرکزی فوندوس، آتروفی سلول های RPE مجاور و ترکیبی از آتروفی و هیپرتروفی اپیتلیوم رنگدانه توضیح داده می شود. فقدان فلورسئین در ناحیه ماکولا، مشیمیه خاموش یا مشیمیه تیره نامیده می شود و با تجمع موکوپلی ساکاریدهای اسیدی در RPE توضیح داده می شود. به گفته D.A. کلاین و A.E. کریل (1967)، پدیده چشم گاو نر تقریباً در تمام بیماران مبتلا به بیماری استارگارد نوع اول شناسایی شده است.
با پیشرفت بیماری، حدت بینایی کاهش می یابد و در نتیجه کم بینایی ایجاد می شود. اگر روشن است مراحل اولیهبیماری‌های ERG و EOG طبیعی می‌مانند؛ در مراحل پیشرفته، پاسخ‌های سیستم مخروطی بر اساس داده‌های ERG کاهش می‌یابد و شاخص‌های EOG نسبتاً غیرطبیعی می‌شوند. به دلیل آسیب به سیستم عمدتا مخروطی، بیماران همچنین دارای اختلال در دید رنگی هستند که اغلب از نوع دوترانوپیا است.
در بررسی بافت شناسیدو چشم بیمار با بیماری معمولی Stargardt Type I، کشته شده در یک تصادف رانندگی، R.C. ایگل و همکاران (1980) تنوع قابل توجهی در اندازه سلولهای RPE - از 14 تا 83 میکرومتر پیدا کردند. سلولهای RPE بزرگ یک ماده دانه‌ای را تشکیل می‌دهند که از نظر خواص فراساختاری، اتوفلورسنت و هیستوشیمیایی با لیپوفوسسین پاتولوژیک (غیر طبیعی) مطابقت دارد. مقدار ملانین کاهش یافت و گرانول های ملانین به سمت داخل سلول منتقل شدند
در مراحل بعدی بیماری استارگارد، ناپدید شدن بیشتر گیرنده های نوری و سلول های RPE از ناحیه ماکولا شبکیه آشکار شد. در همان زمان، برخی از سلول های RPE در مرحله انحطاط با تجمع لیپوفوسین بودند؛ هیپرپلازی سلول های RPE در لبه های مناطق آتروفی مشاهده شد.
F. Schutt و همکاران. (2000) نشان داد که در بیماری های شبکیه مرتبط با تجمع شدید لیپوفوسین، از جمله بیماری Stargardt، AMD و پیری شبکیه، جزء فلورسنت رتینوئید لیپوفوسین A2-E (N-retinylidene-N-retinyl) در اختلال عملکرد RPE - اتانول نقش دارد. -آمین). عملکرد تخریبی لیزوزوم ها را تضعیف می کند و pH درون لیزوزومی سلول های RPE را افزایش می دهد و منجر به از بین رفتن یکپارچگی غشاء آنها می شود. علاوه بر خواص لیزوزوموتروپیک، خواص واکنش نوری A2-E و سمیت نوری آن نشان داده شده است.
بیماری استارگارد نوع دوم
بر خلاف نوع I، علاوه بر تغییرات معمولی در ناحیه ماکولا شبکیه، نقاط FF متعدد و گسترده ای در فوندوس وجود دارد که می تواند به استوا برسد. این بیماری کمی دیرتر شروع می شود، اگرچه ممکن است به این دلیل باشد که کاهش حدت بینایی در بیماری استارگارد نوع دوم کندتر اتفاق می افتد و در نتیجه بیماران دیرتر به چشم پزشک مراجعه می کنند. با توجه به این واقعیت که در بیماری استارگارد نوع II تغییرات بیشتری فراتر از مرزهای ناحیه ماکولا وجود دارد، داده های الکتروفیزیولوژیکی با نوع I متفاوت است.
بنابراین، در ERG پاسخ های سیستم میله ای به طور قابل توجهی کاهش می یابد. شاخص های EOG نیز به میزان بیشتری تغییر می کنند. وجود لکه های زرد در درصد بالایی از موارد خارج از ناحیه ماکولا (ماکولا) تشخیص واضح بیماری استارگارد از FF را دشوار می کند.
Fundus flavimaculatus
به عنوان یک قاعده، فوندوس فلاویماکولاتوس، یا فوندوس خال زرد، با بیماری استارگارد ترکیب می شود و به عنوان یک شکل جدا شده از بیماری شبکیه رایج نیست. در موارد معمولی ("خالص")، بیماران عملاً هیچ علامتی از بیماری ندارند. حدت بینایی، دید رنگی و میدان دید در محدوده طبیعی است. سازگاری با تاریکی ممکن است طبیعی یا کمی کاهش یابد. در فوندوس چشم، ماکولا و حاشیه شبکیه بدون تغییر است، فقط چندین لکه مایل به خاکستری یا زرد بین فووآ و استوا قابل مشاهده است. اشکال مختلف: گرد، بیضی، دراز، به شکل کاما یا دم ماهی، که می توانند ادغام شوند یا جدا از یکدیگر قرار گیرند، کوچک باشند - 200-300 میکرون یا 3-5 برابر بیشتر. در طول مشاهده پویا، رنگ، شکل و اندازه این نقاط ممکن است تغییر کند. لکه ها که در ابتدا مایل به زرد و به وضوح مشخص هستند، پس از چند سال ممکن است خاکستری با مرزهای نامشخص شوند یا ناپدید شوند.
به موازات آن، تصویر نشان داده شده توسط آنژیوگرافی فلورسین متفاوت می شود: نواحی با هایپرفلورسانس هیپوفلورسنت می شوند. در مراحل بعدی توسعه بیماری، آتروفی RPE خود را به صورت ناپدید شدن لکه های منفرد و جایگزینی آنها با مناطق نامنظم هیپوفلورسانس نشان می دهد.
تغییرات مشابه در نقاط با فوندوس فلاویماکولاتوس (FF) مشخصه هر دو نوع بیماری استارگارد است، با این حال، با "شکل خالص" FF آنها کمتر مشخص می شوند.
شروع بیماری و به احتمال زیاد زمان تشخیص آن به سن بستگی ندارد. یک نوع اتوزومال مغلوب توارث FF فرض می شود، اما در برخی موارد نمی توان ماهیت ارثی این آسیب شناسی را تعیین کرد.
تعریف
بیماری استارگارد انحطاط ناحیه ماکولا شبکیه است که در RPE شروع می شود و با کاهش دو طرفه در حدت بینایی در سنین 20-10 سالگی خود را نشان می دهد.
کد ICD-10
H35.5 دیستروفی ارثی شبکیه.
طبقه بندی
بسته به محلی شدن فرآیند پاتولوژیک، چهار شکل از بیماری استارگارد وجود دارد: در ناحیه ماکولا، در محیط میانی (fundus flavimaculatus)، در ناحیه پارامرکزی، و همچنین یک شکل مختلط هنگامی که در مرکز و در حاشیه قرار دارد. .
علت شناسی
اکنون با تحقیقات ژنتیکی ثابت شده است که بیماری استارگارد و فوندوس خال زرد هستند. تظاهرات فنوتیپیهمان بیماری با فرم توارث اتوزومال مغلوب و به ندرت اتوزومال غالب.
شبیه سازی موضعی، جایگاه اصلی ژن ABCR را برای بیماری استارگارد شناسایی کرد که در گیرنده های نوری بیان می شود. ABCR عضوی از ابرخانواده انتقال‌دهنده کاست اتصال ATP است. در نوع اتوزومال غالب توارث بیماری استارگارد، محلی سازی ژن های جهش یافته بر روی کروموزوم های 13q و 6q14 مشخص شد. تجزیه و تحلیل پیوند نگاشت مکان برای اشکال مرکزی و محیطی بیماری استارگارد
پاتوژنز
تجمع شدید لیپوفوسین در RPE رخ می دهد. عملکرد اکسیداتیو لیزوزوم ها را ضعیف می کند، PH سلول های RPE را افزایش می دهد که منجر به اختلال در یکپارچگی غشاء می شود.
تصویر بالینی
در شکل مرکزی دیستروفی استارگارد، با پیشرفت فرآیند، تصویر چشمی از ناحیه ماکولا نوع متفاوت: از "فلز شکسته" تا "چشم گاو"، "برنز فرفورژه" و آتروفی مشیمیه.
پدیده چشم گاو نر از نظر چشمی به عنوان یک مرکز تاریک که توسط یک حلقه گسترده از هیپوپیگمانتاسیون احاطه شده است، معمولاً به دنبال حلقه دیگری از هیپرپیگمانتاسیون دیده می شود. عروق شبکیه تغییر نکرده اند، دیسک بینایی در سمت گیجگاهی رنگ پریده است، که با آتروفی رشته های عصبی در بسته نرم افزاری پاپیلوماکولار همراه است. رفلکس فووئال و برجستگی ماکولا (umbo) وجود ندارد.
وجود لکه های زرد مایل به سفید در قطب خلفی چشم در اپیتلیوم رنگدانه شبکیه با اندازه ها، شکل ها و پیکربندی های مختلف - ویژگی مشخصهفوندوس خال زرد (fundus flavimaculatus). با گذشت زمان، رنگ، شکل و اندازه این لکه ها ممکن است تغییر کند. لکه های زرد در ابتدا با لبه های مشخص، پس از چند سال ممکن است با مرزهای نامشخص خاکستری شوند یا ناپدید شوند.
تشخیص
شرح حال
زمان شروع بیماری (در دوران کودکی یا نوجوانی) می تواند نقش مهمی در تشخیص آن داشته باشد.
تحقیقات آزمایشگاهی
از نظر بافت شناسی، افزایش مقدار رنگدانه در ناحیه مرکزی فوندوس، آتروفی RPE مجاور و ترکیبی از آتروفی و هیپرتروفی اپیتلیوم رنگدانه مشاهده می شود. لکه های زرد با مواد لیپوفوسین مانند نشان داده می شوند.
مطالعات ابزاری
در طول پریمتری، اسکوتوم مرکزی نسبی یا مطلق با اندازه های مختلف در همه بیماران مبتلا به بیماری استارگارد، بسته به زمان و گسترش فرآیند از اوایل کودکی یا نوجوانی، شناسایی می شود. با فوندوس خال زرد، هیچ تغییری در ناحیه لکه زرد مشاهده نمی شود، میدان دید ممکن است تغییر نکند.
شکل ناهنجاری رنگ در اکثر بیماران با لوکالیزاسیون مرکزی فرآیند از نوع دوترانوپیا، دیسکرومازی قرمز-سبز یا بارزتر است.
با فوندوس خال زرد، دید رنگ ممکن است تحت تأثیر قرار نگیرد. حساسیت کنتراست فضایی در دیستروفی Stargardt به طور قابل توجهی در کل محدوده فرکانس های فضایی با کاهش قابل توجه در محدوده متوسط و عدم وجود کامل آن در محدوده فرکانس فضایی بالا - "دیستروفی مخروط الگو" تغییر می کند. حساسیت کنتراست (روشن و غیرفعال بودن سیستم مخروطی) در ناحیه مرکزی شبکیه چشم در 6-10 درجه وجود ندارد.
ERG و EOG. ERG ماکولا از قبل در مراحل اولیه شکل مرکزی دیستروفی استارگارد کاهش می یابد و در مراحل پیشرفته ثبت نمی شود.
در مراحل اولیه Fundus flavimaculatus ganzfeld، ERG و EOG در محدوده طبیعی باقی می مانند: در مراحل پیشرفته، اجزای مخروطی و میله ای ERG کاهش می یابد که غیر طبیعی می شود و شاخص های EOG نیز تغییر می کند. بیماران مبتلا به این فرم هیچ علامتی ندارند. حدت بینایی، دید رنگی و میدان دید در محدوده طبیعی است. سازگاری با تاریکی ممکن است طبیعی یا کمی کاهش یابد.
در FA، با یک پدیده معمولی "چشم گاو"، مناطق "غیبت" یا ژینوفلورسانس، با کوریوکاپیلاریس قابل مشاهده، و یک مشیمیه "تاریک" یا "بی صدا" در یک پس زمینه طبیعی تشخیص داده می شوند. فقدان فلورسانس در ناحیه ماکولا با تجمع لیپوفوسین توضیح داده می شود که فلورسین را غربال می کند. نواحی دارای هیپوفلورسانس ممکن است هیپرفلورسنت شوند که مربوط به ناحیه آتروفی RPE است.
تشخیص های افتراقی
شباهت تصویر بالینی بیماری های مختلف دیستروفیک ناحیه ماکولا تشخیص را دشوار می کند. تشخیص افتراقی بیماری استارگارد باید شامل دروسن خانوادگی، فوندوس آلبی پونکتاتوس، لکه های کاندوری شبکیه، دیستروفی پیشرونده غالب فووئال، دیستروفی مخروطی، میله ای و میله ای مخروطی، رتینوسکیزیس جوانی، دژنراسیون ماکولا ویتلی فرم، دیستروفی های اکتسابی ناشی از مواد مخدر، دیستروفی های اکتسابی ناشی از داروی استارگارد باشد. او).