اکسی توسین و پاروشیالیستی البته نوع دوستی محلی به فراموشی سپرده نشده است: بسیار باقی مانده است. ویژگی مشخصهروان و رفتار انسان بسیاری از مردم حاضرند منافع خود (یعنی انجام یک عمل نوع دوستانه) را قربانی کنند.

9.3. مسائل اجتماعی جنسیت اهمیت ریشه های فیلوژنتیکی با تحلیل نقش رفتار جنسی در تکامل انسان به وضوح نشان داده می شود. دوران طولانی کودکی و درماندگی انسان در این دوران باعث تغییرات اساسی در آناتومی، فیزیولوژی و او شد.

4.2. روابط اجتماعی ویژگی جدایی ناپذیر یک سیستم اجتماعی بسته که ساختار آن را تعیین می کند، سلسله مراتب سلطه است. به عنوان یک میراث فیلوژنتیک، محصول تکامل اجتماعی است و به عنوان یک سازگاری، منحصر به فرد است.

روابط اجتماعی در میمون ها: تفاوت بین جنسیت ها فرضیه فشار شکار و رقابت بین گروهی برای منابع غذایی روی یک نکته مهم توافق دارند: آنها تشخیص می دهند که گونه ها به طور قابل توجهی تفاوت دارند، در درجه اول در ماهیت درون گروهی.

روابط اجتماعی در میمون ها: تفاوت بین جنسیت ها در حال حاضر، دو فرضیه برای توضیح اجتماعی بودن در نخستی ها ارائه شده است: فرضیه فشار شکار و فرضیه رقابت بین گروهی برای منابع غذایی. هر دو فرضیه در یک نکته مهم اتفاق نظر دارند: آنها

هر دوی این هورمون‌ها پپتیدهای 9 آمینو اسیدی هستند که توسط نورون‌های هیپوتالاموس، عمدتاً هسته‌های فوقاپتیک و پارا بطنی (هیپوتالاموس قدامی) تولید می‌شوند. ADH و اکسی توسین در نوروهیپوفیز در سلول های ذخیره شاه ماهی ذخیره می شوند و از آنجا وارد جریان خون عمومی می شوند. نورون های اکسی توسینرژیک و وازوپرسینرژیک شروع به ترشح شدید این هورمون ها می کنند و به طور همزمان بر فرآیندهای آزادسازی آنها از اجسام ذخیره تحت تأثیر تحریک تأثیر می گذارند - برای این کار لازم است که نورون ها حداقل 5 ایمپالس در ثانیه تولید کنند و فرکانس تحریک بهینه (در که حداکثر مقدار ترشح آزاد می شود) 20-50 پالس در ثانیه است.

انتقال ADH و اکسی توسین به شکل گرانول هایی انجام می شود که در آن این هورمون ها با نوروفیزین کمپلکس می شوند. هنگامی که در خون آزاد می شود، مجموعه "هورمون + نوروفیزین" متلاشی می شود و هورمون وارد خون می شود. ADH یا وازوپرسین برای

تنظیم فشار اسمزی خون ترشح آن تحت تاثیر عواملی مانند: 1) افزایش اسمولاریته خون، 2) هیپوکالمی، 3) هیپوکلسمی، 4) افزایش میزان سدیم در خون افزایش می یابد. مایع مغزی نخاعی 5) کاهش حجم آب خارج سلولی و داخل سلولی، ب) کاهش فشار خون، 7) افزایش دمای بدن، 8) افزایش آنژیوتانسین-P در خون (با فعال شدن سیستم رنین-آنژیوتانسین). 9) با فعال شدن سیستم سمپاتیک (فرایند گیرنده بتا آدرنرژیک).

ADH آزاد شده در خون به اپیتلیوم مجاری جمع کننده کلیه می رسد، با گیرنده های وازوپرسین (ADG) تعامل می کند، این باعث فعال شدن آدنیلات سیکلاز، افزایش غلظت داخل سلولی cAMP و فعال شدن پروتئین کیناز می شود که در نهایت باعث فعال شدن آن می شود. آنزیمی که ارتباط بین سلول های اپیتلیال مجاری جمع کننده را کاهش می دهد. به گفته A.G. Ginetsinsky، چنین آنزیمی هیالورونیداز است که سیمان بین سلولی - اسید هیالورونیک را تجزیه می کند. در نتیجه، آب از مجاری جمع‌آوری به داخل بینابینی می‌رود، جایی که به دلیل مکانیسم تکثیر چرخشی (به کلیه‌ها مراجعه کنید)، فشار اسمزی بالایی ایجاد می‌شود و باعث "جذب" آب می‌شود. بنابراین، تحت تأثیر ADH، بازجذب آب به طور قابل توجهی افزایش می یابد. اگر ترشح ADH ناکافی باشد، بیمار به دیابت بی مزه یا دیابت مبتلا می شود: حجم ادرار در روز می تواند به 20 لیتر برسد. و تنها استفاده از داروهای حاوی این هورمون منجر به ترمیم نسبی عملکرد طبیعی کلیه می شود.

این هورمون نام خود را - "وازوپرسین" دریافت کرد زیرا در غلظت های بالا (دارویی)، ADH به دلیل تأثیر مستقیم بر سلول های عضله صاف عروق باعث افزایش فشار خون می شود.

اکسی توسین در زنان نقش تنظیم کننده فعالیت رحم را ایفا می کند و به عنوان فعال کننده سلول های میواپیتلیال در فرآیندهای شیردهی نقش دارد. در دوران بارداری، میومتر زنان به اکسی توسین حساس می شود (هم اکنون در ابتدای نیمه دوم بارداری، حداکثر حساسیت میومتر به اکسی توسین به عنوان یک محرک به دست می آید). با این حال، در شرایط یک ارگانیسم کامل، اکسی توسین درون زا یا اگزوژن قادر به افزایش فعالیت انقباضی رحم زنان در دوران بارداری نیست، زیرا مکانیسم موجود مهار فعالیت رحم (مکانیسم مهار گیرنده بتا آدرنرژیک) اجازه نمی دهد. اثر محرک اکسی توسین خود را نشان می دهد. در آستانه زایمان، زمانی که مقدمات خروج جنین اتفاق می افتد، مکانیسم بازدارنده برداشته می شود و رحم تحت تأثیر اکسی توسین به افزایش فعالیت خود حساس می شود.

افزایش تولید اکسی توسین توسط نورون های اکسی توسینرژیک هیپوتالاموس تحت تأثیر تکانه های ناشی از گیرنده های دهانه رحم رخ می دهد (این اتفاق در طول گشاد شدن دهانه رحم در مرحله اول زایمان طبیعی رخ می دهد) که به آن "فرگوسن" می گویند. رفلکس، و همچنین تحت تأثیر تحریک گیرنده های مکانیکی غدد نوک سینه، که در دوران شیردهی رخ می دهد. در زنان باردار (قبل از سوپ کلم) تحریک گیرنده های مکانیکی نوک پستان نیز باعث افزایش ترشح اکسی توسین می شود که (در صورت آمادگی برای زایمان) با افزایش فعالیت انقباضی رحم آشکار می شود. این به اصطلاح آزمایش پستانی است که در یک کلینیک زنان و زایمان برای تعیین آمادگی بدن مادر برای زایمان استفاده می شود.

در طول تغذیه، اکسی توسین آزاد شده باعث انقباض سلول های میواپیتلیال و آزاد شدن شیر از آلوئول ها می شود.

تمام اثرات توصیف شده اکسی توسین از طریق تعامل آن با گیرنده های اکسی توسین واقع در غشای سطحی سلول ها رخ می دهد. متعاقباً غلظت یون کلسیم داخل سلولی افزایش می یابد که باعث ایجاد اثر انقباضی مربوطه می شود.

در ادبیات زنان و زایمان و در کتاب های درسی فارماکولوژی، هنوز می توان توصیف اشتباهی از مکانیسم اثر اکسی توسین پیدا کرد: فرض بر این بود که خود اکسی توسین بر روی سلول های SMC یا سلول های میواپیتلیال اثر نمی گذارد، اما به دلیل آزاد شدن استیل کولین، آنها را به طور غیر مستقیم تحت تاثیر قرار می دهد. که از طریق گیرنده های ام کولینرژیک باعث فعال شدن می شود

سلول ها. با این حال، اکنون ثابت شده است که اکسی توسین از طریق گیرنده های اکسی توسین خود عمل می کند و علاوه بر این، ثابت شده است که استیل کولین در زنان باردار قادر به فعال کردن میومتر نیست، زیرا SMC رحم در دوران بارداری و زایمان نسبت به آن مقاوم است. استیل کولین

اطلاعات کمی در مورد عملکرد اکسی توسین در مردان وجود دارد. اعتقاد بر این است که اکسی توسین در تنظیم متابولیسم آب نمک نقش دارد و به عنوان آنتاگونیست ADH عمل می کند. آزمایش‌ها روی موش‌ها و سگ‌ها نشان داده‌اند که در دوزهای فیزیولوژیکی، اکسی توسین به‌عنوان یک دیورتیک درون‌زا عمل می‌کند و بدن را از شر آب اضافی خلاص می‌کند. اکسی توسین قادر است تولید پیروژن درون زا در سلول های تک هسته ای را مسدود کند و اثر ضد تب را ایجاد کند، به عنوان مثال، افزایش دمای بدن را تحت تأثیر پیروژن ها مسدود می کند.

بنابراین، بدون شک، تحقیقات بیشتر نقش اکسی توسین تولید شده توسط نورون های هیپوتالاموس، و همچنین، همانطور که اکنون شناخته شده است، توسط سلول های دیگر واقع، به عنوان مثال، در تخمدان ها و رحم، روشن خواهد شد.

هورمون های پانکراس

سلول‌هایی که هورمون‌ها را تولید می‌کنند به شکل جزایر در پانکراس متمرکز می‌شوند که در سال 1869 توسط P. Langerhans کشف شد. از 110 هزار تا 2 میلیون چنین جزایر در یک بزرگسال وجود دارد، اما جرم کل آنها از 1.5٪ از جرم کل غده تجاوز نمی کند. در میان سلول های جزایر شش نوع مختلف وجود دارد. هر یک از آنها احتمالاً عملکرد خاص خود را انجام می دهند:

جدول 4.

مسئله تولید سایر هورمون ها (لیپوکائین، واگوتونین، سنتروپنئین) همچنان باز است. پانکراس توجه زیادی را از سوی فیزیولوژیست ها و پزشکان به خود جلب می کند، در درجه اول به این دلیل که انسولین تولید می کند، یکی از مهم ترین هورمون ها در بدن که سطح قند خون را تنظیم می کند. کمبود این هورمون منجر به ابتلا به دیابت می شود، بیماری که سالانه حدود 70 میلیون نفر را مبتلا می کند.

انسولیناولین اطلاعات در مورد آن در سال 1889 دریافت شد - پس از برداشتن پانکراس از یک سگ، مهرینگ و مینکوفسکی متوجه شدند که صبح روز بعد پس از عمل، حیوان در مگس پوشیده شده است. آنها حدس زدند که ادرار سگ حاوی قند است. در سال 1921، Banting و Best انسولین را جدا کردند که متعاقباً برای تجویز به بیماران استفاده شد. برای این آثار، دانشمندان جایزه نوبل را دریافت کردند. در سال 1953، ساختار شیمیایی انسولین رمزگشایی شد.

انسولین متشکل از 51 باقیمانده اسید آمینه است که در دو زیر واحد (A و B) ترکیب شده‌اند که توسط دو پل سولفیدی به هم متصل شده‌اند. انسولین خوک از نظر ترکیب اسید آمینه به انسولین انسانی نزدیک‌ترین است. مولکول انسولین دارای ساختارهای ثانویه و سوم بوده و حاوی روی است. فرآیند سنتز انسولین به طور مفصل در بالا توضیح داده شده است. فعالیت ترشحی سلول های B جزایر لانگرهانس

تحت تأثیر تأثیرات پاراسمپاتیک (عصب واگ) و همچنین با مشارکت موادی مانند گلوکز، اسیدهای آمینه، اجسام کتون، افزایش می یابد. اسید چربگاسترین، سکرتین، کوله سیستوکینین-پانکرئوزیمین، که اثر خود را از طریق گیرنده های سلول B خاص مربوطه اعمال می کنند. تولید انسولین توسط تأثیرات سمپاتیک، آدرنالین، نوراپی نفرین (به دلیل فعال شدن گیرنده های 3-آدرنرژیک سلول B) و هورمون رشد مهار می شود.متابولیسم انسولین در کبد و کلیه ها تحت تأثیر آنزیم گلوتاتیون-انسولین ترانس هیدرولاز رخ می دهد.

گیرنده های انسولین بر روی غشای سطحی سلول های هدف قرار دارند. هنگامی که انسولین با گیرنده تعامل می کند، یک مجموعه "هورمون + گیرنده" تشکیل می شود. در سیتوپلاسم غوطه ور می شود، جایی که تحت تأثیر آنزیم های لیزوزومی تجزیه می شود. گیرنده آزاد به سطح سلول باز می گردد و انسولین اثر خود را دارد. سلول های هدف اصلی انسولین عبارتند از هپاتوسیت ها، میوکاردوسیت ها، میوفیبریل ها، آدیپوسیت ها، به عنوان مثال. این هورمون در درجه اول در کبد، قلب، ماهیچه های اسکلتی و بافت چربی اثر خود را اعمال می کند. انسولین نفوذپذیری سلول های هدف را به گلوکز و تعدادی از اسیدهای آمینه تقریباً 20 برابر افزایش می دهد و در نتیجه استفاده از این مواد توسط سلول های هدف را افزایش می دهد. به لطف این، سنتز گلیکوژن در ماهیچه ها و کبد، سنتز پروتئین ها در کبد، ماهیچه ها و سایر اندام ها و سنتز چربی ها در کبد و بافت چربی افزایش می یابد. مهم است که تاکید شود که نورون های مغز سلول های هدف انسولین نیستند. مکانیسم‌های خاصی که توسط آن انسولین نفوذپذیری سلول‌های هدف را به گلوکز و اسیدهای آمینه افزایش می‌دهد هنوز نامشخص است.

بنابراین، وظیفه اصلی انسولین تنظیم سطح گلوکز در خون، جلوگیری از افزایش بیش از حد آن است، یعنی. هیپرگلیسمی به طور کلی پذیرفته شده است که سطوح طبیعی گلوکز خون می تواند از 3.9 تا 6.7 میلی مول در لیتر (به طور متوسط) متفاوت باشد. 5,5 میلی مول در لیتر) یا از 0.7 تا 1.2 گرم در لیتر. در صورت کمبود انسولین، سطح گلوکز خون از 7 میلی مول در لیتر یا 2/1 گرم در لیتر فراتر می رود که به عنوان پدیده هیپرگلیسمی تلقی می شود. اگر غلظت گلوکز در خون از 8.9 میلی مول در لیتر یا بیشتر از 1.6 گرم در لیتر شود، گلوکوزوری رخ می دهد، زیرا کلیه ها قادر به جذب کامل گلوکز آزاد شده در ادرار اولیه نیستند. این امر مستلزم افزایش دیورز است: با دیابت شیرین (دیابت)، دیورز می تواند به 5 لیتر در روز و گاهی اوقات 8-9 لیتر در روز برسد.

اگر تولید انسولین افزایش یابد، به عنوان مثال، با انسولینوما، یا با دریافت بیش از حد انسولین به بدن - دارو، سطح گلوکز خون ممکن است به زیر 2.2 میلی مول در لیتر یا 0.4 گرم در لیتر برسد که به عنوان هیپوگلیسمی در نظر گرفته می شود. در این مورد، اغما هیپوگلیسمی اغلب ایجاد می شود. با علائمی مانند سرگیجه، ضعف، خستگی، تحریک پذیری، ظاهر احساس گرسنگی و ترشح عرق سرد ظاهر می شود. در موارد شدید اختلال هوشیاری، تکلم، گشاد شدن مردمک ها، افت شدید فشار خون و ضعیف شدن قلب وجود دارد. وضعیت هیپوگلیسمی همچنین می تواند در پس زمینه فعالیت طبیعی لوزالمعده تحت شرایط فعالیت بدنی شدید و طولانی مدت، به عنوان مثال، در طول مسابقات دویدن طولانی و فوق العاده طولانی، شنای ماراتن و غیره رخ دهد.

دیابت ملیتوس شایسته توجه ویژه است. در 30 درصد موارد به دلیل تولید ناکافی انسولین توسط سلول های B پانکراس (دیابت قندی وابسته به انسولین) ایجاد می شود. در موارد دیگر (دیابت قندی غیر وابسته به انسولین)، توسعه آن یا به این دلیل است که کنترل ترشح انسولین در پاسخ به محرک‌های طبیعی ترشح انسولین مختل شده است یا به دلیل کاهش غلظت گیرنده‌های انسولین در سلول های هدف، به عنوان مثال، در نتیجه ظهور اتوآنتی بادی ها در برابر این گیرنده ها. دیابت ملیتوس وابسته به انسولین در نتیجه تشکیل آنتی بادی ها علیه آنتی ژن های جزایر پانکراس رخ می دهد که با کاهش تعداد سلول های B فعال و در نتیجه کاهش سطح تولید انسولین همراه است. علت دیگر ممکن است ویروس های هپاتیت کوکساکی باشد که به سلول ها آسیب می رساند. شروع دیابت شیرین غیر وابسته به انسولین معمولاً با مصرف بیش از حد آن همراه است

کربوهیدرات ها، چربی ها: پرخوری در ابتدا باعث ترشح بیش از حد انسولین، کاهش غلظت گیرنده های انسولین در سلول های هدف و در نهایت منجر به مقاومت به انسولین می شود. نوع شناخته شده ای از این بیماری به نام دیابت بارداری نیز وجود دارد. ما تمایل داریم که آن را به عنوان یک نتیجه تولید نامنظم انسولین بدانیم. بر اساس داده های ما، در دوران بارداری سطح آندوژن (آگونیست 3 آدرنرژیک) در خون افزایش می یابد که به دلیل فعال شدن گیرنده های بتا آدرنرژیک در سلول های B جزایر لانگرهانس، می تواند ترشح انسولین را مهار کند. همچنین با افزایش سطح خونی به اصطلاح حساس کننده گیرنده بتا آدرنرژیک درون زا در دوران بارداری (ESBAR) تسهیل می شود، یعنی عاملی که صدها برابر (3-آدرنراکتیو سلول های هدف) را افزایش می دهد.

در هر نوع دیابت، کربوهیدرات ها نمی توانند برای انرژی مورد نیاز کبد، ماهیچه های اسکلتی یا قلب استفاده شوند. بنابراین، متابولیسم بدن به طور قابل توجهی تغییر می کند - چربی ها و پروتئین ها عمدتاً برای نیازهای انرژی استفاده می شوند. این منجر به تجمع محصولات اکسیداسیون ناقص چربی ها - اسید هیدروکسی بوتیریک و اسید استواستیک (جسم های کتون) می شود که می تواند با ایجاد اسیدوز و کمای دیابتی همراه باشد. تغییرات متابولیسم منجر به آسیب به عروق خونی، نورون های مغز و تغییرات پاتولوژیکدر اندام‌ها و بافت‌های مختلف و در نتیجه کاهش چشمگیر سلامتی انسان و کاهش امید به زندگی او. مدت زمان بیماری، درمان پیچیده و نه همیشه موثر - همه اینها نیاز به پیشگیری از دیابت را نشان می دهد. یک رژیم غذایی متعادل و یک سبک زندگی سالم مهم ترین مولفه های چنین پیشگیری هستند.

گلوکاگونمولکول آن از 29 باقی مانده اسید آمینه تشکیل شده است. تولید شده توسط سلول های A جزایر لانگرهانس. ترشح گلوکاگون در طی واکنش های استرسی و همچنین تحت تأثیر هورمون هایی مانند نوروتنسین، ماده P، بمبسین و هورمون رشد افزایش می یابد. سکرتین و حالت هیپرگلیسمی ترشح گلوکاگون را مهار می کنند. اثرات فیزیولوژیکی گلوکاگون از بسیاری جهات با اثرات آدرنالین یکسان است: تحت تأثیر آن، گلیکوژنولیز، لیپولیز و گلوکونئوژنز فعال می شود. مشخص است که در سلولهای کبدی، تحت تأثیر گلوکاگون (گیرنده های گلوکاگون + گلوکاگون)، فعالیت آدنیلات سیکلاز افزایش می یابد که با افزایش سطح cAMP در سلول همراه است. تحت تأثیر آن، فعالیت پروتئین کیناز افزایش می یابد، که باعث انتقال فسفوریلاز به شکل فعال می شود. در نتیجه تجزیه گلیکوژن افزایش می یابد و در نتیجه سطح گلوکز در خون افزایش می یابد.

بنابراین، گلوکاگون همراه با آدرنالین و گلوکوکورتیکوئیدها به افزایش سطح سوبستراهای انرژی در خون (گلوکز، اسیدهای چرب) کمک می کند، که در شرایط مختلف شدید بدن ضروری است.

سوماتواستاتین.این توسط سلول های D (دلتا) جزایر لانگرهانس تولید می شود. به احتمال زیاد، این هورمون پاراکرین عمل می کند، یعنی. سلول های جزایر مجاور را تحت تأثیر قرار می دهد و ترشح گلوکاگون و انسولین را مهار می کند. اعتقاد بر این است که سوماتواستاتین آزاد شدن گاسترین و پانکرئوزیمین را کاهش می دهد، فرآیندهای جذب در روده را مهار می کند و فعالیت کیسه صفرا را مهار می کند. با توجه به اینکه بسیاری از هورمون های روده ای ترشح سوماتوستاتین را فعال می کنند، می توان ادعا کرد که این سوماتوستاتین از تولید بیش از حد هورمون هایی که عملکرد دستگاه گوارش را تنظیم می کنند، جلوگیری می کند.

در سال های اخیر، شواهدی به دست آمده که نشان می دهد انسولین، گلوکاگون و سوماتوستاتین نه تنها در جزایر لانگرهانس، بلکه در خارج از غده پانکراس نیز تولید می شوند. نقش مهماین هورمون ها در تنظیم فعالیت سیستم های احشایی و متابولیسم بافتی هستند.

هورمون های تیروئید

این غده هورمون های حاوی ید - تیروکسین (T4) و تری یدوتیرونین (T3) و همچنین تیروکلسی تونین را تولید می کند که با تنظیم سطح کلسیم در خون مرتبط است. این بخش بر روی هورمون های حاوی ید تمرکز دارد غده تیروئید.

در سال 1883، جراح معروف سوئیسی، کوچر، علائم نقص ذهنی ناشی از کم کاری غده تیروئید را توصیف کرد و در سال 1917 کندال تیروکسین را جدا کرد. یک سال قبل، در سال 1916، روشی برای جلوگیری از کم کاری غده تیروئید پیشنهاد شد - مصرف ید (A. Merrine و D. Kimbal)، که ارتباط خود را تا به امروز از دست نداده است.

سنتز T3 و T4 در تیروسیت ها از اسید آمینه تیروزین و ید، که ذخایر آنها در غده تیروئیدبه لطف توانایی شگفت انگیز آن در گرفتن آن از خون، برای حدود 10 هفته ایجاد می شود. با کمبود ید در محصولات غذایی، رشد جبرانی بافت غده (گواتر) رخ می دهد، که اجازه می دهد حتی آثار ید از خون گرفته شود. ذخیره سازی مولکول های آماده T3 و T4 در مجرای فولیکول انجام می شود، جایی که هورمون ها از تیروسیت ها به صورت کمپلکس با گلوبولین آزاد می شوند (این مجموعه تیروگلوبولین نامیده می شود). ترشح هورمون های تیروئید در خون توسط هورمون محرک تیروئید (THH) غده هیپوفیز فعال می شود که ترشح آن توسط تیرولیبرین هیپوتالاموس کنترل می شود. تحت تأثیر TSH (از طریق سیستم آدنیلات سیکلاز)، تیروگلوبولین ها توسط تیروسیت ها از لومن فولیکول گرفته می شوند. در تیروسیت، با مشارکت آنزیم های لیئوزومی، T3 و T4 از آنها جدا می شوند، که سپس وارد خون می شوند، توسط گلوبولین پیوند دهنده تیروکسین گرفته می شوند و به سلول های هدف تحویل می شوند، جایی که اثرات فیزیولوژیکی مربوطه را دارند. با تولید بیش از حد T3 و T4، ترشح هورمون آزاد کننده تیروتروپین و TSH مهار می شود و با کاهش سطح هورمون های حاوی ید در خون، برعکس، افزایش می یابد که منجر به بازیابی غلظت مورد نیاز می شود. T3 و T4 در خون (از طریق مکانیسم بازخورد). ترشح تیرولیبرین ممکن است در طی واکنش های استرسی با کاهش دمای بدن افزایش یابد. مهار ترشح هورمون آزاد کننده تیروتروپین توسط T3، T4، هورمون رشد، کورتیکولیبرین و نوراپی نفرین (با فعال شدن گیرنده های α-آدرنرژیک) ایجاد می شود.

هورمون های تیروئید حاوی ید برای رشد طبیعی جسمی و فکری کودک (به دلیل تنظیم سنتز پروتئین های مختلف) ضروری هستند. آنها حساسیت بافت ها را به کاتکول آمین ها، از جمله واسطه نوراپی نفرین (با تغییر غلظت گیرنده های α- و β-آدرنرژیک) تنظیم می کنند. این در افزایش تأثیر سیستم سمپاتیک بر فعالیت سیستم قلبی عروقی و سایر اندام ها آشکار می شود. T3 و T4 همچنین سطح متابولیسم پایه را افزایش می دهند - گرمازایی را افزایش می دهند که احتمالاً به دلیل جدا شدن فسفوریلاسیون اکسیداتیو در میتوکندری است.

مکانیسم اصلی اثر T3 و T4 به شرح زیر توضیح داده شده است. این هورمون وارد سلول هدف می شود، با گیرنده تیروئید متصل می شود و یک مجموعه را تشکیل می دهد. این کمپلکس به هسته سلول نفوذ می کند و باعث بیان ژن های مربوطه می شود که در نتیجه سنتز پروتئین های لازم برای رشد فیزیکی و فکری و همچنین سنتز گیرنده های P-آدرنرژیک و سایر پروتئین ها فعال می شود.

آسیب شناسی غده تیروئید یک پدیده نسبتاً رایج است. این می تواند خود را به صورت ترشح بیش از حد هورمون های حاوی ید (پرکاری تیروئید یا تیروتوکسیکوز) یا برعکس، ترشح ناکافی آنها (کم کاری تیروئید) نشان دهد. پرکاری تیروئید در اشکال مختلف گواتر، آدنوم تیروئید، تیروئیدیت، سرطان تیروئید و هنگام مصرف هورمون های تیروئیدی رخ می دهد. این بیماری با علائمی مانند افزایش دمای بدن، لاغری، تاکی کاردی، افزایش فعالیت ذهنی و بدنی، برآمدگی چشم، فیبریلاسیون دهلیزی و افزایش متابولیسم پایه ظاهر می شود. توجه به این نکته ضروری است که در میان علل پرکاری تیروئید، بخش زیادی از آسیب شناسی سیستم ایمنی را اشغال می کند، از جمله ظهور آنتی بادی های تحریک کننده تیروئید، آنها از نظر اثر مشابه با TSH) و همچنین ظاهر اتوآنتی بادی ها هستند. به تیروگلوبولین

کم کاری تیروئید با آسیب شناسی غده تیروئید، با تولید ناکافی TSH یا هورمون آزاد کننده تیروتروپین، با ظهور اتوآنتی بادی ها علیه T3 و T4 در خون، با کاهش غلظت گیرنده های تیروئید در ریه های هدف رخ می دهد. که در دوران کودکیاین خود را در زوال عقل (کرتینیسم)، کوتاه قد (کوتوله بودن)، یعنی. در عقب ماندگی شدید رشد جسمی و ذهنی. در یک بزرگسال، کم کاری تیروئید با علائمی مانند کاهش متابولیسم پایه، دما، تولید گرما، تجمع محصولات متابولیک ظاهر می شود.

تغییرات در بافت ها (این با اختلال در عملکرد سیستم عصبی مرکزی، سیستم غدد درون ریز، دستگاه گوارش همراه است)، تورم مخاطی بافت ها و اندام ها، ضعف، خستگی، خواب آلودگی، از دست دادن حافظه، بی حالی، بی تفاوتی، اختلال در عملکرد قلب، اختلال در باروری. در کاهش شدیددر سطح خون هورمون های حاوی ید، یک کمای هیپوتیروئیدی می تواند ایجاد شود که با کاهش شدید عملکرد سیستم عصبی مرکزی، سجده، اختلال در تنفس و فعالیت سیستم قلبی عروقی ظاهر می شود.

در مناطقی که محتوای ید در خاک کاهش می یابد و ید با غذا در مقادیر کم (کمتر از 100 میکروگرم در روز) تامین می شود، اغلب گواتر ایجاد می شود - رشد بافت تیروئید، به عنوان مثال. افزایش جبرانی آن این بیماری گواتر آندمیک نامیده می شود. این می تواند در پس زمینه تولید طبیعی T3 و T4 (گواتر یوتیروئید)، یا در پس زمینه تولید بیش از حد (گواتر سمی) یا در شرایط کمبود T3-T4 (گواتر کم کاری تیروئید) رخ دهد. به طور کلی پذیرفته شده است که استفاده از نمک یددار در غذا (برای به دست آوردن دوز روزانه ید برابر با 180-200 میکروگرم) یک روش نسبتا قابل اعتماد برای جلوگیری از گواتر بومی است.

هورمون های تنظیم کننده کالیش

هورمون پاراتیروئیددر غدد پاراتیروئید تولید می شود. از 84 باقی مانده اسید آمینه تشکیل شده است. این هورمون روی سلول های هدف واقع در استخوان ها، روده ها و کلیه ها عمل می کند و در نتیجه سطح کلسیم خون به کمتر از 2.25 میلی مول در لیتر نمی رسد. مشخص شده است که هنگامی که هورمون پاراتیروئید با گیرنده های استئوکلاست مربوطه تعامل می کند، فعالیت آدنیلات سیکلاز افزایش می یابد که منجر به افزایش غلظت داخل سلولی cAMP، فعال شدن پروتئین کیناز و در نتیجه افزایش فعالیت عملکردی استئوکلاست ها می شود. در نتیجه جذب، کلسیم از استخوان خارج می شود و در نتیجه محتوای آن در خون افزایش می یابد. در انتروسیت ها، هورمون پاراتیروئید، همراه با ویتامین D3، سنتز پروتئین انتقال دهنده کلسیم را افزایش می دهد، که جذب کلسیم را در روده تسهیل می کند. هورمون پاراتیروئید که بر روی اپیتلیوم لوله های کلیوی اثر می گذارد، جذب مجدد کلسیم از ادرار اولیه را افزایش می دهد که به افزایش سطح کلسیم در خون نیز کمک می کند. فرض بر این است که تنظیم ترشح هورمون پاراتیروئید توسط یک مکانیسم بازخورد انجام می شود: اگر سطح کلسیم در خون کمتر از 2.25 میلی مول در لیتر باشد، تولید هورمون به طور خودکار افزایش می یابد، اگر بیش از 2.25 میلی مول باشد. /l، مهار خواهد شد.

پدیده هایپرپاراتیروئیدیسم و ​​هیپوپاراتیروئیدیسم شناخته شده است. هیپرپاراتیروئیدیسم افزایش تولید هورمون پاراتیروئید است که می تواند با تومورهای غده پاراتیروئید رخ دهد. این خود را به صورت کلسیم زدایی از استخوان ها، تحرک بیش از حد مفاصل، هیپرکلسمی و علائم سنگ کلیه نشان می دهد. پدیده مخالف (تولید ناکافی هورمون) می تواند در نتیجه ظهور اتوآنتی بادی ها به غده پاراتیروئید رخ دهد یا بعد از آن رخ دهد. مداخله جراحیروی غده تیروئید خود را به صورت کاهش شدید سطح کلسیم در خون، اختلال در عملکرد سیستم عصبی مرکزی، تشنج و حتی مرگ نشان می دهد.

کلسی تونین،یا تیروکلسی تونین، شامل 32 باقی مانده اسید آمینه است که در غده تیروئید، و همچنین در غده پاراتیروئید و در سلول های سیستم APUD تولید می شود. اهمیت فیزیولوژیکی آن این است که "اجازه نمی دهد" سطح کلسیم در خون به بیش از 2.55 میلی مول در لیتر برسد. مکانیسم اثر این هورمون به این صورت است که در استخوان ها فعالیت استئوبلاست ها را مهار می کند و در کلیه ها از جذب مجدد کلسیم جلوگیری می کند و در نتیجه به عنوان آنتاگونیست هورمون پاراتیروئید از افزایش بیش از حد سطح کلسیم در بدن جلوگیری می کند. خون.

1.25-دی هیدروکسی کوله کلسیفرول- هورمون دیگری که در تنظیم سطح کلسیم خون نقش دارد. از ویتامین D3 (کوله کلسیفرول) تشکیل شده است. در مرحله اول (در کبد)، 25-هیدروکسی کوله کلسیفرول از ویتامین D3 و در مرحله دوم (در کلیه ها) 1.25-دی هیدروکسی کوله کلسیفرول تشکیل می شود. این هورمون باعث تشکیل پروتئین انتقال دهنده کلسیم در روده می شود که برای جذب کلسیم در روده ضروری است و همچنین فرآیندهای بسیج کلسیم از استخوان ها را فعال می کند. بنابراین، متابولیت ویتامین D3 یک هم افزایی برای هورمون پاراتیروئید است.

انسان به یک گونه بیولوژیکی تعلق دارد، بنابراین او تابع قوانین مشابهی است که سایر نمایندگان قلمرو حیوانات. این نه تنها در مورد فرآیندهایی که در سلول‌ها، بافت‌ها و اندام‌های ما اتفاق می‌افتد، بلکه در مورد رفتار ما - هم فردی و هم اجتماعی - صادق است. این نه تنها توسط زیست شناسان و پزشکان، بلکه توسط جامعه شناسان، روانشناسان و نمایندگان سایر رشته های علوم انسانی مورد مطالعه قرار می گیرد. نویسنده با استفاده از مطالب گسترده و با پشتوانه نمونه هایی از پزشکی، تاریخ، ادبیات و نقاشی، موضوعاتی را در تلاقی زیست شناسی، غدد درون ریز و روانشناسی تحلیل می کند و نشان می دهد که رفتار انسان بر اساس مکانیسم های بیولوژیکیاز جمله موارد هورمونی. این کتاب موضوعاتی مانند استرس، افسردگی، ریتم زندگی، انواع روانشناختیو تفاوت‌های جنسی، هورمون‌ها و حس بویایی در رفتار اجتماعی، تغذیه و روان، همجنس‌گرایی، انواع رفتار والدین و غیره. با علاقه بی‌نظیر خوانده می‌شود.

کتاب «صبر کن، چه کسی رهبری می کند؟ زیست شناسی رفتار انسان و سایر حیوانات» جایزه «روشنگر» در رشته «علوم طبیعی و دقیق» را دریافت کرد.

بیمار B.، 33 ساله، مهندس.

شکایت از تحریک پذیری، تحریک پذیری خفیف و احساس تقریباً دائمی خشم نسبت به کودک نه ساله خود. این بدخواهی خود را در نق زدن و تنبیه بی دلیل بر سر چیزهای کوچک نشان می دهد. و اگرچه بیمار نارسایی رفتار خود را درک می کند، نمی تواند به خود کمک کند. او دلیل این نگرش نسبت به کودک را این نکته توضیح می دهد که او را از مردی به دنیا آورد که باعث غم و اندوه زیادی برای او شد و هنوز نسبت به او احساس نفرت دارد. بیمار قادر به رهایی از این احساس نیست. "در ذهن من می فهمم که کودک هیچ ربطی به آن ندارد. من پسرم را دوست دارم، اما عصبانیت مرا پر می کند.» بیمار به ویژه در دوره قبل از قاعدگی مهار نمی شود.

او تقریباً با تمام مسکن ها درمان شد. اثر فقط در روزهای اول مصرف دارو بود. دوره هیپنوتیزم درمانی را گذرانده است. همچنین ناموفق. "من می خواهم گذشته را فراموش کنم، اما نمی توانم."

یک دوره درمان با اکسی توسین 3 IU زیر جلدی دو بار در روز به مدت دو هفته شروع شد.

روز چهارم احساس آرامش کردم. او تعجب کرد که وضعیتش بهتر شده است. "یک چیز حیوانی از آگاهی من خارج شده است." "... با ترس فکر می کنم که کابوس ممکن است بازگردد."

بهبود بیش از دو ماه به طول انجامید. سپس، در طول دوره قبل از قاعدگی، بیمار دوباره احساس خشم بدون انگیزه را تجربه کرد، البته نه به شدت قبل. او خودش با درخواست تکرار دوره درمان با اکسی توسین به پزشک مراجعه کرد. دوره دوم و سپس، چهار ماه بعد، دوره سوم درمان به طور قابل توجهی وضعیت بیمار را بهبود بخشید. یک احساس ناآشنا از "بهزیستی" ظاهر شد.

مهم است که تجویز اکسی توسین به تنهایی مؤثر نبود، بلکه تنها در ترکیب با روان درمانی بود. بیماران گفتند: "ناگهان هر آنچه که پزشکان گفتند و ما به خود الهام کردیم به واقعیت تبدیل شد". سخنان دکتر مبنی بر اینکه باید آن قسمت را فراموش کنیم، ناگهان معنای واقعی پیدا کرد. بنابراین، اکسی توسین نمی تواند نگرش دوستانه ای را در روان انسان ایجاد کند، به خودی خود نمی تواند خاطرات دردناک را پاک کند یا آنها را به لحاظ ذهنی بی اهمیت کند. تنها پس از اینکه وضعیت بیماران در نتیجه اقدامات روان درمانی تا حدودی تغییر کرد، اکسی توسین باعث افزایش آرامش و تضعیف حافظه آنها شد. با این حال، ممکن است که تجویز اکسی توسین باعث افزایش اعتماد به پزشک، به ویژه در مورد گفته های او شود. در نتیجه، وضعیت منطقی شد: بیماران متوجه شدند که آنچه برای آنها اتفاق افتاده یا در حال رخ دادن است یک فاجعه نیست. پس اکسی توسین تعدیل می کندنگرش دوستانه فرد و تعدیل می کندحافظه - به عبارت دیگر، این عملکردهای ذهنی را فقط تحت یک وضعیت خاص از یک فرد تحت تاثیر قرار می دهد. وادار کردناکسی توسین نمی تواند این فرآیندها را انجام دهد.

نکته مهم دیگر این است که اکسی توسین نه تنها پیوند بین مادر و کودک، بلکه بین بیمار و پزشک را که زن (نگاه کنید به مثال با یک بیمار 33 ساله) شروع به اعتماد بیشتر به آنها کرد، تقویت کرد. بنابراین، اکسی توسین نگرش های دوستانه را نه تنها در والدین و زوج های متاهل، بلکه در سایر گروه های اجتماعی نیز افزایش می دهد، که اخیراً بارها نشان داده شده است. به عنوان مثال، هنگامی که اکسی توسین از راه بینی (تزریق آئروسل به بینی) استفاده می شود، اعتماد بین افراد را افزایش می دهد. در این آزمایش 124 دانش آموز با تظاهر به سرمایه گذار یا مدیر سرمایه گذاری یک بازی اقتصادی انجام دادند. وجوهی که آنها سرمایه گذاری کردند در واحدهای معمولی اندازه گیری می شد و معادل نقدی واقعی داشت. در پایان بازی، همه بازیکنان پولی را که برنده شدند، علاوه بر پرداخت ثابتی برای شرکت در آزمایش دریافت کردند.

سرمایه‌گذار می‌تواند مبالغ مختلفی را برای مدیریت تخصیص دهد و مدیر می‌تواند یکی از این دو استراتژی را دنبال کند: با حسن نیت از سپرده خارج شود یا از اعتماد سرمایه‌گذار سوء استفاده کند. در حالت اول، هر دو شرکت کننده سودی متناسب با سهم دریافت کردند و در حالت دوم، سرمایه گذار سهم خود را از دست داد، اما مدیر به طور قابل توجهی بیشتر از حالت اول سود دریافت کرد. یک جفت بازیکن فقط یک بار یکدیگر را ملاقات کردند، اما همه بازیکنان در طول بازی در مورد یکپارچگی مدیران تبادل نظر کردند.

مشخص شد که "سرمایه گذاران" که 12 واحد بین المللی اکسی توسین در هر سوراخ بینی دریافت کرده اند، به "مدیران" خود با مقادیر بسیار بیشتری نسبت به "سرمایه گذارانی" که دارونما دریافت کرده اند، اعتماد دارند. در عین حال، تجویز اکسی توسین بر رفتار پرخطری که با روابط بین فردی مرتبط نبود، یعنی با عامل انسانی، تأثیری نداشت. وظیفه شناسی "مدیران" به تجویز اکسی توسین بستگی نداشت. به همین ترتیب، شاخص‌های «خلق» و «آرامش» (اصطلاحات استفاده شده توسط نویسندگان مقاله) که با استفاده از آزمون‌ها و پرسش‌نامه‌های روان‌شناختی تعیین می‌شوند، به آن بستگی نداشت.

برنج. 7.21.می توان فرض کرد که بوراتینو فعالیت سیستم اکسی توسین را افزایش داده است، که باعث شده است پول خود را به غریبه های مشکوک اعتماد کند.

تجویز اکسی توسین باعث افزایش حسن نیت غریبه هایی می شود که عکس هایشان به داوطلبان ارائه شده است. کسانی که اکسی توسین دریافت کردند، بستگان خود را بالاتر از کسانی که محلول آبی دریافت کردند، ارزیابی کردند و میانگین رتبه‌بندی افراد ناآشنا در هر دو گروه از افراد یکسان بود.

بنابراین، اکسی توسین اعتماد بین افراد را به همان شکلی که میزان تماس اجتماعی و دوستی بین حیوانات افزایش می‌دهد (شکل 7.21).

تقویت وابستگی، یعنی نگرش دوستانه نسبت به افراد دیگر، تحت تأثیر اکسی توسین، به روزنامه نگاران علمی این زمینه را داده است که اکسی توسین را «هورمون عشق»، «هورمون اعتماد» و حتی «مولکول اخلاقی» بنامند. چنین استعاره هایی مشکوک هستند زیرا مکانیسم اولیه ای که اکسی توسین بر رفتار تأثیر می گذارد ناشناخته است. قبل از سال 2000، بیشتر به آن "هورمون آمنستیک" می گفتند زیرا حافظه را مختل می کند.

برنج. 7.22.زنان شیرده در به خاطر سپردن مطالبی که می خوانند مشکل دارند. این تا حدی به دلیل ترشح بالای اکسی توسین در دوران شیردهی است

اکسی توسین در درمان تعدادی از موارد روان رنجوری همراه با دیسفوری (خلق عبوس، عبوس، عصبانی و تحریک پذیر) موثر بوده است. نکته مهم این است که همه بیماران ترکیبی از خاطرات ناخوشایند مرتبط با یک فرد خاص داشتند. بنابراین، اثر درمانی اکسی توسین این بود که باعث افزایش دوستی، تضعیف حافظه و کاهش اضطراب شد. در آزمایشات حیوانی، بارها نشان داده شده است که اکسی توسین حافظه را مختل می کند و بازیابی رد حافظه را دشوار می کند.

علاوه بر این، آزمایشات روی حیوانات و انسان نشان داده است که اکسی توسین باعث کاهش اضطراب می شود. سطوح کاهش یافته اکسی توسین نه تنها در شرایط عصبی با اضطراب بالا همراه است. به عنوان مثال، هنگام تعیین سطح اکسی توسین در دانش‌آموزان، مشخص شد که افرادی که سطح بالایی از آن داشتند، به طور قابل توجهی بدتر از افرادی که سطح این هورمون پایین بود، جلسه را پشت سر گذاشتند. شاید غلظت بالای اکسی توسین باعث کاهش اضطراب و در نتیجه، انگیزه پایین دانش آموزان شود که بر کیفیت آمادگی آنها برای امتحان تأثیر می گذارد (شکل 7.22).

قبلاً گفتیم که اکسی توسین یکی از هورمون هایی است که تنش ذهنی را در نتیجه رویدادهای استرس زا کاهش می دهد (به فصل 5 مراجعه کنید). مشخص شد که اکسی توسین تنها در هنگام استرس ناشی از تغییرات در محیط اجتماعی موثر است. موش‌ها یا در معرض درد یا استرس ناشی از اختلال در محیط اجتماعی قرار گرفتند - آنها در قفسی با افراد ناآشنا قرار گرفتند. تجویز اکسی توسین از تغییرات رفتاری ناشی از تحریک اجتماعی و نه فیزیکی جلوگیری کرد. این به این معنی است که اکسی توسین در تنظیم همه رفتارهای مرتبط با استرس نقش ندارد، بلکه فقط در رفتارهای مرتبط با تعامل اجتماعی نقش دارد.

وازوپرسین اثر معکوس با اکسی توسین دارد – تقویت حافظه، یعنی رفتار مرتبط با تعامل اجتماعی. قبل از تمرین معرفی شد، حفظ را بهبود می بخشد. این اثر وازوپرسین در همه آزمایشات ظاهر نمی شود. اضطراب را هم در رابطه با تغییرات محیطی و هم در طول تماس های اجتماعی افزایش می دهد. در حالت استراحت، وازوپرسین اشکال فعال رفتار - حرکت، دستکاری اشیاء را تقویت می کند، اما در یک محیط استرس زا، تظاهرات واکنش پنهان را تحریک می کند. وازوپرسین اغلب به عنوان هورمونی از سبک سازگاری غیرفعال در نظر گرفته می شود - حیوانی که از آن محروم است توانایی یخ زدن را از دست می دهد. وازوپرسین به عنوان یک عامل درمانی برای بیماران مبتلا به سکته مغزی، تصلب شرایین مغزی، آسیب های مغزی تروماتیک با اختلالات حافظه، جهت گیری فضایی و توجه موثر است.

اگر در رابطه با حافظه، وازوپرسین آنتاگونیست عملکردی اکسی توسین است، در رابطه با رفتار وابسته، این دو هورمون به صورت هم افزایی عمل می کنند. وازوپرسین، مانند اکسی توسین، در گونه های تک همسری در غلظت های قابل توجهی بالاتر از گونه های چندهمسری یافت می شود. دستکاری سطح آن، رفتار اجتماعی را به همان شیوه ای که دستکاری سطح اکسی توسین انجام می دهد، تغییر می دهد.

علاوه بر این، وازوپرسین و اکسی توسین در اختلالات روانی مختلف نقش دارند. در بی اشتهایی عصبی، فعالیت سیستم های وازوپرسینرژیک مرکزی و فعالیت کم سیستم های اکسی توسینرژیک وجود دارد. در اسکیزوفرنی، فعالیت سیستم های اکسی توسین افزایش یافته و فعالیت سیستم های وازوپرسین کاهش می یابد. این یافته با اثر درمانی گزارش شده وازوپرسین بر تعدادی از علائم اسکیزوفرنی مطابقت دارد. اکسی توسین ممکن است با تعدادی از علائم مثبت اسکیزوفرنی مانند توهم همراه باشد. احتمالاً در شکل گیری حالات وسواسی نقش دارد.

اگر اکسی توسین (با کشش های خاص) را بتوان "هورمون عشق"، "هورمون فراموشی" و غیره نامید، پس برای وازوپرسین چنین تعیین عملکرد روانگردان به سختی امکان پذیر است. واقعیت این است که هدف اصلی وازوپرسین تنظیم متابولیسم آب و نمک است. بر این اساس، ترشح و سنتز آن در درجه اول توسط غلظت یون ها در خون تنظیم می شود. تولید وازوپرسین بسته به عوامل فیزیکی مؤثر بر بدن، مانند وضعیت بدن - دراز کشیدن یا ایستادن، متفاوت است. بنابراین، برای اثر روانگردان، تمرکز آن در خون در گردش مهم نیست، بلکه وضعیت سیستم گیرنده وازوپرسین در ساختارهای مغز است که رفتار اجتماعی را سازماندهی می کند.

هورمون های دیگر نیز در شکل گیری پیوندهای اجتماعی، به ویژه پیوندهای والدینی و زناشویی نقش دارند. اگر یک زن سالم دارای سطوح بالای کورتیزول در حالت استراحت باشد، این رفتار شدید والدین را پیش‌بینی می‌کند. غلظت کورتیزول در خون در دوران بارداری در همه زنان افزایش می یابد. اما در آن دسته از آنها که متعاقباً رفتار مادرانه بارزتری از خود نشان دادند، به شدت افزایش یافت. علاوه بر کورتیزول، تعصب وابستگی والدین در نسبت استرادیول به پروژسترون نیز منعکس می شود. افزایش تدریجی این نسبت از مراحل اولیه به اواخر بارداری به عنوان مبنایی برای پیش بینی رفتار مشخص مادر عمل می کند.

در مورد تنظیم هورمونی رفتار پدر، یعنی والدین، در مردان اطلاعات بسیار کمی وجود دارد. شواهدی وجود دارد که نشان می دهد این رفتار در مردان با سطح تستوسترون پایین و سطح پرولاکتین بالا بارزتر است. مردانی که زمان زیادی را با کودکان زیر یک سال خود می گذرانند نسبت به افرادی که زمان کمی را صرف چنین ارتباطی می کنند، سطوح بالاتری از کورتیزول و پرولاکتین در خون دارند، اما تفاوت ها به سطح معنی داری آماری نمی رسد.