Quali farmaci vengono solitamente prescritti per l'asma bronchiale. Qual è l'algoritmo principale attualmente utilizzato a questo scopo: trattamento dell'asma in base allo stadio della malattia.
Al giorno d'oggi, sempre più persone soffrono di asma bronchiale. A questo proposito, i metodi di trattamento e i farmaci utilizzati a questo scopo stanno subendo cambiamenti. Alcuni farmaci scompaiono completamente dall'elenco standard delle prescrizioni, mentre altri, al contrario, dimostrando la loro efficacia, occupano saldamente un posto nei moderni regimi terapeutici.

Ogni paziente adulto ha bisogno di sapere quali gruppi di farmaci antiasmatici sono oggi più richiesti per adattare correttamente la composizione del proprio armadietto dei medicinali a domicilio.

Quasi tutti i gruppi di farmaci utilizzati per l'asma bronchiale hanno un effetto inibitorio sull'uno o sull'altro collegamento nel meccanismo integrale dello sviluppo della malattia. Vediamo quest'ultimo un po' più nel dettaglio.

Il diagramma mostra i principali partecipanti alla reazione bronchiale nell'asma bronchiale

L'insorgenza dei sintomi della malattia si basa su un'ostruzione bronchiale transitoria e variabile, cioè un restringimento temporaneo di diverse parti dell'albero bronchiale, che si manifesta in varia misura.

Tutto inizia con il fatto che la mucosa bronchiale è esposta ad un agente a cui quest'ultima è esposta ipersensibilità. Questo agente provoca e mantiene l'infiammazione cronica in esso. I microvasi della mucosa sono pieni di sangue e le cellule infiammatorie migrano verso il focolaio infiammatorio, che include quanto segue:

Le cellule infiammatorie rilasciano sostanze specifiche chiamate mediatori dell'infiammazione, ad esempio istamina e leucotrieni. Queste sostanze portano ad uno spasmo delle cellule muscolari lisce nelle pareti dei bronchi, accompagnato da un restringimento del lume di questi ultimi. I farmaci comunemente usati per l’asma interferiscono con questo processo.

Sistema di controllo delle malattie

Al giorno d’oggi, il mondo medico ha adottato un concetto di controllo dell’asma recentemente sviluppato. Suggerisce che i farmaci dovrebbero essere prescritti in base allo stadio della malattia. Ci sono cinque fasi dell'asma bronchiale in totale. Ad ogni nuovo passaggio, il kit di pronto soccorso del paziente si riempie di un altro farmaco. Se la malattia non è troppo grave, è sufficiente che il paziente utilizzi i farmaci su richiesta, cioè solo durante un attacco.

Il fattore decisivo nel determinare lo stadio della malattia nei pazienti adulti è la frequenza e la gravità degli attacchi d'asma.

• Lo stadio I presuppone il cosiddetto decorso intermittente della malattia, in altre parole l'asma in questo caso è chiamata episodica. Ciò significa che i sintomi della malattia, come mancanza di respiro, tosse e respiro sibilante, simile a un fischio, compaiono nel paziente non più di una volta alla settimana. Allo stesso tempo, gli attacchi notturni si verificano non più di 2 volte al mese. Tra un attacco e l'altro, i sintomi della malattia non disturbano affatto il paziente. I polmoni, secondo la spirometria e le misurazioni del picco di flusso, funzionano normalmente.
• Lo stadio II corrisponde ad asma lieve persistente. Ciò significa che i sintomi della malattia si manifestano al paziente una volta alla settimana o anche più spesso, ma non tutti i giorni. Gli attacchi notturni si verificano più spesso di 2 volte al mese. Durante una riacutizzazione, le normali attività del paziente possono essere interrotte. I dati di fluometria di picco sono tali da indicare un leggero aumento della sensibilità dei bronchi del paziente.
• Lo stadio III corrisponde all'asma persistente grado medio gravità. Ciò significa che il paziente nota i sintomi della malattia ogni giorno e le esacerbazioni interrompono in modo significativo la sua attività abituale e il suo riposo. Gli attacchi notturni si verificano più di una volta alla settimana. Di solito il paziente non può più fare a meno dei farmaci a breve durata d'azione per almeno un giorno.
• Lo stadio IV corrisponde ad asma grave persistente. Ciò significa che i sintomi accompagnano il paziente ogni giorno per tutta la giornata. La malattia impone gravi restrizioni alle attività abituali del paziente. Secondo la spirometria, di solito tutti gli indicatori sono significativamente ridotti e sono inferiori al 60% di quello che dovrebbero essere, cioè normali per una persona con gli stessi parametri di un particolare paziente.
• Stadio V. È caratterizzato da esacerbazioni estremamente frequenti e deviazioni gravi. Spesso gli attacchi si verificano come se senza motivo apparente, più di una volta al giorno. Il paziente necessita di una terapia di supporto attiva.

Panoramica dei principali gruppi di farmaci

I farmaci comunemente usati per l'asma bronchiale hanno vari meccanismi azioni, gradi di efficacia e indicazioni dirette per l'uso. Diamo un'occhiata all'attrezzatura di base che dovrebbe essere inclusa nel kit di pronto soccorso di un malato di asma.

• Broncodilatatori.

I broncodilatatori riuniscono sotto il loro nome tutti quei farmaci che espandono il lume dei bronchi, alleviando il broncospasmo. Questi includono i seguenti farmaci:

Tuttavia, di solito nei casi gravi della malattia, i GCS vengono somministrati sistemicamente nel corpo del paziente. I corticosteroidi sistemici includono prednisolone e desametasone.

• Stabilizzatori di membrana mastociti.

Preparazione dell'acido cromoglicico

I farmaci di questo gruppo sono anche antinfiammatori. Influenzano i mastociti, che sono attivamente coinvolti nelle reazioni infiammatorie. Gli stabilizzatori delle membrane dei mastociti sono farmaci come l'acido cromoglico e il nedocromile.

• Antagonisti dei recettori dei leucotrieni.

I leucotrieni sono mediatori dell’infiammazione e gli antileucotrieni hanno un effetto antinfiammatorio. I farmaci di questo gruppo includono zafirlukast e montelukast (Singulair).

• Anticorpi monoclonali contro l'immunoglobulina E.

Le preparazioni di anticorpi monoclonali sono relativamente nuove. Anticorpi specifici che si legano all'immunoglobulina E e la rimuovono da una reazione allergica se l'asma bronchiale è di natura allergica. Per utilizzare tali farmaci, è necessario dimostrare, cioè confermare, la natura allergica dell'asma ulteriori ricerche livello di immunoglobulina E nel sangue del paziente.

Prodotto all'estero. In condizioni di laboratorio, di solito nei topi.

• Mucolitici.

I mucolitici, cioè gli espettoranti, sono piuttosto usati non per curare la malattia in sé, ma per dare sollievo alle condizioni del paziente nel suo complesso. I bronchi di un asmatico producono molto muco denso e vitreo, facilitandone la separazione contribuirà ovviamente alla buona salute e alla respirazione più libera del paziente; I mucolitici sono illustrati da farmaci come l'acetilcisteina e l'ambroxolo.

Trattamento dell'asma in ogni stadio della malattia

Nello stadio I della malattia, il paziente ha bisogno dei farmaci solo occasionalmente per fermare un attacco, che di tanto in tanto può finire da solo. Per fermare un attacco della malattia, vengono utilizzati per inalazione agonisti B-adrenergici a breve durata d'azione, salbutamolo o fenoterolo.

Allo stadio II della malattia, il kit di pronto soccorso del paziente dovrebbe già contenere un farmaco di base. I farmaci di base vengono assunti continuamente. Servono come base del trattamento. Di solito si tratta di farmaci antinfiammatori che hanno un effetto benefico sulla mucosa bronchiale, riducendo l'infiammazione cronica al suo interno. I farmaci di base della seconda fase sono solitamente corticosteroidi inalatori o farmaci antileucotrieni. Il paziente continua inoltre a utilizzare broncodilatatori a breve durata d'azione come richiesto per alleviare gli attacchi della malattia.

Allo stadio III della malattia, insieme a un β-bloccante a breve durata d'azione per fermare un attacco, vengono solitamente utilizzati 2 farmaci di base. Per ottenere l'effetto migliore per il paziente, è possibile provare varie combinazioni. Uno dei migliori è considerato una combinazione di basse dosi di corticosteroidi per via inalatoria con beta-bloccanti a lunga durata d'azione. Anche i corticosteroidi inalatori e i farmaci antileucotrieni funzionano bene insieme, come nello stadio II. Inoltre, possono essere prescritte teofilline a rilascio prolungato a basso dosaggio, cioè teofilline ad azione prolungata. Farmaci come Teopec o Theotard.

Tuttavia, questi farmaci devono essere titolati con attenzione. Ciò significa che vengono utilizzati a partire da dosi minime, portando nel tempo la dose a quella adeguata per un particolare paziente. Le teofilline vengono solitamente prescritte durante la notte.

È importante ricordare che la controindicazione più severa all'uso dei farmaci a base di teofillina è la presenza di fibrillazione atriale nel paziente.

Le complicazioni in questo caso possono essere molto disastrose. Fino all'arresto cardiaco.

Allo stadio IV della malattia, la cassetta di pronto soccorso del paziente dovrebbe già contenere almeno 3 farmaci di base. Ad esempio, questi possono essere rappresentanti del gruppo dei corticosteroidi inalatori, del gruppo dei β-bloccanti a lunga durata d'azione e dei farmaci antileucotrieni. Alcuni pazienti assumono anche teofillina a rilascio prolungato durante la notte. I β-bloccanti o gli anticolinergici a breve durata d’azione possono ancora essere utilizzati per fermare un attacco. Tuttavia, questi ultimi sono meno efficaci.

Nello stadio V della malattia, la composizione della cassetta di pronto soccorso di un asmatico è molto numerosa e varia. Vengono utilizzati tutti i tipi di farmaci di base. Oltre ai GCS inalatori, cominciano ad essere utilizzati anche i GCS sistemici o orali, che possono avere molti effetti collaterali. Gli anticorpi monoclonali contro l’immunoglobulina E possono essere utilizzati anche se è stato dimostrato il suo elevato livello nel sangue e la sua connessione con l’asma.

Cosa dovresti sapere anche tu

Ogni asmatico ha bisogno di sapere quali prestazioni gli possono essere fornite in relazione alla malattia, compresi i medicinali gratuiti.

Naturalmente, i benefici per l'asma bronchiale non sono associati solo alla fornitura di medicinali. Ci sono anche vantaggi che ti consentono di ottenere viaggio gratuito e alloggio parziale. L’elenco dei benefici per gli asmatici è piuttosto vario.

Le prestazioni relative alle cure comprendono anche le prestazioni per la ricezione dei buoni di sanatoria. Il paziente ha l'opportunità di sottoporsi gratuitamente a una serie di procedure di rafforzamento, che contribuiscono anche a un decorso più favorevole della sua malattia.

Conclusione

Al giorno d'oggi, il trattamento farmacologico dell'asma bronchiale ha acquisito una certa struttura. La farmacoterapia razionale dell'asma bronchiale consiste nel trattare la malattia in base allo stadio della malattia, che viene determinato durante l'esame del paziente. I nuovi standard per tale trattamento richiedono algoritmi abbastanza chiari per prescrivere vari gruppi di farmaci agli asmatici. Nonostante il fatto che l’asma allo stadio IV o addirittura allo stadio V si trovi spesso tra i pazienti adulti, di solito è possibile alleviare le condizioni del paziente.

Quasi tutti i pazienti adulti hanno diritto alle prestazioni di malattia. La composizione di questi benefici è determinata dalle leggi pertinenti. È importante che i pazienti possano ricevere farmaci gratuiti. È necessario informarsi su quali farmaci è possibile ottenere dal proprio medico curante, poiché i farmaci vengono solitamente rilasciati sulla base di un istituto medico.

Video: asma bronchiale e trattamento

Asma bronchiale. Sono disponibili informazioni sulla salute di Pavel Aleksandrovich Fadeev

Glucocorticosteroidi

Glucocorticosteroidi

Glucocorticosteroidi(GCS) sono sostanze biologicamente attive (ormoni) che influenzano numerosi processi nel corpo. Esistono glucocorticosteroidi naturali (ad esempio cortisone, idrocortisone), sintetizzati dalla corteccia surrenale, e i loro analoghi sintetizzati artificialmente (ad esempio prednisone, prednisolone, metilprednisolone, desametasone, betametasone, triamcinolone, flumetasone, ecc.). Questi farmaci hanno una vasta gamma di usi in medicina come agenti antinfiammatori, immunoregolatori, antiallergici e antishock.

La prima segnalazione dell'uso inalatorio del cortisone per il trattamento dell'asma bronchiale apparve nel 1951. Tuttavia, fino alla fine degli anni '60. Questi farmaci non erano ampiamente utilizzati perché non erano sufficientemente efficaci e avevano molti effetti collaterali. Solo negli anni '70. È stato possibile sintetizzare un GCS altamente efficace con effetti collaterali minori.

Meccanismo d'azione e caratteristiche dell'applicazione

L'uso di questa classe di farmaci si basa su un potente effetto antinfiammatorio locale. Aiutano anche a ridurre l'iperreattività bronchiale, indeboliscono gli effetti spasmogenici di molte sostanze biologicamente attive (ad esempio istamina, acetilcolina, ecc.) e fattori ambiente esterno(aria fredda e umida, anidride carbonica). I farmaci di questo gruppo non alleviano direttamente lo spasmo della muscolatura liscia bronchiale.

Secondo il metodo di somministrazione si distinguono i corticosteroidi inalatori e sistemici. Il più preferito è metodo di inalazione, che attualmente è il più comune e rappresenta il “gold standard” nel trattamento dell’asma bronchiale. Come notano i ricercatori, la creazione del moderno GCS in forma inalatoria ha aperto nuove opportunità nel trattamento dell'asma bronchiale.

I farmaci di questo gruppo includono: beclometasone, budesonide, flunisolide, fluticasone, triamcinolone, mometasone furoato, ciclesonide.

I corticosteroidi inalatori non sono destinati al sollievo di emergenza degli attacchi di asma bronchiale, ma sono usati solo per prevenire tali attacchi. Se assunto regolarmente, l'effetto si manifesta solitamente entro i primi 7 giorni.

I metodi di somministrazione per inalazione di GCS sono diversi: utilizzando MDI o DPI.

Dopo aver assunto il farmaco è necessario sciacquarsi la bocca con acqua bollita per prevenire complicazioni. Proteggere gli occhi dal contatto con l'aerosol.

Sistema GKS– si tratta di farmaci che vengono somministrati all’organismo sotto forma di compresse, per via endovenosa o intramuscolare. Ciò significa che non hanno un effetto locale sull’albero bronchiale, come con il metodo inalatorio, ma su tutto il corpo (cioè sistemico). Questo metodo di somministrazione viene utilizzato per forme gravi non controllate di asma bronchiale. I corticosteroidi sistemici sono utilizzati sia per uso a lungo termine che come aiuto di emergenza. I corticosteroidi sistemici includono: prednisolone, metilprednisolone, triamcinolone, desametasone, betametasone.

peggioramento della condizione e intensificazione dei sintomi giorno dopo giorno;

Il PEF scende al di sotto del 60% del miglior indicatore individuale;

disturbi del sonno dovuti a sintomi di asma bronchiale; presenza costante di sintomi di asma al mattino (prima di mezzogiorno);

diminuzione della risposta ai broncodilatatori inalatori;

maggiore necessità di broncodilatatori inalatori.

Effetti collaterali

Gli effetti collaterali durante la terapia con i moderni corticosteroidi inalatori sono generalmente rari. La complicanza più comune è la candidosi del cavo orale e della faringe. Con questa complicazione, la mucosa delle guance, così come la lingua e la faringe, si ricoprono di una patina biancastra, che ricorda i fiocchi di neve. Quando compaiono questi segni, i corticosteroidi inalatori non vengono cancellati, ma vengono prescritti speciali agenti antifungini che di solito curano questa complicazione. Tra le altre complicazioni, la raucedine della voce è la più comune.

A causa della via di somministrazione inalatoria, le dosi terapeutiche di corticosteroidi inalatori non hanno praticamente alcun effetto sulle condizioni generali del corpo, anche con l'uso a lungo termine.

L'anello centrale nella patogenesi dell'asma bronchiale (BA) è l'infiammazione allergica cronica del tratto respiratorio inferiore. Questa circostanza determina la scelta dei glucocorticosteroidi (GCS) come farmaci principali e più efficaci utilizzati per la terapia di base (quotidiana) dell'asma e per il trattamento delle esacerbazioni di questa malattia.

I GCS sono attualmente considerati i farmaci più efficaci per la terapia di base della BA. Secondo la scala di valutazione accettata nella medicina basata sull’evidenza, l’uso della GCS è una raccomandazione livello superiore(livello di raccomandazione A). In un gran numero di studi, l'uso di questi farmaci è stato accompagnato da un significativo miglioramento della funzione respiratoria, un aumento della spirometria, una diminuzione della gravità dei sintomi dell'asma bronchiale, una diminuzione dell'iperreattività bronchiale e un miglioramento della qualità della vita (livello di evidenza A). Pertanto, i GCS hanno un effetto positivo su quasi tutte le manifestazioni di asma e dovrebbero essere costantemente utilizzati in tutti i pazienti, ad eccezione dei pazienti con un decorso lieve e intermittente della malattia.

L'introduzione diffusa del GCS nella pratica del trattamento dell'asma è diventata possibile solo con l'avvento delle forme utilizzate per l'inalazione. L'uso di corticosteroidi inalatori ha permesso, in primo luogo, di potenziare gli effetti locali (relativi al tratto respiratorio) della terapia con corticosteroidi e, in secondo luogo, di ridurre la gravità e la frequenza delle reazioni avverse ai farmaci (ADR) associate all'effetto sistemico dei corticosteroidi. questi farmaci.

L'uso di GCS sotto forma di inalazioni consente ai pazienti di evitare completamente lo sviluppo di complicazioni pericolose della terapia GCS come ulcere del tratto gastrointestinale superiore, diabete steroideo e ipertensione. D'altra parte, quando si utilizza GCS sotto forma di inalazioni, è meno probabile che si verifichino ADR come la sindrome di Cushing, l'insufficienza surrenalica secondaria, il glaucoma, ecc.

Tuttavia, nonostante tutti i vantaggi di questo metodo, in alcuni casi i corticosteroidi inalatori non sono sufficientemente efficaci.

• Nei pazienti con esacerbazione della BA o con un decorso molto grave della malattia, accompagnato da una significativa diminuzione della pervietà bronchiale, l'uso di GCS per inalazione è inefficace, poiché una grave ostruzione bronchiale riduce significativamente il flusso di questi farmaci nel mezzo e sezioni inferiori vie respiratorie. Si ritiene che in caso di ostruzione bronchiale, in cui il picco di flusso espiratorio scende a un livello inferiore a 200 ml/s, l'uso di corticosteroidi inalatori sia inefficace.
• In un certo numero di pazienti ( età anziana, malattie che si verificano con memoria e intelligenza compromesse) quando si utilizzano inalatori sorgono problemi significativi che spesso sono impossibili da eliminare, il che a sua volta non consente una terapia inalatoria a tutti gli effetti.
• Nell'asma molto grave o in presenza di una relativa resistenza del paziente all'azione dei corticosteroidi, si può osservare un'inefficacia completa o parziale dei corticosteroidi inalatori quando utilizzati a dosi elevate.
• I corticosteroidi inalatori sono praticamente inefficaci in un numero di pazienti affetti da patologie particolari forme cliniche BA, ad esempio BA con corso labile1.

Pertanto, la questione dell’uso dei corticosteroidi sistemici (corticosteroidi assunti per via orale, endovenosa o intramuscolare sotto forma di farmaci a lunga durata d’azione – forme di deposito) rimane piuttosto rilevante, nonostante l’alto rischio di ADR e la presenza di forme inalatorie meno “pericolose”.

Selezione di un farmaco per uso sistemico

Guide moderne a pratica clinica Per il trattamento dell'asma si raccomanda l'uso di farmaci che forniscano una combinazione di elevata attività antinfiammatoria e minima attività mineralcorticoide. La tabella mostra che questi requisiti sono meglio soddisfatti da farmaci come il prednisolone e il metilprednisolone.

Farmacocinetica dei corticosteroidi sistemici utilizzati per il trattamento dell'asma

Dal punto di vista della farmacocinetica, questi farmaci si distinguono per un'elevata biodisponibilità (circa il 100%) se assunti per via orale. Per prednisolone e metilprednisolone, la concentrazione massima nel sangue si osserva entro 0,5-1,5 ore dalla somministrazione. La velocità del loro assorbimento può essere influenzata dall'assunzione simultanea di cibo: in questo caso la velocità di assorbimento diminuisce, ma la biodisponibilità rimane allo stesso livello. Questi farmaci vengono rapidamente metabolizzati nel fegato (l'emivita è rispettivamente di 60 e 200 minuti) e vengono escreti nelle urine sotto forma di coniugati di acido solforico e glucuronico.

Allo stesso tempo, a causa della loro elevata lipofilia, il prednisolone e il metilprednisolone sono distribuiti attivamente nei tessuti del corpo e la loro emivita dai tessuti è di 0,5-1,5 giorni. .

L'efficacia del GCS è potenziata dalla somministrazione simultanea di eritromicina (rallenta il metabolismo dei glucocorticoidi nel fegato), salicilati (aumenta la frazione non legata alle proteine ​​dei glucocorticoidi) ed estrogeni. Gli induttori degli enzimi epatici microsomiali - fenobarbital, fenitoina, rifampicina - riducono l'efficacia di questi farmaci.

I GCS indeboliscono l'effetto degli anticoagulanti, dei farmaci antidiabetici e antipertensivi e aumentano l'effetto della teofillina, dei simpaticomimetici, degli immunosoppressori e dei farmaci antinfiammatori non steroidei.

L'interazione dei corticosteroidi con i b2-agonisti è importante per il trattamento dell'asma. Con l'uso sistematico di stimolanti dei recettori b2-adrenergici, la tolleranza alla loro azione broncodilatatrice si sviluppa abbastanza rapidamente (c'è una diminuzione della sensibilità dei recettori - desensibilizzazione e una diminuzione del loro numero - down-regulation). I GCS sono in grado di aumentare il numero di recettori b-adrenergici, aumentandone la trascrizione e prevenendo lo sviluppo di desensibilizzazione e down-regulation.

Farmacodinamica e NLR dei corticosteroidi sistemici utilizzati per il trattamento dell'asma

In termini di proprietà farmacodinamiche, prednisolone e metilprednisolone non sono praticamente diversi l'uno dall'altro. Entrambi i farmaci hanno un pronunciato effetto antinfiammatorio (principalmente nelle forme allergiche e immunitarie del processo infiammatorio), sopprimono la sintesi di prostaglandine, leucotrieni e citochine, causano una diminuzione della permeabilità capillare, riducono la chemiotassi delle cellule immunocompetenti e sopprimono l'attività di fibroblasti, linfociti T, macrofagi ed eosinofili.

D'altro canto, l'uso di questi farmaci porta ad una ritenzione di sodio e acqua nell'organismo (a causa di un maggiore riassorbimento nei tubuli renali distali) e ad un aumento del peso corporeo.

Una diminuzione dell'assorbimento del calcio dal cibo sotto l'influenza del GCS, una diminuzione del suo accumulo nel tessuto osseo e una maggiore escrezione di calcio nelle urine creano i prerequisiti per lo sviluppo di un'altra ADR del GCS: l'osteoporosi. Con l'uso a lungo termine di prednisolone e metilprednisolone, si nota lo sviluppo della sindrome di Cushing, del diabete steroideo, della stimolazione dei processi catabolici nella pelle, nel tessuto osseo e nei muscoli (fino allo sviluppo della distrofia muscolare e delle lesioni cutanee). Questi farmaci possono causare un aumento dei livelli pressione sanguigna(ipertensione steroidea), linfocitopenia, monocitopenia ed eosinopenia.

L'uso a lungo termine di corticosteroidi sistemici (specialmente in combinazione con ipossia cronica) provoca la formazione di ulcere gastriche steroidee e aumenta il rischio di sanguinamento dal tratto gastrointestinale superiore.

Una delle conseguenze più spiacevoli dell'uso a lungo termine del GCS è lo sviluppo di un'insufficienza surrenalica secondaria quando si interrompe il GCS. Il rischio di insufficienza surrenalica secondaria aumenta significativamente:

• quando si utilizzano dosi > 2,5-5 mg/die. (in termini di prednisolone2);
• con durata del trattamento > 10-14 giorni;
• quando si assumono farmaci la sera.

Caratteristiche della farmacodinamica dei corticosteroidi sistemici nei pazienti con asma

Quando si assumono 40 mg di prednisolone per via orale, il farmaco inizia ad agire (un indicatore valutato nei pazienti con asma dall'aumento del volume espiratorio forzato in 1 secondo - FEV1) già 3 ore dopo l'assunzione del farmaco. L'effetto massimo (in termini di effetto sulla pervietà bronchiale) si osserva 9 ore dopo l'assunzione del farmaco e persiste anche 24 ore dopo una singola dose. Il livello FEV1 raggiunge il suo valore iniziale dopo 36 ore. Questi dati si riferiscono a pazienti con asma in condizioni stabili. Meta-analisi sull’uso del GCS in pazienti con grave (livello FEV1<50% от должной величины) обострением БА показал, что значимое увеличение ОФВ1 у больных с обострением наблюдается не ранее чем через 12—24 ч после начала лечения3 .

Con la somministrazione orale ripetuta di GCS in pazienti con asma stabile (prednisolone 20 mg al giorno per 3 settimane), nella prima settimana di trattamento, il 70% dei pazienti ha riscontrato un miglioramento dell'ostruzione bronchiale (un aumento del livello di FEV1 >10% rispetto al valore iniziale). livello iniziale). Inoltre, la risposta massima al trattamento con prednisone è stata osservata dopo 5,1 giorni. .

In generale, l’efficacia dei corticosteroidi sistemici nei pazienti con asma è dose-dipendente e aumenta con l’uso continuo di questi farmaci rispetto all’uso alternato. L'efficacia dei corticosteroidi sistemici nell'alleviare le riacutizzazioni dell'asma (stimata dal numero di pazienti che, grazie all'uso di corticosteroidi sistemici, hanno evitato il ricovero ospedaliero) è significativamente più elevata se utilizzati entro la prima ora dopo la comparsa dei sintomi di riacutizzazione.

APPLICAZIONE DELLE GCS SISTEMICHE NELLA PRATICA DAL PUNTO DELLA MEDICINA BASATA SULL'EVIDENZA

Dal punto di vista della medicina basata sull’evidenza si possono distinguere diverse indicazioni per la prescrizione di corticosteroidi sistemici.

Terapia per l'esacerbazione dell'asma

Secondo la strategia globale per l’asma, i corticosteroidi sistemici dovrebbero essere utilizzati per tutte le riacutizzazioni dell’asma tranne quelle più lievi4 (livello di raccomandazione A), soprattutto nei casi in cui:

• dopo la prima somministrazione di b2-agonisti non si osserva alcun miglioramento a lungo termine delle condizioni del paziente;
• l'esacerbazione dell'asma si è sviluppata nonostante il fatto che il paziente stesse già assumendo corticosteroidi per via orale;
• precedenti riacutizzazioni hanno richiesto l'uso di corticosteroidi sistemici;
• è necessario aumentare le dosi di corticosteroidi inalatori durante le riacutizzazioni dell'asma (livello di raccomandazione D).
• Un parere simile è condiviso dagli esperti della British Thoracic Society, che ha anche sviluppato i propri criteri per la prescrizione di corticosteroidi sistemici per le riacutizzazioni dell'asma (livello di raccomandazione D):
• peggioramento della condizione e intensificazione dei sintomi “giorno dopo giorno”;
• un calo del picco di flusso espiratorio inferiore al 60% del miglior valore individuale;
• disturbi del sonno dovuti a sintomi di asma;
• presenza costante di sintomi di asma al mattino (prima di mezzogiorno);
• diminuzione della risposta ai broncodilatatori inalatori;
• comparsa/aumento della necessità di broncodilatatori inalatori.

Sulla base di queste raccomandazioni, per alleviare le riacutizzazioni, i GCS dovrebbero essere assunti per via orale, poiché la somministrazione di questi farmaci per via endovenosa non fornisce ulteriori benefici. I corticosteroidi per via endovenosa dovrebbero essere utilizzati solo in quei pazienti che, per una serie di motivi, non possono assumere farmaci in compresse (livello di raccomandazione A).

I migliori risultati si osservano quando il GCS viene prescritto entro la prima ora dalla comparsa dei sintomi di esacerbazione (livello di raccomandazione B).

Il trattamento delle riacutizzazioni inizia con l'uso di prednisolone orale in dosi da 60 a 80 mg o idrocortisone - da 300 a 400 mg al giorno. Queste dosi sono adeguate per la maggior parte dei pazienti ospedalizzati (livello di raccomandazione B).

La terapia con GCS deve essere continuata per 10-14 giorni negli adulti e 3-5 giorni nei bambini (livello di raccomandazione D), anche se in alcuni casi, ad esempio, se i sintomi di riacutizzazione persistono per lungo tempo, il ciclo di trattamento può essere esteso a tre settimane (livello di raccomandazione C).

Non esistono evidenze di benefici derivanti da una riduzione graduale delle dosi di corticosteroidi orali (livello di raccomandazione B), pertanto l'abolizione dei corticosteroidi dovrebbe essere effettuata contemporaneamente. Naturalmente, in questo caso, il paziente deve iniziare ad assumere corticosteroidi inalatori in anticipo (alcuni giorni prima di interrompere il prednisolone).

Una riduzione graduale della dose è indicata nei casi in cui il paziente assume corticosteroidi sistemici per più di 2-3 settimane. In questo caso, la dose viene ridotta gradualmente (nel corso di diverse settimane). Una situazione simile può verificarsi se al paziente non è stato prescritto GCS per inalazione in anticipo, poiché è impossibile interrompere l'assunzione di GCS per via orale prima di unirsi alla terapia con GCS per inalazione.

Tipicamente, dopo la dimissione dall'ospedale, i pazienti continuano ad assumere corticosteroidi sistemici (30-60 mg/die) per almeno 7-10 giorni5 (livello di raccomandazione A), soprattutto se in ospedale non sono stati prescritti corticosteroidi inalatori.

Asma grave

I pazienti con asma molto grave, nei quali i sintomi della malattia persistono nonostante l’uso delle dosi massime di corticosteroidi inalatori, sono candidati alla terapia con corticosteroidi sistemici. In questo caso, la somministrazione di corticosteroidi orali deve essere preceduta dall'uso di tutti i mezzi aggiuntivi a disposizione del medico per controllare il decorso dell'asma (β2-agonisti a lunga durata d'azione, teofilline a lunga durata d'azione, ecc.) (livello di raccomandazione A). . I pazienti che necessitano di corticosteroidi orali continui devono ricevere anche corticosteroidi inalatori (livello di raccomandazione A) per mantenere la dose di mantenimento al minimo. Per la terapia a lungo termine con corticosteroidi orali, i farmaci devono essere prescritti una volta al mattino ogni giorno o a giorni alterni.

Asma "difficile".

Asma “difficile” è un termine introdotto nell’uso medico da Barnes a metà degli anni ’90. Questo concetto accomuna diverse forme di asma bronchiale che presentano particolari difficoltà terapeutiche: asma labile (vedi sopra), asma associata al ciclo mestruale, asma resistente al GCS, asma in pazienti con ipersensibilità agli allergeni fungini e professionali, ecc. La maggior parte delle forme di asma “difficile” è la necessità di assumere quotidianamente corticosteroidi orali (in alcuni casi ad alte dosi).

Sicurezza del trattamento

L'uso del GCS per via orale richiede un monitoraggio costante da parte di un medico per la sicurezza del trattamento e la correzione delle inevitabili complicanze. Il paziente deve essere informato sulle possibili ADR e utilizzare anche le regole più semplici per la loro prevenzione (ad esempio, assumere il farmaco solo al mattino).

Le seguenti misure sembrano essere le più rilevanti a questo proposito:

• raccolta e analisi approfondita dei reclami relativi a sezioni superiori Tratto gastrointestinale, se si sospetta lo sviluppo di un'ulcera da steroidi, è necessario eseguire un'endoscopia; somministrazione profilattica di farmaci antiulcera in pazienti con anamnesi di malattie dello stomaco (ranitidina o omeprozolo, 1 compressa la sera);
• controllo del livello di pressione sanguigna e sua correzione farmacologica;
• test regolari della glicemia;
• esame regolare da parte di un oftalmologo;
• densitometria annuale6, prescrizione profilattica di calcio e vitamina D3;
• studi mirati all'identificazione di infestazioni fungine e tubercolosi.

Nei pazienti con herpes, così come nelle persone in contatto con i pazienti varicella, l'uso delle GCS deve essere interrotto immediatamente.

Conclusione

I corticosteroidi sistemici continuano a occupare un posto importante nel trattamento dell'asma grazie alla loro elevata efficacia, tuttavia il loro utilizzo è inevitabilmente accompagnato dallo sviluppo di ADR. L'obiettivo del medico è determinare correttamente le indicazioni per l'uso dei corticosteroidi sistemici, minimizzare la quantità del loro utilizzo combinandoli con corticosteroidi inalatori e altri farmaci (b2-agonisti a lunga durata d'azione, teofilline a lunga durata d'azione, ecc.) o utilizzando cicli di trattamento alternati.

D'altra parte, non si dovrebbe trascurare la nomina di cicli brevi (e relativamente sicuri) di GCS in pazienti con esacerbazione dell'asma o ritardare la loro nomina fino all'ultimo minuto. L'uso di corticosteroidi per via orale è una tattica terapeutica generalmente accettata per il trattamento dell'asma e serve principalmente gli interessi del paziente stesso.

Tuttavia, in tutti i casi di utilizzo dei GCS, sono necessari un monitoraggio mirato e la successiva correzione delle ADR che inevitabilmente si verificano.

A.N.Tsoi, Dottore in Scienze Mediche, prof
V. V. Arkhipov
MMA im. I. M. Sechenova, Mosca

Letteratura

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1 L'asma bronchiale con decorso labile (asma fragile) è uno dei tipi di BA con decorso refrattario grave, che si manifesta nella popolazione di pazienti con una frequenza dello 0,05%. Una caratteristica distintiva di questa forma di asma è l'elevata labilità del picco di flusso espiratorio e l'inefficacia clinica dei corticosteroidi inalatori ad alte dosi (beclometasone in una dose giornaliera > 1,5 mg/die).
2 Il prednisolone alla dose di 5 mg è equivalente nella sua attività GCS a 4 mg di metilprednisolone.
3 Allo stesso tempo, è difficile differenziare l'aumento del FEV1 dovuto all'effetto antinfiammatorio del GCS dall'aumento del FEV1 sotto l'influenza dei broncodilatatori, che sono stati ricevuti da tutti i pazienti con grave esacerbazione di BA.
4 Esacerbazione dell’asma significa:
- richiedere assistenza medica di emergenza e/o ricovero ospedaliero a causa del peggioramento dell'asma;
- la necessità di assumere GCS per via orale;
- un aumento significativo (> 2 volte) della necessità di b2-agonisti per via inalatoria rispetto al periodo iniziale per due o più giorni consecutivi;
- diminuzione del livello del picco di flusso espiratorio o del volume espiratorio forzato in 1 secondo<50% от должного значения.
5 Raccomandazione di specialisti occidentali, dove, di regola, la durata del ricovero è breve.
6 È particolarmente importante monitorare gli indicatori del metabolismo minerale del tessuto osseo nelle donne in età menopausale, nelle persone con ereditarietà sfavorevole, nei pazienti con una storia di fratture degli arti, ecc.

Per preventivo: Principesco N.P. Glucocorticosteroidi nel trattamento dell'asma bronchiale // Cancro al seno. 2002. N. 5. P.245

Dipartimento di Pneumologia, Istituto Federale di Medicina Interna, Università Medica Statale Russa

IN Gli ultimi anni hanno visto progressi significativi nel trattamento asma bronchiale (BA). Apparentemente ciò è dovuto alla definizione di asma come malattia infiammatoria cronica delle vie respiratorie e, di conseguenza, con l'uso diffuso di farmaci per via inalatoria glucocorticosteroidi (GCS) come farmaci antinfiammatori di base. Tuttavia, nonostante i progressi raggiunti, il livello di controllo sul decorso della malattia non può ritenersi soddisfacente. Ad esempio, quasi un paziente su tre con asma si sveglia almeno una volta al mese di notte a causa dei sintomi della malattia. Più della metà dei pazienti presenta limitazioni nell’attività fisica e più di un terzo è costretto a saltare la scuola o ad assentarsi dal lavoro. Oltre il 40% dei pazienti è costretto a ricorrere alle cure di emergenza a causa dell’esacerbazione della malattia. Le ragioni di questa situazione sono diverse e il ruolo non ultimo in questo è giocato dalla mancanza di consapevolezza da parte del medico della patogenesi dell'asma e, di conseguenza, dalla scelta di tattiche terapeutiche errate.

Definizione e classificazione dell'asma

L'asma bronchiale è una malattia cronica delle vie aeree in cui sono coinvolte numerose cellule: mastociti, eosinofili e linfociti T. Nei soggetti predisposti, questa infiammazione porta a ripetuti episodi di respiro sibilante, mancanza di respiro, costrizione toracica e tosse, soprattutto di notte e/o al mattino presto. Questi sintomi sono accompagnati da un'ostruzione bronchiale diffusa ma variabile, almeno parzialmente reversibile, sia spontaneamente che con trattamento. L’infiammazione fa sì che le vie aeree aumentino la loro risposta a vari stimoli (iperreattività).

Le disposizioni chiave della definizione dovrebbero essere considerate le seguenti:

1. L'asma è una malattia infiammatoria cronica persistente delle vie respiratorie, indipendentemente dalla gravità.

2. Il processo infiammatorio porta all'iperreattività bronchiale, all'ostruzione e alla comparsa di sintomi respiratori.

3. L'ostruzione delle vie aeree è almeno parzialmente reversibile.

4. Atopia - una predisposizione genetica alla produzione di immunoglobuline di classe E (potrebbe non essere sempre presente).

L'asma bronchiale può essere classificata in base all'eziologia, alla gravità e alle caratteristiche della manifestazione dell'ostruzione bronchiale.

Tuttavia, attualmente, l'asma bronchiale dovrebbe essere innanzitutto classificato in base alla gravità, poiché questo è ciò che riflette la gravità del processo infiammatorio nelle vie respiratorie e determina la tattica della terapia antinfiammatoria.

Gravità determinato dai seguenti indicatori:

• Numero di sintomi notturni a settimana.
• Numero di sintomi diurni al giorno e alla settimana.
• Frequenza d'uso dei b2-agonisti a breve durata d'azione.
• La gravità dell’attività fisica e dei disturbi del sonno.
• Valori del picco di flusso espiratorio (PEF) e sua percentuale con il valore corretto o migliore.
• Fluttuazioni giornaliere del PSV.
• Il volume della terapia fornita.

Esistono 5 gradi di gravità dell'asma: lieve, intermittente; lieve persistente; moderatamente grave persistente; grave persistente; grave e persistente steroido-dipendente (Tabella 1).

BA intermittente: sintomi di asma meno di una volta alla settimana; riacutizzazioni brevi (da alcune ore a diversi giorni). Sintomi notturni 2 volte al mese o meno spesso; assenza di sintomi e funzione polmonare normale tra le riacutizzazioni: picco di flusso espiratorio (PEF) > 80% del previsto e fluttuazioni del PEF inferiori al 20%.

Asma lieve persistente. Sintomi una volta alla settimana o più spesso, ma meno di una volta al giorno. Le riacutizzazioni della malattia possono interferire con l’attività e il sonno. I sintomi notturni si verificano più di due volte al mese. Il PEF è superiore all'80% del valore atteso; fluttuazioni del PSV del 20-30%.

Asma moderata. Sintomi quotidiani. Le riacutizzazioni interrompono l'attività e il sonno. I sintomi notturni si verificano più di una volta alla settimana. Uso quotidiano di b2-agonisti a breve durata d'azione. PSV 60-80% del dovuto. Le fluttuazioni del PEF sono superiori al 30%.

BA corso severo: sintomi persistenti, frequenti riacutizzazioni, frequenti sintomi notturni, attività fisica limitata dai sintomi dell'asma. Il PEF è inferiore al 60% del valore atteso; fluttuazioni superiori al 30%.

Va notato che determinare la gravità dell'asma utilizzando questi indicatori è possibile solo prima di iniziare il trattamento. Se il paziente sta già ricevendo la terapia necessaria, è necessario tenere conto anche del suo volume. Pertanto, se un paziente ha un quadro clinico di asma lieve persistente, ma allo stesso tempo riceve un trattamento farmacologico corrispondente ad asma grave persistente, allora di questo paziente viene diagnosticata un’asma grave.

Asma grave dipendente dagli steroidi: Indipendentemente dal quadro clinico, un paziente in trattamento a lungo termine con corticosteroidi sistemici deve essere considerato affetto da asma grave.

Corticosteroidi inalatori

Consigliato approccio graduale alla terapia dell’asma a seconda della gravità del suo decorso (Tabella 1). Tutti i farmaci per il trattamento dell'asma sono divisi in due gruppi principali: per il controllo a lungo termine del processo infiammatorio e per il sollievo dei sintomi acuti dell'asma. La base della terapia per il controllo a lungo termine del processo infiammatorio sono i glucocorticosteroidi inalatori (ICS), che dovrebbero essere utilizzati dal secondo stadio (decorso lieve e persistente) al quinto (decorso steroido-dipendente grave). Pertanto, gli ICS sono attualmente considerati agenti di prima linea per il trattamento dell’asma. Maggiore è la gravità dell’asma, maggiori saranno le dosi di ICS da utilizzare. Secondo una serie di studi, i pazienti che hanno iniziato il trattamento con ICS non oltre due anni dall’esordio della malattia hanno mostrato benefici significativi nel migliorare il controllo dei sintomi dell’asma rispetto al gruppo che ha iniziato il trattamento con ICS dopo più di 5 anni dall’esordio della malattia.

Meccanismi d'azione e farmacocinetica

Gli ICS sono in grado di legarsi a specifici recettori nel citoplasma, attivarli e formare con essi un complesso, che poi dimerizza e si sposta nel nucleo cellulare, dove si lega al DNA e interagisce con i meccanismi di trascrizione di enzimi chiave, recettori e altri complessi proteine. Ciò porta alla manifestazione di effetti farmacologici e terapeutici.

L'effetto antinfiammatorio degli ICS è associato al loro effetto inibitorio sulle cellule infiammatorie e sui loro mediatori, compresa la produzione di citochine, l'interferenza con il metabolismo dell'acido arachidonico e la sintesi di leucotrieni e prostaglandine, e la prevenzione della migrazione e dell'attivazione delle cellule infiammatorie . Gli ICS aumentano la sintesi delle proteine ​​antinfiammatorie (lipocortina-1), aumentano l'apoptosi e riducono il numero di eosinofili inibendo l'interleuchina-5. Pertanto, gli ICS portano alla stabilizzazione delle membrane cellulari, riducono la permeabilità vascolare, migliorano la funzione dei recettori b sia sintetizzandone di nuovi che aumentandone la sensibilità e stimolano le cellule epiteliali.

Gli ICS differiscono dai glucocorticosteroidi sistemici per le loro proprietà farmacologiche: lipofilia, rapidità di inattivazione, breve emivita dal plasma sanguigno. È importante considerare che il trattamento con ICS è locale (topico), che fornisce effetti antinfiammatori pronunciati direttamente all'interno albero bronchiale con manifestazioni sistemiche minime. La quantità di ICS erogata nelle vie respiratorie dipende dalla dose nominale del farmaco, dal tipo di inalatore, dalla presenza o assenza di propellente e dalla tecnica di inalazione. Fino all’80% dei pazienti ha difficoltà nell’uso degli aerosol dosati.

La caratteristica più importante per la manifestazione della selettività e del tempo di ritenzione del farmaco nei tessuti è lipofilia. A causa della loro lipofilicità, gli ICS si accumulano nel tratto respiratorio, rallentando il loro rilascio dai tessuti e aumentando la loro affinità per il recettore dei glucocorticoidi. Gli ICS altamente lipofili vengono assorbiti più velocemente e meglio dal lume bronchiale e rimangono a lungo nei tessuti delle vie respiratorie. Ciò che distingue gli ICS dai farmaci sistemici è la loro azione topica (locale). Pertanto è inutile prescrivere corticosteroidi sistemici inalatori (idrocortisone, prednisolone e desametasone): questi farmaci, indipendentemente dalla modalità di somministrazione, hanno solo un effetto sistemico.

Numerosi studi randomizzati e controllati con placebo condotti su pazienti asmatici hanno dimostrato l’efficacia di tutte le dosi di ICS rispetto al placebo.

Sistema biodisponibilità consiste in orale e inalazione. Dal 20 al 40% della dose inalata del farmaco entra nelle vie respiratorie (questo valore varia in modo significativo a seconda del veicolo di somministrazione e della tecnica inalatoria del paziente). La biodisponibilità polmonare dipende dalla percentuale di farmaco che raggiunge i polmoni, dalla presenza o assenza di un trasportatore (gli inalatori che non contengono freon hanno i migliori risultati) e dall'assorbimento del farmaco nelle vie respiratorie. Il 60-80% della dose inalatoria si deposita nell'orofaringe e viene deglutita, subendo poi un metabolismo completo o parziale nel tratto gastrointestinale e nel fegato. La disponibilità orale dipende dall'assorbimento nel tratto gastrointestinale e dalla gravità dell'effetto di “primo passaggio” attraverso il fegato, grazie al quale i metaboliti inattivi entrano nella circolazione sistemica (ad eccezione del beclometasone 17-monopropionato, il metabolita attivo del beclometasone dipropionato). . Dosi di ICS fino a 1000 mcg/die (per fluticasone fino a 500 mcg/die) hanno uno scarso effetto sistemico.

Tutti gli ICS sono veloci autorizzazione del sistema, paragonabile all'entità del flusso sanguigno epatico. Questo è uno dei fattori che riduce l’effetto sistemico degli ICS.

Caratteristiche dei farmaci più comunemente utilizzati

Gli ICS comprendono beclometasone dipropionato, budesonide, fluticasone propionato, flunisolide, triamsinolone acetonide, mometasone furoato. Sono disponibili sotto forma di aerosol predosati, inalatori di polvere e anche come soluzioni per inalazione attraverso un nebulizzatore (budesonide).

Beclometasone dipropionato . Viene utilizzato nella pratica clinica da oltre 20 anni e rimane uno dei farmaci più efficaci e frequentemente utilizzati. L'uso del farmaco nelle donne in gravidanza è consentito. Disponibile come inalatore aerosol predosato (Bekotide 50 mcg, Bekloforte 250 mcg, Aldecin 50 mcg, Beklocort 50 e 250 mcg, Beclomet 50 e 250 mcg/dose), un inalatore predosato attivato dal respiro (Beclazon Easy Breathing 100 e 250 mcg/dose), inalatore a polvere (Bekodisk 100 e 250 mcg/dose, inalatore Diskhaler; inalatore multidose Easyhaler, Beklomet 200 mcg/dose). Per gli inalatori Bekotide e Bekloforte vengono prodotti distanziatori speciali: "Volyumatic" (distanziatore per valvola di grande volume per adulti) e "Babyhaler" (distanziatore a 2 valvole per piccolo volume con maschera facciale in silicone per bambini piccoli).

Budesonide . Un farmaco moderno e altamente attivo. Utilizzato come inalatore aerosol predosato (Budesonide-mite 50 mcg/dose; Budesonide-forte 200 mcg/dose), inalatore di polvere (Pulmicort Turbuhaler 200 mcg/dose; Benacort Cyclohaler 200 mcg/dose) e sospensione per nebulizzatore (Pulmicort 0,5 e 0,25 mg/dose). Pulmicort Turbuhaler è l'unica forma di dosaggio di ICS che non contiene un trasportatore. Viene prodotto un distanziatore per gli inalatori predosati Budesonide Mite e Budesonide Forte. Budesonide fa parte del farmaco combinato Symbicort.

Budesonide ha l'indice terapeutico più favorevole, associato alla sua elevata affinità per i recettori dei glucocorticoidi e al metabolismo accelerato dopo l'assorbimento sistemico nei polmoni e nell'intestino. Budesonide è l’unico ICS per il quale è stato dimostrato l’uso in dose singola. Il fattore che garantisce l'efficacia di budesonide una volta al giorno è la ritenzione di budesonide nel tratto respiratorio sotto forma di deposito intracellulare dovuto all'esterificazione reversibile (formazione di esteri di acidi grassi). Quando la concentrazione di budesonide libera nella cellula diminuisce, le lipasi intracellulari vengono attivate e la budesonide rilasciata dagli esteri si lega nuovamente al recettore. Questo meccanismo non è tipico di altri corticosteroidi e consente di prolungare l'effetto antinfiammatorio. Numerosi studi hanno dimostrato che l’immagazzinamento intracellulare può essere più importante in termini di attività del farmaco che di affinità recettoriale.

Studi recenti sul farmaco Pulmicort Turbuhaler hanno dimostrato che non influisce sulla crescita finale con l'uso a lungo termine nei bambini, sulla mineralizzazione ossea e non provoca angiopatia e cataratta. L'uso di Pulmicort è consigliato anche alle donne in gravidanza: è stato riscontrato che il suo utilizzo non provoca un aumento del numero di anomalie fetali. Pulmicort Turbuhaler è il primo e unico ICS a cui la FDA (organizzazione per il controllo dei farmaci negli Stati Uniti) ha assegnato la categoria “B” nella classificazione dei farmaci prescritti durante la gravidanza. Questa categoria include farmaci sicuri da assumere durante la gravidanza. I restanti ICS appartengono alla categoria “C” (se ne sconsiglia l'assunzione durante la gravidanza).

Fluticasone propionato . Il farmaco più altamente attivo fino ad oggi. Ha una biodisponibilità orale minima (<1%). Эквивалентные терапевтические дозы флютиказона почти в два раза меньше, чем у беклометазона и будесонида в аэрозольном ингаляторе и сопоставимы с дозами будесонида в Турбухалере (табл. 2). По данным ряда исследований, флютиказона пропионат больше угнетает надпочечники, но в эквивалентных дозах имеет сходную с другими ИГКС активность в отношении надпочечников.

Presentato sotto forma di un inalatore aerosol predosato (Flixotide 50, 125 e 250 mcg/dose) e un inalatore di polvere (Flixotide Diskhaler - rotadiscs 50, 100, 250 e 500 mcg/dose; Flixotide Multidisk 250 mcg/dose). Per gli inalatori di aerosol vengono prodotti distanziatori speciali: "Volyumatic" (distanziatore a valvola di grande volume per adulti) e "Babyhaler" (distanziatore a 2 valvole di piccolo volume con maschera facciale in silicone per bambini piccoli). Il fluticasone fa parte del farmaco combinato Seretide Multidisc.

Flunisolide . Un farmaco con bassa attività glucocorticoide. È rappresentato sul mercato nazionale dal marchio Ingacort (inalatore predosato da 250 mcg/dose, con distanziatore). Nonostante le elevate dosi terapeutiche, non ha praticamente alcun effetto sistemico perché già durante il primo passaggio attraverso il fegato viene convertito al 95% in una sostanza inattiva. Attualmente utilizzato abbastanza raramente nella pratica clinica.

Triamsinolone acetonide . Un farmaco con bassa attività ormonale. Inalatore predosato da 100 mcg/dose. Il marchio Azmacort non è rappresentato sul mercato russo.

Mometasone furoato . Un farmaco con elevata attività glucocorticoide. Viene presentato sul mercato russo solo sotto forma di spray nasale Nazonex.

Gli studi clinici che confrontano l’efficacia degli ICS nel migliorare i sintomi e la funzione respiratoria mostrano che:

• Budesonide e beclometasone dipropionato negli inalatori aerosol alle stesse dosi praticamente non differiscono in termini di efficacia.
• Il fluticasone propionato fornisce lo stesso effetto di una dose doppia di beclometasone o budesonide in un aerosol predosato.
• Budesonide somministrata tramite Turbuhaler ha lo stesso effetto di una dose doppia di budesonide in un aerosol predosato.

Effetti indesiderati

I moderni ICS sono farmaci con un elevato indice terapeutico e presentano un elevato profilo di sicurezza anche con un uso a lungo termine. Si distinguono gli effetti indesiderati sistemici e locali. Gli effetti avversi sistemici possono diventare clinicamente significativi solo quando vengono utilizzate dosi elevate. Dipendono dall'affinità del farmaco per il recettore, dalla lipofilicità, dal volume di distribuzione, dall'emivita, dalla biodisponibilità e da altri fattori. Il rischio di effetti avversi sistemici per tutti gli ICS attualmente disponibili è correlato agli effetti desiderati sul tratto respiratorio. L’uso di ICS a dosi terapeutiche moderate riduce il rischio di effetti sistemici.

I principali effetti collaterali degli ICS sono legati alla via di somministrazione e comprendono candidosi orale, raucedine, irritazione delle mucose e tosse. Per evitare questi fenomeni sono necessarie una tecnica inalatoria adeguata e una selezione individuale degli ICS.

Farmaci combinati

Nonostante gli ICS siano la base della terapia BA, non sempre consentono il controllo completo del processo infiammatorio nell'albero bronchiale e, di conseguenza, delle manifestazioni della BA. A questo proposito, è emersa la necessità di prescrivere b2-agonisti a breve durata d'azione al bisogno o su base regolare. Pertanto, esiste un urgente bisogno di una nuova classe di farmaci, esenti dagli svantaggi inerenti ai b2-agonisti a breve durata d'azione e con un comprovato effetto protettivo e antinfiammatorio a lungo termine sulle vie respiratorie.

Sono stati creati e attualmente ampiamente utilizzati b2-agonisti a lunga durata d'azione, rappresentati sul mercato farmaceutico da due farmaci: formoterolo fumarato e salmeterolo xinafoato. Le moderne linee guida per il trattamento dell'asma raccomandano l'aggiunta di b2-agonisti a lunga durata d'azione in caso di controllo insufficiente dell'asma con monoterapia con corticosteroidi inalatori (a partire dal secondo stadio). Numerosi studi hanno dimostrato che la combinazione di corticosteroidi inalatori con un b2-agonista a lunga durata d'azione è più efficace del raddoppio della dose di corticosteroidi inalatori e porta ad un miglioramento più significativo della funzionalità polmonare e ad un migliore controllo dei sintomi dell'asma. Sono stati inoltre dimostrati una riduzione del numero di riacutizzazioni e un significativo miglioramento della qualità della vita nei pazienti trattati con la terapia di combinazione. Pertanto, l'emergere di farmaci combinati contenenti corticosteroidi inalatori e un agonista b2 a lunga durata d'azione riflette l'evoluzione delle opinioni sulla terapia dell'asma.

Il vantaggio principale della terapia di combinazione è la maggiore efficacia del trattamento quando si utilizzano dosi più basse di ICS. Inoltre, la combinazione di due farmaci in un inalatore rende più facile per il paziente seguire le prescrizioni del medico e potenzialmente migliora la compliance.

Multidisco Seretide . I componenti costitutivi sono salmeterolo xinafoato e fluticasone propionato. Fornisce un elevato livello di controllo sui sintomi dell’asma. Utilizzato solo come terapia di base, può essere prescritto a partire dalla seconda fase. Il farmaco si presenta in vari dosaggi: 50/100, 50/250, 50/500 mcg di salmeterolo/fluticasone in 1 dose. Multidisc è un dispositivo inalatorio a bassa resistenza, che ne consente l'utilizzo in pazienti con flusso inspiratorio ridotto.

Symbicort Turbuhaler . I componenti costitutivi sono budesonide e formoterolo fumarato. Viene presentato sul mercato russo alla dose di 160/4,5 mcg in 1 dose (le dosi del farmaco sono indicate come dose di uscita). Una caratteristica importante di Symbicort è la possibilità di utilizzarlo sia per la terapia di base (per controllare il processo infiammatorio) sia per il sollievo immediato dei sintomi dell'asma. Ciò è dovuto principalmente alle proprietà del formoterolo (rapida insorgenza d'azione) e alla capacità della budesonide di agire attivamente entro 24 ore sulla mucosa dell'albero bronchiale.

Symbicort consente un dosaggio flessibile individuale (1-4 dosi per inalazione al giorno). Symbicort può essere utilizzato a partire dallo stadio 2, ma è particolarmente indicato per i pazienti con asma instabile, caratterizzata da attacchi improvvisi e gravi di difficoltà respiratoria.

Sistema GCS

I corticosteroidi sistemici sono utilizzati principalmente per alleviare l’esacerbazione dell’asma. I corticosteroidi orali sono i più efficaci. I corticosteroidi per via endovenosa sono prescritti per l'esacerbazione dell'asma, se l'accesso endovenoso è più desiderabile, o per un assorbimento compromesso dal tratto gastrointestinale, utilizzando dosi elevate (fino a 1 g di prednisolone, metilprednisolone e idrocortisone). I corticosteroidi portano ad un miglioramento clinicamente significativo 4 ore dopo la loro somministrazione.

Durante l'esacerbazione della BA è indicato un breve ciclo di corticosteroidi orali (7-14 giorni), iniziando con dosi elevate (30-60 mg di prednisolone). Pubblicazioni recenti raccomandano il seguente breve ciclo di corticosteroidi sistemici per le riacutizzazioni non pericolose per la vita: 6 compresse di prednisolone al mattino (30 mg) per 10 giorni, seguite dalla sospensione dell'uso. Sebbene i regimi terapeutici con i corticosteroidi sistemici possano essere diversi, i principi fondamentali sono la loro somministrazione in dosi elevate per ottenere rapidamente l’effetto e la successiva rapida sospensione. Va ricordato che non appena il paziente è pronto a prendere i corticosteroidi per via inalatoria, questi dovrebbero essere prescritti in modo graduale.

I glucocorticoidi sistemici devono essere prescritti se:

• Esacerbazione moderata o grave.
• La somministrazione di b2-agonisti per via inalatoria a breve durata d'azione all'inizio del trattamento non ha portato ad un miglioramento.
• L'esacerbazione si è sviluppata nonostante il fatto che il paziente fosse in trattamento a lungo termine con corticosteroidi orali.
• Per controllare le precedenti riacutizzazioni erano necessari corticosteroidi orali.
• I cicli di glucocorticoidi venivano somministrati 3 o più volte l'anno.
• Il paziente è in ventilazione meccanica.
• In precedenza si sono verificate riacutizzazioni potenzialmente letali.

Non è auspicabile utilizzare forme di steroidi sistemici a lunga durata d'azione per alleviare le riacutizzazioni e fornire una terapia di mantenimento per l'asma.

Per la terapia a lungo termine dell’asma grave, i corticosteroidi sistemici (metilprednisolone, prednisolone, triamsinolone, betametasone) devono essere prescritti alla dose efficace più bassa. Con il trattamento a lungo termine, un regime di prescrizione alternato e la somministrazione nella prima metà della giornata (per ridurre l'effetto sui ritmi circadiani della secrezione di cortisolo) causano il minor numero di effetti collaterali. Va sottolineato che in tutti i casi di prescrizione di steroidi sistemici, al paziente devono essere prescritte dosi elevate di corticosteroidi inalatori. Tra i corticosteroidi orali, viene data preferenza a quelli che hanno un'attività mineralcorticoide minima, un'emivita relativamente breve e un effetto limitato sui muscoli striati (prednisolone, metilprednisolone).

Dipendenza da steroidi

I pazienti che sono costretti ad assumere costantemente corticosteroidi sistemici dovrebbero prestare particolare attenzione. Esistono diverse opzioni per la formazione della dipendenza da steroidi nei pazienti con asma e altre malattie accompagnate da ostruzione bronchiale:

• Mancanza di compliance (interazione) tra medico e paziente.
• Non prescrivere corticosteroidi inalatori ai pazienti. Molti medici ritengono che non sia necessario prescrivere corticosteroidi inalatori ai pazienti che ricevono steroidi sistemici. Se un paziente con asma riceve steroidi sistemici, dovrebbe essere considerato un paziente con asma grave che ha un’indicazione diretta per alte dosi di corticosteroidi inalatori.
• Nei pazienti con malattie sistemiche (compresa la vasculite polmonare, ad esempio la sindrome di Charge-Strauss), l'ostruzione bronchiale può essere considerata asma. La sospensione degli steroidi sistemici in questi pazienti può essere accompagnata da gravi manifestazioni di malattia sistemica.
• Nel 5% dei casi si verifica resistenza agli steroidi, caratterizzata dalla resistenza dei recettori degli steroidi ai farmaci steroidei. Attualmente si distinguono due sottogruppi: i pazienti con vera resistenza agli steroidi (tipo II), che non hanno effetti collaterali quando assumono alte dosi di corticosteroidi sistemici per lungo tempo, e i pazienti con resistenza acquisita (tipo I), che hanno effetti collaterali di corticosteroidi sistemici. In quest'ultimo sottogruppo, la resistenza può molto probabilmente essere superata aumentando la dose di GCS e prescrivendo farmaci che hanno un effetto additivo.

È necessario sviluppare programmi diagnostici per i pazienti che ricevono una terapia adeguata, sono sensibili ai corticosteroidi, hanno un'elevata compliance, ma nonostante tutto ciò, manifestano sintomi di asma. Questi pazienti sono i più “incomprensibili” dal punto di vista della terapia e dal punto di vista della fisiopatologia. Dovrebbero essere sottoposti a un'attenta diagnosi differenziale per escludere altre malattie che imitano il quadro clinico dell'asma. Letteratura:

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Glucocorticosteroidi come principali farmaci per il trattamento dell'asma. ICS.

Come è noto, la base del decorso dell'asma bronchiale èNoi (BA) soffriamo di infiammazione cronica e il principale metodo di trattamento per questa malattia èuso di farmaci antinfiammatori. Oggi sono riconosciuti i glucocorticosteroidii principali farmaci per il trattamento dell’asma.

I corticosteroidi sistemici rimangono oggi i farmaci di scelta nel trattamento dell'esacerbazione dell'asma, ma alla fine degli anni '60 del secolo scorso è iniziata una nuova era nel trattamento dell'asma ed è associata alla comparsa e all'introduzione nella pratica clinica di glucocorticosteroidi inalatori (ICS).

Gli ICS nel trattamento dei pazienti asmatici sono attualmente considerati farmaci di prima linea. Il vantaggio principale degli ICS è la somministrazione diretta del principio attivo alle vie respiratorie e la creazione di concentrazioni più elevate del farmaco in tali vie, eliminando o minimizzando contemporaneamente gli effetti collaterali sistemici. I primi ICS per il trattamento dell’asma furono gli aerosol di idrocortisone idrosolubile e prednisolone. Tuttavia, a causa dei loro elevati effetti sistemici e dei bassi effetti antinfiammatori, il loro utilizzo si è rivelato inefficace. All'inizio degli anni '70. sono stati sintetizzati glucocorticosteroidi lipofili con elevata attività antinfiammatoria locale e debole effetto sistemico. Pertanto, attualmente, gli ICS sono diventati i farmaci più efficaci per il trattamento di base della BA nei pazienti di qualsiasi età (livello di evidenza A).

Gli ICS possono ridurre la gravità dei sintomi dell'asma, sopprimere l'attività dell'infiammazione allergica, ridurre l'iperreattività bronchiale agli allergeni e agli irritanti non specifici (attività fisica, aria fredda, inquinanti, ecc.), migliorare la pervietà bronchiale, migliorare la qualità della vita dei pazienti, ridurre il numero di assenze da scuola e dal lavoro. È stato dimostrato che l’uso di ICS in pazienti con asma porta ad una significativa riduzione del numero di riacutizzazioni e ricoveri ospedalieri, riduce la mortalità per asma e previene anche lo sviluppo di alterazioni irreversibili a carico del tratto respiratorio (livello di evidenza A). Gli ICS sono utilizzati con successo anche nel trattamento della BPCO e della rinite allergica in quanto sono i farmaci più potenti con attività antinfiammatoria.

A differenza dei glucocorticosteroidi sistemici, gli ICS sono caratterizzati da elevata affinità per i recettori, dosi terapeutiche più basse ed effetti collaterali minimi.

La superiorità degli ICS nel trattamento della BA rispetto ad altri gruppi di farmaci antinfiammatori è fuori dubbio e oggi, secondo la maggior parte degli esperti nazionali e stranieri, gli ICS sono i farmaci più efficaci per il trattamento dei pazienti con BA. Ma anche in aree della medicina ben studiate, ci sono idee non sufficientemente comprovate e talvolta false. A tutt'oggi continuano le discussioni su quanto precocemente sia necessario iniziare la terapia con ICS, in quali dosi, con quale ICS e attraverso quale dispositivo di somministrazione, come dovrebbe essere effettuata la terapia a lungo termine e, soprattutto, come essere sicuri che i farmaci prescritti siano rispettati. La terapia ICS non causa danni al corpo, quelli. Non vi è alcun effetto sistemico o altri effetti collaterali dei corticosteroidi. La medicina basata sull'evidenza mira proprio a combattere tali tendenze, esistenti nell'opinione sia dei medici che dei pazienti, che riducono l'efficacia del trattamento e della prevenzione dell'asma.

Nella pratica clinica sono attualmente utilizzati i seguenti ICS: beclometasone dipropionato (BDP), budesonide (BUD), fluticasone propionato (FP), triamcinolone acetonide (TAA), flunisolide (FLU) e mometasone furoato (MF). L'efficacia della terapia con ICS dipende direttamente da: principio attivo, dose, forma e metodo di somministrazione, compliance. tempi di inizio del trattamento, durata della terapia, gravità (esacerbazione) dell'asma e BPCO.

Quale ICS è più efficace?

A dosi equivalenti, tutti gli ICS sono ugualmente efficaci (livello di evidenza A). La farmacocinetica dei farmaci, e quindi l'efficacia terapeutica, è determinata dalle proprietà fisico-chimiche delle molecole GCS. Poiché la struttura molecolare degli ICS è diversa, hanno farmacocinetica e farmacodinamica diverse. Per confrontare l'efficacia clinica e i possibili effetti collaterali degli ICS, si propone di utilizzare un indice terapeutico, il rapporto tra effetti clinici positivi (desiderabili) ed effetti collaterali (indesiderabili), in altre parole, l'efficacia degli ICS viene valutata in base alla loro azione sistemica e attività antinfiammatoria locale. Con un indice terapeutico elevato si ha un migliore rapporto effetto/rischio. Molti parametri farmacocinetici sono importanti per determinare l’indice terapeutico. Pertanto, l'attività antinfiammatoria (locale) degli ICS è determinata dalle seguenti proprietà dei farmaci: lipofilia, che consente loro di essere assorbiti più velocemente e meglio dalle vie respiratorie e di rimanere più a lungo nei tessuti degli organi respiratori; affinità per i recettori GCS; elevato effetto di inattivazione primaria nel fegato; durata della connessione con le cellule bersaglio.

Uno degli indicatori più importanti è la lipofilicità, che è correlata all'affinità del farmaco per i recettori degli steroidi e alla sua emivita. Maggiore è la lipofilicità, più efficace è il farmaco, poiché penetra facilmente nelle membrane cellulari e aumenta il suo accumulo nel tessuto polmonare. Ciò aumenta la durata della sua azione in generale e l'effetto antinfiammatorio locale formando un serbatoio del farmaco.

La lipofilicità è più pronunciata nel FP, seguito da BDP e BUD. . FP e MF sono composti altamente lipofili, di conseguenza hanno un volume di distribuzione maggiore rispetto ai farmaci meno lipofili BUD, TAA. Il BUD è circa 6-8 volte meno lipofilo del FP e, di conseguenza, 40 volte meno lipofilo del BDP. Allo stesso tempo, numerosi studi hanno dimostrato che il BUD meno lipofilo rimane nel tessuto polmonare più a lungo di AF e BDP. Ciò è spiegato dalla lipofilia della budesonide coniugata con acidi grassi, che è decine di volte superiore alla lipofilia del BUD intatto, che garantisce la durata della sua permanenza nei tessuti delle vie respiratorie. L'esterificazione intracellulare del BUD con acidi grassi nei tessuti delle vie respiratorie porta alla ritenzione locale e alla formazione di un “deposito” di BUD libero inattivo ma lentamente rigenerante. Inoltre, un ampio apporto intracellulare di BUD coniugato e il rilascio graduale di BUD libera dalla forma coniugata possono prolungare la saturazione del recettore e l’attività antinfiammatoria del BUD, nonostante la sua minore affinità per il recettore GCS rispetto a FP e BDP.

FP ha la massima affinità per i recettori GCS (circa 20 volte superiore a quella del desametasone, 1,5 volte superiore a quella del metabolita attivo del BDP -17-BMP e 2 volte superiore a quella del BUD). L'indice di affinità per i recettori è BUD - 235, BDP - 53, FP - 1800. Ma, nonostante l'indice di affinità del BDP sia il più basso, è altamente efficace grazie alla conversione quando entra nel corpo in monopropionato, che ha un indice di affinità di 1400. Cioè, i più attivi per affinità per i recettori GCS sono FP e BDP.

Come è noto, l'efficacia di un farmaco si valuta attraverso la sua biodisponibilità. La biodisponibilità degli ICS consiste nella biodisponibilità della dose assorbita dal tratto gastrointestinale e dalla biodisponibilità della dose assorbita dai polmoni.

Un’elevata percentuale di deposito del farmaco nel tratto respiratorio intrapolmonare fornisce normalmente un migliore indice terapeutico per quegli ICS che hanno una bassa biodisponibilità sistemica a causa dell’assorbimento dalle mucose della cavità orale e del tratto gastrointestinale. Ciò vale ad esempio per il BDP, che ha una biodisponibilità sistemica dovuta all'assorbimento intestinale, al contrario del BUD, che ha una biodisponibilità sistemica principalmente dovuta all'assorbimento polmonare. Per gli ICS con biodisponibilità zero (AF), l’efficacia del trattamento è determinata solo dal tipo di dispositivo di somministrazione del farmaco e dalla tecnica di inalazione e questi parametri non influenzano l’indice terapeutico.

Per quanto riguarda il metabolismo degli ICS, il BDP viene rapidamente, entro 10 minuti, metabolizzato nel fegato con la formazione di un metabolita attivo - 17BMP e due inattivi - beclometasone 21-. monopropionato (21-BMN) e beclometasone. FPviene rapidamente e completamente inattivato nel fegato con la formazione di un metabolita parzialmente attivo (1% di attività FP): l'acido 17β-carbossilico. Budesonide viene rapidamente e completamente metabolizzata nel fegato con la partecipazione del citocromo p450 3A (CYP3A) con la formazione di 2 metaboliti principali:6β-idrossibudesonide (forma entrambi gli isomeri) e16β-idrossiprednisolone (forma solo 22R). Entrambi i metaboliti hanno proprietà farmacologiche deboliattività del cielo.

Il confronto degli ICS utilizzati è difficile a causa delle differenze nella loro farmacocinetica e farmacodinamica. Il FP è superiore agli altri ICS in tutti i parametri studiati di farmacocinetica e farmacodinamica. I risultati di studi recenti indicano che FP è almeno 2 volte più efficace di BDP e BUD alle stesse dosi.

Recentemente sono stati pubblicati i risultati di una meta-analisi di 14 studi clinici comparativi sulla FA con BDP (7 studi) o BUD (7 studi). In tutti i 14 studi, FP è stato somministrato a metà dose (o meno) rispetto a BDP o BUD. Confrontando l'efficacia del BDP (400/1600 mcg/giorno) con la FA (200/800 mcg/giorno), gli autori non hanno riscontrato differenze significative nella dinamica del flusso espiratorio massimo mattutino (PEFR) in nessuno dei 7 studi analizzati. L’efficacia clinica, così come i livelli sierici di cortisolo al mattino, non erano significativamente differenti. Confrontando l'efficacia del BUD (400/1600 mcg/giorno) con FP (200/800 mcg/giorno), è stato dimostrato che l'AF aumenta in modo statisticamente significativo il PEFR in modo più significativo rispetto al BUD. Quando si utilizzano dosi basse di farmaci, non vi è alcuna differenza tra questi farmaci in termini di riduzione dei livelli sierici di cortisolo al mattino, tuttavia, quando si utilizzano dosi più elevate di farmaci, si è riscontrato che la fibrillazione atriale ha un effetto minore su questo indicatore. In sintesi, i risultati della meta-analisi suggeriscono che l’efficacia di BDP e di FP a mezza dose sono equivalenti nei loro effetti sul PEFR e nell’efficacia clinica. La FP a metà dose è più efficace della BUD in termini di effetto sul PEFR. Questi dati confermano le caratteristiche farmacocinetiche e l'affinità relativa dei tre farmaci in studio per i recettori degli steroidi.

Studi clinici che confrontano l'efficacia degli ICS sotto forma di miglioramento dei sintomi e degli indicatori della funzione respiratoria mostrano che UD e BDP negli inalatori di aerosol alle stesse dosi praticamente non differiscono in efficacia, FP fornisce lo stesso effetto cioè, come una doppia dose di BDP o BUD in un aerosol dosato.

L'efficacia clinica comparativa dei vari ICS è attualmente oggetto di studio attivo.

INSdose di boro di ICS. Calcolato consigliato o ottimale? Quale è più efficace? Di notevole interesse per i medici è la scelta della dose giornaliera di ICS e della durata della terapia quando si effettua la terapia di base per l’asma al fine di controllare i sintomi dell’asma. Un migliore controllo dell’asma si ottiene più rapidamente con dosi più elevate di corticosteroidi inalatori (Evidenza A, Tabella 1).

La dose giornaliera iniziale di ICS dovrebbe essere solitamente di 400-1000 mcg (in termini di beclometasone, per l'asma più grave, possono essere raccomandate dosi più elevate di ICS o può essere iniziato il trattamento con corticosteroidi sistemici (C); Le dosi standard di ICS (equivalenti a 800 mcg di beclometasone) se inefficaci, possono essere aumentate a 2000 mcg in termini di beclometasone (A).

I dati sugli effetti dose-correlati, come la fibrillazione atriale, sono contrastanti. Pertanto, alcuni autori notano un aumento dose-dipendente degli effetti farmacodinamici di questo farmaco, mentre altri ricercatori indicano che l'uso di dosi basse (100 mcg/giorno) e alte (1000 mcg/giorno) di FP sono quasi ugualmente efficaci.

Tabella 1. RDosi equivalenti calcolate di ICS (mcg) A.G. Chuchalin, modificato nel 2002

	Basso	Media	Alto	Basso	Media	Alto
BDP (Beklozon Eco Easy Breathing, Beklat, Beklofort)	200–500	500–1000	> 1000	100- 400	400- 800	> 800
BUD (Budesonide, Budecort)	200-400	400-800	> 800	100-200	200-400	> 400
INFLUENZA *	500-1000	1000 2000	> 2000	500 750	1000 1250	> 1250
FP (Flixotide, Flochal)	100-250	250-500	> 500	100-200	200-500	> 500
AT*	400 -1000	1000 2000	> 2000	400 800	800 1200	> 1200

* sostanze attive i cui preparati non sono registrati in Ucraina

Tuttavia, con l’aumento della dose di ICS, illa gravità dei loro effetti indesiderati sistemici, mentre a dosi basse e medie questi farmacigli attacchi raramente causano dolore clinicamente significativoreazioni tardive al farmaco e sono caratterizzate da un buon rapporto rischio/beneficio (livello di evidenza A).

È stato dimostrato che gli ICS sono altamente efficaci se somministrati 2 volte al giorno; quando si utilizzano ICS 4 volte al giorno alla stessa dose giornaliera, l'efficacia del trattamento aumenta leggermente (A).

Pedersen S. et al. ha dimostrato che basse dosi di ICS riducono la frequenza delle riacutizzazioni e la necessità di beta2-agonisti, migliorano la funzione respiratoria, ma per un migliore controllo del processo infiammatorio nelle vie aeree e la massima riduzione dell'iperreattività bronchiale, sono necessarie dosi elevate di questi farmaci.

Fino a poco tempo fa, gli ICS non venivano utilizzati per trattare le riacutizzazioni dell’asma, perché erano considerati meno efficaci nelle riacutizzazioni rispetto ai corticosteroidi sistemici. Numerosi studi indicano l’elevata efficacia dell’assunzione di corticosteroidi sistemici durante le riacutizzazioni dell’asma (livello di evidenza A). Tuttavia, a partire dagli anni '90 del secolo scorso, quando apparvero i nuovi ICS attivi (BUD e AF), iniziarono ad essere utilizzati per trattare le esacerbazioni dell'asma. Numerosi studi clinici hanno dimostrato che l’efficacia di ICS BUD e FP ad alte dosi in un ciclo breve (2 - 3 settimane) non differisce dall’efficacia del desametasone nel trattamento trattamento polmonare e grave esacerbazione dell’asma. L'uso di corticosteroidi inalatori durante l'esacerbazione dell'asma consente di ottenere la normalizzazione delle condizioni cliniche dei pazienti e degli indicatori della funzionalità respiratoria senza causare effetti collaterali sistemici.

La maggior parte degli studi hanno dimostrato una moderata efficacia degli ICS nel trattamento delle riacutizzazioni dell’asma, che varia dal 50 al 70% quando si utilizza una dose doppia (rispetto alla dose della terapia di base) di FA, e un aumento dell’efficacia del trattamento con gli ICS. uso aggiuntivo del salmeterolo, un agonista beta 2 a lunga durata d'azione, dal 10 al 15%. In conformità con le raccomandazioni del consenso internazionale sul trattamento dell'asma bronchiale, un'alternativa all'aumento della dose del farmaco se è impossibile garantire un controllo ottimale dell'asma utilizzando ICS a dosi basse e medie è la prescrizione di b-a lunga durata d'azione agonisti.

L’effetto potenziato degli ICS quando combinati con agonisti dei recettori beta2-adrenergici a lunga durata d’azione in pazienti con BPCO è stato dimostrato nello studio randomizzato, controllato, in doppio cieco TRISTAN (Trial of Inhaled Steroids and Long-acting beta2-agonists), che ha incluso 1465 pazienti. Con la terapia di combinazione (FP 500 mcg + salmeterolo 50 mcg 2 volte al giorno), la frequenza delle riacutizzazioni della BPCO è diminuita del 25% rispetto al placebo. La terapia di combinazione ha fornito un effetto più pronunciato nei pazienti con BPCO grave, nei quali di cui il FEV1 iniziale era inferiore al 50% del previsto th.

L'efficacia dei farmaci utilizzati per l'asma dipende in gran parte dalla modalità di somministrazione , che influenza la deposizione del farmaco nelle vie respiratorie. La deposizione polmonare di farmaci quando si utilizzano vari sistemi di somministrazione varia dal 4 al 60% della dose somministrata. Esiste una chiara relazione tra il deposito polmonare e l’effetto clinico del farmaco. Introdotti nella pratica clinica nel 1956, gli inalatori di aerosol predosati (MDI) sono i dispositivi inalatori più comuni. Quando si utilizza un MDI, circa il 10-30% del farmaco (in caso di inalazione senza distanziatore) entra nei polmoni e quindi nella circolazione sistemica. La maggior parte del farmaco, pari a circa il 70-80%, si deposita nella cavità orale e nella laringe e viene ingerito. Gli errori nell’uso dei pMDI raggiungono il 60%, portando ad un’erogazione insufficiente sostanza medicinale nel tratto respiratorio e, quindi, ridurre l’efficacia della terapia con ICS. L'utilizzo di uno spaziatore consente di ridurre fino al 10% la distribuzione del farmaco nel cavo orale e di ottimizzare il flusso del principio attivo nelle vie respiratorie, poiché non richiede il coordinamento assoluto delle azioni del paziente.

Quanto più grave è l’asma del paziente, tanto meno efficace è la terapia con gli aerosol dosati convenzionali, poiché solo il 20-40% dei pazienti è in grado di riprodurre la tecnica inalatoria corretta durante il loro utilizzo. A questo proposito recentemente sono stati realizzati nuovi inalatori che non richiedono al paziente di coordinare i movimenti durante l'inalazione. In questi dispositivi di somministrazione, la somministrazione del farmaco viene attivata dall'inalazione del paziente, questi sono i cosiddetti BOI (Breathe Operated Inhaler) - un inalatore attivato dal respiro; Questi includono l’inalatore Easi-Breath (respirazione leggera “easy-breeze”). Attualmente, Beclazon Eco Easy Breathing è registrato in Ucraina. Gli inalatori di polvere secca (dipihaler (Flochal, Budecort), discus (Flixotide (FP), Seretide - FP + salmeterolo), i nebulizzatori sono dispositivi di somministrazione che garantiscono una dose ottimale di ICS e riducono gli effetti collaterali indesiderati della terapia. Il BUD somministrato tramite Turbuhaler ha lo stesso effetto effetto , come una doppia dose di BUD in un aerosol dosato.

L’inizio precoce della terapia antinfiammatoria con ICS riduce il rischio di sviluppare alterazioni irreversibili nelle vie aeree e migliora il decorso dell’asma. L'inizio tardivo del trattamento con ICS porta successivamente a prestazioni inferiori nei test funzionali (Livello di evidenza: C).

Lo studio randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo START (Inhaled Steroid Treatment as Regular Therapy in Early Asthma Study) ha dimostrato che quanto prima si inizia la terapia di base con ICS per l’asma, tanto più lieve progredisce la malattia. I risultati di START sono stati pubblicati nel 2003. L'efficacia della terapia BUD precoce è stata confermata da un aumento degli indicatori di funzionalità respiratoria.

Il trattamento a lungo termine con ICS migliora o normalizza la funzione polmonare, riduce le fluttuazioni giornaliere del picco di flusso espiratorio, la necessità di broncodilatatori e corticosteroidi per uso sistemico, fino alla loro completa abolizione. Inoltre, con l'uso a lungo termine dei farmaci, diminuisce la frequenza delle riacutizzazioni, dei ricoveri ospedalieri e della mortalità dei pazienti.

Neffetti desiderabili degli ICS o sicurezza del trattamento

Nonostante il fatto che gli ICS abbiano un effetto locale sulle vie respiratorie, esistono informazioni contrastanti sulla manifestazione degli effetti sistemici avversi (EA) degli ICS, dalla loro assenza a manifestazioni pronunciate che rappresentano un rischio per i pazienti, soprattutto i bambini. Questi NE includono la soppressione della funzione della corteccia surrenale, effetti sul metabolismo osseo, lividi e assottigliamento della pelle, candidosi cavità orale, formazione di cataratta.

È stato dimostrato in modo convincente che la terapia a lungo termine con ICS non porta ad un cambiamento significativo nella struttura del tessuto osseo, non influenza il metabolismo dei lipidi, sistema immunitario, non aumenta il rischio di sviluppare cataratta sottocapsulare. Tuttavia, continuano a essere discusse le questioni riguardanti il ​​potenziale impatto degli ICS sul tasso di crescita lineare dei bambini e sullo stato dell'asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA).

Le manifestazioni degli effetti sistemici sono determinate principalmente dalla farmacocinetica del farmaco e dipendono dalla quantità totale di corticosteroidi forniti nella circolazione sistemica (biodisponibilità sistemica)e l'autorizzazione di GCS. Pertanto, il fattore principale che determina l'efficacia e la sicurezza degli ICS è la selettività del farmacorelazione al tratto respiratorio - presenza di altabassa attività antinfiammatoria locale e bassa attività sistemica (Tabella 2).

Tavolo 2 . Selettività degli ICS e attività sistemica degli ICS

ICS	Attività locale	Attività del sistema	Rapporto attività locale/sistemica
GERMOGLIO	1,0	1,0	1,0
BDP	0,4	3,5	0,1
INFLUENZA	0,7	12,8	0,05
TAAA	0,3	5,8	0,05

La sicurezza degli ICS è determinata principalmente daCiò è dovuto alla sua biodisponibilità dal tratto gastrointestinale ed è inversamente proporzionale ad essa. PeLa biodisponibilità orale di vari ICS varia da meno dell'1% al 23%. PrimoL'uso di un distanziatore e il risciacquo della bocca dopo l'inalazione riducono significativamente la biodisponibilità oraleDisponibilità (livello di evidenza B). La biodisponibilità orale è quasi pari a zero per AF e 6-13% per BUD, mentre la biodisponibilità per inalazione di ICS èvaria da 20 (FP) a 39% (FLU).

La biodisponibilità sistemica degli ICS è la somma della biodisponibilità per inalazione e orale. BDP ha una biodisponibilità sistemica di circa il 62%, leggermente superiore a quella di altri ICS.

Gli ICS hanno una clearance rapida, il loro valore coincide approssimativamente con il valore del flusso sanguigno epatico e questo è uno dei motivi delle manifestazioni minime della NE sistemica. Gli ICS entrano nella circolazione sistemica, dopo aver attraversato il fegato, principalmente sotto forma di metaboliti inattivi, ad eccezione del metabolita attivo del BDP - beclometasone 17-monopropionato (17-BMP) (circa 26%) e solo una piccola parte (dal 23% del TAA a meno dell'1% del FP) - sotto forma di farmaco immodificato. Durante il primo passaggio attraverso il fegato vengono inattivati ​​circa il 99% di FP e MF, il 90% di BUD, l'80-90% di TAA e il 60-70% di BDP. L’elevata attività metabolica dei nuovi ICS (FP e MF, la frazione principale che garantisce la loro attività sistemica, non supera il 20% della dose assunta (solitamente non superiore a 750-1000 µg/giorno)) può spiegare il loro migliore profilo di sicurezza rispetto ad altri ICS, e la probabilità di sviluppare eventi avversi da farmaci clinicamente significativi è estremamente bassa e, se si verificano, sono generalmente lievi e non richiedono l’interruzione della terapia.

Tutti gli effetti sistemici elencati degli ICS sono una conseguenza della loro capacità, come agonisti dei recettori GCS, di influenzare la regolazione ormonale nell'asse HPA. Pertanto, le preoccupazioni di medici e pazienti associate all'uso degli ICS possono essere completamente giustificate. Allo stesso tempo, alcuni studi non hanno dimostrato un effetto significativo degli ICS sull’asse HPA.

Di grande interesse è l'MF, un nuovo ICS ad altissima attività antinfiammatoria, privo di biodisponibilità. In Ucraina è rappresentato solo dallo spray nasale Nasonex.

Alcuni effetti tipici della GCS non sono mai stati notati con l'uso degli ICS, come quelli associati alle proprietà immunosoppressive di questa classe di farmaci o allo sviluppo di cataratta sottocapsulare.

Tabella 3. CONstudi comparativi sugli ICS, che includevano la determinazione dell'effetto terapeuticoATattività e attività sistemica sulla base dei livelli basali di cortisolo sierico o di un test di stimolazione con analoghi dell'ACTH.

Numero di pazienti	ICS/dose giornaliera mcg di due farmaci	Efficienza (PEF mattutino*)	Attività del sistema
672 adulti	FP/100, 200, 400, 800 iBDP/400	FP 200 = BDP 400	FP 400 = BDP 400
36 adulti	BDP/1500 e BUD/1600	BDP = BUD	BDP = BUD - nessun effetto
398 bambini	BDP/400 e FP/200	FP > BDP	FP = BDP - nessun effetto
30 adulti	BDP/400 e BUD/400	BDP = BUD	BDP = BUD - nessun effetto
28 adulti	BDP/1500 e BUD/1600	BDP = BUD	BDP = BUD
154 adulti	BDP/2000 e FP/1000	FP = BDP	BDP > FP
585 adulti	BDP/1000 e FP/500	FP = BDP	FP = BDP - nessun effetto
274 adulti	BDP/1500 e FP/1500	FP > BDP	BDP = AF – nessun effetto
261 adulti	BDP/400 e FP/200	FP = BDP	BDP > FP
671 adulti	BUD/1600 e FP/1000,2000	PQ 1000 > BUD, PQ 2000 > BUD	FP 1000 = BUD, FP 2000 > BUD
134 adulti	BDP/1600 e FP/2000	FP = BDP	FP > BDP
518 adulti	BUD/1600 e FP/800	FP > GERMOGLIO	BUD > FP
229 bambini	BUD/400 e FP/400	FP > GERMOGLIO	BUD > FP
291 adulti	TAA/800 e FP/500	FP > TAAA	FP = TAA
440 adulti	INFLUENZA/1000 e FP/500	FP > INFLUENZA	FP = INFLUENZA
227 adulti	BUD/1200 e FP/500	BUD = AF	BUD > FP

Nota: * Picco di flusso espiratorio del PEF

Dipendenza dell'effetto sistemico degli ICS dalla dosefarmaco non è evidente, i risultati della ricerca sono contraddittori (Tabella 3). NonGuardando alle domande che sorgono, i casi clinici presentati ci fanno riflettere sulla sicurezzapericoli della terapia a lungo termine con alte dosi di ICS. Probabilmente ci sono pazienti che sono altamente sensibili alla terapia steroidea. Scopodosi elevate di ICS in tali soggetti possono causare un aumento dell'incidenza di attacchi sistemicieffetti collaterali. I fattori che determinano l’elevata sensibilità del paziente al GCS sono ancora sconosciuti. Si può solo notare che il numero di taliI pazienti sono molto pochi (4 casi descritti per16 milioni di pazienti/anno di solo utilizzoFP dal 1993).

La preoccupazione maggiore riguarda il potenziale impatto degli ICS sulla crescita dei bambini, dal momento che questi farmaci vengono solitamente utilizzati per un lungo periodo. La crescita dei bambini con asma che non ricevono corticosteroidi in alcuna forma può essere influenzata da una serie di fattori, quali: atopia concomitante, gravità dell'asma, sesso e altri. È probabile che l’asma infantile sia associato ad un certo ritardo della crescita, sebbene non comporti una riduzione dell’altezza finale dell’adulto. A causa dei numerosi fattori che influenzano la crescita dei bambini con asma, la ricerca si è concentrata riguardante l’effetto dei corticosteroidi inalatori o sistemici sulla crescita,avere risultati contrastanti.

Gli effetti collaterali locali degli ICS comprendono: candidosi del cavo orale e dell'orofaringe, disfonia, talvolta tosse derivante da irritazione delle vie respiratorie superiori, broncospasmo paradosso.

Quando si assumono basse dosi di ICS, l'incidenza degli effetti collaterali locali è bassa. Pertanto, la candidosi orale si verifica nel 5% dei pazienti che utilizzano basse dosi di ICS e fino al 34% dei pazienti che utilizzano dosi elevate di questi farmaci. La disfonia è osservata nel 5-50% dei pazienti che utilizzano ICS; il suo sviluppo è associato anche a dosi più elevate di farmaci. In alcuni casi, quando si utilizza ICS, può svilupparsi una tosse riflessa. Il broncospasmo paradosso può svilupparsi in risposta alla somministrazione di ICS effettuata utilizzando un MDI. Nella pratica clinica, l’uso di farmaci broncodilatatori spesso maschera questo tipo di broncocostrizione.

Pertanto, gli ICS sono stati e rimangono la pietra angolare della terapia dell’asma nei bambini e negli adulti. La sicurezza dell’uso a lungo termine di dosi basse e medie di ICS è fuori dubbio. La somministrazione a lungo termine di dosi elevate di ICS può portare allo sviluppo di effetti sistemici, i più significativi dei quali sono il rallentamento della RCP nei bambini e la soppressione della funzione surrenale.

Le più recenti raccomandazioni internazionali per il trattamento dell'asma negli adulti e nei bambini suggeriscono la prescrizione di una terapia di associazione con ICS e beta-2 agonisti a lunga durata d'azione in tutti i casi in cui l'uso di basse dosi di ICS non ottiene alcun effetto. La fattibilità di questo approccio è confermata non solo dalla sua maggiore efficienza, ma anche dal suo migliore profilo di sicurezza.

La prescrizione di dosi elevate di ICS è consigliabile solo se la terapia di combinazione è inefficace. Probabilmente, in questo caso, la decisione di utilizzare dosi elevate di ICS dovrebbe essere presa da uno pneumologo o da un allergologo. Dopo aver ottenuto un effetto clinico, è consigliabile titolare la dose di ICS al valore efficace più basso. Nel caso del trattamento a lungo termine dell'asma con dosi elevate di ICS, è necessario il monitoraggio della sicurezza, che può includere la misurazione della RCP nei bambini e la determinazione dei livelli di cortisolo al mattino.

La chiave per il successo della terapia è la relazione tra paziente e medico e l’atteggiamento del paziente nei confronti della compliance al trattamento.

Va ricordato che questo installazione generale. Non è escluso un approccio individuale al trattamento dei pazienti con asma, quando il medico sceglie il farmaco, il regime e la dose della sua somministrazione. Se il medico, sulla base delle raccomandazioni degli accordi sulla gestione dell'asma, si lascia guidare dalle sue conoscenze, dalle informazioni esistenti e dall'esperienza personale, il successo del trattamento è garantito.

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