تنظيم عملية الانتشار. دورة الخلية وتنظيمها مستقبلات عامل النمو

. الباب الثاني
تكاثر الخلايا. مشاكل تكاثر خلويفي الطب.
2.1. دورة حياة الخلية.
تقول نظرية الخلية أن الخلايا تنشأ من الخلايا بتقسيم الأصل. يستثني هذا الحكم تكوين الخلايا من مادة غير خلوية. يسبق الانقسام الخلوي مضاعفة جهاز الكروموسوم الخاص بهم ، وتخليق الحمض النووي في كل من الكائنات حقيقية النواة والكائنات بدائية النواة.

يسمى وقت وجود الخلية من الانقسام إلى الانقسام بالخلية أو دورة الحياة. تختلف قيمته بشكل كبير: بالنسبة للبكتيريا تتراوح من 20 إلى 30 دقيقة ، وللحذاء 1-2 مرات في اليوم ، وللأميبا حوالي 1.5 يوم. تمتلك الخلايا متعددة الخلايا أيضًا قدرة مختلفة على الانقسام. في بداية التطور الجنيني ، ينقسمون بشكل متكرر ، وفي الكائن الحي البالغ ، يفقدون هذه القدرة في الغالب ، عندما يصبحون متخصصين. ولكن حتى في الكائن الحي الذي وصل إلى التطور الكامل ، يجب أن تنقسم العديد من الخلايا لتحل محل الخلايا البالية التي تتساقط باستمرار ، وفي النهاية ، هناك حاجة إلى خلايا جديدة لعلاج الجروح.

لذلك ، في بعض مجموعات الخلايا ، يجب أن يحدث الانقسام طوال الحياة. بالنظر إلى هذا ، يمكن تقسيم جميع الخلايا إلى ثلاث فئات:

1. بحلول وقت ولادة الطفل ، تصل الخلايا العصبية إلى حالة عالية التخصص ، وتفقد القدرة على التكاثر ، وفي عملية التكوّن ، يتناقص عددها باستمرار. هذا الظرف له جانب واحد جيد. إذا كانت الخلايا العصبية تنقسم ، فإن الوظائف العصبية العليا (الذاكرة ، التفكير) ستضطرب.

2. هناك فئة أخرى من الخلايا عالية التخصص أيضًا ، ولكن بسبب تقشرها المستمر ، يتم استبدالها بأخرى جديدة ، ويتم تنفيذ هذه الوظيفة بواسطة خلايا من نفس الخط ، ولكنها ليست متخصصة بعد ولم تفقد القدرة على الانقسام. تسمى هذه الخلايا بالتجديد. مثال على ذلك الخلايا التي تتجدد باستمرار في ظهارة الأمعاء ، الخلايا المكونة للدم. حتى الخلايا أنسجة العظامقادرة على التكوّن من غير المتخصصين (يمكن ملاحظة ذلك أثناء التجديد الإصلاحي لكسور العظام). عادة ما تسمى مجموعات الخلايا غير المتخصصة التي تحتفظ بالقدرة على الانقسام بالخلايا الجذعية.

3. الفئة الثالثة من الخلايا هي استثناء ، عندما يمكن لخلايا عالية التخصص في ظل ظروف معينة أن تدخل الدورة الانقسامية. نحن نتحدث عن خلايا تتميز بعمر طويل وحيث نادراً ما يحدث انقسام الخلايا بعد النمو الكامل. مثال على ذلك خلايا الكبد. ولكن إذا تمت إزالة ثلثي الكبد من حيوان تجريبي ، فسيتم استعادته في أقل من أسبوعين إلى حجمه السابق. وكذلك خلايا الغدد التي تنتج الهرمونات: في ظل الظروف العادية ، القليل منها فقط قادر على التكاثر ، وفي ظل الظروف المتغيرة ، يمكن أن يبدأ معظمها في الانقسام.

تعني دورة الخلية التكرار المتكرر للأحداث المتتالية التي تستغرق فترة زمنية معينة. عادةً ما يتم تصوير العمليات الدورية بيانياً على أنها دوائر.

تنقسم دورة الخلية إلى جزأين: الانقسام والفاصل الزمني بين نهاية الانقسام الفتيلي وبداية المرحلة التالية - الطور البيني. أتاحت طريقة التصوير الشعاعي الذاتي إثبات أن الخلية في الطور البيني لا تؤدي وظائفها المتخصصة فحسب ، بل تصنع الحمض النووي أيضًا. كانت تسمى هذه الفترة من الطور البيني الاصطناعية (S). يبدأ بعد حوالي 8 ساعات من الانقسام وينتهي بعد 7-8 ساعات. كان يسمى الفاصل الزمني بين فترة S والانقسام ما قبل التخليق (G1 - 4 ساعات) بعد الاصطناعية ، قبل الانقسام نفسه - ما بعد التخليق (G2). على مدار حوالي ساعة.

وهكذا ، تتميز أربع مراحل في دورة الخلية للصلب ؛ الانقسام ، فترة G1 ، فترة S ، فترة G2.

إن إثبات حقيقة المضاعفة في الطور البيني للحمض النووي يعني أنه خلال فترة وجودها لا تستطيع الخلية أداء وظائف متخصصة ، فهي مشغولة بالبناء هياكل الخلايا، توليف مواد بناء، مما يوفر نمو الخلايا الوليدة ، وتراكم الطاقة المنفقة أثناء الانقسام نفسه ، وتوليف إنزيمات معينة لتكرار الحمض النووي. لذلك ، يجب على خلايا الطور البيني ، من أجل أداء وظائفها المحددة مسبقًا بواسطة البرنامج الجيني (لتصبح شديدة التخصص) ، أن تترك الدورة مؤقتًا أو بشكل دائم في فترة G0 ، أو تبقى في G1 الممتد (اختلافات كبيرة في حالة الخلايا من الفترتين G0 و G1 لم يتم ملاحظتهما ، حيث أن خلايا G0 يمكن أن تكون لكل دورة). وتجدر الإشارة بشكل خاص إلى أنه في الكائنات الناضجة متعددة الخلايا ، من المعروف أن غالبية الخلايا موجودة في فترة G0.

كما ذكرنا سابقًا ، تحدث الزيادة في عدد الخلايا فقط بسبب انقسام الخلية الأصلية ، والتي تسبقها مرحلة التكاثر الدقيق للمادة الوراثية وجزيئات الحمض النووي والكروموسومات.

يتضمن الانقسام الانقسامي حالات خلوية جديدة: تتحول الكروموسومات الطور البيني ، والمفككة ، والمضاعفة بالفعل إلى شكل مضغوط من الكروموسومات الانقسامية ، ويتم تشكيل جهاز انقسام متباين يشارك في نقل الكروموسوم ، وتتباعد الكروموسومات إلى أقطاب متقابلة ، ويحدث التحريك الخلوي. عادة ما تنقسم عملية التقسيم غير المباشر إلى المراحل الرئيسية التالية: الطور الأولي ، الطور ، الطور ، الطور البعيدة. الانقسام مشروط ، لأن الانقسام هو عملية مستمرة ويحدث تغيير الطور تدريجياً. المرحلة الوحيدة التي لها بداية حقيقية هي الطور ، وفيها

تبدأ الكروموسومات في الانفصال. تختلف مدة المراحل الفردية (في المتوسط ، الطور الأولي والطور البعيدة - 30-40 "، الطور الطوري والطور الطوري - 7-15"). في بداية الانقسام الفتيلي ، تحتوي الخلية البشرية على 46 كروموسومًا ، كل منها يتكون من نصفين متطابقين - كروماتيدات (يسمى الكروماتيد أيضًا كروموسوم S ، والكروموسوم المكون من 2 كروموسوم هو كروموسوم د).

واحدة من أكثر الظواهر الملحوظة في الانقسام هو تشكيل مغزل الانشطار. يضمن محاذاة الكروموسومات d في مستوى واحد ، في منتصف الخلية ، وحركة الكروموسومات S إلى القطبين. يتم تشكيل مغزل الانقسام بواسطة مريكزات مركز الخلية. تتشكل الأنابيب الدقيقة في السيتوبلازم من بروتين توبولين.

في فترة G1 ، تحتوي كل خلية على مركزين ، وبحلول وقت الانتقال إلى فترة G2 ، يتم تكوين مركز ابنة بالقرب من كل مركز ويتم تكوين زوجين منهم في المجموع.

في الطور الأولي ، يبدأ زوج واحد من المريكزات في التحرك إلى قطب واحد ، والآخر إلى الآخر.

بين أزواج المريكزات تجاه بعضها البعض ، تبدأ مجموعة من الأنابيب الدقيقة بين القطبين والكروموسومات في التكون.

يتفكك الغلاف النووي في نهاية الطور ، وتختفي النواة من الوجود ، وتتصاعد الكروموسومات (د) ، ويتحرك مغزل الانقسام إلى منتصف الخلية ، وتكون الكروموسومات d في الفجوات بين الأنابيب الدقيقة للمغزل.

أثناء الطور ، تتكثف الكروموسومات D من الهياكل الخيطية إلى الهياكل على شكل قضيب. التقصير والسمك (تستمر الكروموسومات d لبعض الوقت في الطور الفوقي ، ونتيجة لذلك يكون للكروموسومات d الطورية كثافة كافية. يكون السنترومير مرئيًا بوضوح في الكروموسومات ، ويقسمها إلى متساويين أو أكتاف غير مستوية، تتكون من 2 كروموسومات S متجاورة (كروماتيدات). في بداية الطور الصاعد ، تبدأ الكروموسومات S (الكروماتيدات) في الانتقال من المستوى الاستوائي إلى القطبين. يبدأ Anaphase بتقسيم المنطقة المركزية لكل كروموسومات ، ونتيجة لذلك يتم فصل الكروموسومين S لكل كروموسوم d تمامًا عن بعضهما البعض. نتيجة لذلك ، تتلقى كل خلية ابنة مجموعة متطابقة من 46 كروموسوم S. بعد انقسام السنترومير ، يبدأ نصف كروموسومات 92 S في التحرك نحو قطب واحد ، والنصف الآخر نحو الآخر.

حتى اليوم ، لم يتم تأسيسها بدقة تحت تأثير ما يجبر حركة الكروموسومات على القطبين. هناك عدة إصدارات:

1. توجد خيوط تحتوي على الأكتين في مغزل الانقسام (بالإضافة إلى بروتينات العضلات الأخرى) ، ومن الممكن أن تتولد هذه القوة بنفس الطريقة كما في خلايا العضلات.

2. ترجع حركة الكروموسومات إلى انزلاق الأنابيب الدقيقة الصبغية على طول الأنابيب الدقيقة المستمرة (بين القطبية) ذات القطبية المعاكسة (Mak-Itosh ، 1969 ، Margolis ، 1978).

3. يتم تنظيم سرعة حركة الكروموسوم بواسطة الأنابيب الدقيقة الحركية لضمان الفصل المنظم للكروماتيدات. على الأرجح ، تتعاون جميع الآليات المذكورة أعلاه لتنفيذ التوزيع الدقيق رياضيًا للمادة الوراثية بين الخلايا الوليدة.

بحلول نهاية الطور الطور وبداية الطور النهائي ، في منتصف الخلية الممدودة ، يبدأ تكوين انقباض ، ويشكل ما يسمى الأخدود التكسير ، والذي يقسم الخلية إلى خليتين ابنتيتين. تشارك خيوط الأكتين في تكوين الأخدود. ولكن مع تعمق الأخدود ، تترابط الخلايا ببعضها بواسطة حزمة من الأنابيب الدقيقة ، تسمى الجسم المتوسط ، والباقي منها موجود أيضًا في الطور البيني لبعض الوقت. بالتوازي مع الحركية الخلوية ، في كل كروموسومات قطب تتفكك بترتيب عكسي من الكروموسومات إلى المستوى النووي. أخيرًا ، تأخذ المادة الوراثية شكل كتل من الكروماتين ، إما معبأة بكثافة أو غير مكثفة. يتم إعادة تشكيل النواة ، الغشاء النووي المحيط بالكروماتين والكاريوبلازم. وبالتالي ، نتيجة لانقسام الخلايا الانقسامية ، تكون الخلايا الوليدة حديثًا متطابقة مع بعضها البعض وهي نسخة من الخلية الأم ، وهو أمر مهم للنمو والتطور والتمايز اللاحق للخلايا والأنسجة.
2.2. آلية تنظيم النشاط الانقسامي
يضمن الحفاظ على عدد الخلايا عند مستوى معين وثابت التوازن العام. على سبيل المثال ، عدد كريات الدم الحمراء والكريات البيض في جسم صحيمستقرة نسبيًا ، على الرغم من حقيقة أن هذه الخلايا تموت ، إلا أنها تتجدد باستمرار. لذلك ، يجب تنظيم معدل تكوين الخلايا الجديدة لمطابقة معدل موت الخلية.

للحفاظ على التوازن ، من الضروري أن يكون عدد الخلايا المتخصصة المختلفة في الجسم والوظائف التي يجب أن تؤديها تحت سيطرة آليات تنظيمية مختلفة تحافظ عليها جميعًا في حالة مستقرة.

في كثير من الحالات ، تُعطى الخلايا إشارة مفادها أنه يجب عليها زيادة نشاطها الوظيفي ، وقد يتطلب ذلك زيادة في عدد الخلايا. على سبيل المثال ، إذا انخفض محتوى الكالسيوم في الدم ، فإن خلايا الغدة الجار درقية تزيد من إفراز الهرمون ، ويصل مستوى الكالسيوم إلى القاعدة. ولكن إذا كان النظام الغذائي للحيوان يفتقر إلى الكالسيوم ، فلن يؤدي الإنتاج الإضافي للهرمون إلى زيادة محتوى هذا العنصر في الدم ، وفي هذه الحالة ، الخلايا الغدة الدرقيةتبدأ في الانقسام بشكل مكثف ، بحيث تؤدي الزيادة في عددها إلى زيادة أخرى في تخليق الهرمون. وبالتالي ، يمكن أن يؤدي انخفاض وظيفة أو أخرى إلى زيادة عدد الخلايا التي توفر هذه الوظائف.

في الأشخاص الذين يدخلون المرتفعات ، يزداد عدد خلايا الدم الحمراء بشكل حاد (على ارتفاع أقل من 02) من أجل تزويد الجسم بـ الكمية اللازمةالأكسجين. تستجيب خلايا الكلى لانخفاض الأكسجين وتزيد من إفراز الإريثروبويتين ، مما يعزز تكون الدم. بعد تكوين عدد كافٍ من كريات الدم الحمراء الإضافية ، يختفي نقص الأكسجة وتقلل الخلايا التي تنتج هذا الهرمون من إفرازه إلى المستوى المعتاد.

لا يمكن للخلايا المتمايزة تمامًا أن تنقسم ، ولكن يمكن مع ذلك زيادتها بواسطة الخلايا الجذعية التي تُشتق منها. لا يمكن أن تنقسم الخلايا العصبية تحت أي ظرف من الظروف ، لكن يمكنها زيادة وظيفتها عن طريق زيادة عملياتها ومضاعفة الروابط بينها.

وتجدر الإشارة إلى أن نسبة الأحجام الإجمالية للأعضاء المختلفة عند البالغين تظل ثابتة إلى حد ما. مع حدوث انتهاك مصطنع للنسبة الحالية لحجم العضو ، فإنه يميل إلى الوضع الطبيعي (يؤدي إزالة كلية واحدة إلى زيادة في الأخرى).

أحد المفاهيم التي تشرح هذه الظاهرة هو أن تكاثر الخلايا ينظمه مواد خاصة - كالونات. يُعتقد أنها خاصة بالخلية. أنواع مختلفةوأنسجة الجهاز. يُعتقد أن انخفاض عدد الكالونات يحفز تكاثر الخلايا ، على سبيل المثال ، أثناء التجديد. حاليًا ، تتم دراسة هذه المشكلة بعناية من قبل العديد من المتخصصين. تم الحصول على بيانات تفيد بأن الكالونات عبارة عن بروتينات سكرية ذات وزن جزيئي يتراوح بين 30.000 - 50000.

2.3 أنواع غير منتظمة من تكاثر الخلايا
أميتوسيس. الانقسام المباشرأو amitosis ، الموصوف قبل الانقسام الانقسامي ، ولكنه أقل شيوعًا. Amitosis هو انقسام خلوي تكون فيه النواة في حالة الطور البيني. في هذه الحالة ، لا يوجد تكاثف للكروموسومات وتشكيل مغزل انقسام. بشكل رسمي ، يجب أن يؤدي التصلب إلى ظهور خليتين ، ولكن في أغلب الأحيان يؤدي إلى انقسام النواة وظهور خليتين أو خلايا متعددة النواة.

يبدأ الانقسام amitotic بتفتيت النواة ، يليها انقسام النواة عن طريق الانقباض (أو الانقلاب). قد يكون هناك انقسام متعدد للنواة ، وعادة ما يكون حجمها غير متساو (في العمليات المرضية). أظهرت العديد من الملاحظات أن amitosis يحدث دائمًا تقريبًا في الخلايا التي عفا عليها الزمن ، والمنحلة وغير قادرة على إنتاج عناصر قيمة في المستقبل. لذلك ، عادةً ما يحدث الانقسام amitotic في الأغشية الجنينية للحيوانات ، في الخلايا الجرابية للمبيض ، في الخلايا العملاقة للأرومة الغاذية. Amitosis له قيمة إيجابية في عملية تجديد الأنسجة أو الأعضاء (amitosis التجديدي). يقترن التصلب في الخلايا الشائخة باضطرابات في عمليات التخليق الحيوي ، بما في ذلك النسخ ، وإصلاح الحمض النووي ، وكذلك النسخ والترجمة. يتغيرون الخصائص الفيزيائية والكيميائيةبروتينات الكروماتين لنواة الخلية ، وتكوين السيتوبلازم ، وبنية ووظائف العضيات ، والتي تنطوي على اضطرابات وظيفية على جميع المستويات اللاحقة - الخلوية والأنسجة والعضو والكائن الحي. مع زيادة التدمير وتلاشي الاستعادة ، يحدث موت الخلايا الطبيعي. في كثير من الأحيان يحدث amitosis في العمليات الالتهابية والأورام الخبيثة (amitosis المستحث).

بطانة الرحم.عندما تتعرض الخلايا لمواد تدمر الأنابيب الدقيقة للمغزل ، يتوقف الانقسام ، وتستمر الكروموسومات في دورة تحولاتها: التكاثر ، مما يؤدي إلى التكوين التدريجي للخلايا متعددة الصيغ الصبغية - 4 ص .8 ص ، إلخ. تسمى عملية التحول هذه بإنتاج داخلي. تُستخدم قدرة الخلايا على الانتباذ البطاني في تربية النباتات للحصول على خلايا بمجموعة متعددة من الكروموسومات. لهذا ، يتم استخدام الكولشيسين ، فينبلاستين ، والتي تدمر خيوط مغزل الأكروماتين. تختلف الخلايا متعددة الصيغ الصبغية (ثم النباتات البالغة) مقاسات كبيرة، والأعضاء النباتية من هذه الخلايا كبيرة ، مع إمدادات كبيرة من العناصر الغذائية. في البشر ، يحدث التكاثر الداخلي في بعض خلايا الكبد وخلايا عضلة القلب.

نتيجة أخرى أكثر ندرة لداء البطانة هي الخلايا متعددة الخطوط. مع تعدد الأضلاع في الفترة S ، نتيجة لتكرار وعدم انفصال خيوط الكروموسوم ، يتم تكوين بنية متعددة الشعيرات. وهي تختلف عن الكروموسومات الانقسامية بأحجام كبيرة (200 مرة أطول). تم العثور على هذه الخلايا في الغدد اللعابية للحشرات dipteran ، في النوى الكبيرة من ciliates. تظهر الانتفاخات والنفثات (مواقع النسخ) على الكروموسومات متعددة الخطوط - تعبير عن النشاط الجيني. هذه الكروموسومات هي أهم شيء في البحث الجيني.
2.4 مشاكل تكاثر الخلايا في الطب.
كما هو معروف ، الأقمشة السرعه العاليهيعد تجديد الخلايا أكثر حساسية لتأثيرات العديد من المطفرات من الأنسجة التي تتجدد الخلايا فيها ببطء. ومع ذلك ، على سبيل المثال ، ضرر إشعاعيقد لا تظهر على الفور ولا تضعف بالضرورة مع العمق ، وفي بعض الأحيان تتلف الأنسجة العميقة أكثر من الأنسجة السطحية. عندما يتم تشعيع الخلايا بالأشعة السينية أو أشعة جاما ، تحدث انتهاكات جسيمة في دورة حياة الخلايا: الكروموسومات الانقسامية تغير شكلها ، وتنكسر ، يليها اتصال غير صحيح للشظايا ، وأحيانًا تختفي الأجزاء الفردية من الكروموسومات تمامًا. قد تحدث حالات شذوذ في المغزل (لم يتم تكوين قطبين في الخلية ، ولكن ثلاثة) ، مما يؤدي إلى فصل الكروماتيد غير المتكافئ. أحيانًا يكون تلف الخلايا (الجرعات الكبيرة من الإشعاع) أمرًا بالغ الأهمية لدرجة أن جميع محاولات الخلية لبدء الانقسام لا تنجح ويتوقف الانقسام.

يفسر التأثير المماثل للإشعاع ، جزئيًا ، استخدامه في علاج الأورام. الغرض من التشعيع ليس قتل الخلايا السرطانية في الطور البيني ، ولكن جعلها تفقد قدرتها على الانقسام ، مما يؤدي إلى إبطاء نمو الورم أو إيقافه. يمكن أن يتسبب الإشعاع بجرعات غير قاتلة للخلايا في حدوث طفرات ، مما يؤدي إلى زيادة تكاثر الخلايا المتغيرة ويؤدي إلى نمو خبيث ، كما يحدث غالبًا لأولئك الذين عملوا مع الأشعة السينية ، دون علمهم بخطرها.

يتأثر تكاثر الخلايا بالعديد من المواد الكيميائية ، بما في ذلك الأدوية. على سبيل المثال ، كان قلويد الكولشيسين (الموجود في كولشيكوم كورم) هو الأول دواء، مما يخفف من آلام المفاصل مع النقرس. اتضح أن له أيضًا تأثيرًا آخر - لوقف الانقسام عن طريق الارتباط ببروتينات التوبولين التي تتكون منها الأنابيب الدقيقة. وهكذا ، فإن الكولشيسين ، مثل العديد من الأدوية الأخرى ، يمنع تكوين مغزل الانشطار.

على هذا الأساس ، تُستخدم القلويدات مثل فينبلاستين وفينكريستين لعلاج أنواع معينة من الأورام الخبيثة ، التي تدخل ترسانة الأدوية الحديثة المضادة للسرطان للعلاج الكيميائي. وتجدر الإشارة إلى أن قدرة المواد مثل الكولشيسين على وقف الانقسام الفتيلي تستخدم كطريقة لتحديد الكروموسومات لاحقًا في علم الوراثة الطبية.

من الأهمية بمكان للطب قدرة الخلايا المتمايزة (علاوة على ذلك ، الجنس) على الحفاظ على قدرتها على الانتشار ، مما يؤدي أحيانًا إلى تطور أورام في المبيض ، حيث تظهر طبقات الخلايا والأنسجة والأعضاء ، وهي "فوضى". تم الكشف عن شظايا من الجلد بصيلات الشعر، الشعر ، الأسنان المشوهة ، قطع العظام ، الغضاريف ، الأنسجة العصبية ، شظايا العين ، إلخ ، الأمر الذي يتطلب تدخل جراحي عاجل.

2.5 علم أمراض تكاثر الخلايا
شذوذ الدورة الانقسامية.. يمكن تغيير الإيقاع الانقسامي ، الذي عادة ما يكون مناسبًا للحاجة إلى استعادة الخلايا الميتة الشيخوخة ، في ظل الظروف المرضية. لوحظ تباطؤ إيقاع في الشيخوخة أو الأنسجة منخفضة الأوعية الدموية ، لوحظ زيادة في الإيقاع في الأنسجة مع أنواع مختلفة من الالتهابات ، والتأثيرات الهرمونية ، والأورام ، إلخ.

الخلية هي الوحدة الأساسية لجميع الكائنات الحية. لا توجد حياة خارج الزنزانة. يحدث تكاثر الخلية فقط عن طريق تقسيم الخلية الأصلية ، والتي يسبقها استنساخ مادتها الوراثية. يحدث تنشيط الانقسام الخلوي بسبب تأثير العوامل الخارجية أو الداخلية عليه. تسمى عملية انقسام الخلية منذ لحظة تفعيلها بالانتشار. بمعنى آخر ، التكاثر هو تكاثر الخلايا ، أي زيادة في عدد الخلايا (في الثقافة أو الأنسجة) التي تحدث عن طريق الانقسامات الانقسامية. يُشار عادةً إلى عمر الخلية على هذا النحو ، من الانقسام إلى الانقسام ، باسم دورة الخلية.

مقدمة 3
الفصل الأول.الانتشار 4
دورة الخلية 5
تنظيم دورة الخلية 6
المنظمون الخارجيون للانتشار 7
المنظمون الداخليون للانتشار 7
مسارات تنظيم CDK 8
اللائحة G1 المرحلة 10
تنظيم المرحلة 11
اللائحة G2 المرحلة 12
تنظيم الانقسام 12
تلف الحمض النووي 13
1.10.1 مسارات إصلاح كسر الشريط المزدوج للحمض النووي 13
1.10.2 الاستجابة الخلوية لتلف الحمض النووي وتنظيمه 14
1.11. تجديد الأنسجة 15
1.11.1 أشكال التجديد 16
1.11.2. تنظيم تجديد الأنسجة 17
الباب الثاني. 18- التهاب المفاصل الروماتويدي
2.1. السمات المميزةموت الخلايا المبرمج 19
2.2. آلية موت الخلايا المبرمج 19
2.3 دور موت الخلايا المبرمج في الحماية ضد أمراض الأورام 20
2.4 تنظيم موت الخلايا المبرمج 21
المراجع 24

يحتوي العمل على ملف واحد

سميت الجامعة التربوية الحكومية الروسية على اسم أ. آي. هيرزن

كلية الأحياء

عمل الدورة

تكاثر خلوي

SPb 2010
جدول المحتويات

مقدمة 3

الفصل الأول الانتشار 4

دورة الخلية 5
تنظيم دورة الخلية 6
المنظمون الخارجيون للانتشار 7
المنظمون الداخليون للانتشار 7
مسارات تنظيم CDK 8
تنظيم المرحلة G1 10
تنظيم المرحلة S. 11
تنظيم المرحلة G2 12
تنظيم الانقسام 12
تلف الحمض النووي 13

1.10.1 مسارات إصلاح كسر الشريط المزدوج للحمض النووي 13

1.10.2 الاستجابة الخلوية لتلف الحمض النووي وتنظيمه 14

1.11. تجديد الأنسجة 15

1.11.1 أشكال التجديد 16

1.11.2. تنظيم تجديد الأنسجة 17

الباب الثاني. موت الخلايا المبرمج 18

2.1. العلامات المميزة لموت الخلايا المبرمج 19

2.2. آلية موت الخلايا المبرمج 19

2.3 دور موت الخلايا المبرمج في الحماية من السرطان 20

2.4 تنظيم موت الخلايا المبرمج 21

فهرس 24

مقدمة

الخلية هي الوحدة الأساسية لجميع الكائنات الحية. لا توجد حياة خارج الزنزانة. يحدث تكاثر الخلية فقط عن طريق تقسيم الخلية الأصلية ، والتي يسبقها استنساخ مادتها الوراثية. يحدث تنشيط الانقسام الخلوي بسبب تأثير العوامل الخارجية أو الداخلية عليه. تسمى عملية انقسام الخلية من لحظة تنشيطهاالانتشار. بعبارة أخرى ، الانتشار - هذا هو تكاثر الخلية ، أي زيادة في عدد الخلايا (في الثقافة أو الأنسجة) التي تحدث عن طريق الانقسامات الانقسامية. يشار إلى عمر الخلية على هذا النحو ، من الانقسام إلى الانقسام ، على أنهدورة الخلية.

في جسم الإنسان البالغ ، تمتلك خلايا الأنسجة والأعضاء المختلفة قدرة غير متساوية على الانقسام. بالإضافة إلى ذلك ، مع تقدم العمر ، تقل شدة تكاثر الخلايا (أي الفترة الفاصلة بينيخفف ). هناك مجموعات من الخلايا فقدت تمامًا القدرة على الانقسام. هذه عادة ما تكون خلايا طرفية.التفاضلعلى سبيل المثال ناضجةالخلايا العصبية ، كريات الدم البيضاء الحبيبية، عضلات القلب . في هذا الصدد ، فإن جهاز المناعة هو استثناء.خلايا الذاكرة B و T.، والتي تكون في المرحلة الأخيرة من التمايز ، عندما يظهر منبه معين في الجسم على شكل منبه سابقًامولد المضاد قادرة على التكاثر. يقوم الجسم بتجديد الأنسجة باستمرار - أنواع مختلفة من الأنسجة الظهارية والأنسجة المكونة للدم. في مثل هذه الأنسجة ، توجد مجموعة من الخلايا التي تنقسم باستمرار ، لتحل محل أنواع الخلايا المستهلكة أو المحتضرة (على سبيل المثال ،خلايا القبو المعوية، خلايا الطبقة القاعدية من النسيج الطلائي ، الخلايا المكونة للدمنخاع العظم ). يوجد أيضًا في الجسم خلايا لا تتكاثر في ظل الظروف العادية ، ولكنها تكتسب هذه الخاصية مرة أخرى في ظل ظروف معينة ، على وجه الخصوص ، إذا لزم الأمر.تجديد الأنسجة والأعضاء.

يتم تنظيم عملية تكاثر الخلايا بشكل صارم من قبل الخلية نفسها (تنظيم دورة الخلية ، وقف أو تباطؤ التوليفمستبد عوامل النمو ومستقبلاتها) وبيئتها المكروية (عدم وجود اتصالات محفزة مع الخلايا المجاورة والمصفوفة ، توقف الإفراز و / أو التوليفباراكرين عوامل النمو). يؤدي انتهاك تنظيم الانتشار إلى انقسام الخلايا غير المحدود ، والذي بدوره يؤدي إلى تطوير عملية الأورام في الجسم.

الانتشار

يتم تنفيذ الوظيفة الرئيسية المرتبطة ببدء الانتشار بواسطةغشاء بلازميالخلايا. على سطحه تحدث الأحداث المرتبطة بانتقال الخلايا المستقرة إلى حالة نشطة تسبق الانقسام. يدرك غشاء البلازما للخلايا ، بسبب جزيئات المستقبل الموجودة فيه ، مختلف إشارات الانقسام الخلوي خارج الخلية ويوفر النقل إلى الخلية للمواد الضرورية المشاركة في بدء الاستجابة التكاثرية. يمكن أن تكون إشارات Mitogenic جهات الاتصال بين الخلايا ، وبين الخلية والمصفوفة ، بالإضافة إلى تفاعل الخلايا مع المركبات المختلفة التي تحفز دخولها إلىدورة الخلية والتي تسمى عوامل النمو. تبدأ الخلية التي تلقت إشارة الانقسام الخيطي للتكاثر عملية الانقسام.

دورة الخلية

دورة الخلية الكاملة يتكون من 4 مراحل: ما قبل التصنيع (G1) ،
الاصطناعية (S) ، ما بعد الاصطناعية (G2) والانقسام المناسب (M).
بالإضافة إلى ذلك ، هناك ما يسمى بفترة G0 ، والتي تتميز بها
حالة الراحة للخلية. في فترة G1 ، تحتوي الخلايا علىثنائي الصيغة الصبغية
محتوى الحمض النووي لكل نواة. خلال هذه الفترة ، يبدأ نمو الخلايا ،
ويرجع ذلك أساسًا إلى تراكم البروتينات الخلوية ، والذي يرجع إلى
زيادة كمية الحمض النووي الريبي لكل خلية. بالإضافة إلى ذلك ، تبدأ الاستعدادات لتخليق الحمض النووي. في فترة S التالية ، هناك مضاعفة للمبلغالحمض النووي وبالتالي يتضاعف عدد الكروموسومات. تسمى مرحلة ما بعد التخليق G2 أيضًا قبلية. في هذه المرحلة ، يحدث التوليف النشطمرنا (رسول RNA). يتبع هذه المرحلة الانقسام الفعلي للخلية إلى قسمين أو الانقسام.

تقسيم كل شيء الخلايا حقيقية النواةالمرتبط بتكثيف مضاعف (منسوخة) الكروموسومات. نتيجة الانقسام ، هؤلاءالكروموسومات يتم نقلهم إلى الخلايا الوليدة. هذا النوع من انقسام الخلايا حقيقية النواة - الانقسام الفتيلي (من الميتوس اليوناني - الخيوط) - هو الطريقة الكاملة الوحيدة لزيادة عدد الخلايا. تنقسم عملية الانقسام الانقسامي إلى عدة مراحل: الطور الأولي ، الطور الأولي ، الطور الطوري ، الطور الطوري ، الطور النهائي.

تنظيم دورة الخلية

الغرض من الآليات التنظيمية لدورة الخلية ليس تنظيم مرور دورة الخلية على هذا النحو ، ولكن لضمان التوزيع الخالي من الأخطاء للمادة الوراثية في عملية تكاثر الخلية. يعتمد تنظيم تكاثر الخلايا على التغيير في حالات الانتشار النشط والسكون التكاثري. يمكن تقسيم العوامل التنظيمية التي تتحكم في تكاثر الخلايا إلى مجموعتين: خارج الخلية (أو خارجية) أو داخل الخلايا (أو داخلية).عوامل خارجيةموجودة في البيئة المكروية للخلية وتتفاعل مع سطح الخلية. تشير إلى العوامل التي يتم تصنيعها من قبل الخلية نفسها والعمل داخلها
عوامل داخلية. هذا التقسيم الفرعي مشروط للغاية ، لأن بعض العوامل ، التي تكون داخلية فيما يتعلق بالخلية المنتجة لها ، يمكن أن تتركها وتعمل كمنظمات خارجية على الخلايا الأخرى. إذا تفاعلت العوامل التنظيمية مع نفس الخلايا التي تنتجها ، فإن هذا النوع من التحكم يسمى autocrine. تحت سيطرة paracrine ، يتم توليف المنظمات بواسطة خلايا أخرى.

المنظمون الخارجيون للانتشار

في الكائنات متعددة الخلايا ، يحدث تنظيم تكاثر أنواع مختلفة من الخلايا بسبب عمل ليس واحدًا من عوامل النمو ، ولكن مزيجها. بالإضافة إلى بعضعوامل النموكونها منشطات لبعض أنواع الخلايا ، تتصرف كمثبطات بالنسبة للآخرين. كلاسيكعوامل النمويمثلبولي ببتيدات بوزن جزيئي 770 كيلو دالتون. حتى الآن ، هناك أكثر من مائة عامل نمو معروف.

PDGF الصفائح. يتم إطلاق PDGF عند تدمير جدار الأوعية الدموية ، وهو يشارك في عمليات التجلط والتئام الجروح. PDGF هو عامل نمو قوي للراحةالليفية . جنبا إلى جنب مع PDGF ، تمت دراسة عامل نمو البشرة (EGF) بتفاصيل لا تقل ( EGF ) ، وهو قادر أيضًا على تحفيز تكاثر الخلايا الليفية. ولكن بالإضافة إلى ذلك ، فإن لها أيضًا تأثيرًا محفزًا على أنواع أخرى من الخلايا ، ولا سيما علىغضروفية.

مجموعة كبيرة من عوامل النموالسيتوكينات (إنترلوكينات ، عوامل نخر الورم, عوامل تحفيز المستعمرةإلخ.). جميع السيتوكينات متعددة الوظائف. يمكنهم إما تعزيز أو منع الاستجابات التكاثرية. على سبيل المثال ، مجموعات سكانية فرعية مختلفة من CD4 + T-lymphocytes ، Th1 و Th2 ، تنتج طيفًا مختلفًا من السيتوكينات ، فيما يتعلق ببعضها البعض ، فإن الخصوم. وهذا يعني أن السيتوكينات Th1 تحفز تكاثر الخلايا التي تنتجها ، ولكنها في نفس الوقت تمنع انقسام خلايا Th2 والعكس صحيح. وهكذا ، عادة في الجسم ، يتم الحفاظ على توازن ثابت بين هذين النوعين من الخلايا اللمفاوية التائية. يؤدي تفاعل عوامل النمو مع مستقبلاتها على سطح الخلية إلى سلسلة كاملة من الأحداث داخل الخلية. نتيجة لذلك ، يحدث تنشيط عوامل النسخ والتعبير عن جينات الاستجابة التكاثرية ، والتي تبدأ في النهاية في تكرار الحمض النووي ودخول الخلية في الانقسام الفتيلي.

المنظمين الداخليين لدورة الخلية

في الخلايا حقيقية النواة الطبيعية ، يتم تنظيم مرور دورة الخلية بإحكام. سببأمراض الأورام هو تحول الخلايا ، وعادة ما يرتبط بانتهاكات الآليات التنظيمية لدورة الخلية. تتمثل إحدى النتائج الرئيسية لدورة الخلية المعيبة في عدم الاستقرار الجيني ، حيث تفقد الخلايا ذات التحكم في دورة الخلية المعيبة قدرتها على تكرار وتوزيعها بشكل صحيحالجينوم . يؤدي عدم الاستقرار الجيني إلى اكتساب ميزات جديدة مسؤولة عن تطور الورم.

1. عوامل النمو(الضامة ، الخلايا الليمفاوية ، الخلايا الليفية ، الصفائح الدموية ، إلخ) - تحفيز الانتشار والحد من موت الخلايا المبرمج.

2. كيلونس- مثبطات نمو أنسجة البروتين السكري.

3. فيبرونكتين-جاذب كيميائي ليفي.

4. لامينين- البروتين اللاصق الرئيسي لأغشية القاع.

5. سينديكان-بروتيوغليكان متكامل لأغشية الخلايا ، يربط الكولاجين والفيبرونكتين والثرومبوسبوندين.

6. ثرومبوسبوندين- يلعب البروتين السكري ، الذي يتكون من مجمعات مع synecan والكولاجين والهيبارين ، دورًا مهمًا في تجميع أنسجة العظام.

يعد تكوين وإدراك تأثيرات المواد النشطة بيولوجيًا (BAS) أحد الروابط الرئيسية في الالتهاب. يضمن BAS الطبيعة المنتظمة لتطور الالتهاب ، وتشكيل مظاهره العامة والمحلية ، وكذلك نتائج الالتهاب. هذا هو السبب في كثير من الأحيان يشار إلى BAS باسم واجهة.

واجهة- هذه إشارات كيميائية محلية يتم تكوينها أو إطلاقها أو تنشيطها في بؤرة الالتهاب ، وتعمل وتدمَّر أيضًا داخل البؤرة. الوسطاء الالتهابيون (الوسطاء) عبارة عن مواد نشطة بيولوجيًا مسؤولة عن حدوث أو الحفاظ على بعض الظواهر الالتهابية ، مثل زيادة نفاذية الأوعية الدموية ، والهجرة ، وما إلى ذلك.

هذه هي نفس المواد التي تتشكل فيها ، في ظل ظروف الأداء الطبيعي للجسم مختلف الهيئاتوالأنسجة بتركيزات فسيولوجية ، مسؤولة عن تنظيم الوظائف على مستوى الخلايا والأنسجة. أثناء الالتهاب ، يتم إطلاقه محليًا (بسبب تنشيط الخلايا والوسائط السائلة) بكميات كبيرة ، يكتسبون جودة جديدة - وسطاء التهابات. جميع الوسطاء تقريبًا هم أيضًا معدلون للالتهاب ، أي أنهم قادرون على تعزيز أو إضعاف شدة الظواهر الالتهابية. هذا بسبب تعقيد تأثيرها وتفاعلها مع كل من الخلايا المنتجة لهذه المواد ومع بعضها البعض. وفقًا لذلك ، يمكن أن يكون تأثير الوسيط مضافًا (مضافًا) ، معززًا (تآزريًا) وضعفًا (مضادًا) ، ويكون تفاعل الوسطاء ممكنًا على مستوى توليفهم أو إفرازهم أو آثارهم.

رابط الوسيط هو الرابط الرئيسي في التسبب في الالتهاب. ينسق تفاعل العديد من الخلايا - مؤثرات الالتهاب والتغيير مراحل الخليةفي موقع الالتهاب. وفقًا لذلك ، يمكن تخيل التسبب في الالتهاب كسلسلة من التفاعلات المتعددة بين الخلايا التي تنظمها وسطاء ومعدلات الالتهاب.

يحدد الوسطاء الالتهابيون تطور عمليات التغيير وتنظيمها (بما في ذلك التغيرات في التمثيل الغذائي ، والبارامترات الفيزيائية والكيميائية ، والهيكل والوظيفة) ، وتطور تفاعلات الأوعية الدموية ، ونضح السوائل وهجرة خلايا الدم ، والبلعمة ، والانتشار وعمليات الإصلاح في بؤرة الالتهاب.

يؤدي معظم الوسطاء وظائفهم البيولوجية من خلال العمل على وجه التحديد على مستقبلات الخلايا المستهدفة. ومع ذلك ، فإن بعضها له نشاط إنزيمي أو سام مباشر (على سبيل المثال ، هيدروليسات الليزوزومات وجذور الأكسجين التفاعلية). يتم تنظيم وظائف كل وسيط بواسطة المثبطات المقابلة.

يمكن أن تعمل بلازما الدم والخلايا الالتهابية كمصادر للوسائط الالتهابية. وفقًا لهذا ، يتم تمييز مجموعتين كبيرتين من الوسطاء الالتهابيين: الخلطية والخلوية. الخلطية

يتم تمثيل الوسطاء بشكل أساسي بواسطة عديد الببتيدات التي تدور باستمرار في الدم في حالة غير نشطة ويتم تصنيعها بشكل أساسي في الكبد. هؤلاء الوسطاء يشكلون ما يسمى ب النظام التعددي الحارس لبلازما الدم. وسطاء الخليةيمكن تصنيعه de novo (على سبيل المثال ، مستقلبات حمض الأراكيدونيك) أو إطلاقه من المستودعات الخلوية (على سبيل المثال ، الهيستامين). مصادر الوسطاء الخلوية في بؤرة الالتهاب هي بشكل أساسي الضامة ، العدلات ، الخلايا القاعدية.

من أهم وسطاء الالتهاب الخلطي المشتقات التكميلية.من بين ما يقرب من 20 بروتينات مختلفة، التي تشكلت أثناء تنشيط المكمل ، ترتبط شظاياها C5a و C3a و C3b و C5b-C9 بشكل مباشر بالالتهاب. في الوقت نفسه ، يعتبر C5a ، وبدرجة أقل ، C3a وسطاء للالتهاب الحاد. يقوم C3b بتطهير العامل الممرض وبالتالي يعزز الالتصاق المناعي والبلعمة. مركب C5b-C9 مسؤول عن تحلل الكائنات الحية الدقيقة والخلايا المعدلة مرضيًا. مصدر المكمل هو بلازما الدم ، وبدرجة أقل ، سوائل الأنسجة. يعد الإمداد المعزز لمكملات البلازما للأنسجة أحد الأغراض المهمة للإفرازات. C5a ، المتكونة منه في البلازما وسوائل الأنسجة تحت تأثير الكاربوكسي ببتيداز N و C5a des Arg و C3a يزيد من نفاذية الأوردة اللاحقة للشعيرات. في الوقت نفسه ، C5a و C3a ، لكونهما تأقليات (أي محررات الهستامين من الخلايا البدينة) ، يزيدان من النفاذية بشكل مباشر وغير مباشر من خلال الهيستامين. لا يرتبط تأثير C5a des Arg بالهيستامين ، ولكنه يعتمد على العدلات ، أي النفاذية العوامل المنبعثة من الخلايا الحبيبية متعددة الأشكال - الإنزيمات الليزوزومية والبروتينات الكاتيونية غير الأنزيمية ، ومستقلبات الأكسجين النشطة. بالإضافة إلى ذلك ، يجذب C5a و C5a des Arg العدلات. في المقابل ، لا تمتلك C3a عمليًا أي خصائص كيميائية. لا تطلق المكونات النشطة للمكملات الهستامين ومنتجات المحببات فحسب ، بل تطلق أيضًا interyakin-1 والبروستاغلاندينات والليوكوترين وعامل تنشيط الصفائح الدموية وتتفاعل بشكل تآزري مع البروستاجلاندين والمادة P.

أقرباء- الببتيدات النشطة في الأوعية التي تتكون من الكينوجينات (alpha2-globulins) تحت تأثير الكاليكرينات في البلازما (براديكينين نوناببتيد) وفي سائل الأنسجة (ليسيل براديكينين ديكابيبتيد ، أو كاليدين). العامل المثير لتنشيط نظام kallikrein-kinin هو تنشيط عامل Hageman (عامل تخثر الدم XII) في حالة تلف الأنسجة ، والذي يحول prekallikreins إلى kallikreins.

تتوسط Kinins في توسع الشرايين وتزيد من نفاذية الأوردة عن طريق تقلص الخلايا البطانية. تتقلص عضلات الأوردة الملساء وتزيد الضغط داخل الشعيرات الدموية والوريدية. تمنع الكينين هجرة العدلات ، وتعديل توزيع الضامة ، وتحفيز الهجرة والانقسام للخلايا اللمفاوية التائية وإفراز اللمفوكينات. كما أنها تعزز تكاثر الخلايا الليفية وتخليق الكولاجين ، وبالتالي قد تكون ذات أهمية في الظواهر التعويضية وفي التسبب في الالتهاب المزمن.

من أهم تأثيرات الأقارب هو تنشيط المنعكسات عن طريق تحفيز نهايات الأعصاب الحسية وبالتالي التوسط في الألم الالتهابي. تسبب الكينين أو تعزز إفراز الهيستامين من الخلايا البدينة ، وتخليق البروستاجلاندين من خلال العديد من أنواع الخلايا ، لذلك فإن بعض آثارها الرئيسية - توسع الأوعية ، وتقلص العضلات الملساء ، والألم - ترتبط بإفراز الوسطاء الآخرين ، وخاصة البروستاجلاندين.

لا يؤدي تنشيط عامل هاجمان إلى بدء عملية تكوين الكينين فحسب ، بل يؤدي أيضًا إلى تخثر الدم وانحلال الفيبرين. في هذه الحالة ، يتم تشكيل وسطاء مثل fibrinopeptides ومنتجات تحلل الفبرين ، وهي عوامل كيميائية قوية. بالإضافة إلى ذلك ، فإن انحلال الفبرين وتشكيل جلطات دموية في أوعية التركيز ضروريان في كل من الظواهر المرضية والوقائية للالتهاب.

من الوسطاء الخلويين ذوي الأهمية القصوى إيكوسانويداتلأنهم على الأرجح هم الرابط الوسيط المركزي للتفاعل الالتهابي. يتم دعم ذلك من خلال الصيانة طويلة الأجل لإنتاج eicosanoids في التركيز ، الخاصة بهم اغلق الاتصالمع الحدث الرئيسيالعملية الالتهابية - تسلل الكريات البيض ، وهو تأثير قوي مضاد للالتهابات لمثبطات تركيبها.

الدور الرئيسي في إنتاج الإيكوسانويدات في بؤرة الالتهاب تلعبه الكريات البيض ، وخاصة الخلايا الوحيدة والخلايا الضامة ، على الرغم من أنها تتكون من جميع أنواع الخلايا النووية تقريبًا عند تحفيز الأخير. غالبًا ما تكون الإيكوسانويدات السائدة في بؤرة الالتهاب هي البروستاجلاندين (PG) E2 و leukotriene (LT) B4 و 5-hydroxyeicosatetraenoic acid (5-HETE). يتم أيضًا تشكيل Thromboxane (Tx) A2 و PGF2alpha و PGD2 و prostacyclin (PG12) و LTS4 و LTD4 و LTE4 و GETEs الأخرى ، وإن كان بكميات أقل.

الآثار الرئيسية ل eicosanoids في الالتهاب تكون على الكريات البيض. PG و Tx وخاصة LT هي عوامل كيميائية قوية وبالتالي تلعب دور مهمفي آليات الصيانة الذاتية لتسلل الكريات البيض. لا تزيد PGs نفسها من نفاذية الأوعية الدموية ، ولكن كونها موسعات وعائية قوية ، فإنها تزيد من احتقان الدم وبالتالي الإفراز. تعمل LTC4 و JITD4 و LTE4 على زيادة نفاذية الأوعية الدموية عن طريق الانكماش المباشر للخلايا البطانية ، ويعمل LTV4 كوسيط يعتمد على العدلات. PG و LT مهمان في نشأة الألم الالتهابي. في الوقت نفسه ، يزيد PGE2 ، دون وجود نشاط مباشر للألم ، من حساسية مستقبلات النهايات العصبية المؤلمة الواردة للبراديكينين والهيستامين. PGE2 هو عامل قوي خافض للحرارة ، وقد تكون الحمى أثناء الالتهاب ناجمة جزئيًا عن إطلاقه. تلعب PGs دورًا رئيسيًا في تعديل العملية الالتهابية عن طريق التنظيم ثنائي الاتجاه للنضح والهجرة وتحلل كريات الدم البيضاء والبلعمة. على سبيل المثال ، PGEs قادرة على تحفيز تطور الوذمة الناتجة عن الهيستامين أو البراديكينين ، بينما يمكن إضعاف PGF2alpha ، على العكس من ذلك. علاقة مماثلة بين PGE و PGF2alpha تنطبق أيضًا على هجرة الكريات البيض.

مجموعة واسعة من التفاعلات بشكل خاص مع وسطاء التهابات أخرى هي سمة من سمات LT. يتفاعلون بشكل تآزري فيما يتعلق بالتشنج القصبي مع الهيستامين والأسيتيل كولين و PG و Tx ، ويحفزون إطلاق PG و Tx. يتم تنفيذ الوظيفة المعدلة لـ eicosanoids من خلال التغييرات في نسبة النيوكليوتيدات الحلقية في الخلايا.

مصادر الهيستامينهي الخلايا القاعدية والخلايا البدينة. السيروتونين(ناقل عصبي) في البشر ، بالإضافة إلى كمية صغيرة في الخلايا البدينة ، يوجد أيضًا في الصفائح الدموية وخلايا معوية كرومافين. بسبب الإطلاق السريع أثناء تحلل الخلايا البدينة , القدرة على تغيير تجويف الأوعية الدقيقة والتسبب في تقلص مباشر للخلايا البطانية الوريدية ، يعتبر الهيستامين والسيروتونين الوسطاء الرئيسيين لاضطرابات الدورة الدموية الدقيقة الأولية في بؤرة الالتهاب الحاد والمرحلة الفورية لزيادة نفاذية الأوعية الدموية. يلعب الهيستامين دورًا مزدوجًا في كل من الأوعية والخلايا. من خلال مستقبلات H2 ، فإنه يوسع الشرايين ، ومن خلال مستقبلات H1 يضيق الأوردة وبالتالي يزيد الضغط داخل الشعيرات الدموية. من خلال مستقبلات Hi ، يحفز الهيستامين ، ومن خلال مستقبلات الزئبق يمنع هجرة الكريات البيض وتحللها. في المسار الطبيعي للالتهاب ، يعمل الهيستامين بشكل رئيسي من خلال مستقبلات الزئبق على العدلات ، مما يحد من نشاطها الوظيفي ، ومن خلال مستقبلات Hi على الخلايا الأحادية ، مما يحفزها. وبالتالي ، إلى جانب التأثيرات الوعائية المؤيدة للالتهابات ، فإن له تأثيرات خلوية مضادة للالتهابات. يحفز السيروتونين أيضًا الخلايا الوحيدة في موقع الالتهاب. ينظم الهيستامين ثنائي الاتجاه تكاثر الخلايا الليفية وتمايزها ونشاطها الوظيفي ، وبالتالي قد يكون مهمًا في الظواهر الإصلاحية. يتم أيضًا التوسط في التأثيرات المعدلة للهستامين بواسطة النيوكليوتيدات الحلقية.

بالنسبة لتفاعلات الأمينات الحيوية في بؤرة الالتهاب ، فمن المعروف أن الهيستامين يمكن أن يحفز أو يعزز تخليق البروستاجلاندين من خلال مستقبلات Hi ، ويمنعه من خلال مستقبلات H. تتفاعل الأمينات الحيوية المنشأ مع بعضها البعض ومع البراديكينين والنيوكليوتيدات والنيوكليوسيدات ، والمادة P في زيادة نفاذية الأوعية الدموية. يتم تعزيز تأثير توسع الأوعية من الهيستامين بالاشتراك مع الأسيتيل كولين والسيروتونين والبراديكينين.

المصدر الرئيسي الإنزيمات الليزوزوميةفي بؤرة الالتهاب توجد البلعمات - الخلايا المحببة والوحيدات الضامة. على الرغم من الأهمية الكبيرة للبلعمة في التسبب في الالتهاب ، فإن البلعمة هي في الأساس ناقلات متحركة لوسائط وسيطة تفرز خارج الخلية. يتم إطلاق المحتويات الليزوزومية أثناء تحفيزها الكيميائي ، والهجرة ، والبلعمة ، والضرر ، والموت. المكونات الرئيسية لللازوزومات البشرية هي البروتينات المحايدة الإيلاستاز ، والكاثيبسين G ، والكولاجينازات الموجودة في الحبيبات الأولية اللازوردية من العدلات. في عمليات الحماية من مضادات الميكروبات ، بما في ذلك الالتهاب ، تنتمي البروتينات إلى عوامل "الدرجة الثانية" بعد الاعتماد على الأكسجين (الميلوبيروكسيديز - بيروكسيد الهيدروجين) والآليات المستقلة عن الأكسجين مثل اللاكتوفيرين والليزوزيم. أنها توفر أساسا تحلل الكائنات الحية الدقيقة المقتولة بالفعل. الآثار الرئيسية للبروتينات هي التوسط وتعديل الظواهر الالتهابية ، بما في ذلك تلف الأنسجة. يتم تنفيذ التأثيرات الوسيطة والتشكيلية للبروتينات فيما يتعلق بنفاذية الأوعية الدموية ، والهجرة ، والبلعمة.

تحدث زيادة في نفاذية الأوعية الدموية تحت تأثير الإنزيمات الليزوزومية بسبب تحلل المصفوفة تحت البطانية ، وترقق الخلايا البطانية وتفتيتها ويصاحبها نزيف وتجلط. من خلال تشكيل أو تفكيك أهم المواد الكيميائية ، فإن الإنزيمات الليزوزومية هي مُعدِلات لتسلل الكريات البيض. بادئ ذي بدء ، يتعلق هذا بمكونات النظام التكميلي و kallikrein-kinin.

يمكن للأنزيمات الليزوزومية ، اعتمادًا على التركيز ، أن تعزز أو تمنع هجرة العدلات. فيما يتعلق بالبلعمة ، فإن البروتينات المحايدة لها أيضًا عدد من التأثيرات. على وجه الخصوص ، يمكن أن يشكل الإيلاستاز C3b opsonin ؛ C3b مهم أيضًا لالتصاق الجسيمات بسطح العدلات. وبالتالي ، فإن العدلة نفسها توفر آلية لتعزيز البلعمة. يزيد كل من الكاتيبسين G والإيلاستاز من تقارب مستقبل غشاء العدلات Fc لمجمعات الغلوبولين المناعي ، وبالتالي يعززان كفاءة امتصاص الجسيمات.

أيضًا ، نظرًا لقدرة الإنزيمات الليزوزومية على تنشيط المكمل ، أنظمة kallikrein-kinin والتخثر وانحلال الفيبرين ، وإطلاق السيتوكينات والليمفوكينات ، يتكشف الالتهاب ويقوي ذاتيًا لفترة طويلة.

أهم عقار البروتينات الكاتيونية غير الأنزيمية ،الموجود في كل من الحبيبات اللازوردية والحبيبات النوعية من العدلات ، هو نشاطها المرتفع للميكروبات. في هذا الصدد ، هم في تفاعل تآزري مع نظام بيروكسيد المايلوبيروكسيديز والهيدروجين. يتم امتصاص البروتينات الكاتيونية على الغشاء سالب الشحنة للخلية البكتيرية عن طريق التفاعل الكهروستاتيكي. نتيجة لذلك ، تتعطل نفاذية الغشاء وهيكله ويحدث موت الكائنات الحية الدقيقة ، وهو شرط أساسي للتحليل الفعال اللاحق للبروتينات الليزوزومية. تتوسط البروتينات الموجبة التي يتم إطلاقها خارج الخلية زيادة نفاذية الأوعية الدموية (بشكل رئيسي عن طريق تحفيز تحلل الخلايا البدينة وإطلاق الهيستامين) ، والالتصاق وهجرة الكريات البيض.

المصدر الرئيسي السيتوكينات(monokines) في الالتهاب يتم تحفيزها وحيدات الضامة. بالإضافة إلى ذلك ، يتم إنتاج هذه البولي ببتيدات بواسطة العدلات والخلايا الليمفاوية والخلايا البطانية وغيرها من الخلايا. أكثر السيتوكينات التي تمت دراستها هي الإنترلوكين 1 (IL-1) وعامل نخر الورم (TNF). تزيد السيتوكينات من نفاذية الأوعية الدموية (طريقة تعتمد على النيوتروفيل) ، والتصاق وهجرة الكريات البيض. إلى جانب الخصائص المؤيدة للالتهابات ، قد تكون السيتوكينات مهمة أيضًا في الدفاع المباشر عن الجسم ، وتحفيز العدلات والخلايا الأحادية لقتل الكائنات الدقيقة الغازية وامتصاصها وهضمها ، فضلاً عن تعزيز البلعمة عن طريق طمس العامل الممرض.

من خلال تحفيز تطهير الجروح وتكاثر الخلايا والتمايز ، تعزز السيتوكينات عمليات الإصلاح. إلى جانب ذلك ، يمكنهم التوسط في تدمير الأنسجة (تدهور مصفوفة الغضروف وارتشاف العظام) وبالتالي يلعبون دورًا في التسبب في الأمراض. النسيج الضامخاصة التهاب المفاصل الروماتويدي.

يسبب عمل السيتوكينات أيضًا عددًا من التأثيرات الأيضية الكامنة المظاهر الشائعةالالتهاب - الحمى ، النعاس ، فقدان الشهية ، التغيرات الأيضية ، تحفيز خلايا الكبد لزيادة تخليق البروتين مرحلة حادة، تنشيط نظام الدم ، إلخ.

تتفاعل السيتوكينات مع بعضها البعض ، مع البروستاجلاندين ، والببتيدات العصبية والوسطاء الآخرين.

يشمل الوسطاء الالتهابيون أيضًا عددًا من اللمفوكينات- عديد الببتيدات التي تنتجها الخلايا الليمفاوية المنشطة. الأكثر دراسة من اللمفوكينات التي تعدل الاستجابة الالتهابية هي العامل المثبط للبلاعم ، عامل تنشيط البلاعم ، والإنترلوكين -2. تنسق اللمفوكينات تفاعل العدلات والضامة والخلايا الليمفاوية ، وبالتالي تنظم الاستجابة الالتهابية بشكل عام.

مستقلبات الأكسجين النشط ،بادئ ذي بدء ، فإن الجذور الحرة - جذري أنيون الفائق ، وجذر الهيدروكسيل H O ، و perhydroxyl ، بسبب وجود واحد أو أكثر من الإلكترونات غير المتزاوجة في مدارها الخارجي ، زادت من التفاعل مع الجزيئات الأخرى ، وبالتالي ، إمكانية تدمير كبيرة ، وهو أمر مهم في التسبب في الالتهاب. مصدر الجذور الحرة ، بالإضافة إلى مشتقات الأكسجين الأخرى للوسطاء ومعدلات الالتهاب - بيروكسيد الهيدروجين (H 2 0 2) ، والأكسجين المفرد (f0 2) ، وهيبوكلوريد (HOC1) هي: انفجار الجهاز التنفسي للخلايا البلعمية أثناء تحفيزها ، الأراكيدونيك تتالي الحمض في عملية تكوين الإيكوسانويدات ، والعمليات الأنزيمية في الشبكة الإندوبلازمية والبيروكسيسومات ، والميتوكوندريا ، والعصارة الخلوية ، وكذلك الأكسدة التلقائية للجزيئات الصغيرة ، مثل الهيدروكينونات ، والليوكوفلافين ، والكاتيكولامينات ، إلخ.

يتمثل دور مستقلبات الأكسجين النشط في الالتهاب ، من ناحية ، في زيادة قدرة الخلايا البلعمية على قتل الجراثيم ، ومن ناحية أخرى ، في وظائفها الوسيطة والتشكيلية. يرجع الدور الوسيط لمستقلبات الأكسجين النشطة إلى قدرتها على التسبب في أكسدة الدهون وأكسدة البروتينات والكربوهيدرات وتلف الأحماض النووية. هذه التغيرات الجزيئية تكمن وراء الظاهرة التي تسببها مستقلبات الأكسجين النشطة المميزة للالتهاب - زيادة نفاذية الأوعية الدموية (بسبب تلف الخلايا البطانية) ، وتحفيز الخلايا البلعمية.

دور تعديل , يمكن أن تتكون مستقلبات الأكسجين النشط من تعزيز الظواهر الالتهابية (عن طريق تحفيز إطلاق الإنزيمات والتفاعل معها في تلف الأنسجة ؛ ليس فقط بدء ، ولكن أيضًا تعديل سلسلة حمض الأراكيدونيك) ، وفي التأثيرات المضادة للالتهابات (بسبب تعطيل نشاط الليزوزومات hydrolase وغيرها من وسطاء الالتهاب).

تلعب مستقلبات الأكسجين التفاعلية دورًا مهمًا في الحفاظ على الالتهاب المزمن.

يشار إليها أيضًا باسم وسطاء ومعدلات الالتهاب نيوروببتيدات- المواد التي تطلقها الألياف C نتيجة التنشيط بواسطة عامل التهابي لمستقبلات الألم متعددة الوسائط ، والتي تلعب دورًا مهمًا في حدوث ردود الفعل المحورية في الفروع النهائية للخلايا العصبية الأولية (الحساسة). الأكثر دراسة هي المادة P ، الببتيد المرتبط بالكالسيتونين المرتبط بالجينات ، Neuropeptides تزيد من نفاذية الأوعية الدموية ، وتتوسط هذه القدرة إلى حد كبير وسطاء مشتق من الخلايا البدينة. بين الأعصاب غير النخاعية والخلايا البدينة ، توجد اتصالات غشائية توفر الاتصال بالمركز الجهاز العصبيمع تركيز الالتهاب.

تتفاعل الببتيدات العصبية بشكل تآزري في زيادة نفاذية الأوعية الدموية فيما بينها ومع الهستامين ، البراديكينين ، C5a ، عامل تنشيط الصفائح الدموية ، الليكوترين B4 ؛ مضاد - مع ATP والأدينوزين. كما أن لها تأثيرًا معززًا على جاذبية العدلات ووظائفها السامة للخلايا ، وتعزز التصاق العدلات ببطانة الوريد. بالإضافة إلى ذلك ، تعمل الببتيدات العصبية على زيادة حساسية مستقبلات الألم تجاه عمل الوسطاء المختلفين ، ولا سيما البروستاغلاندين E2 والبروستاسكلين ، وبالتالي المشاركة في إعادة بناء الألم الالتهابي.

بالإضافة إلى المواد المذكورة أعلاه ، يشمل الوسطاء الالتهابيون أيضًا أسيتيل كوليف والكاتيكولامينات ،أطلق عند إثارة الكولين والهياكل الأدرينالية. يسبب الأسيتيل كولين توسع الأوعية ويلعب دورًا في آلية انعكاس المحور العصبي لتضخم الشرايين أثناء الالتهاب. يثبط النوربينفرين والإبينفرين نمو نفاذية الأوعية الدموية ، ويعملان بشكل أساسي كمعدلات للالتهاب.

دورة الخلية هي فترة حياة الخلية من انقسام إلى آخر ، أو من الانقسام إلى الموت. تتكون دورة الخلية من الطور البيني (فترة خارج الانقسام) وانقسام الخلية نفسه.

في نهاية فترة G1 ، من المعتاد التمييز بين لحظة خاصة تسمى R-point (نقطة التقييد ، R-point) ، وبعدها تدخل الخلية بالضرورة الفترة S في غضون ساعات قليلة (عادةً 1-2). يمكن اعتبار الفترة الزمنية بين نقطة R وبداية الفترة S بمثابة تحضيرية للانتقال إلى الفترة S.

أهم عملية تحدث في الفترة S هي مضاعفة أو تكرار الحمض النووي. تهدف جميع التفاعلات الأخرى التي تحدث في هذا الوقت في الخلية إلى ضمان تخليق الحمض النووي. تتضمن هذه العمليات المساعدة تخليق بروتينات الهيستون ، وتخليق الإنزيمات التي تنظم وتضمن تخليق النيوكليوتيدات وتشكيل خيوط DNA جديدة.

يتم التحكم بدقة في مرور الخلية عبر جميع فترات دورة الخلية. عندما تتحرك الخلايا خلال دورة الخلية ، تظهر جزيئات تنظيمية خاصة وتختفي فيها ، ويتم تنشيطها وتثبيطها ، والتي توفر: 1) مرور الخلية خلال فترة معينة من دورة الخلية و 2 الانتقال من فترة إلى أخرى. علاوة على ذلك ، يتم التحكم في المرور عبر كل فترة ، وكذلك الانتقال من فترة إلى أخرى مواد مختلفة. الآن سنحاول معرفة ماهية هذه المواد وماذا تفعل.

الوضع العام يبدو هكذا. تحتوي الخلية باستمرار على بروتينات إنزيمية خاصة ، والتي من خلال فسفرة البروتينات الأخرى (عن طريق بقايا السيرين أو التيروزين أو الثريونين في سلسلة البولي ببتيد) ، تنظم نشاط الجينات المسؤولة عن مرور الخلية خلال فترة معينة من دورة الخلية. تسمى بروتينات الإنزيم هذه كينازات البروتين المعتمدة على السيكلين (cdc). هناك عدة أنواع منها ، لكن جميعها لها خصائص متشابهة. على الرغم من أن عدد كينازات البروتين المعتمدة على السيكلين قد تختلف في فترات مختلفة من دورة الخلية ، إلا أنها موجودة في الخلية باستمرار ، بغض النظر عن فترة دورة الخلية ، أي أنها موجودة بشكل زائد. بمعنى آخر ، لا يحد تركيبها أو كميتها أو ينظم مرور الخلايا عبر دورة الخلية. ومع ذلك ، في علم الأمراض ، إذا كان تركيبها ضعيفًا ، أو انخفض عددها ، أو كانت هناك أشكال متحولة ذات خصائص متغيرة ، فإن هذا ، بالطبع ، يمكن أن يؤثر على مسار دورة الخلية.

لماذا لا تستطيع كينازات البروتين المعتمدة على السيكلين أن تنظم مرور الخلايا خلال فترات دورة الخلية. اتضح أنهم موجودون في الخلايا في حالة غير نشطة ، ومن أجل تنشيطهم وبدء العمل ، هناك حاجة إلى المنشطات الخاصة. هم الأعاصير. هناك أيضًا العديد من الأنواع المختلفة منها ، ولكنها ليست موجودة دائمًا في الخلايا: فهي تظهر وتختفي. في مراحل مختلفة من دورة الخلية ، يتم تشكيل الأعاصير المختلفة ، والتي ، من خلال الارتباط بـ Cdk ، تشكل مجمعات Cdk-cyclin مختلفة. تنظم هذه المجمعات مراحل مختلفة من دورة الخلية وبالتالي تسمى G1- و G1 / S- و S- و M-Cdk (الشكل من أعاصير الأرقام الخاصة بي). على سبيل المثال ، يتم توفير مرور الخلية خلال فترة G1 من دورة الخلية بواسطة مركب من بروتين كيناز -2 المعتمد على السيكلين (cdk2) وسيكلين D1 ، وبروتين كيناز -5 المعتمد على السيكلين (cdk5) وسيكلين D3. يتحكم المرور عبر نقطة تقييد خاصة (نقطة R) لفترة G1 في مجمع cdc2 و cyclin C. يتم التحكم في انتقال الخلية من فترة G1 من دورة الخلية إلى الفترة S بواسطة مجمع cdk2 و cyclin E. يتطلب انتقال الخلية من فترة S إلى فترة G2 المركب cdk2 و cyclin A. يشارك بروتين كيناز -2 المعتمد على Cyclin (cdc2) و cyclin B في انتقال الخلية من فترة G2 إلى الانقسام (فترة M). مطلوب Cyclin H بالاشتراك مع cdk7 من أجل الفسفرة وتفعيل cdc2 في مجمع مع cyclin B.

Cyclins هي فئة جديدة من البروتينات اكتشفها Tim Hunt والتي تلعب دورًا رئيسيًا في التحكم في انقسام الخلايا. ظهر الاسم "cyclins" بسبب حقيقة أن تركيز البروتينات من هذه الفئة يتغير بشكل دوري وفقًا لمراحل دورة الخلية (على سبيل المثال ، يقع قبل بدء انقسام الخلية).

تم اكتشاف أول سيكلين بواسطة Hunt في أوائل الثمانينيات ، أثناء التجارب على بيض الضفادع و قنافذ البحر. في وقت لاحق ، تم العثور على الأعاصير في كائنات حية أخرى.

اتضح أن هذه البروتينات قد تغيرت قليلاً في سياق التطور ، فضلاً عن آلية التحكم في دورة الخلية ، والتي جاءت من خلايا الخميرة البسيطة إلى البشر في شكل "معلب".

تيموثي هانت (R. Timothy Hunt) ، مع زميله الإنجليزي Paul M. التي لديها ضروريلنمو الكائنات الحية وتطورها ووجودها

نقاط تفتيش دورة الخلية

1. نقطة الخروج من المرحلة G1 ، تسمى البداية - في الثدييات ونقطة التقييد في الخميرة. بعد المرور عبر نقطة التقييد R في نهاية G1 ، يصبح ظهور S لا رجوع فيه ، أي يتم إطلاق العمليات المؤدية إلى الانقسام الخلوي التالي.
2. النقطة S - التحقق من دقة النسخ المتماثل.

3. نقطة الانتقال G2 / M - التحقق من اكتمال النسخ المتماثل.
4. الانتقال من الطور الفوقي إلى طور الانقسام الفتيلي.

تنظيم النسخ

قبل بدء النسخ المتماثل Sc ، يوجد مجمع ORC (مجمع التعرف على الأصل) على ori ، أصل النسخ المتماثل. يوجد Cdc6 طوال دورة الخلية ، لكن تركيزه يزداد في بداية G1 ، حيث يرتبط بمركب ORC ، والذي يتم ربطه بعد ذلك ببروتينات Mcm لتشكيل مجمع ما قبل النسخ المتماثل (pre-RC). بعد التجميع المسبق لـ RC ، تكون الخلية جاهزة للنسخ المتماثل.

لبدء النسخ المتماثل ، يرتبط S-Cdk ببروتين كيناز (؟) ، والذي يفسفر قبل RC. في الوقت نفسه ، ينفصل Cdc6 عن ORC بعد بدء النسخ المتماثل ويتم فسفرته ، وبعد ذلك يتم تواجده في كل مكان بواسطة SCF ويتحلل. التغييرات التي تم إجراؤها على pre-RC تمنع إعادة تشغيل النسخ المتماثل. يقوم S-Cdk أيضًا بفوسفوريلات بعض مجمعات بروتين Mcm ، مما يؤدي إلى تصديرها من النواة. ستؤدي عملية نزع الفسفرة اللاحقة للبروتينات إلى إعادة تشغيل عملية تكوين ما قبل RC.

Cyclins هي منشطات Cdk. تشارك Cyclins ، وكذلك Cdks ، في عمليات مختلفة إلى جانب التحكم في دورة الخلية. يتم تقسيم Cyclins إلى 4 فئات اعتمادًا على وقت العمل في دورة الخلية: الأعاصير G1 / S و S و M و G1.
الأعاصير G1 / S (Cln1 و Cln2 في S. cerevisiae ، cyclin E في الفقاريات) تصل إلى الذروة في أواخر المرحلة G1 وتقع في المرحلة S.

يؤدي مجمع G1 / S cyclin-Cdk إلى بدء تكرار الحمض النووي عن طريق إيقاف تشغيل الأنظمة المختلفة التي تثبط S-phase Cdk في المرحلة G1. كما تبدأ الأعاصير G1 / S أيضًا في الازدواجية المركزية في الفقاريات وتشكيل جسم المغزل في الخميرة. يصاحب الانخفاض في مستويات G1 / S زيادة في تركيز S cyclins (Clb5 ، Clb6 في Sc و cyclin A في الفقاريات) ، والتي تشكل مجمع S cyclin-Cdk ، الذي يحفز بشكل مباشر تكرار الحمض النووي. يظل مستوى S cyclin مرتفعًا طوال مراحل S و G2 وبداية الانقسام الفتيلي ، حيث يساعد في بدء الانقسام الفتيلي في بعض الخلايا.

تظهر M-cyclins (Clb1،2،3 و 4 في Sc ، cyclin B في الفقاريات) أخيرًا. يزداد تركيزه عندما تدخل الخلية في الانقسام ويصل إلى أقصى حد له في الطور. يشتمل مجمع M-cyclin-Cdk على تجميع المغزل ومحاذاة الكروماتيد الشقيقة. يؤدي تدميره في الطور الأول إلى الخروج من الانقسام الخلوي والانقسام الخلوي. تساعد الأعاصير G1 (Cln3 في Sc و cyclin D في الفقاريات) على تنسيق نمو الخلية مع الدخول في دورة خلية جديدة. إنها غير عادية لأن تركيزها لا يتغير مع مرحلة دورة الخلية ، ولكنه يتغير استجابة للإشارات التنظيمية للنمو الخارجي.

موت الخلية المبرمج

في عام 1972 ، Kerr et al. نشر مقالًا قدم فيه المؤلفون دليلًا مورفولوجيًا على وجود مادة غير نخرية نوع خاصموت الخلايا ، والذي أطلقوا عليه اسم "موت الخلايا المبرمج". أفاد المؤلفون أن التغييرات الهيكلية في الخلايا أثناء موت الخلايا المبرمج تمر بمرحلتين:

الأول - تكوين أجسام موت الخلايا المبرمج ،

ثانياً - البلعمة وتدميرها بواسطة الخلايا الأخرى.

يمكن أن تكون أسباب الوفاة وعمليات الطبيعة المورفولوجية والكيميائية الحيوية لتطور موت الخلايا مختلفة. ومع ذلك ، يمكن تقسيمها بوضوح إلى فئتين:

1. النخر (من التنخر اليوناني - النخر) و

2. موت الخلايا المبرمج (من الجذور اليونانية ، يعني "السقوط" أو "التفكك") ، والذي يُسمى غالبًا موت الخلايا المبرمج (PCD) أو حتى الانتحار الخلوي (الشكل 354).

مساران لموت الخلايا

أ - موت الخلايا المبرمج (موت الخلية الواضح): / - تقلص محدد للخلية وتكثيف الكروماتين ، 2 - تجزئة النواة ، 3 - تجزئة جسم الخلية إلى عدد من أجسام موت الخلايا المبرمج ؛ ب - النخر: / - انتفاخ الخلية ، مكونات الفراغ ، تكاثف الكروماتين (karyorrhexis) ، 2 - انتفاخ عضيات الغشاء ، تحلل الكروماتين النووي (انحلال النواة) ، 3 - تمزق مكونات الغشاء للخلية - تحلل الخلية

N. هو الشكل غير المحدد الأكثر شيوعًا لموت الخلايا. يمكن أن يكون سببه ضرر شديد للخلية نتيجة الصدمة المباشرة ، والإشعاع ، والتعرض للعوامل السامة بسبب نقص الأكسجة ، وتحلل الخلايا بوساطة تكميلية ، وما إلى ذلك.

تمر العملية النخرية بعدة مراحل:

1) النخر - على غرار التغييرات النخرية ، ولكن القابلة للعكس ؛

2) النخر - تغيرات ضمور لا رجعة فيه ، تتميز بغلبة التفاعلات التقويضية على التفاعلات الابتنائية ؛

3) موت الخلية ، الذي يصعب تحديد وقت ظهوره ؛

4) التحلل الذاتي - تحلل الركيزة الميتة تحت تأثير إنزيمات التحلل المائي للخلايا الميتة والضامة. من الناحية المورفولوجية ، فإن النخر يعادل الانحلال الذاتي.

على الرغم من العدد الهائل من الأعمال ، لا يوجد تعريف متفق عليه ودقيق لمفهوم "موت الخلايا المبرمج".

يتميز Aloptosis عادة بأنه شكل خاص من موت الخلايا ، يختلف عن النخر من حيث الخصائص المورفولوجية والكيميائية الحيوية والجزيئية والجينية وغيرها.

A. هو موت الخلية الناجم عن إشارات داخلية أو خارجية ، وهي في حد ذاتها ليست سامة أو مدمرة. A. هي عملية نشطة تتطلب طاقة ونسخًا جينيًا وتخليق بروتين دينوفو.

تم العثور على عدد كبير من العوامل التي تسبب موت الخلايا المبرمج لهذه الخلايا ، بالإضافة إلى الإشعاع والقشرانيات السكرية:

Ca2 + حاملات شاردة

الأدينوزين

AMP دوري

ثلاثي بوتيل القصدير

ارتفاع الحرارة

أظهرت دراسة حركية تدهور الحمض النووي في الخلايا الليمفاوية في الجسم الحي وفي المختبر:

تظهر العلامات المميزة الأولى للتعفن ، كقاعدة عامة ، بعد أكثر من ساعة واحدة من التعرض ، وغالبًا بحلول نهاية الساعة الثانية.

يستمر التفتت داخل النواة لعدة ساعات وينتهي بشكل رئيسي بعد 6 ساعات ، أقل من 12 ساعة بعد التعرض.

يكشف التحليل مباشرة من لحظة ظهور التدهور عدد كبير منشظايا الحمض النووي الصغيرة ، والنسبة بين الشظايا الكبيرة والصغيرة لا تتغير بشكل ملحوظ أثناء موت الخلايا المبرمج.

يؤدي استخدام مثبطات تخليق ATP والبروتين ونسخ الجينات إلى إبطاء عملية موت الخلايا المبرمج. لا يوجد مثل هذا الاعتماد في حالة N.

كما يتضح من مقارنة تعريفات النخر والاستماتة ، هناك أوجه تشابه واختلافات كبيرة بين نوعي موت الخلايا.

صفة مميزة	التنخر	موت الخلايا المبرمج
وظيفيا		إنهاء حياتها بشكل لا رجعة فيه ؛
شكليا	انتهاك لسلامة الأغشية ، تغيرات في النواة (التصلب ، rhexis ، التحلل) ، السيتوبلازم (الوذمة) ، تدمير الخلايا ؛	فقدان الملامسات الدقيقة والخلايا ، وتكثيف الكروماتين والسيتوبلازم ، وانخفاض حجم الخلية (الانكماش) ، وتشكيل حويصلات من غشاء البلازما ، وتفتيت الخلايا وتشكيل أجسام موت الخلايا المبرمج ؛
كيميائيا	انتهاك إنتاج الطاقة ، التخثر ، الانقسام المائي للبروتينات ، الأحماض النووية ، الدهون ؛	التحلل المائي للبروتينات السيتوبلازمية وانهيار الحمض النووي داخل النواة ؛
وراثيا	- فقدان المعلومات الجينية ؛ وبلغت ذروتها في انحلالها الذاتي أو انحلالها مع تفاعل التهابي.	إعادة الترتيب الهيكلي والوظيفي للجهاز الجيني ويبلغ ذروته في امتصاصه بواسطة الضامة و (أو) الخلايا الأخرى دون تفاعل التهابي.

يتم تنظيم موت الخلايا من خلال التفاعلات بين الخلايا بطرق مختلفة. تحتاج العديد من الخلايا في الكائن متعدد الخلايا إلى إشارات للبقاء على قيد الحياة. في غياب مثل هذه الإشارات أو العوامل الغذائية ، تطور الخلايا برنامج "انتحار" أو موت مبرمج. على سبيل المثال ، تموت خلايا زراعة الخلايا العصبية في غياب عامل النمو العصبي (NGF) ، وتموت خلايا البروستاتا في حالة عدم وجود أندروجينات الخصية ، وتموت خلايا الثدي عندما ينخفض مستوى هرمون البروجسترون ، وما إلى ذلك. في الوقت نفسه ، يمكن أن تستقبل الخلايا إشارات تحفز العمليات في الخلايا المستهدفة التي تؤدي إلى الموت عن طريق موت الخلايا المبرمج. وبالتالي ، يتسبب الهيدروكورتيزون في موت الخلايا الليمفاوية ، ويؤدي الجلوتامات إلى موت الخلايا العصبية في زراعة الأنسجة ، كما يتسبب عامل نخر الورم (TNF) في موت مجموعة متنوعة من الخلايا. يسبب هرمون الغدة الدرقية (هرمون الغدة الدرقية) موت الخلايا المبرمج لخلايا ذيل الشرغوف. بالإضافة إلى ذلك ، هناك حالات يكون فيها موت الخلايا المبرمج ناتجًا عن عوامل خارجية ، مثل الإشعاع.

تم إدخال مفهوم "موت الخلايا المبرمج" في دراسة موت بعض خلايا الكبد مع عدم اكتمال ربط الوريد البابي. في هذه الحالة ، يتم ملاحظة صورة غريبة لموت الخلايا ، والتي تؤثر فقط على الخلايا الفردية في حمة الكبد.

تبدأ العملية بحقيقة أن الخلايا المجاورة تفقد الاتصال ، ويبدو أنها تتقلص (الاسم الأصلي لهذا الشكل من الموت هو تقلص النخر - نخر بضغط الخلية) ، يحدث تكثف محدد للكروماتين في النواة على طول محيطها ، ثم النواة مجزأة إلى أجزاء منفصلة ، وبعد ذلك الخلية نفسها مجزأة إلى أجسام فردية ، يحدها غشاء البلازما ، - أجسام موت الخلايا المبرمج.

موت الخلايا المبرمج هو عملية لا تؤدي إلى التحلل ، وليس إلى انحلال الخلية ، ولكن إلى تفتيتها وتفككها. كما أن مصير أجسام موت الخلايا المبرمج أمر غير معتاد: فهي تبلعم بواسطة البلاعم أو حتى الخلايا المجاورة الطبيعية. في هذه الحالة ، لا يتطور رد فعل التهابي.

من المهم أن نلاحظ أنه في جميع حالات موت الخلايا المبرمج ، سواء أثناء التطور الجنيني ، سواء في الكائن البالغ ، في العمليات الطبيعية أو المرضية ، فإن شكل عملية موت الخلايا متشابهة جدًا. قد يشير هذا إلى القواسم المشتركة لعمليات موت الخلايا المبرمج في الكائنات الحية المختلفة وفي الأعضاء المختلفة.

أظهرت الدراسات التي أجريت على كائنات مختلفة أن موت الخلايا المبرمج هو نتيجة تنفيذ موت الخلايا المبرمج وراثيًا. تم الحصول على أول دليل على وجود برنامج وراثي لموت الخلايا (PCD) من خلال دراسة تطور الديدان الخيطية Caenorhabditiselegans. تتطور هذه الدودة في ثلاثة أيام فقط ، وصغر حجمها يجعل من الممكن متابعة مصير جميع خلاياها ، بدءًا من المراحل الأولىسحق الكائن الحي الناضج جنسيا.

اتضح أنه أثناء تطور Caenorhabditiselegans ، يتم تشكيل 1090 خلية فقط ، منها جزء من الخلايا العصبية بمقدار 131 قطعة يموت تلقائيًا بسبب موت الخلايا المبرمج ويبقى 959 خلية في الجسم. تم العثور على المسوخ حيث تعطلت عملية القضاء على 131 خلية. تم تحديد جينين ced-3 و ced-4 ، تسبب نواتجهما موت الخلايا المبرمج في 131 خلية. إذا كانت هذه الجينات غائبة أو متغيرة في Caenorhabditiselegans الطافرة ، فلا يحدث موت الخلايا المبرمج والكائن البالغ يتكون من 1090 خلية. تم العثور أيضًا على جين آخر ، ced-9 ، وهو مثبط لموت الخلايا المبرمج: عندما يتحور ced-9 ، تموت جميع الخلايا البالغ عددها 1090. تم العثور على تناظرية لهذا الجين في البشر: الجين bcl-2 هو أيضًا مثبط للاستماتة في الخلايا المختلفة. اتضح أن كلا البروتينين المشفرين بواسطة هذه الجينات ، Ced-9 و Bc1-2 ، لهما مجال واحد عبر الغشاء ويتم توطينهما في الغشاء الخارجي للميتوكوندريا والنواة والشبكة الإندوبلازمية.

تبين أن نظام تطوير موت الخلايا المبرمج مشابه جدًا في النيماتودا والفقاريات ؛ يتكون من ثلاثة روابط: منظم ، ومحول ، ومستجيب. في Caenorhabditiselegans ، يكون المنظم هو Ced-9 ، الذي يحجب بروتين المحول Ced-4 ، والذي بدوره لا ينشط بروتين المستجيب Ced-3 ، وهو بروتياز يعمل على البروتينات الهيكلية والنووية (الجدول 16).

فاتورة غير مدفوعة. 16. تطوير موت الخلايا المبرمج (موت الخلايا المبرمج)

تسجيل ──┤ - تثبيط العملية ، تسجيل ─ → - تحفيز العملية

في نظام الفقاريات PCS أكثر تعقيدًا. هنا ، المنظم هو بروتين Bc1-2 ، الذي يثبط بروتين محول Apaf ‑ 1 ، الذي يحفز سلسلة تنشيط البروتينات الخاصة ، الكاسبيز.

الإنزيمات - المشاركون في عملية موت الخلايا المبرمج

هكذا،

بمجرد أن يبدأ في الخلية ، يستمر هذا التدهور بسرعة "حتى النهاية" ؛

لا تدخل جميع الخلايا في الاستماتة دفعة واحدة أو في فترة زمنية قصيرة ، ولكن بشكل تدريجي ؛

تحدث فواصل الحمض النووي على طول الحمض النووي الرابط (ما بين النواة) ؛

يتم إجراء التحلل عن طريق نوكليازات داخلية ، ولكن ليس نوكليازًا خارجيًا ، ويتم تنشيط هذه نوكليازات داخلية أو الوصول إلى الحمض النووي ليس نتيجة للتفاعل المباشر مع عامل محفز للاستماتة ، ولكن بشكل غير مباشر ، حيث يمر وقت طويل جدًا من اللحظة التي تمر فيها الخلايا تتلامس مع هذا العامل في بداية التحلل ، وبالتالي فإن تجزئة الحمض النووي ليست أول استجابة مميزة "موت الخلايا المبرمج" للخلية على المستوى الجزيئي. في الواقع ، إذا كان التحلل ناتجًا عن التفاعل المباشر للنوكليازات الداخلية أو الكروماتين مع عامل ، فعندئذ ، على سبيل المثال ، في حالة عمل الإشعاع المؤين ، سيحدث موت الخلايا المبرمج بسرعة وفي نفس الوقت في جميع الخلايا تقريبًا.

بناء على هذه الاستنتاجات ، فك الآلية الجزيئيةتطوير موت الخلايا المبرمج "يركز" على تحديد نوكلياز (نواتج) داخلية تقوم بتفتيت الحمض النووي ، والآليات التي تنشط نوكليازات داخلية.

نوكلياز

1. يتم إجراء التحلل بواسطة DNase I. يتم تنشيط العملية بواسطة Ca2 + و Mg2 + وتثبيطها بواسطة Zn2 +.

ومع ذلك ، هناك حقائق تشهد ضد تورط DNase I في عملية تفتيت الحمض النووي. وهكذا ، من المعروف أن هذا الإنزيم غائب في النواة ، ومع ذلك ، فإن هذه الحجة ليست ذات وزن كبير ، لأن الحجم الصغير نسبيًا لجزيئاته ، 31 كيلو دالتون ، في حالة انتهاك نفاذية الغشاء النووي ، يجعل إن مشاركة DNase I في تدهور الحمض النووي حقيقية تمامًا. شيء آخر هو أنه أثناء المعالجة المختبرية للكروماتين ، يتسبب DNase I في حدوث فواصل ليس فقط في الجزء الرابط ، ولكن أيضًا في الحمض النووي النووي.

2. نوكلياز داخلي آخر يعتبر أنزيم تحلل الدنا الرئيسي هو نوكلياز 2 [Barry 1993]. هذا نوكلياز ، عند معالجة النوى والكروماتين ، ينفذ تفتيت الحمض النووي الداخلي. على الرغم من حقيقة أن نشاطه لا يعتمد على أيونات المعادن ثنائية التكافؤ ، إلا أن مسألة مشاركة نوكلياز II في تدهور الحمض النووي لم يتم حلها حتى الآن ، نظرًا لأن الإنزيم لا يقع فقط في الجسيمات الحالة ، بل يتم إطلاقه أيضًا من نواة الخلية.

3. نوكلياز بوزن جزيئي 18 كيلو دالتون. تم عزل هذا الإنزيم من نوى الخلايا الصعترية الفئران التي تموت بسبب موت الخلايا المبرمج [Gaido ، 1991]. كان غائبا في الخلايا التوتية الطبيعية. يتجلى نشاط الإنزيم في بيئة محايدة ويعتمد على Ca2 + و Mg2 +.

4. نوكلياز بيتا بوزن جزيئي 31 كيلو دالتون ، والذي له اعتماد "كلاسيكي" على أيونات الكالسيوم والمغنيسيوم والزنك. تم زيادة نشاط هذا الإنزيم في نوى الخلايا الصعترية للفئران المعالجة بالجلوكوكورتيكويدات.

5. نوكلياز بوزن جزيئي 22.7 كيلو دالتون وهو إنزيم يتجلى نشاطه في نوى الخلايا التوتية في الفئران فقط بعد عمل الجلوكوكورتيكويدات ويتم قمعه بنفس مثبطات تدهور الحمض النووي الداخلي.

Caspases عبارة عن بروتياز السيستين الذي يشق البروتينات في حمض الأسبارتيك. في الخلية ، يتم تصنيع الكاسبيسات في شكل سلائف كامنة ، procaspases. هناك الكاسبيسات البادئة والمستجيبة. يؤدي بدء الكاسبيسات إلى تنشيط الأشكال الكامنة من الكاسبيسات المستجيبة. يعمل أكثر من 60 بروتينًا مختلفًا كركائز لعمل الكاسبيسات المنشطة. هذا ، على سبيل المثال ، كيناز هياكل الالتصاق البؤري ، والذي يؤدي تعطيله إلى فصل الخلايا الأبوطوزية عن جيرانها ؛ هذه هي اللامينات ، التي يتم تفكيكها تحت تأثير الكاسبيسات ؛ هذه هي بروتينات الهيكل الخلوي (خيوط وسيطة ، أكتين ، جيلسولين) ، يؤدي تعطيلها إلى تغيير شكل الخلية وظهور فقاعات على سطحها ، مما يؤدي إلى ظهور أجسام موت الخلايا المبرمج ؛ إنه بروتياز CAD المنشط الذي يشق الحمض النووي في شظايا نواة قليلة النوكليوتيد ؛ هذه هي إنزيمات إصلاح الحمض النووي ، والتي يمنع قمعها استعادة بنية الحمض النووي ، وغيرها الكثير.

أحد الأمثلة على ظهور استجابة موت الخلايا المبرمج هو استجابة الخلية لغياب إشارة من عامل غذائي مطلوب ، مثل عامل نمو الأعصاب (NGF) ، أو الأندروجين.

في سيتوبلازم الخلايا في وجود العوامل الغذائية ، يكون مشارك آخر في التفاعل ، وهو البروتين السيء الفسفوري ، في شكل غير نشط. في حالة عدم وجود عامل غذائي ، يتم نزع الفسفرة من هذا البروتين ويرتبط بالبروتين Bc1-2 على الغشاء الخارجي للميتوكوندريا ، مما يثبط خصائصه المضادة للخواص. بعد ذلك ، يتم تنشيط بروتين Bax الغشائي ، مما يفتح الطريق أمام دخول الأيونات إلى الميتوكوندريا. في الوقت نفسه ، يتم إطلاق السيتوكروم ج من الميتوكوندريا عبر المسام المتكونة في الغشاء إلى السيتوبلازم ، والذي يرتبط ببروتين المحول Apaf-1 ، والذي بدوره ينشط pro-caspase 9. يؤدي تنشيط caspase 9 إلى إطلاق سلسلة من أنواع أخرى. pro-caspases ، بما في ذلك caspase 3 ، والتي ، نظرًا لكونها بروتينات ، فإنها تبدأ في هضم البروتينات المختلطة (اللامينات ، والبروتينات الهيكلية الخلوية ، وما إلى ذلك) ، والتي تسبب موت الخلايا المبرمج ، وتفككها إلى أجزاء ، في أجسام موت الخلايا المبرمج.

تجذب أجسام موت الخلايا المبرمج ، المحاطة بغشاء البلازما للخلية المدمرة ، الضامة الفردية ، التي تبتلعها وتهضمها بجسيمات الحالة الخاصة بها. لا تتفاعل البلاعم مع الخلايا الطبيعية المجاورة ، ولكنها تتعرف على الخلايا الأبوطوزية. ويرجع ذلك إلى حقيقة أنه أثناء موت الخلايا المبرمج ، ينزعج عدم تناسق غشاء البلازما ويظهر فسفاتيديل سيرين ، وهو فوسفوليبيد سالب الشحنة ، على سطحه ، والذي يقع عادة في الجزء العصاري الخلوي من غشاء البلازما ثنائي الشحوم. وبالتالي ، عن طريق البلعمة الانتقائي ، يتم تطهير الأنسجة ، كما تم ، من الخلايا المبرمجة الميتة.

كما ذكر أعلاه ، يمكن أن يكون سبب موت الخلايا المبرمج عدد من عوامل خارجيةمثل الإشعاع ، عمل بعض السموم ، مثبطات التمثيل الغذائي للخلايا. يؤدي تلف الحمض النووي الذي لا رجعة فيه إلى موت الخلايا المبرمج. هذا يرجع إلى حقيقة أن عامل النسخ المتراكم ، بروتين p53 ، لا ينشط فقط بروتين p21 ، الذي يثبط الكيناز المعتمد على السيكلين ويوقف دورة الخلية في الطور G1 أو G2 ، ولكنه أيضًا ينشط التعبير عن الجين bax ، نتاجه يؤدي إلى موت الخلايا المبرمج.

يعد وجود نقاط التفتيش في دورة الخلية ضروريًا لتحديد اكتمال كل مرحلة. يحدث توقف دورة الخلية عندما يتلف الحمض النووي في فترة G1 ، وعندما يتكرر الحمض النووي بشكل غير كامل في المرحلة S ، وعندما يتلف الحمض النووي في فترة G2 ، وعندما ينقطع اتصال مغزل الانقسام بالكروموسومات.

إحدى نقاط التفتيش في دورة الخلية هي الانقسام الفتيلي نفسه ، والذي لا يدخل الطور الطور إذا لم يتم تجميع المغزل بشكل صحيح وفي حالة عدم وجود اتصالات كاملة بين الأنابيب الدقيقة والحركية. في هذه الحالة ، لا يوجد تنشيط لمركب APC ، ولا يوجد تدهور في التماسكات التي تربط الكروماتيدات الشقيقة ، ولا يوجد تدهور في الأعاصير الانقسامية ، وهو أمر ضروري للانتقال إلى الطور.

يمنع تلف الحمض النووي الخلايا من دخول فترة S أو الانقسام. إذا لم تكن هذه الأضرار كارثية ويمكن استعادتها بسبب تخليق الحمض النووي التعويضي ، فسيتم إزالة كتلة دورة الخلية ، وتنتهي الدورة. إذا كان تلف الحمض النووي كبيرًا ، فعندئذٍ يحدث استقرار وتراكم بروتين p53 بطريقة ما ، ويكون تركيزه عادةً منخفضًا جدًا بسبب عدم استقراره. يعد البروتين p53 أحد عوامل النسخ التي تحفز تخليق البروتين p21 ، وهو مثبط لمركب CDK-cyclin. يؤدي هذا إلى توقف دورة الخلية عند المرحلة G1 أو G2. عند الحجب في فترة G1 ، لا تدخل الخلية المصابة بتلف الحمض النووي في المرحلة S ، لأن هذا قد يؤدي إلى ظهور خلايا متحولة ، قد يكون من بينها خلايا ورمية. يمنع الحصار في فترة G2 أيضًا عملية انقسام الخلايا مع تلف الحمض النووي. تموت هذه الخلايا ، ذات دورة الخلية المحظورة ، في وقت لاحق عن طريق موت الخلايا المبرمج ، موت الخلية المبرمج (الشكل 353).

مع الطفرات التي تؤدي إلى فقدان جينات البروتين p53 ، أو مع تغيراتها ، لا يحدث حصار لدورة الخلية ، تدخل الخلايا الانقسام ، مما يؤدي إلى ظهور خلايا متحولة ، معظمها غير قابل للحياة ، بينما يؤدي البعض الآخر إلى ظهور أورام خبيثة الخلايا.

الضرر الانتقائي للميتوكوندريا ، حيث يتم إطلاق السيتوكروم ج في السيتوبلازم ، هو أيضًا سبب مشتركتطور موت الخلايا المبرمج. تتأثر الميتوكوندريا والمكونات الخلوية الأخرى بشكل خاص بتكوين أنواع الأكسجين التفاعلية السامة (ATC) ، والتي تتشكل تحت تأثيرها قنوات غير محددة ذات نفاذية أيونات عالية في غشاء الميتوكوندريا الداخلي ، ونتيجة لذلك تتضخم مصفوفة الميتوكوندريا وتتضخم تمزق الغشاء الخارجي. في الوقت نفسه ، تدخل البروتينات المذابة في الفضاء بين الغشاء ، مع السيتوكروم ج ، إلى السيتوبلازم. من بين البروتينات التي تم إصدارها عوامل تنشيط موت الخلايا المبرمج و pro-caspase 9.

العديد من السموم (الريسين ، ذيفان الخناق ، إلخ) ، بالإضافة إلى مضادات الأيض ، يمكن أن تسبب موت الخلايا عن طريق موت الخلايا المبرمج. عندما يتم إعاقة تخليق البروتين في الشبكة الإندوبلازمية ، يشارك pro-caspase 12 المترجمة هناك في تطوير موت الخلايا المبرمج ، والذي ينشط عددًا من الكاسبيسات الأخرى ، بما في ذلك caspase 3.

القضاء - يتم أيضًا ملاحظة إزالة الخلايا الفردية عن طريق موت الخلايا المبرمج في النباتات. هنا ، يشمل موت الخلايا المبرمج ، كما هو الحال في الخلايا الحيوانية ، مرحلة الحث ، ومرحلة المستجيب ، ومرحلة التدهور. يشبه مورفولوجيا موت الخلايا النباتية التغيرات في الخلايا الحيوانية: تكثيف الكروماتين والتجزئة النووية ، وتدهور أليغنوكليوتيد الحمض النووي ، وتقلص البروتوبلاست ، وتفتيتها إلى حويصلات ، وتمزق الخلايا الوراثية ، وما إلى ذلك. ومع ذلك ، يتم تدمير حويصلات البروتوبلاست بواسطة الإنزيمات المائية للحويصلات نفسها ، حيث لا تحتوي النباتات على خلايا مماثلة للخلايا البالعة. وهكذا ، يحدث PCD أثناء نمو خلايا غطاء الجذر ، وأثناء تكوين الثقوب في الأوراق ، وأثناء تكوين النسيج الخشبي واللحاء. يرتبط سقوط الأوراق بالموت الانتقائي للخلايا في منطقة معينة من القطع.

إن الدور البيولوجي لموت الخلايا المبرمج ، أو موت الخلايا المبرمج ، كبير جدًا: إنه إزالة الخلايا التي عملت بطريقتها أو غير ضرورية في مرحلة معينة من التطور ، وكذلك إزالة الخلايا المتغيرة أو المتغيرة. الخلايا المرضية، خاصة تلك المتحورة أو المصابة بالفيروسات.

لذلك ، من أجل أن توجد الخلايا في كائن متعدد الخلايا ، هناك حاجة إلى إشارات لبقائها - العوامل الغذائية ، وجزيئات الإشارة. يمكن نقل هذه الإشارات عبر مسافة والتقاطها بواسطة جزيئات المستقبل المناسبة على الخلايا المستهدفة (إشارات هرمونية وغدد صماء) ، ويمكن أن تكون عبارة عن اتصال paracrine عندما يتم إرسال الإشارة إلى خلية مجاورة (على سبيل المثال ، انتقال ناقل عصبي). في حالة عدم وجود مثل هذه العوامل الغذائية ، يتم تنفيذ برنامج موت الخلايا المبرمج. في الوقت نفسه ، يمكن أن يحدث موت الخلايا المبرمج عن طريق إشارات الجزيئات ، على سبيل المثال ، أثناء ارتشاف ذيل الضفادع الصغيرة تحت تأثير هرمون الغدة الدرقية. بالإضافة إلى ذلك ، فإن عمل عدد من السموم التي تؤثر على الروابط الفردية لعملية التمثيل الغذائي للخلايا يمكن أن يتسبب أيضًا في موت الخلايا من خلال موت الخلايا المبرمج.

موت الخلايا المبرمج في التسبب في الأمراض

1. في جهاز المناعة

2. أمراض الأورام

3. العدوى الفيروسية (تحفيز موت الخلايا المبرمج: ج. نقص المناعة البشرية ، ج.أنيميا الدجاج ؛ تثبيط موت الخلايا المبرمج: الفيروس المضخم للخلايا ‚ج. إبشتاين-بار ج. الهربس)

4. ألف وخلايا عصبية من القشرة المخية

مبادئ تصحيح توسع الخلايا

إن اكتشاف العملية المنظمة لموت الخلايا - موت الخلايا المبرمج - جعل من الممكن التأثير على مراحلها الفردية بطريقة معينة من أجل التنظيم أو التصحيح.

يمكن تقسيم العمليات الكيميائية الحيوية لتطوير موت الخلايا المبرمج افتراضيًا إلى عدة مراحل:

عمل العامل الذي يسبب موت الخلايا المبرمج.

انتقال الإشارة من جزيء المستقبل إلى نواة الخلية ؛

تنشيط الجينات الخاصة بالاستماتة ؛

تخليق البروتينات الخاصة بالاستماتة

تفعيل نوكليازات داخلية

تفتيت الحمض النووي (الشكل 2.4).

يُعتقد حاليًا أنه إذا ماتت الخلية بسبب موت الخلايا المبرمج ، فإن إمكانية التدخل العلاجي تكون ضمنية ، إذا كان ذلك بسبب النخر ، فإن مثل هذا التدخل مستحيل. بناءً على المعرفة بتنظيم موت الخلية المبرمج ، مدى واسعالمخدرات للتأثير على هذه العملية في أنواع مختلفةالخلايا.

وبالتالي ، فإن المعلومات حول التنظيم بوساطة المستقبل لموت الخلايا المبرمج تؤخذ في الاعتبار في علاج الأورام المعتمدة على الهرمونات.

يوصف علاج حجب الأندروجين لسرطان البروستاتا.

غالبًا ما يتراجع سرطان الثدي باستخدام مضادات مستقبلات هرمون الاستروجين.

تتيح المعلومات المتعلقة بمسارات نقل الإشارات الكيميائية الحيوية لتنظيم موت الخلايا المبرمج إمكانية الاستخدام الفعال للعلاج بمضادات الأكسدة والأدوية التي تنظم تركيز الكالسيوم والمنشطات أو مثبطات إنزيمات البروتين المختلفة وما إلى ذلك. لتصحيح موت الخلايا المبرمج في أنواع الخلايا المختلفة.

أدى الوعي بدور موت الخلايا المبرمج في موت الخلايا إلى تكثيف البحث عن التأثيرات الدوائية التي تحمي الخلايا من موت الخلايا المبرمج.

تتم دراسة مثبطات بروتياز معينة بشكل نشط كعوامل دوائية. هذه ، كقاعدة عامة ، ثلاثي أو رباعي الببتيدات تحتوي على حمض الأسبارتيك (Asp). إن استخدام مثل هذه البروتياز للأغراض العلاجية محدود بسبب قدرتها المنخفضة على اختراق الخلية. ومع ذلك ، على الرغم من ذلك ، تم استخدام Z-VAD-FMK ، وهو مثبط للبروتياز الشبيه بـ ICE ، بنجاح في التجارب في الجسم الحي. مجال واسعإجراءات لتقليل منطقة الاحتشاء في محاكاة السكتة الدماغية.

في السنوات القادمة ، يمكننا أن نتوقع جديدًا الأدويةلعلاج الأمراض المختلفة والوقاية منها ، والتي سيكون أساسها مبدأ تنظيم عمليات موت الخلايا المبرمج.

أكثر الأساليب فعالية لتصحيح الاستماتة هي تلك المرتبطة بتنظيم الجينات الخاصة بالاستماتة. تشكل هذه الأساليب أساس العلاج الجيني ، وهو أحد المجالات الواعدة للعلاج للمرضى الذين يعانون من أمراض ناجمة عن ضعف أداء الجينات الفردية.

تتضمن مبادئ العلاج الجيني الخطوات التالية:

تحديد تسلسل الحمض النووي المراد معالجته ؛

تحديد نوع الخلايا التي سيجرى فيها العلاج ؛

حماية الحمض النووي من التحلل المائي بواسطة نوكليازات داخلية ؛

نقل الحمض النووي إلى الخلية (النواة).

نهج العلاج الجيني يسمح

تعزيز عمل الجينات الفردية (تحويل الجينات التي تمنع موت الخلايا المبرمج ، مثل جين bcl-2) ،

إضعاف تعبيرهم. للتثبيط الانتقائي للتعبير الجيني ، يتم استخدام تقنية oligonucleotide (antisense) المضادة للحساسية. يقلل استخدام المضادات من تخليق بعض البروتينات ، مما يؤثر على تنظيم عملية موت الخلايا المبرمج.

تتم دراسة آلية عمل مضادات المعنى بنشاط. في بعض الحالات ، يمكن لأوليغنوكليوتيدات قصيرة (13-17 قاعدة) مضادة المعنى ، والتي لها متواليات مكملة لتسلسلات نيوكليوتيدات الرنا المرسال (mRNA) للبروتينات الفردية ، أن تمنع المعلومات الوراثية بشكل فعال في المرحلة السابقة للنسخ (الشكل 2.5). تشكل قلة النيوكليوتيدات ، المرتبطة بالحمض النووي ، بنية حلزونية ثلاثية. قد يكون هذا الارتباط لا رجوع فيه أو يسبب انقسامًا انتقائيًا للمركب الثلاثي ، مما يؤدي في النهاية إلى تثبيط التعبير الجيني وموت الخلية. في حالات أخرى ، يحدث الارتباط التكميلي لمضاد المعنى بـ mRNA ، مما يؤدي إلى انتهاك الترجمة وانخفاض تركيز البروتين المقابل.

مجمع ثلاثي

أرز. تنظيم التعبير الجيني عن طريق قليلات النوكليوتيدات المضادة للحساسية.

لقد ثبت الآن بشكل مقنع أن التكنولوجيا المضادة للمعنى لديها أهمية عظيمةلتنظيم الجينات الفردية في زراعة الخلايا. يثير التثبيط الناجح للجين bcl-2 في تجارب زراعة الخلايا الآمال في الاستخدام المستقبلي لمضاد الحس في علاج مرضى السرطان. أظهرت العديد من التجارب في المختبر أن المضادات تسبب تثبيط تكاثر الخلايا وتمايزها. تؤكد هذه النتيجة آفاق الاستخدام العلاجي لهذه التكنولوجيا.

ويمكن اعتبار أن الأصل مثبت عنصر في نظام خلايا الدم بالكاملهي خلية جذعية ، متعددة القدرات ، قادرة على العديد من التمايزات المتنوعة وفي نفس الوقت تمتلك القدرة على الصيانة الذاتية ، أي الانتشار دون تمايز مرئي.

ويترتب على ذلك أن مبادئ إدارة النظام عملية تصنيع كريات الدميجب أن يضمن مثل هذا التنظيم ، ونتيجة لذلك ، مع تكوين الدم المستقر ، يتم استيفاء الشرطين الأساسيين التاليين: عدد الخلايا المنتجة من كل نوع يتوافق باستمرار وبشكل صارم مع عدد الخلايا الناضجة الميتة ؛ عدد الخلايا الجذعية ثابت ، وتكوين الخلايا الجذعية الجديدة يتوافق تمامًا مع عدد الخلايا الجذعية التي دخلت في التمايز.

حتى المهام الأكثر صعوبة عند استقرار النظامبعد الاضطراب. في هذه الحالة ، يجب أن يتجاوز عدد الخلايا الجذعية المتكونة عدد الخلايا الجذعية التي دخلت في التمايز حتى يصل حجم الانقسام إلى المستوى الأولي ، وبعد ذلك يجب أن تكون هناك علاقة متوازنة بين عدد الخلايا الجذعية المتكونة حديثًا والخلايا الجذعية المتمايزة أنشئ مرة أخرى.

على الجانب الآخر، تمايز الخلايا الجذعيةيجب تنظيمها لاستعادة عدد الخلايا الناضجة فقط من الصف الذي تبين أنه قد انخفض (على سبيل المثال ، خلايا الكريات الحمر بعد فقدان الدم) مع إنتاج مستقر للخلايا الأخرى. وهنا ، بعد الورم المعزز لهذه الفئة من الخلايا ، يجب تقليل إنتاجها إلى مستوى متوازن.

التنظيم الكمي عملية تصنيع كريات الدم، أي ضمان تكوين العدد المطلوب من الخلايا من النوع المطلوب في وقت معين ، يتم تنفيذه في الأقسام اللاحقة ، بشكل أساسي في قسم السلائف الملتزمة.

خلايا جذعيةلها خاصيتان رئيسيتان: القدرة على الصيانة الذاتية ، وهي طويلة جدًا ، يمكن مقارنتها بوقت وجود الكائن الحي متعدد الخلايا بأكمله ، والقدرة على التمايز. نظرًا لأن هذا الأخير لا رجوع فيه على ما يبدو ، فإن الخلية الجذعية التي "اتخذت قرارًا" بالتمييز بشكل لا رجوع فيه تترك القسم.

لذا، مشكلة رئيسية أنظمةفي هذا القسم ، مع زيادة الطلب ، لن تخضع جميع الخلايا الجذعية للتمايز ، وبعد ذلك سيكون تجديد تكوين الدم مستحيلًا بسبب استنفاد عناصر الاكتفاء الذاتي ، نظرًا لأن خلايا جميع الأقسام اللاحقة ليست قادرة على البقاء لفترة طويلة - صيانة ذاتية. مثل هذا التنظيم في الكائن الحي موجود بالفعل. بعد التشعيع في جرعات عاليةتقريبا يموت نظام المكونة للدم بأكمله. وفي الوقت نفسه ، على سبيل المثال ، في الفئران ، يكون التجدد ممكنًا بعد تدمير 99.9٪ من جميع الخلايا الجذعية عن طريق التشعيع (Bond EA ، 1965). على الرغم من الطلب الهائل على التمايز ، فإن نسبة 0.1٪ المتبقية من الخلايا الجذعية تستعيد عددها وتوفر زيادة حادة في تمايز الخلايا في الأقسام اللاحقة.