Previsione del rischio nell'uso di droghe. Sulla questione della determinazione del rapporto "beneficio-rischio" dei medicinali. Farmaci che causano reazioni epatotossiche

Come risultato dello studio del capitolo, lo studente deve:

Sapere

• meccanismi di azione medicinali;
• principi di diagnosi, correzione e prevenzione delle reazioni avverse ai farmaci, interazioni farmacologiche;
• caratteristiche anatomiche e fisiologiche del corpo del bambino e loro impatto sulla farmacocinetica e farmacodinamica medicinali;

essere in grado di

• prevenire reazioni indesiderate ai farmaci;
• prevedere l'interazione di droghe con cibo, alcol;
• prevenire i fattori di rischio interazione farmacologica;
• valutare combinazioni di farmaci per la cura di specifiche patologie (pericolose, potenzialmente pericolose, indifferenti, di sommatoria, potenziamento, antagonismo);
• identificare combinazioni di farmaci razionali, irrazionali e pericolose;
• trovare la relazione tra farmacocinetica e farmacodinamica;

padroneggiare le abilità

• determinazione dei fattori di rischio per lo sviluppo di reazioni avverse ai farmaci;
• diagnostica, primo soccorso, applicazione dei principi fondamentali della terapia degli effetti tossici dei farmaci;
• prevedere i tipi di interazioni farmacologiche;
• uso di possibili interazioni farmacodinamiche di farmaci (dirette e indirette) per potenziare l'effetto;
• calcolo della dose del farmaco per i bambini.

Reazioni collaterali indesiderabili. sindrome da astinenza

Lo sviluppo di alte tecnologie ha assicurato la produzione di nuove generazioni di farmaci utilizzando metodi di ingegneria genetica. I metodi per la sintesi e la purificazione delle sostanze medicinali vengono migliorati, vengono sviluppate nuove forme di dosaggio con una durata controllata dell'effetto. Ma il processo di aumento dell'attività specifica dei farmaci non è sempre accompagnato da un aumento della loro sicurezza. Al contrario, il numero e la gravità delle complicanze da farmaci aumentano ogni anno. A causa delle complicazioni della terapia farmacologica, secondo gli esperti dell'OMS, circa l'1% degli abitanti del mondo muore ogni anno. Secondo i medici americani, negli Stati Uniti un paziente su quattro viene ricoverato per complicazioni da farmaci. Le reazioni avverse al farmaco sono osservate nel 4-29% dei pazienti che ricevono vari farmaci. Nella metà di questi pazienti, le reazioni avverse sono la ragione dell'interruzione della terapia e in un terzo dei casi richiedono esse stesse un trattamento. Con un aumento del numero di farmaci somministrati contemporaneamente, aumenta la frequenza degli effetti collaterali, che di solito si osserva in patologie che richiedono l'uso di più farmaci e lunghi cicli di trattamento (neoplasie maligne, cuore, malattie mentali, alcune infezioni). Il rischio di reazioni avverse aumenta con l'uso di farmaci non autorizzati e sottospecificati. Gli effetti avversi più comuni dei farmaci: effetti tossici, effetti collaterali, reazioni allergiche, probabili reazioni allergiche. Secondo la definizione dell'OMS, le reazioni avverse indesiderabili (ADR) includono qualsiasi reazione a un farmaco dannoso e indesiderabile per l'organismo, che si verifica quando viene utilizzato per il trattamento, la diagnosi e la prevenzione delle malattie. Su suggerimento dell'OMS, è stata proposta una terminologia unificata per descrivere lo sviluppo professionale continuo.

• 1. Effetti collaterali- qualsiasi effetto indesiderato di un prodotto farmaceutico che si sviluppa se utilizzato a dosi normali e che è dovuto alla sua azione farmacologica.
• 2. Reazioni avverse ai farmaci (ADR)- effetti dannosi e imprevisti dovuti all'uso di un medicinale in dosi terapeutiche allo scopo di prevenire, curare, diagnosticare o modificare la funzione fisiologica di una persona.
• 3. evento indesiderato- qualsiasi evento avverso che si verifichi durante il trattamento con un medicinale e che non abbia necessariamente un nesso causale con il suo utilizzo.

Esempi di reazioni collaterali (effetti) indesiderabili dovute alle proprietà farmacologiche dei farmaci sono mostrati in fig. 3.1.

Nel 1971, L. Klugg ha identificato i seguenti gruppi di reazioni patologiche alla somministrazione di farmaci:

• 1) lievi reazioni al farmaco che non richiedono un trattamento speciale e non aumentano la degenza del paziente in ospedale;
• 2) reazioni di gravità moderata, che richiedono una terapia speciale e una degenza prolungata in ospedale;
• 3) gravi reazioni che minacciano la vita del paziente;
• 4) reazioni fatali.

Le reazioni gravi e fatali includono:

• sanguinamento gastrointestinale e altre complicanze delle ulcere peptiche (quando si usano glucocorticoidi, FANS, anticoagulanti);
• altro sanguinamento (quando si usano citostatici);
• anemia aplastica e agranulocitosi (con la nomina di cloramfenicolo, citostatici, preparati d'oro, derivati ​​​​FANS del pirazolone);
• danno epatico (farmaci antitubercolari e psicotropi, citostatici, tetraciclina);
• shock anafilattico ai farmaci antibatterici (in particolare il gruppo della penicillina) e alla novocaina;
• danno renale (quando si usano farmaci antinfiammatori non steroidei, aminoglicosidi);
• immunosoppressione (citostatici, glucocorticoidi).

Riso. 3.1.

Classificazione secondo il principio eziopatogeno (V. G. Kukes, 2004)

• 1. Reazioni tossiche.
• 1.1. Un aumento assoluto della concentrazione di droghe (overdose di droghe).
• 1.2. L'aumento relativo della concentrazione di farmaci dovuto a un cambiamento genetico nella farmacocinetica o nella farmacodinamica (cellule bersaglio) dei farmaci.
• 1.3. Cambiamenti non genetici nella farmacocinetica dovuti a patologia concomitante di organi e sistemi, interazione di diversi farmaci con somministrazione simultanea e farmacodinamica dovuta a una violazione della sensibilità delle molecole bersaglio.
• 1.4. Reazioni a lungo termine senza un cambiamento significativo nella concentrazione di farmaci (teratogeni e cancerogeni).
• 2.1. Effetti farmacodinamici avversi diretti (l'eparina provoca sanguinamento, il β-bloccante può causare broncospasmo, gli ormoni surrenali provocano immunodeficienza, l'atropina provoca secchezza delle fauci).
• 2.2. Effetti farmacodinamici avversi indiretti - superinfezione e dysbacteriosis; sindrome da astinenza; tossicodipendenza.
• 3. Vere reazioni allergiche.
• 4. Reazione pseudoallergica.
• 5. Idiosincrasia - una risposta farmacologica perversa geneticamente determinata alla prima somministrazione di farmaci.
• 6. Reazioni avverse psicogene.
• 7. Effetti collaterali iatrogeni.

PCR molto frequenti si verificano in più del 10% dei pazienti che assumono farmaci. La PCR frequente si sviluppa nell'1-10% dei pazienti, meno frequente - nello 0,1-1% dei pazienti, rara - nello 0,01-0,1% dei casi, molto rara - in meno dello 0,01% dei casi.

Gli effetti collaterali dei farmaci sono suddivisi in:

• su affidabile - si verificano sullo sfondo dell'assunzione del farmaco, scompaiono dopo la cancellazione, riappaiono quando vengono nuovamente nominati;
• possibile - si verificano sullo sfondo del ricovero, scompaiono dopo il ritiro, ma il farmaco non viene prescritto nuovamente, quindi è impossibile assicurarsi che esista una connessione tra il suo appuntamento ei sintomi che si sono manifestati durante l'assunzione;
• dubbio:
  • a) compaiono sullo sfondo del ricovero, scompaiono nel corso del trattamento,
  • b) si verificano sullo sfondo dell'ammissione, ma è difficile escludere un carattere casuale.

Alcuni scienziati hanno proposto di distribuire la PD dei farmaci secondo il principio sistemico sotto riportato.

• 1. Patologie multiorgano: anafilassi, angioedema, vasculite LES indotta da farmaci, sindrome neurolettica maligna e ipertermia maligna, febbre, angioedema, malattia da siero.
• 2. Disturbi endocrini : sindrome simile al morbo di Addison, galattorrea (a volte amenorrea), ginecomastia, disturbi dell'eiaculazione, priapismo, diminuzione del desiderio e della potenza sessuale, inibizione della spermatogenesi e dell'oogenesi, disfunzione ghiandola tiroidea, insufficienza surrenalica reversibile, cancro vaginale.
• 3. Disturbi metabolici : iperbilirubinemia, ipercalcemia, iper- e ipoglicemia, iper- e ipokaliemia, iperuricemia, iponatriemia (dovuta alla diluizione del sangue dovuta alla deplezione di sali), acidosi metabolica, esacerbazione della porfiria.
• 4. Lesioni cutanee : orticaria, alopecia, eczema, dermatite da contatto, necrosi cutanea, acne, rash emorragico, iperpigmentazione, ipertricosi. Sono possibili eritema polimorfico o sindrome di Stevens-Johnson, sindrome di Lyell, danno alle unghie, sindrome di Raynaud. Eruzione cutanea (come il lichen planus), eritema nodoso, dermatite esfoliativa (eritrodermia), eruzione persistente da farmaci (tossicoderma fisso), eruzioni lichenoidi, fotodermatite, reazioni fototossiche e fotoallergiche, porpora, eruzione cutanea aspecifica (altri tipi), necrolisi tossica epidermica (bollosa).
• 5. Disturbi ematologici : agranulocitosi (Tabella 3.1), disturbi della coagulazione o ipotrombinemia, eosinofilia, anemia emolitica (anche con carenza di glucosio-6-fosfato deidrogenasi), leucocitosi, linfoadenopatia, anemia megaloblastica, pancitopenia (anemia aplastica), aplasia isolata di un germe eritrocitario, trombocitopenia. I farmaci che interrompono l'eritropoiesi sono presentati nella Tabella. 3.2.

Tabella 3.1

Gruppi di farmaci che più spesso causano agranulocitosi

	Gruppo farmacologico
Metamizolo, fenilbutazone, indometacina, diclofenac, acido acetisalicilico, paracetamolo
Penicillamina	Farmaci a base antinfiammatoria
Clorpromazina, imipramina	Antidepressivi
Carbamazepina, acido valproico	Anticonvulsivanti
Mebhydrolin (diazolina)	Antistaminici
Cimetidina, ranitidina	Agenti antisecretori (bloccanti Η1-istamina)
Cefalosporine, sulfamidici, cloramfenicolo (levomicetina), griseofulvia, amfotericina	Farmaci antimicrobici e antimicotici
	Diuretici
Clorpropamide
captopril, enalapril	ACE-inibitori
Ticlopidina	Anticoagulanti orali

Tabella 3.2

Farmaci che interrompono l'eritropoiesi

• 6. Disturbi cardiovascolari : angina pectoris, aritmie, blocco atrioventricolare, dolore toracico (non ischemico), cardiomiopatia. Ritenzione di liquidi o insufficienza cardiaca congestizia ipotensione arteriosa, ipertensione arteriosa, pericardite e versamento pericardico, tromboembolismo. I farmaci antiaritmici delle classi 1a e III possono provocare lo sviluppo di blocchi e aritmie; antidepressivi triciclici, digossina, procainamide - ischemia miocardica; metilxantine e dipiridamolo - sindrome da furto (deterioramento dell'afflusso di sangue alle aree ischemiche del miocardio). Con la nomina simultanea di antistaminici con inibitori del citocromo P450 ZA4 (eritromicina, claritromicina, ketoconazolo, chinidina), i pazienti con malattie del fegato possono sviluppare un allungamento dell'intervallo Q-T. Allungamento dell'intervallo Q-T di 0,3-0,6 cm / s in risposta all'assunzione di droghe dovrebbe causare vigilanza. Un aumento superiore a 0,6 cm/s è considerato un rischio assoluto di sviluppare tachicardia ventricolare polimorfa del tipo "piroetta".
• 7. Disturbi del sistema respiratorio, broncospasmo, infiltrati polmonari, tosse, ipertensione polmonare, ostruzione delle vie aeree, edema polmonare, edema della mucosa nasale, depressione respiratoria. Colinomimetici, β-bloccanti, sali d'oro, acetilcisteina, simpaticolitici, NVPS possono portare allo sviluppo di ostruzione bronchiale. Gli ACE-inibitori e l'acido cromoglicico interrompono il metabolismo delle ammine biogeniche e portano allo sviluppo della tosse. Con l'uso di antibiotici, sulfamidici, nitrofurani, si sviluppa l'infiltrazione eosinofila. Quando si prescrive l'amiodarone, i suoi metaboliti legano i lipidi dei lisosomi dei macrofagi alveolari, interrompendo il metabolismo dei fosfolipidi che si depositano negli alveoli. Di conseguenza, si sviluppa il "polmone amiodarone".
• 8. Disordini gastrointestinali : calcoli biliari, ispessimento e ristagno della bile, epatite colestatica, danno epatico tossico, ittero colestatico, insufficienza epatocellulare diffusa. Possono verificarsi costipazione o ostruzione intestinale, diarrea o colite, ulcerazione intestinale, nausea o vomito. Si sviluppano anche cambiamenti nella cavità orale (iperplasia gengivale, infiammazione delle ghiandole salivari, alterazione del gusto, ulcere della mucosa orale, denti gialli), sindrome da malassorbimento, pancreatite, ulcere gastriche e intestinali, sanguinamento gastrointestinale. La manifestazione più comune di ADR è la disfunzione motoria. tratto gastrointestinale e dispepsia, a volte c'è dolore all'addome, diarrea. Con la nomina di NVPS e glucocorticosteroidi, gastropatia, ulcerazione della mucosa intestinale si sviluppano, nei casi più gravi, sanguinamento gastrointestinale.

Il rischio di sviluppare gastropatia nella nomina di NVPS è presentato in Tabella. 3.3.

Tabella 3.3

Il rischio di sviluppare gastropatia nella nomina di NVPS

Antagonisti acido folico ridurre le proprietà protettive della mucina, che porta a danni all'intestino tenue. Anche i citostatici hanno un meccanismo simile. Beta-bloccanti, compresi quelli cardioselettivi, con frequenza diversa causare dispepsia. Gli antibiotici violano la biocenosi nell'intestino, portando allo sviluppo della disbatteriosi. I farmaci che causano reazioni epatotossiche sono presentati in Tabella. 3.4.

Tabella 3.4

Farmaci che causano reazioni epatotossiche

	colestasi	Alterazioni dell'aminotransferasi
Allopurinolo Acetilsalicilico Antibiotici β-lattamici Diclofenac Carbamazepina Ketoconazolo Ofloxacina Papaverina Paroxetina Prodotti sanguigni Anticonvulsivanti Rifampicina Spironolattone Teofillina Tetracicline Antidepressivi triciclici Fibrati fluoxetina Diltiazem Enalapril Lisinopril	Amoxicillina/clavulanato Amfotericina Benzodiazepine Azatioprina Metamizolo sodico Carbamazepina Indometacina Captopril Derivati ​​dell'acido nicotinico Citostatici Rifampicina Simvastatina Sali d'oro Procainammide Ticlopidina Antidepressivi triciclici Antipsicotici Allopurinolo Trimetoprim	Amiodarone Acido acetilsalicilico Preparati in alluminio Azatioprina inibitori della β-lattamasi inibitori MAO Antipsicotici Un acido nicotinico ACE-inibitori Retionoidi Inibitori della HMG-CoA reduttasi Anticonvulsivanti Rifampicina Acido valproico Sali d'oro Indapamide Cefalosporine Agenti ipoglicemizzanti orali Eritromicina Trombolitici Farmaci antitubercolari

9. Danni ai reni e al sistema urinario; cistite emorragica, disfunzione vescicale (disfunzione vescicale neurogena, incontinenza urinaria), nefrite interstiziale, formazione di calcoli, cristalluria, compromissione della concentrazione renale con poliuria (o diabete insipido), sindrome nefrosica, uropatia ostruttiva (extrarenale, intrarenale), necrosi tubulare acuta dei reni, disfunzione renale (insufficienza renale), acidosi tubulare renale. Farmaci nefrotossici: allopurinolo, amiodarone, acido 5-aminosalicilico, ampicillina, amfotericina B, acetilcisteina, aciclovir, butadione, vancomicina, gentamicina, destrani a basso peso molecolare, fenitoina, solfato ferroso, isoniazide, captopril, levomicetina, naprossene, novocainamide, paracetamolo, benzilpenicillina , contraccettivi orali, preparati a base di oro, preparati di bismuto, preparati di iodio, agenti radiopachi, rifampicina, salicilati, sulfamidici, tiazidici, furosemide, ecc.

Tra i farmaci che provocano la formazione di calcoli, a seconda del meccanismo di formazione dei calcoli, si distinguono diversi gruppi:

• 1) farmaci i cui metaboliti sono scarsamente solubili in acqua: sulfadimezina, sulfacetamide;
• 2) farmaci che aumentano il contenuto nelle urine di metaboliti endogeni che precipitano: 6-mercaptopurina, triamterene;
• 3) Farmaci che aumentano la concentrazione di calcio nelle urine: furosemide, tiazidici, acido etacrinico, vitamina D.

Per prevenire la formazione di calcoli, tali farmaci devono essere lavati con abbondante acqua.

• 10. disordini neurologici; mal di testa, tremore, convulsioni (crisi epilettiche), disturbi extrapiramidali. Meningite asettica, blocco della conduzione neuromuscolare, ictus (emorragico, ischemico), esacerbazione della miastenia grave. Neuropatia periferica, pseudotumore cerebrale (o ipertensione endocranica).
• 11. Disturbi visivi: dolore oculare, glaucoma, cataratta, disturbi della percezione dei colori, edema corneale, annebbiamento corneale, neurite nervo ottico, retinopatia.
• 12. Disturbi dell'udito : disturbi vestibolari, sordità (difficoltà di udito).
• 13. Patologia dell'apparato muscolo-scheletrico : gotta, malattie ossee (osteoporosi, osteomalacia, miopatia o mialgia), rabdomiolisi, rotture di tendini e legamenti. malattie medicinali tessuto osseo e cartilagineo (isoniazide, ciclofosfamide, clorochina). Sindrome da lupus eritematoso da farmaci (anressina, derivati ​​dell'idrazide dell'acido isonicotinico, penicilline, aminoglicosidi, tetracicline, difenina, novocainamide, derivati ​​del tiouracile).
• 14. Disordini mentali (può manifestarsi da lievi disturbi del sonno a gravi condizioni mentali): agitazione, delirio o confusione, depressione, sonnolenza, stati allucinatori, ipomania, mania o agitazione, reazioni paranoidi o simili alla schizofrenia, disturbi del sonno (Tabella 3.5).

Allo stato attuale, l'attuale livello di conoscenza è più coerente con la classificazione, che si basa su proposte

O. L. Wade e L. Bailey, M. Rawlins e W. Thompson, successivamente modificato da R. D. Royer. Questa classificazione è approvata dall'OMS, spesso chiamata "alfabetica" ( A, B, C, D, E ), è utilizzato sia nel lavoro dei centri nazionali e regionali per lo studio dei farmaci PD in tutto il mondo, sia nel programma dell'OMS per il monitoraggio internazionale dei farmaci. Secondo questo Programma, gli NDP sono convenzionalmente suddivisi nelle seguenti tipologie.

• Digitare un. Il più comune (90% di ADR). Reazioni avverse dose-dipendenti (effetti collaterali farmacologici, effetti collaterali tossici, effetti secondari). Associato alla farmacodinamica dei farmaci o alla tossicità della molecola stessa. Dipendono dalla concentrazione dei farmaci e (o) dalla sensibilità delle molecole bersaglio. Effetto prevedibile, dose-dipendente. Al centro del tipo NLR UN Si trovano meccanismi "non specifici", come danni alle membrane cellulari, interruzione della respirazione cellulare, inibizione della sintesi proteica, interruzione del ciclo cellulare, ecc. In alcuni casi, la tossicità della molecola del farmaco è selettiva in relazione a determinati organi (organotossicità) e in altri casi si verifica un danno multiorgano. La frequenza e la gravità sono determinate da fattori genetici (farmacogenetica), iol ed età, gravità della malattia di base. Dipende dalla durata dell'uso e dal metodo di somministrazione dei farmaci. Caratterizzato da un aumento della concentrazione del farmaco nel plasma al di sopra del range terapeutico.
• Tipo B. Reazioni avverse di genesi immunoallergica. Si verificano come reazione allergica (meccanismo immunologico). Imprevedibile, indipendente dalla dose, spesso grave, che di solito richiede l'interruzione. Patogeneticamente allocare reazioni anafilattiche, reazioni citotossiche, reazioni di complesso immunitario, ipersensibilità di tipo ritardato.

Tabella 3.5

Droghe che causano disturbi mentali

Disordini mentali
Insonnia	Caffeina, fenamina e altri psicostimolanti, sulpiride, aloperidolo, β-bloccanti, atorvastatina
Aumento della sonnolenza	Ipnotici, tranquillanti, antiepilettici, antipsicotici, ademetiopina, allopurinolo, alprazolam, amlodipina, β-bloccanti, atorvastatina
Aumento dell'irritabilità, eccitabilità	Caffeina, antiepilettici, tolperisone, sulpiride, tranquillanti, aminofillina, atenololo
Psicosi acuta	Glucocorticosteroidi
Coordinazione compromessa dei movimenti	Aminoglicosidi, amantadina, trimetoprim, alprazolam
depressione mentale

Le reazioni anafilattiche sono associate alla produzione di IgE, alla degranulazione dei mastociti e al rilascio di mediatori (istamina, serotonina, leucotrieni). Sono causati da antibiotici, sulfamidici, FANS, ecc. Manifestati sotto forma di shock anafilattico, edema di Quincke, orticaria, broncospasmo, eruzioni cutanee, congiuntivite.

Le reazioni citotossiche sono associate all'attivazione del sistema del complemento. Causato da sulfamidici, derivati ​​pirazolonici, fenotiazina, barbiturici. Manifestato da anemia emolitica, agranulocitosi, trombocitopenia.

Le reazioni degli immunocomplessi sono dovute alla formazione di IgG e immunocomplessi. Accompagnato da danni a vari tessuti (artrite, nefrite, vasculite, miocardite, epatite). Si manifestano con una sindrome simile al lupus quando si usa novocainamide, ecc.

L'ipersensibilità di tipo ritardato si manifesta con dermatotossicosi o necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell). Sinonimo di sindrome della pelle scottata, può manifestarsi durante l'assunzione di farmaci come il clorprotixene, e si manifesta con eritema scarlatino, formazione di bolle e rigetto delle aree cutanee interessate. Nei casi più gravi, una persona può perdere fino all'80% della pelle. Un'altra manifestazione è la sindrome di Stevens-Johnson (dermatostomatooftalmite), ad esempio, quando si utilizza la doxiciclina. Un'accurata raccolta di una storia farmacologica, anche allergica, aiuterà a prevenirla, tenendo conto dell'allergia crociata.

Il confronto di reazioni dei due primi tipi è dato in tabella. 3.6.

Tabella 3.6

Caratteristiche comparative del tipo NLR UN e tipo IN

• Tipo C. Tolleranza. Soppressione della produzione di ormoni. effetti cumulativi.
• Tipo D PD cancerogeno e mutageno. DP teratogeno. La tragedia della "talidomide" - l'uso della talidomide nelle donne in gravidanza come sedativo (anni '60).

In base al grado di rischio dei farmaci per il feto (teratogenicità, embriotossicità e fetotossicità), l'OMS utilizza sei categorie: LA, SI, DO, RE, MI, X.

Categoria B: studi sperimentali non hanno rivelato un effetto teratogeno o complicanze osservate negli animali non sono state riscontrate nei bambini le cui madri assumevano farmaci inclusi in questo gruppo (insulina, aspirina, metronidazolo).

Categoria C: negli animali è stato rilevato un effetto teratogeno o embriotossico del farmaco, non sono stati condotti studi controllati o non è stato studiato l'effetto del farmaco (isoniazide, fluorochinoloni, gentamicina, farmaci antiparkinsoniani, antidepressivi).

Categoria E: sindrome da astinenza - una reazione del corpo che si verifica quando il farmaco viene interrotto o ridotto e manifestato da un deterioramento delle condizioni del paziente (lo sviluppo di sintomi o condizioni, la cui eliminazione è stata diretta dal farmaco e talvolta la comparsa di qualitativamente nuovi sintomi o condizioni che prima erano assenti nel paziente). Esempi: aumento della pressione sanguigna dopo l'interruzione di un farmaco antipertensivo; aumento dell'angina pectoris dopo la sospensione dei farmaci antianginosi, sindrome da astinenza dopo la sospensione improvvisa dei corticosteroidi. Il meccanismo di insorgenza della sindrome da astinenza con l'uso a lungo termine di corticosteroidi, associato a una violazione della regolazione del rilascio di ormoni endogeni, è mostrato in Fig. 3.2.

Riso. 3.2.

Categoria X: è stato dimostrato l'effetto teratogeno dei farmaci di questo gruppo, il loro uso è controindicato prima e durante la gravidanza (isotretinoina, carbamazepina, streptomicina). Tra i farmaci, il cui uso è controindicato durante l'allattamento al seno, includono:

• ciprofloxacina (artropatie);
• cloramfenicolo (soppressione del midollo osseo);
• iodio radioattivo (distruzione della ghiandola tiroidea);
• preparazioni d'oro (rash, nefrite, epatite);
• ciclofosfamide (neutropenia);
• preparati contenenti iodio;
• amiodarone (malattia della tiroide);
• androgeni;
• ergotamina (vomito, diarrea);
• lassativi (diarrea).

Inoltre, va ricordato che alcuni farmaci sopprimono l'allattamento (bromocriptina, diuretici tiazidici, contraccettivi orali combinati), quindi non dovrebbero essere usati nemmeno nelle donne che allattano.

stato di recesso (sindrome da astinenza) è inclusa nella struttura delle fasi intermedie e finali della dipendenza da sostanze psicoattive. Stato di astinenza - un gruppo di sintomi di varie combinazioni e gravità che si verificano quando una sostanza viene completamente interrotta o la sua dose viene ridotta dopo ripetuti, solitamente prolungati e (o) in alte dosi l'uso di questa sostanza. L'insorgenza e il decorso della sindrome da astinenza sono limitati nel tempo e corrispondono al tipo di sostanza e alla dose immediatamente precedenti l'astinenza. La sindrome da astinenza può essere complicata da convulsioni. Le menomazioni fisiche possono variare a seconda della sostanza utilizzata. Anche i disturbi psichiatrici (p. es., ansia, depressione, disturbi termali) sono caratteristici dell'astinenza. Di solito il paziente indica che la sindrome da astinenza è alleviata dal successivo uso della sostanza.

Ad esempio, la sindrome da astinenza indotta dall'alcol si manifesta con il desiderio di consumare alcol. Tremore caratteristico della lingua, delle palpebre o delle braccia tese; sudorazione; nausea o vomito. Si notano tachicardia o ipertensione arteriosa, agitazione psicomotoria, mal di testa, insonnia. Una sensazione di malessere o debolezza è tipica. Sono possibili allucinazioni o illusioni visive, tattili, uditive occasionali; grande convulsioni; disturbi depressivi e disforici.

Il seguente criteri diagnostici stato di astinenza (sindrome da astinenza).

• 1. Deve esserci una chiara evidenza di recente interruzione o riduzione della dose della sostanza dopo l'uso della sostanza, di solito per lungo tempo e/oa dosi elevate.
• 2. I sintomi ei segni sono coerenti con le caratteristiche note dello stato di astinenza della sostanza o delle sostanze particolari.
• 3. I sintomi ei segni non sono dovuti a un disturbo medico non correlato all'uso della sostanza e non possono essere meglio spiegati da un altro disturbo mentale o comportamentale.

La diagnosi della condizione di cancellazione deve essere chiarita dagli appositi codici a cinque cifre. La sindrome da astinenza corrisponde alla classe V (disturbi mentali e comportamentali, F10 - F19) della Classificazione Internazionale delle Malattie, 10a revisione (ICD-10). L'astinenza può essere causata dall'uso di alcol, oppioidi, cannabinoidi, sedativi o ipnotici, cocaina e altri stimolanti (compresa la caffeina). La sindrome da astinenza è causata dall'uso di tabacco, solventi volatili, allucinogeni, uso simultaneo di più droghe e uso di altre sostanze psicoattive. La diagnosi di tossicodipendenza viene effettuata se è possibile determinare la dipendenza da sostanze psicoattive incluse nell'elenco ufficiale degli stupefacenti, delle sostanze psicotrope e dei loro precursori soggetti a controllo nella Federazione Russa (elenchi I, II, III) (Decreto del Governo della Federazione Russa del 30 giugno 1998 n. 681 ). Le dipendenze includono dipendenza da oppioidi (F11), cannabinoidi (F12), cocaina (F14). L'identificazione delle sostanze psicoattive utilizzate viene effettuata sulla base della dichiarazione del paziente stesso, un'analisi obiettiva di urina, sangue, ecc. o altri dati (presenza di farmaci nel paziente, segni e sintomi clinici, segnalazioni da fonti terze informate). È sempre desiderabile ottenere dati simili da più di una fonte. Le analisi obiettive (di laboratorio) forniscono la prova più chiara dell'uso attuale o recente di sostanze, sebbene questo metodo sia limitato in relazione ai livelli di uso passati o presenti.

Numerose malattie possono modificare la sensibilità dei tessuti. Alcuni esempi sono riportati in tabella. 3.7.

Tabella "3.7

sensibilità dei tessuti

Malattia
	Aumento della ritenzione di liquidi	Corticosteroidi, indometacina, fenilbutazone, propranololo
Respiratorio fallimento	Depressione respiratoria, coma	Sonniferi, sedativi, analgesici narcotici
Bronchiale	Broncospasmo	β-bloccanti, aspirina
Infettivo mononucleosi	Frequenza crescente di aumento dell'eruzione	Ampicillina
Prostatite e adenoma prostatico	Ritenzione urinaria acuta	Diuretici, antidepressivi triciclici
Malattie	Inibizione dell'ematopoiesi, emorragia	Cloramfenicolo, anticoagulanti
Ipotiroidismo	Aumentare la sensibilità rallentando l'eliminazione	glicosidi cardiaci

Va ricordato che anche l'uso di farmaci generici economici, che differiscono dai farmaci originali per il contenuto di eccipienti, può aumentare il rischio di sviluppare ADR. In ospedale, le ADR sono più spesso associate alla prescrizione di antibiotici (fino al 25-30% di tutte le effetti collaterali), agenti chemioterapici, analgesici, psicofarmaci, glicosidi cardiaci, farmaci antidiabetici diuretici, preparati di potassio.

Nella pratica ambulatoriale, l'NDP è più spesso causato dai seguenti farmaci:

• glicosidi cardiaci;
• ormoni GK;
• farmaci antipertensivi;
• anticoagulanti;
• alcuni diuretici;
• antibiotici;
• antifiammatori non steroidei;
• contraccettivi orali.

Metodi per la diagnosi di NPR.

• 1. Storia della droga. La diagnosi di NDP include l'assunzione di una storia di droga con l'accertamento del fatto di assumere droghe e integratori alimentari (BAA) e stabilire una relazione tra NDP e il fatto di assumere droghe o integratori alimentari. la legge federale del 2 gennaio 2000 n. 29-FZ "Sulla qualità e sicurezza dei prodotti alimentari" afferma che gli integratori alimentari sono classificati come prodotti alimentari e li definisce come "... sostanze biologicamente attive naturali (identiche a naturali) destinate all'uso contemporaneamente al cibo o all'incorporazione." Secondo l'ordinanza del Ministero della Salute della Russia del 26 marzo 2001 n. 89 "Sulla registrazione statale di nuovi prodotti alimentari, materiali e prodotti di profumeria e prodotti cosmetici, mezzi e prodotti per l'igiene orale, prodotti del tabacco", integratori alimentari non sono solo separati in un gruppo separato, ma anche classificati in base a varie fonti. Il consumo eccessivo di integratori alimentari contenenti lipidi essenziali (olio di pesce), minerali naturali (iodio), piante medicinali può essere accompagnato da NDP.
• 2. Stabilire una connessione tra lo sviluppo professionale continuo sviluppato e il fatto dell'ammissione. È necessario impostare il tempo di assunzione di droghe e il tempo di insorgenza di NPR. Determinare la conformità del tipo di ADR con l'azione farmacologica dei farmaci, nonché la frequenza di sviluppo della presunta ADR nella popolazione e la frequenza di registrazione dell'ADR del farmaco sospetto. Ricerca di laboratorio.
• 3. Determinazione della concentrazione di farmaci nel plasma sanguigno del paziente. Esecuzione di test provocatori con valutazione della reazione a un farmaco sospetto (il farmaco sospetto viene cancellato, con un nuovo appuntamento dopo 2-3 giorni). Quando si utilizzano farmaci ad alto peso molecolare, è utile utilizzare test cutanei. Un risultato positivo conferma la presenza di anticorpi IgE. Bisogna fare attenzione con risultato negativo, poiché può indicare sia l'assenza di anticorpi IgE specifici, sia la non specificità del reagente. In caso di danno agli organi, viene eseguita la gamma necessaria di test di laboratorio (ad esempio, in caso di danno ai reni - un'analisi delle urine, un esame del sangue biochimico, ecc.). Viene condotto un complesso di studi per i marcatori di attivazione dei meccanismi immunobiologici: anticorpi antinucleari (lupus farmacologico), un metabolita dell'istamina nelle urine (reazioni di tipo ipersensibile), determinazione della triptasi (marcatore dell'attivazione dei mastociti), un test di trasformazione dei linfociti.
• 4. Ricerca strumentale. A seconda della manifestazione clinica di ADR, ulteriori ricerca strumentale(elettrocardiografia, ecocardiografia, elettroencefalografia, gastroduodenoscopia, spirometria, radiografia, ecc.).
• 5. Condizione clinica paziente in dinamica. Valutazione quotidiana del benessere, con il controllo dello stato oggettivo del paziente.

Fasi della ricerca NLR:

• studi preclinici (sperimentali) - lo studio della tossicità acuta e cronica, nonché la tossicità specifica di un nuovo farmaco;
• test clinici;
• studi post-registrazione;
• messaggi spontanei.

Di seguito alcuni esempi di PPR individuati con il metodo della segnalazione spontanea:

• β-bloccanti - diplopia;
• cinnarizina - disturbi extrapiramidali;
• enalapril - angioedema;
• fenilbutazone - agranulocitosi;
• astemizolo - aritmie.

I soggetti della circolazione dei farmaci sono obbligati a informare l'organo esecutivo federale preposto al controllo e alla vigilanza statale in materia di assistenza sanitaria e i suoi organi territoriali su tutti i casi di reazioni avverse ai farmaci e sulle peculiarità dell'interazione dei farmaci con altri farmaci che non corrispondono alle informazioni, contenute nelle istruzioni per il loro uso. Per non divulgazione o occultamento di informazioni di una persona a cui sono diventati noti per la loro specie attività professionale, hanno responsabilità disciplinare, amministrativa o penale in conformità con la legislazione della Federazione Russa.

In Russia operano attivamente 20 centri regionali di monitoraggio della sicurezza (NS in tutte le regioni); centro federale Il monitoraggio della sicurezza dei farmaci si trova a Mosca. Il Centro Internazionale per la NLR si trova a Uppsala (Svezia).

• Reazioni avverse al farmaco / ed. A. T. Burbello. SPb., 2008.
• Guadare DI . L. Beeley L. Reazione avversa ai farmaci. 2πί| ed. Londra, 1976.
• Rawlins M., Thompson U". Meccanismi di reazioni avverse ai farmaci // Davies D. (a cura di). Libro di testo sulle reazioni avverse ai farmaci. N. Y .: Oxford University Press 1991. P. 18–45.
• Royer RJ Meccanismo d'azione delle ADR: una panoramica // Farmacoepidemiologia e Drug Saf. 1997. 6. Suppl. 3. Pag. 843-850.

Il processo di gestione del rischio si compone di 3 fasi interconnesse e ripetitive:

• compilare un profilo di sicurezza del medicinale, compresi aspetti noti e sconosciuti;
• pianificare le attività di farmacovigilanza per la caratterizzazione dei rischi e l'identificazione di nuovi rischi, nonché aumentare il livello generale di conoscenza sul profilo di sicurezza di un medicinale;
• pianificazione e realizzazione di attività per minimizzare le conseguenze dei rischi, nonché valutazione dell'efficacia di tali attività.

6.2 Strutture e processi

6.2.1 Principi di gestione del rischio

L'obiettivo principale del processo di gestione del rischio è garantire che un medicinale sia utilizzato con il massimo eccesso possibile dei benefici di un particolare medicinale (o combinazione di medicinali) rispetto ai rischi per ciascun paziente e per le popolazioni target come Totale. Ciò può essere ottenuto aumentando i benefici o riducendo i rischi. Il processo di gestione del rischio è di natura ciclica e consiste in passaggi ripetitivi per identificare e analizzare rischi e benefici, valutare il rapporto “beneficio-rischio” con la determinazione delle opportunità di ottimizzazione, selezionare e pianificare metodi per caratterizzare e minimizzare i rischi, implementare misure per caratterizzare minimizzare i rischi e raccogliere dati monitorando l'efficacia delle misure adottate.

6.2.2 Responsabilità per la gestione del rischio all'interno dell'organizzazione

I principali partecipanti al processo direttamente coinvolti nella pianificazione della gestione del rischio di droga sono i titolari dell'autorizzazione all'immissione in commercio e gli organismi autorizzati degli Stati membri responsabili della regolamentazione del processo di circolazione della droga.

6.2.2.1 Titolari di autorizzazione all'immissione in commercio

Per quanto riguarda il processo di gestione del rischio associato al medicinale commercializzato, il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio è responsabile di:

a) garantire il monitoraggio continuo dei rischi associati all'uso del medicinale, in conformità con i requisiti della legislazione degli Stati membri e la presentazione dei risultati ottenuti ai pertinenti organismi autorizzati degli Stati membri;

b) adottare tutte le misure necessarie per ridurre al minimo i rischi associati all'uso del medicinale, nonché per ottenere il massimo beneficio possibile, compresa la garanzia dell'accuratezza delle informazioni fornite dal titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio in relazione ai medicinali, aggiornandole in modo tempestivo e fornendo nuove informazioni non appena disponibili.

6.2.2.2 Organismi autorizzati degli Stati membri

I compiti degli organismi autorizzati degli Stati membri in relazione al processo di gestione del rischio sono:

a) monitoraggio continuo dei benefici e dei rischi dei medicinali, compresa la valutazione delle segnalazioni di reazioni avverse identificate presentate da titolari di certificati di registrazione, operatori sanitari e farmaceutici, pazienti e ottenute da altre fonti di informazione (se necessario);

b) adottare adeguate misure regolamentari per ridurre al minimo i rischi associati ai medicinali e garantire il massimo beneficio possibile, anche garantendo l'accuratezza e la completezza di tutte le informazioni fornite dai titolari dei certificati di registrazione in relazione ai medicinali;

c) assicurare l'attuazione di misure per minimizzare i rischi a livello nazionale;

d) una comunicazione efficace con le parti interessate quando sono disponibili nuove informazioni. Questo scambio include la fornitura di informazioni in un formato appropriato a pazienti, professionisti medici e farmaceutici, gruppi di pazienti, comunità scientifiche, ecc.;

e) garantire che misure adeguate di minimizzazione del rischio (se identificate) siano adottate da tutti i titolari di certificati di registrazione in relazione a medicinali biosimilari sia originali che generici;

f) presentazione di informazioni ad altri organismi autorizzati degli Stati membri, compresa la notifica di eventuali attività di sicurezza in relazione al medicinale, inclusa la notifica di modifiche delle informazioni sul medicinale originale.

6.2.3 Obiettivi del piano di gestione del rischio

contiene informazioni che devono soddisfare i seguenti requisiti:

a) determinare e caratterizzare il profilo di sicurezza del medicinale;

b) indicare come è possibile integrare l'ulteriore caratterizzazione del profilo di sicurezza del medicinale;

c) documentare l'adozione di misure per prevenire o minimizzare i rischi associati all'uso del medicinale, compresa una valutazione dell'efficacia di tali misure;

d) documentare l'adempimento degli obblighi post-registrazione per garantire la sicurezza d'uso, introdotti in sede di registrazione del medicinale.

6.2.3.2. Per soddisfare i requisiti di cui al paragrafo 6.2.3.1 del presente Regolamento, le informazioni contenute nell'RPS devono includere:

a) descrizione delle informazioni note e sconosciute sul profilo di sicurezza del medicinale;

b) un'indicazione del grado di fiducia che l'efficacia del medicinale, dimostrata nelle popolazioni bersaglio negli studi clinici, sarà raggiunta nella pratica medica quotidiana, e documentare l'eventuale necessità di studi di efficacia nel periodo successivo alla registrazione;

c) l'indicazione del metodo previsto per la valutazione dell'efficacia delle misure di minimizzazione dei rischi.

6.2.3.3. Il RMP è un documento dinamico e autonomo che deve essere aggiornato in ogni sua parte ciclo vitale medicinale. Per i medicinali che richiedono uno PSUR, alcune (parti) dei moduli RMP possono essere utilizzate ai fini della compilazione di uno PSUR.

6.2.4. Struttura del PSR

Il PUR comprende 7 parti informative:

parte I - informazioni generali sul medicinale;

Parte II - Specifiche di sicurezza:

modulo CI - epidemiologia delle indicazioni per popolazioni target;

modulo CII - parte preclinica;

modulo CVII - rischi individuati e potenziali; modulo CVIII - informazioni generali sui temi della sicurezza;

parte III — piano di farmacovigilanza;

parte IV - progettazione di studi di efficacia post-registrazione;

Parte V - misure di mitigazione del rischio (compresa la valutazione dell'efficacia delle misure di mitigazione del rischio); Parte VI - sintesi del RMP; parte VII — appendici.

Se il RMP è compilato per diversi medicinali, dovrebbe essere fornita una parte separata per ciascuno dei medicinali.

6.2.5. Descrizione dettagliata di ciascuna parte del RMP

6.2.5.1. Parte I del RMP - panoramica del(i) medicinale(i)

Questa parte deve contenere informazioni amministrative sul RMP, nonché una panoramica dei medicinali per i quali è in fase di preparazione l'RTP.

Questa parte deve contenere le seguenti informazioni:

a) informazioni su sostanza attiva:

• sostanze farmaceutiche attive (sostanze attive) del medicinale (farmaci);
• gruppo farmacoterapeutico (codice ATC (ATS));
• nome del titolare del certificato di registrazione; data e stato della prima immatricolazione nel mondo (se applicabile);
• data e stato in cui è stata avviata la domanda medica (se applicabile);
• il numero di farmaci inclusi nel DSP;

b) informazioni amministrative sul DSP:

• data di fine della raccolta dei dati all'interno dell'attuale RMP; data di presentazione del RMP e numero di versione;
• un elenco di tutte le parti e moduli dell'SFR con l'indicazione della data e della versione dell'RTP in cui la parte o il modulo è stato aggiornato e presentato l'ultima volta;

c) informazioni su ciascun medicinale incluso nel RMP:

• nomi commerciali negli stati membri;
• una breve descrizione del medicinale (tra cui: classe chimica, una breve descrizione del meccanismo d'azione, informazioni importanti sulla sua composizione (ad esempio, l'origine del principio attivo dei medicinali biologici, gli opportuni coadiuvanti per i vaccini));
• indicazioni (approvate e proposte (se applicabili)); regime di dosaggio (approvato e proposto (se applicabile));
• forme di dosaggio e dosaggio (approvato e proposto (se applicabile));
• stato normativo globale per paese (data di registrazione o rifiuto di registrazione, data di immissione sul mercato, stato di registrazione attuale, commenti esplicativi).

6.2.5.2. Parte II del RMP - Specifiche di sicurezza

Lo scopo di questa parte è fornire una breve panoramica del profilo di sicurezza del medicinale, indicando le informazioni di sicurezza note, nonché identificare le sezioni del profilo di sicurezza per le quali la sicurezza non è sufficientemente studiata. La specifica di sicurezza dovrebbe essere una sintesi degli importanti rischi identificati del medicinale, degli importanti rischi potenziali e delle importanti informazioni mancanti. La specifica di sicurezza nel RMP costituisce la base del piano di farmacovigilanza e del piano di minimizzazione del rischio.

La specifica di sicurezza in RMP comprende 8 sezioni: modulo CI - epidemiologia delle indicazioni per le popolazioni target; modulo CII - parte preclinica;

modulo CIII - esposizione al farmaco nelle sperimentazioni cliniche;

modulo CIV - popolazioni non studiate negli studi clinici;

modulo CV - esperienza di candidatura post-immatricolazione; modulo CVI - requisiti aggiuntivi per la specifica di sicurezza;

modulo CVII - rischi individuati e potenziali; modulo CVIII - informazioni riassuntive sui temi della sicurezza.

La specifica di sicurezza può includere elementi aggiuntivi a seconda delle proprietà del medicinale, del suo programma di sviluppo e di studio, compresi gli aspetti di qualità e il loro impatto sul profilo di sicurezza ed efficacia del medicinale, il rischio associato alla forma di rilascio e altri aspetti che modificano il profilo di sicurezza.

6.2.5.2.1. Modulo CI PUR - epidemiologia delle indicazioni per popolazioni bersaglio.

L'epidemiologia delle indicazioni è oggetto di descrizione e valutazione in questo modulo. La descrizione dovrebbe includere una stima dell'incidenza, della prevalenza, della mortalità e delle comorbilità comuni nella popolazione target e dovrebbe essere presentata, se possibile, stratificata per età, sesso e origine razziale e/o etnica. Differenze nell'epidemiologia in diverse regioni dovrebbe anche essere valutato e descritto. Dovrebbero inoltre essere fornite informazioni su importanti comorbilità nella popolazione bersaglio e sul potenziale impatto del medicinale sulla comorbilità. Il modulo include informazioni sull'uso previsto del farmaco, ad esempio se il farmaco è destinato a prevenire la malattia, a prevenire determinati esiti gravi associati a determinate malattie o a rallentare la progressione di una malattia cronica. Dovrebbe anche essere presentato breve recensione posto del farmaco nell'arsenale terapeutico dei farmaci.

6.2.5.2.2 Modulo CII PUR - parte preclinica.

Questo modulo del RMP dovrebbe contenere un riassunto dei risultati importanti di studi non clinici sulla sicurezza, come:

• studio di tossicità (dati chiave sulla tossicità ottenuti durante lo studio, ad esempio tossicità cronica, tossicità riproduttiva, embriotossicità, teratogenicità, nefrotossicità, epatotossicità, genotossicità, cancerogenicità);
• dati sulle proprietà farmacologiche generali (ad esempio, effetti sul sistema cardiovascolare, incluso il prolungamento dell'intervallo QT, sul sistema nervoso, ecc.);
• dati sulle reazioni di interazione farmacologica; altri dati sulla tossicità.

Il modulo deve contenere informazioni sulle proprietà tossiche significative e sulla pertinenza dei risultati in caso di utilizzo nell'uomo. Il significato dei dati è determinato in relazione alle proprietà del medicinale, alle caratteristiche della popolazione target e all'esperienza nell'uso di composti simili o approcci alla terapia con farmaci nello stesso gruppo. Inoltre, gli aspetti qualitativi dovrebbero essere discussi se possono influenzare significativamente il profilo di sicurezza del medicinale (in particolare, Informazioni importanti sulla sostanza attiva o sulle sue impurità, ad esempio impurità genotossiche). Se il medicinale è destinato all'uso da parte di donne in età fertile, nel documento devono essere menzionati i dati sulla tossicità riproduttiva e gli effetti sullo sviluppo fetale, nonché le conseguenze dell'uso del medicinale in questo gruppo di pazienti. Le informazioni per altre popolazioni speciali dovrebbero essere fornite a seconda dell'indicazione approvata e della popolazione target e della necessità di dati preclinici specifici.

6.2.5.2.3. RMP Modulo CIII - Esposizione ai prodotti medicinali negli studi clinici.

Il modulo dovrebbe fornire dati sui pazienti che sono stati inclusi negli studi clinici (su quali gruppi di pazienti è stato studiato il farmaco). I dati dovrebbero essere presentati in un formato facile da analizzare, come tabelle o grafici. La dimensione della popolazione dello studio deve essere descritta in dettaglio con i dati sul numero di pazienti e il periodo di tempo (sotto forma di "pazienti-anni", "pazienti-mesi") durante i quali i pazienti sono stati esposti al medicinale. Anche i dati sulle popolazioni incluse negli studi clinici devono essere stratificati in base al tipo di studio (popolazioni incluse in uno studio randomizzato in cieco rispetto a popolazioni incluse in tutti gli studi clinici). La stratificazione dei sottogruppi di popolazione di tali casi include tipicamente:

• età e sesso;
• indicazioni;
• dosaggio;
• origine razziale.

La durata dell'esposizione deve essere visualizzata graficamente (tracciando i punti corrispondenti al numero di pazienti e al tempo) o in formato tabellare.

Se necessario, dovrebbero essere fornite informazioni sullo studio dell'esposizione a determinati gruppi di popolazione (donne incinte, madri che allattano, pazienti con insufficienza renale, insufficienza epatica, disturbi del sistema cardiovascolare, sottogruppi della popolazione con il corrispondente polimorfismo genetico). Dovrebbe essere indicata anche la gravità della disfunzione renale, epatica o cardiovascolare, nonché il polimorfismo genetico.)

Quando si presentano i dati sull'età, dovrebbero essere selezionate categorie pertinenti alla popolazione target. I dati per i pazienti pediatrici e anziani devono essere disaggregati in base alle categorie di età accettate (p. es., 65-74 anni, 75-84 anni e oltre 85 anni per i pazienti più anziani). Per i farmaci che hanno un effetto teratogeno, la stratificazione dovrebbe essere basata sulle categorie di età della parte femminile della popolazione in accordo con il potenziale fertile. I risultati riassuntivi dovrebbero essere presentati alla fine di ogni tabella o grafico (se necessario).

Salvo laddove necessario, i dati delle sperimentazioni cliniche dovrebbero essere presentati in forma sintetica con la somma degli indicatori per colonne e sezioni (se giustificato). Nel caso in cui lo stesso gruppo di pazienti sia stato incluso in più di uno studio (per esempio, continuando l'osservazione aperta dopo la fine di uno studio clinico), viene incluso nella tabella per gruppo di età, sesso e razza una volta. In caso di discrepanza tra le tabelle in termini di numero di pazienti, devono essere fornite opportune spiegazioni.

Se il RUR viene presentato con una domanda per una nuova indicazione, i dati sulla nuova forma farmaceutica o via di somministrazione, i dati della sperimentazione clinica specifici per questa indicazione devono essere presentati separatamente all'inizio di questo modulo e nelle tabelle riassuntive.

6.2.5.2.4. Modulo PUR CIV - Popolazioni non studiate negli studi clinici.

Questo modulo RMP dovrebbe fornire informazioni su quali sottogruppi di pazienti nelle popolazioni target non sono stati studiati o sono stati studiati solo in misura limitata all'interno delle popolazioni di pazienti incluse negli studi clinici. Le limitazioni delle sperimentazioni cliniche dovrebbero essere presentate anche in termini di rilevanza dei criteri di inclusione e non inclusione per le popolazioni target, nonché le differenze che possono sorgere a seconda dei parametri dello studio (ad esempio, ospedale o non inclusione). pratica generale). Le conclusioni sulla prevedibilità della sicurezza per le popolazioni target dovrebbero basarsi su una valutazione accurata e dettagliata dei limiti dei dati disponibili sugli studi clinici o sulla loro assenza per eventuali sottogruppi. Dovrebbero inoltre essere fornite informazioni sui limiti della banca dati clinica in relazione al rilevamento di reazioni avverse per i seguenti motivi:

• il numero di pazienti inclusi nello studio; esposizione cumulativa al farmaco (p. es., organotossicità specifica);
• durata dell'uso (ad esempio, quando si valuta la cancerogenicità).

Se le informazioni mancanti potrebbero rappresentare un rischio significativo per le popolazioni target, anche queste informazioni dovrebbero essere incluse come problema di sicurezza nel modulo CVSH RMP.

6.2.5.2.4.1. Le popolazioni di pazienti considerate dovrebbero includere, ma non essere limitate a, le seguenti popolazioni:

• popolazione pediatrica - bambini (dalla nascita ai 18 anni, tenendo conto delle diverse categorie di età o (se necessario) tenendo conto di altri gruppi significativi in ​​​​termini di sviluppo, ovvero tenendo conto di specifici periodi di sviluppo);
• pazienti anziani. Vanno valutate le conseguenze dell'uso di farmaci nei pazienti di età superiore ai 65 anni. La valutazione dovrebbe pertanto tenere conto dei membri più anziani di questo gruppo. La valutazione dell'impatto della comorbidità o della disfunzione d'organo (es. rene, fegato) in relazione a questo sottogruppo di popolazione viene effettuata tenendo conto della possibile contemporanea presenza di più fattori (ad esempio, più comorbidità e terapia farmacologica multicomponente che hanno un effetto simultaneo che modifica il profilo di sicurezza del medicinale). Dovrebbe essere valutata la necessità di uno screening di laboratorio prescrittivo di routine in questo sottogruppo di pazienti. La valutazione deve riguardare specificamente le reazioni avverse che possono destare particolare preoccupazione nei pazienti anziani (ad es. vertigini o effetti sul sistema nervoso centrale);
• donne in gravidanza o in allattamento. Se la popolazione target include donne in età fertile, devono essere considerate le conseguenze dell'uso del farmaco durante la gravidanza e l'allattamento. Se il medicinale non è specificamente destinato all'uso durante la gravidanza, devono essere valutati l'esito e il decorso di eventuali gravidanze osservate durante la sperimentazione clinica del medicinale. Se l'uso di contraccettivi era una condizione per l'inclusione in una sperimentazione clinica, l'analisi del decorso e dell'esito della gravidanza dovrebbe includere anche un'analisi dei motivi per cui le misure contraccettive adottate non hanno avuto successo (se applicabile), nonché le conseguenze per l'uso in condizioni meno controllate della pratica medica quotidiana;
• pazienti con funzionalità epatica compromessa;
• pazienti con funzionalità renale compromessa;
• pazienti con altre comorbidità significative (ad esempio, malattie cardiovascolari, stati di immunodeficienza);
• pazienti la cui gravità della malattia differisce da quella studiata negli studi clinici. Deve essere presa in considerazione qualsiasi esperienza con il medicinale in pazienti con vari gradi di gravità della malattia, in particolare se l'indicazione richiesta è limitata a pazienti con una particolare gravità della malattia;
• sottogruppi di pazienti portatori di un noto e rilevante polimorfismo genetico. Dovrebbero essere presi in considerazione il grado di influenza farmacogenetica, l'impatto dell'uso del farmaco in pazienti con genotipi sconosciuti o diversi, le conseguenze dell'uso di biomarcatori genetici nel gruppo target di pazienti. Dovrebbe essere valutato il possibile impatto sulla popolazione target, nonché la misura in cui l'uso del farmaco in pazienti con genotipo sconosciuto o diverso può rappresentare un problema di sicurezza. Se un polimorfismo genetico potenzialmente significativo dal punto di vista clinico è stato identificato ma non completamente compreso in un programma di sviluppo clinico, ciò dovrebbe essere considerato un'informazione mancante e/o un potenziale rischio. Inoltre, queste informazioni dovrebbero essere riportate nella scheda di dati di sicurezza e nel piano di farmacovigilanza. La definizione di tale fenomeno come problema di sicurezza viene valutata in base alla rilevanza clinica delle possibili conseguenze;
• pazienti di diversa origine razziale e/o etnica. Deve essere presa in considerazione l'esperienza in pazienti di diversa origine razziale e/o etnica, nonché l'impatto di tale differenza su efficacia, sicurezza e farmacocinetica nelle popolazioni bersaglio. Se esiste la possibilità che le differenze di razza o etnia influenzino l'efficacia del medicinale, viene effettuata una valutazione possibile necessità condurre studi di efficacia post-registrazione.

6.2.5.2.5. Modulo CV PUR - esperienza post-registrazione dell'applicazione.

Lo scopo di questo modulo RMP è fornire informazioni sul numero di pazienti a cui è stato prescritto un medicinale nella fase di utilizzo successiva alla registrazione, le specifiche dell'uso nella pratica medica successiva alla registrazione, compresa la prescrizione a gruppi di pazienti speciali specificati nel modulo CIV dell'RTP, il numero di pazienti inclusi negli studi osservazionali durante i quali sono stati raccolti dati sulla sicurezza ed è stata intrapresa un'azione normativa per allineare le informazioni sulla sicurezza del farmaco ai dati disponibili.

6.2.5.2.5.1. Modulo CV PUR. Sezione "Azioni normative e azioni del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio relative alla sicurezza del medicinale".

In questa sezione del modulo sono indicate tutte le azioni normative in qualsiasi mercato intraprese in relazione ai problemi di sicurezza individuati del medicinale (comprese quelle avviate dal titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio). Questo elenco dovrebbe elencare e descrivere le azioni normative intraprese, per paese e data. Quando si aggiorna il RSP, questa parte dovrebbe descrivere le azioni intraprese dall'ultima presentazione del RSP, con una breve descrizione dei motivi della loro adozione.

6.2.5.2.5.2. Modulo SU PUR. Sezione "Risultati dell'uso post-registrazione non ottenuti nel corso di sperimentazioni cliniche".

Sulla base dei risultati della commercializzazione del medicinale nei vari mercati, il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio fornisce dati aggregati sul numero di pazienti esposti nella fase post-marketing. I dati devono essere stratificati (se possibile) per categorie appropriate tra cui età, sesso, indicazione, dose e regione geografica. A seconda del medicinale, si applicano ulteriori variabili di stratificazione (ad es. numero di cicli di vaccinazione, via di somministrazione o durata del trattamento). È necessario quantificare e differenziare l'impatto del medicinale utilizzando una metodologia ragionevole per il calcolo dell'esposizione basata sulle caratteristiche della domanda e delle popolazioni target. Calcolare l'impatto sulla base della quantità del medicinale venduto in termini ponderali o quantitativi e correlarlo con la dose media raccomandata è possibile solo se il medicinale è prescritto in un'unica dose in tutti i casi e ha lo stesso ciclo di utilizzo fisso. Questo metodo non è applicabile alla maggior parte dei farmaci, poiché i loro regimi di dosaggio e cicli di utilizzo di solito non sono fissi.

Per i medicinali con diverse vie di somministrazione, i calcoli dell'esposizione devono essere effettuati separatamente per ciascuna via di somministrazione (se possibile). Le autorità degli Stati membri possono richiedere un'ulteriore stratificazione dei dati sull'esposizione (ad es. dati sull'esposizione in diversi gruppi di età o nell'ambito di diverse indicazioni approvate). Tuttavia, se il medicinale è utilizzato per indicazioni diverse, diverse modalità dosaggio, o ci sono altri fattori che soddisfano i criteri per la stratificazione, il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio dovrebbe inizialmente fornire dati con un'adeguata stratificazione (se fondamentalmente possibile).

6.2.5.2.5.3. Modulo SU PUR. Sezione «Risultati dell'esperienza postregistrazione dell'uso in gruppi di pazienti non studiati in prove cliniche».

Se l'uso post-registrazione del medicinale è stato documentato in specifiche popolazioni di pazienti identificate nel modulo CIV del RMP come aventi un'esposizione minima o nulla, deve essere fornita una stima del numero di pazienti esposti e deve essere indicato il metodo di calcolo, indipendentemente dal fatto che il medicinale sia stato utilizzato secondo le indicazioni approvate o al di fuori delle indicazioni d'uso approvate. Quando utilizzato nella popolazione pediatrica, si deve fare riferimento alla sezione Considerazioni specifiche pediatriche del modulo DRY RUR. Le informazioni dovrebbero essere fornite anche nel profilo di sicurezza del medicinale in relazione a questi gruppi speciali di pazienti rispetto al resto della popolazione bersaglio. La sezione dovrebbe fornire tutte le informazioni su un possibile cambiamento nel profilo di beneficio (profilo di efficacia) in un particolare gruppo di pazienti. Eventuali popolazioni specifiche di pazienti che sono a rischio aumentato o ridotto rispetto a un particolare aspetto del profilo di sicurezza dovrebbero essere considerate anche come parte della valutazione del rischio specifico nel modulo RMS PUR, ma questa sezione dovrebbe indicare i rischi e i gruppi di pazienti a rischio .

6.2.5.2.5.4. Modulo SU PUR. Sezione "Indicazioni approvate per l'uso e uso effettivo".

Per aggiornare le specifiche di sicurezza, è necessario fare riferimenti specifici a come l'uso effettivo nella pratica medica differisca dall'uso previsto nel modulo EMS PUR e dalle indicazioni e controindicazioni approvate per l'uso (uso al di fuori delle indicazioni approvate per l'uso). Questa sezione include informazioni ottenute da studi sull'uso di un medicinale (o come risultato di altri studi osservazionali in cui è stato incluso uno studio sulle indicazioni per l'uso di un medicinale), inclusi studi sull'uso di un medicinale che sono stati condotti su richiesta delle autorità competenti degli Stati membri per finalità diverse dalla gestione del rischio.

L'uso off-label include, ma non è limitato a, l'uso non approvato in pazienti pediatrici di varie età, nonché l'uso per indicazioni non approvate ai sensi dell'RCP quando l'uso non è in uno studio clinico.

Nel caso in cui l'autorità competente di uno Stato membro abbia dubbi sull'uso corrente di un medicinale per indicazioni non approvate, il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio deve quantificare tale uso, indicando il metodo utilizzato per valutare l'acquisizione dei dati.

6.2.5.2.5.5. Modulo SU PUR. Sezione "Applicazione nel corso di studi epidemiologici".

Questa sezione contiene un elenco di studi epidemiologici che includevano (includono) la raccolta e la valutazione dei dati sulla sicurezza. Devono essere fornite le seguenti informazioni: titolo dello studio, tipo di studio (ad es. studio di coorte, studio caso-controllo), popolazione dello studio (compreso il nome del paese e altre caratteristiche della popolazione), durata dello studio, numero di pazienti in ciascuna categoria, malattia ( se applicabile). ), stato dello studio (completato o in corso). Se lo studio è stato pubblicato, un riferimento deve essere incluso in questa sezione del RMP e la pubblicazione corrispondente è fornita nell'Appendice n. 7 al RMP.

6.2.5.2.6. Modulo CS PUR - requisiti aggiuntivi per le specifiche di sicurezza.

6.2.5.2.6.1. Modulo SU PUR. Sezione "Rischio potenziale di overdose".

Occorre prestare particolare attenzione ai medicinali per i quali esiste un rischio potenziale di sovradosaggio, sia intenzionale che accidentale. Gli esempi includono farmaci con una finestra terapeutica ristretta o farmaci che possono causare estese reazioni tossiche dose-dipendenti e/o per i quali esiste un alto rischio di sovradosaggio intenzionale nella popolazione target (ad es. depressione). Se il rischio di sovradosaggio viene identificato come un problema di sicurezza, vengono proposte misure aggiuntive per questo aspetto di sicurezza come parte delle misure appropriate di minimizzazione del rischio stabilite nel modulo V del RMP.

6.2.5.2.6.2. Modulo CVI PUR. Sezione “Rischio potenziale di trasmissione di agenti infettivi”.

Il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio deve effettuare una valutazione del potenziale rischio di trasmissione di agenti infettivi. Ciò può essere dovuto alla natura del processo di fabbricazione o ai materiali utilizzati. Per i vaccini, deve essere considerato qualsiasi potenziale rischio di trasmissione di virus vivi.

6.2.5.2.6.3. Modulo CVI PUR. Sezione "Rischio potenziale di abuso e utilizzo per scopi illegali".

La sezione dovrebbe effettuare una valutazione del potenziale rischio di abuso e uso del medicinale per scopi illegali. È necessario considerare la fattibilità di misure (se necessarie) per limitare l'abuso e l'uso del farmaco per scopi illegali (ad esempio, l'uso di colori e (o) aromi speciali nella forma di dosaggio, limitando le dimensioni della confezione e distribuzione controllata del farmaco).

6.2.5.2.6.4. Modulo CVI PUR. Sezione “Rischio potenziale di errori nella prescrizione o nell'assunzione di farmaci”.

Il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio dovrebbe valutare regolarmente la possibilità di errori nella prescrizione o nell'assunzione di medicinali. In particolare, prima che un medicinale sia immesso in commercio, egli deve valutare le comuni fonti di errore nella prescrizione o nell'assunzione del medicinale. Durante lo sviluppo e nella fase di progettazione dell'immissione di un medicinale sul mercato, il richiedente deve tenerne conto possibili ragioni il verificarsi di errori nella prescrizione o nell'assunzione di farmaci. Il nome, le caratteristiche della forma di rilascio (ad esempio, dimensione, forma e colore della forma farmaceutica e dell'imballaggio), le informazioni nel RCP (ad esempio, riguardanti la diluizione, la via di somministrazione parenterale, il calcolo della dose) e l'etichettatura del medicinale prodotto dovrebbe essere preso in considerazione. Devono essere rispettati i requisiti per la leggibilità dell'etichettatura e delle informazioni per il paziente. Se l'uso di un medicinale presenta il potenziale rischio di causare gravi danni a causa di una via di somministrazione errata, si dovrebbe anche prendere in considerazione la possibilità di evitare tale via di somministrazione errata. Questa preoccupazione è particolarmente giustificata quando parte della pratica medica di routine è l'uso del medicinale in combinazione con altri medicinali somministrati per qualche via potenzialmente dannosa. In questo caso, il rischio di errori di prescrizione dovrebbe essere considerato come un problema di sicurezza.

In presenza di forme con diversi dosaggi del farmaco, viene valutata la sufficienza di differenziazione visiva (o fisica) tra farmaci con diversi dosaggi e tra farmaci solitamente prescritti o assunti contemporaneamente. Se ci sono altri medicinali sul mercato con lo stesso sostanza attiva per i quali la bioequivalenza non è stata dimostrata, dovrebbero essere proposte misure per prevenire errori medici e minimizzare il rischio.

Se il medicinale è destinato all'uso nella popolazione ipovedente, si dovrebbe prestare particolare attenzione alla possibilità di commettere un errore durante l'assunzione del medicinale, che dovrebbe essere considerato come un problema di sicurezza quando si stabilisce il rischio.

Vengono valutati il ​​rischio e le misure per prevenire l'ingestione accidentale o altri casi di uso non intenzionale da parte dei bambini.

Gli errori nell'uso di un medicinale identificati durante lo sviluppo del prodotto, compresi gli studi clinici, dovrebbero essere esaminati e dovrebbero essere fornite informazioni sugli errori stessi, sulle loro potenziali cause e sui modi per eliminarli. Se necessario, dovrebbe essere indicato come tutti questi rischi sono stati presi in considerazione nelle fasi finali dello sviluppo del farmaco.

Se durante il periodo post-registrazione sono state identificate reazioni avverse a seguito di errori medici, dovrebbero essere prese in considerazione nell'aggiornamento del RMP e dovrebbero essere proposti modi per ridurre al minimo gli errori.

In caso di modifica della composizione e del dosaggio del medicinale, il rischio di errori nell'assunzione del medicinale deve essere considerato un problema di sicurezza e le misure che saranno adottate dal titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio per evitare confusione tra il vecchio e nuovo medicinale sono forniti come parte del piano di minimizzazione del rischio. Viene valutata la fattibilità di misure per ridurre al minimo i rischi in relazione a modifiche della forma di presentazione, delle dimensioni della confezione, della via di somministrazione o di altre caratteristiche del medicinale fabbricato.

Se il medicinale deve essere utilizzato in combinazione con un dispositivo medico (incorporato o meno), devono essere considerati tutti i pericoli che possono rappresentare un rischio per il paziente (malfunzionamento del dispositivo medico).

6.2.5.2.6.4. Modulo CVI PUR. Sezione "Aspetti speciali dell'applicazione in pediatria".

Questa sezione discute i seguenti aspetti dell'uso dei medicinali in pediatria che non sono trattati nel modulo CVI del RMP:

a) problematiche individuate nel piano di ricerca pediatrica. Sono indicate eventuali raccomandazioni per il successivo monitoraggio a lungo termine della sicurezza e dell'efficacia quando utilizzato nei pazienti pediatrici. Se questo aspetto non è più oggetto di preoccupazioni per la sicurezza, dovrebbe essere fornita una spiegazione e una giustificazione adeguate.

Le proposte per alcuni studi pediatrici a lungo termine devono essere prese in considerazione al momento della domanda per le indicazioni pediatriche. In caso di dubbi sulla necessità di dati provenienti da studi pediatrici a lungo termine, dovrebbe essere fornita un'adeguata giustificazione;

b) potenziale per uso pediatrico al di fuori delle indicazioni approvate. Il rischio di utilizzare il medicinale al di fuori delle indicazioni approvate per l'uso nella popolazione pediatrica o parte di esso dovrebbe essere valutato se la nosologia che costituisce l'indicazione approvata per l'uso del medicinale si verifica anche nella popolazione pediatrica, ma l'uso in quest'ultimo non è approvato. Tutte le possibili effettive indicazioni d'uso del medicinale dovrebbero essere riportate nella sezione "Esperienza d'uso post-registrazione" del modulo RMS SR (come indicato nella clausola 6.2.5.2 del presente Regolamento) e nella sezione "Risultati della post-registrazione uso in gruppi di pazienti non studiati nel corso di sperimentazioni cliniche” del modulo CS RPS (come specificato al paragrafo 6.2.5.3 del presente Regolamento).

6.2.5.2.6.6. Modulo CVI PUR. Sezione "Previsione dell'uso post-marketing".

Per la preregistrazione PUR o in caso di richiesta di modifiche significative delle indicazioni per uso medico, il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio deve fornire informazioni dettagliate sulla prevista direzione d'uso, l'uso previsto del medicinale nel tempo, la posizione del medicinale nel arsenale terapeutico.

Occorre valutare l'uso potenziale del medicinale al di fuori delle indicazioni approvate per l'uso.

6.2.5.2.7. Modulo СVII PUR. "Rischi identificati e potenziali".

Questo modulo RMP contiene informazioni su importanti rischi identificati e potenziali associati all'uso di un medicinale, comprese informazioni su reazioni avverse identificate e potenziali, interazioni identificate e potenziali con altri medicinali, alimenti e altre sostanze ed effetti della classe farmacologica.

6.2.5.2.7.1. Modulo СVII PUR. Sezione "Nuovi rischi individuati".

Questa sezione dovrebbe elencare i problemi di sicurezza identificati dall'ultima presentazione del RMP, che saranno analizzati in dettaglio nella sezione appropriata del modulo RMS EMS. Questa sezione identifica il fattore causale del problema di sicurezza, se l'aspetto del rischio è un rischio identificato importante o un rischio potenziale significativo, la giustificazione per eventuali misure di mitigazione del rischio necessarie o nuovi studi specifici sull'aspetto del rischio.

6.2.5.2.7.2. Modulo СVII PUR. Sezione "Dettagli di importanti rischi potenziali identificati e importanti".

Questa sezione fornisce informazioni dettagliate sui più importanti rischi potenziali individuati e importanti. Questa sezione deve essere concisa e non deve essere una selezione di dati da tabelle ed elenchi di reazioni avverse risultanti da studi clinici, né copiare il contenuto proposto o effettivo della sezione "Reazioni avverse" dell'RCP.

La nozione di rischio importante dipende da diversi fattori, tra cui l'impatto sul singolo paziente, la gravità del rischio e l'impatto sulla salute pubblica. Qualsiasi rischio che dovrebbe o potrebbe essere incluso nelle controindicazioni o avvertenze e precauzioni del RCP dovrebbe essere incluso in questa sezione. In questa sezione dovrebbero essere incluse anche le interazioni di significativo significato clinico e importanti effetti di classe farmacologica. Inoltre, i rischi che di solito non sono abbastanza gravi da richiedere avvertenze o precauzioni specifiche, ma che si verificano in un'ampia percentuale della popolazione in studio, incidono sulla qualità della vita del paziente, che può portare a gravi conseguenze se non adeguatamente trattati (ad es. nausea e vomito gravi associati a chemioterapia o altra terapia farmacologica) devono essere considerati per l'inclusione in questa sezione.

Per alcuni medicinali devono essere considerati i rischi associati allo smaltimento del medicinale utilizzato (ad esempio per i cerotti transdermici). Possono verificarsi anche casi di pericolo ambientale durante lo smaltimento del medicinale a causa di un noto effetto dannoso sull'ambiente (ad esempio, sostanze particolarmente pericolose per la vita acquatica e che non devono essere smaltite nelle discariche).

La segnalazione del rischio dovrebbe includere i seguenti dettagli:

• frequenza;
• impatto sulla salute pubblica (gravità, severità, reversibilità, esito);
• impatto sul singolo paziente (impatto sulla qualità della vita);
• fattori di rischio (inclusi fattori correlati al paziente, dose, periodo di rischio, fattori additivi o sinergici);
• prevenbilità (ovvero prevedibilità, la capacità di prevenire lo sviluppo o la capacità di rilevare in una fase iniziale);
• possibile meccanismo di sviluppo;
• fonte dei dati e livello di evidenza.

I dati sulla frequenza di sviluppo dovrebbero essere forniti tenendo conto dell'affidabilità e indicando la fonte dei dati sulla sicurezza. Il tasso di sviluppo non deve essere stimato dai dati di segnalazioni spontanee perché questo metodo non consente la stima del parametro del tasso con il livello di confidenza richiesto. Se per importanti rischi identificati è necessario calcolare la frequenza esatta, essa dovrebbe basarsi su studi sistematici (ad esempio, studi clinici o studi epidemiologici) in cui il numero esatto di pazienti esposti al medicinale e il numero di pazienti che hanno mostrato il corrispondente rischio identificato era noto.

Va indicato quale indicatore di frequenza è utilizzato, cioè in quali unità è espresso il denominatore (ad esempio, numero di pazienti, giorni-paziente o unità equivalenti (cure, prescrizioni, ecc.)). Dovrebbero essere specificati anche gli intervalli di confidenza. Quando si utilizza l'unità di misura "numero di pazienti in un dato periodo di tempo", è necessario basarsi sull'assunto che la funzione di rischio dovrebbe essere praticamente costante nel tempo successivo. Altrimenti, dovrebbe essere suddiviso in categorie appropriate all'interno delle quali vale l'assunzione di persistenza. Questo è particolarmente importante se la durata del trattamento è un fattore di rischio. Se necessario, dovrebbe essere determinato il periodo di maggior rischio. La frequenza del rischio identificato dovrebbe essere presentata per la popolazione generale e per i relativi sottogruppi di popolazione.

Per quanto riguarda i rischi identificati importanti, dovrebbero essere fornite informazioni sull'eccessiva frequenza di tale sviluppo nel gruppo di confronto. È inoltre necessario riassumere il tempo di insorgenza di eventi avversi utilizzando metodi di sopravvivenza. Una funzione di rischio cumulativo può essere utilizzata per fornire dati sulla probabilità cumulativa di sviluppare reazioni avverse.

Per i rischi potenziali, devono essere forniti i dati sulla frequenza (prevalenza) al basale nella popolazione target.

In un RUR che coinvolge singoli medicinali, i rischi direttamente correlati all'indicazione per l'uso o alla composizione sono generalmente considerati come problemi di sicurezza separati (ad esempio, la somministrazione endovenosa accidentale può costituire un problema di sicurezza per un singolo medicinale come per il suo medicinale orale) forme, quindi forme per somministrazione sottocutanea).

In un RSP che coinvolge diversi medicinali che possono presentare differenze significative in termini di rischi identificati e potenziali, è utile classificare i rischi per mostrare quale rischio è correlato a quale medicinale. Questa classificazione dovrebbe includere le seguenti intestazioni:

a) i rischi associati alla sostanza attiva. Questa categoria può includere importanti rischi identificati o potenziali comuni a tutte le formulazioni di farmaci, vie di somministrazione e popolazioni target. Molto probabilmente, dentro questa categoria la maggior parte dei rischi associati alla maggior parte dei farmaci sarà coperta;

b) i rischi associati a una particolare formulazione o via di somministrazione. Può essere incluso nel RMP con due forme di dosaggio del medicinale (ad esempio, per modulo per iniezione intramuscolare azione prolungata e una forma per la somministrazione orale. Allo stesso tempo, ulteriori rischi legati all'accidentale somministrazione endovenosa ovviamente non si applicherà ai farmaci per somministrazione orale);

c) rischi associati alla popolazione target. La popolazione pediatrica è l'esempio più evidente di una popolazione target che può presentare rischi aggiuntivi per quanto riguarda lo sviluppo fisico, mentale e sessuale che non si applicherebbero a un medicinale destinato esclusivamente a pazienti adulti;

d) rischi connessi al passaggio alla dispensazione di un medicinale senza prescrizione medica.

6.2.5.2.7.3. Modulo CVIIM PUR. Sezione "Interazioni identificate e potenziali, comprese le interazioni con altri farmaci e alimenti".

Metodi qualitativi per determinare il rapporto beneficio/rischio della farmacoterapia

AP Pereverzev, A.N. Mironov, N.D. Bunyatyan, V.K. Lepakhin, B.K. Romanov

Istituto di bilancio dello Stato federale "Centro scientifico per la competenza dei medicinali" del Ministero della salute della Federazione Russa

Sommario: L'articolo presenta una descrizione di alcuni metodi moderni per valutare i potenziali benefici ei possibili rischi della farmacoterapia.

Parole chiave: rapporto beneficio/rischio, farmacoterapia.

metodi qualitativi di valutazione del rapporto beneficio/rischio

AP Pereverzev, A.N. Mironov, N.D. Bunyatyan, V.K. Lepakhin, B.K. Romanov

Il Centro Scientifico sulla Competenza dei Prodotti per Applicazioni Mediche del Ministero della Salute della Federazione Russa, Mosca, Federazione Russa

Abstract: in questo articolo gli autori descrivono alcuni metodi esistenti di valutazione del rapporto rischio/beneficio.

Parole chiave: beneficio/rischio, valutazione, farmacoterapia.

Le decisioni normative riguardanti la circolazione dei medicinali (MP) vengono prese sulla base della revisione etica e dell'analisi continua della qualità e del rapporto beneficio/rischio della farmacoterapia in tutte le fasi del ciclo di vita del prodotto dallo sviluppo alla circolazione post-registrazione.

Il rapporto beneficio/rischio è un confronto tra gli effetti terapeutici positivi e tutti i possibili rischi associati all'uso di farmaci.

Gli effetti terapeutici positivi sono attesi cambiamenti positivi nelle condizioni del paziente o prevengono

rotazione delle conseguenze negative causate dall'uso di farmaci (es. cura della tubercolosi, prevenzione degli attacchi di angina, aumento del tasso di sopravvivenza a cinque anni nei pazienti oncologici, ecc.).

Gli effetti negativi associati alla farmacoterapia sono le reazioni avverse (AR) e altre conseguenze negative associate alla terapia farmacologica in corso (ad es. effetto ulcerogeno dei FANS; effetto tossico diretto causato da un sovradosaggio del farmaco, ecc.).

Ad oggi, sono stati sviluppati circa 20 metodi per valutare i potenziali benefici e i possibili rischi del trattamento.

terapia karmennoe, che possono essere classificate in metodi quantitativi, semiquantitativi e qualitativi, tuttavia, a causa della loro imperfezione, nonché della complessità e della natura multifattoriale di questo tipo di analisi, "l'opinione degli esperti rimane ancora la base per valutare il" beneficio / rischio "nell'uso di droghe e sembra improbabile che i metodi quantitativi possano sostituire completamente quelli qualitativi.

Uno dei primi metodi di questo tipo è il metodo del "Principio del tre" proposto da Ralph Edwards et al. nel 1996 .

Questo metodo è di natura descrittiva (qualitativa) e consiste nell'analizzare i dati ottenuti dopo aver compilato un'apposita tabella (Tabella 1.).

Nel calcolare la "scala di rischio" tenere conto della frequenza di occorrenza di tre

Per comprendere gli obiettivi ei metodi utilizzati in questo metodo, è necessario chiarire il significato della parola "framework" utilizzata nel suo nome.

l'HP che si sviluppa più frequentemente e i tre HP più gravi, a questo proposito, questo metodo è stato chiamato "Metodo delle terzine".

A causa della molteplicità di interpretazioni, del basso contenuto informativo e della soggettività della valutazione, l'uso del "Metodo delle terzine" nella pratica è limitato.

Per migliorare la qualità e la "trasparenza" dell'esame in corso, nonché per creare un algoritmo di analisi universale, l'associazione industriale statunitense, Pharmaceutical Research and Manufacturers of America, PhaRMA, ha sviluppato e proposto un modello per la valutazione del rapporto beneficio / rischio , soprannominato "BRAT Framework", che è l'acronimo di "The Benefit-Risk Action team Framework".

"Framework" nel contesto di PhaRMA BRAT è un insieme di principi, linee guida e strumenti utilizzati nel processo di selezione, struttura

Tabella 1. Metodo delle triplette (Edwards R, et al. 1996)

Fattori e loro gravità Alta Moderata Bassa

1. Sintomi in cui viene utilizzato il farmaco

Gravità 30 20 10

Durata 30 20 10

2. Beneficio: effetti positivi quando si usano farmaci

Gravità dell'effetto 30 20 10

Effetto Durata 30 20 10

Frequenza del beneficio 30 20 10

3. Rischio: sintomi di reazioni avverse durante l'utilizzo del farmaco

Gravità 30 20 10

Durata 30 20 10

Frequenza di occorrenza 30 20 10

rizzazione, comprensione (interpretazione) e generalizzazione delle informazioni necessarie per l'analisi.

Si sottolinea che questo non è un modello matematico (numerico).

Il BRAT Framework è un algoritmo di 6 passaggi consecutivi, a partire dalla raccolta e dall'analisi delle informazioni sul farmaco in fase di valutazione, i gruppi di pazienti per i quali si prevede di utilizzarlo, le tecnologie mediche utilizzate per la valutazione comparativa, gli intervalli di tempo, nonché come le opinioni delle parti interessate (regolatori, sponsor, pazienti, medici).

La fase principale di BRAT è la costruzione di un "albero dei valori" (Fig. 1.). "Albero dei valori"

è uno strumento che è una mappa visiva dettagliata di caratteristiche (caratteristiche) o criteri significativi (critici) per il processo decisionale.

Va notato che l'“albero dei valori” è diverso dall'“albero delle decisioni”.

Questi ultimi sono uno strumento di selezione e di "pesatura" varie opzioni. Quando si costruisce un albero dei valori, vengono utilizzati solo gli indicatori chiave necessari per valutare i rischi ei benefici.

Il vantaggio di questo metodo è la sua visibilità, che facilita notevolmente la comunicazione tra i soggetti della circolazione del farmaco (Fig. 2, Tabella 2) .

Figura 1. Un esempio di costruzione di un albero dei valori per un ipotetico farmaco

dal gruppo delle statine

Figura 2. Algoritmo per lavorare con PhaRMA BRAT Framework

Il metodo PhaRMA BRAT consente inoltre, sulla base delle assunzioni utilizzate e dei criteri di inclusione, di aggiungere o escludere determinati risultati (outcome), riducendo o ampliando così il campo di analisi (ad esempio, in determinati gruppi di pazienti o per determinate indicazioni).

Sulla base dei risultati dell'analisi, viene compilata una tabella che è un riepilogo dei criteri chiave (definiti nella fase di costruzione dell'albero dei valori) (Key Benefit-Risk Summary Table), con una rappresentazione numerica del rischio valori nel gruppo del farmaco in studio e nel gruppo placebo, con una valutazione della differenza di rischio e dell'intervallo di confidenza, e con un "diagramma a foresta" per la differenza di rischio.

Facilitare l'interpretazione dei risultati ottenuti e la comunicazione

Dal punto di vista delle statistiche proposte dagli autori, il rischio è calcolato come rapporto tra il numero di eventi di interesse e il numero totale di osservazioni. Il rischio relativo (RR) è calcolato come il rapporto tra il rischio nel gruppo del farmaco e il rischio nel gruppo di controllo.

Pertanto, se l'intervento dello studio non differisce dai tassi osservati nel gruppo di controllo, il rischio relativo è 1. Se l'intervento dello studio riduce il rischio di un evento rispetto al gruppo di controllo, allora RR< 1; если повышает, то RR >1. Il minimo teoricamente

possibile valore B,B, = 0, il che significa che non sono stati osservati eventi nel gruppo sperimentale.

La differenza di rischio è calcolata come la differenza tra il rischio nel gruppo del farmaco e il rischio nel gruppo di controllo. La differenza di rischio descrive la variazione assoluta del rischio associato all'intervento in esame. Se il rischio associato all'intervento sperimentale non differisce dal rischio nel gruppo di controllo, la differenza di rischio sarà 0.

Se l'intervento in studio riduce il rischio, allora la differenza di rischio sarà minore di 0, se aumenta, allora sarà maggiore di 0, mentre potrà variare solo entro valori da -1 a 1.

Tabella 2. Fasi di lavoro sul sistema BRAT (modello)

Nome della fase Descrizione della fase

1. Definizione delle condizioni alle quali viene presa la decisione Descrizione delle proprietà farmacologiche del farmaco, del suo dosaggio, forma farmaceutica, indicazioni e controindicazioni per la prescrizione, gruppi di pazienti, tecnologie mediche di confronto, intervalli di tempo, punti di vista delle parti interessate (regolatori, sponsor, pazienti, medici)

2. Definizione dei risultati finali (risultati) Selezione di tutti i risultati (risultati) importanti (significativi) e creazione di un albero primario di valori (albero dei valori); Definizione di indicatori/endpoint preliminari per ciascuno dei risultati; Preparazione dei criteri per includere/escludere gli endpoint

3. Raccolta e sistematizzazione dei dati Identificazione e analisi di tutte le fonti di informazione (es. TC, studi osservazionali, ecc.); Formazione di una tabella contenente tutti i dati rilevanti, i collegamenti, nonché le spiegazioni e le aggiunte necessarie

4. Formazione del sistema (modelli, framework) Modifica dell'albero dei valori in base ai dati aggiuntivi ricevuti (tuning, "tuning"); "Aggiornamento" (ottimizzazione) di risultati/endpoint (ad es. eliminazione di alcuni endpoint che non sono importanti per le parti interessate)

5. Valutazione della significatività (“ponderazione”) dei risultati ottenuti Eventuale assegnazione di coefficienti di significatività (“ponderazione”) agli esiti/endpoint (“ponderazione”) e graduatoria

6. Lavoro sugli errori, chiarimento dell'interpretazione degli indicatori chiave Costruzione di immagini grafiche e tabelle per la visualizzazione e facilitare l'interpretazione dei dati; Analisi dei risultati ottenuti, verifica ed eventuale correzione degli errori, correzione delle “lacune” informative esistenti; Formazione della relazione finale (tabella riepilogativa rischi-benefici chiave)

PhaRMA BRAT è un metodo universale, strutturato, tuttavia, non privo di una certa soggettività. L'analisi del rapporto beneficio/rischio secondo il modello BRAT si basa su dati provenienti da studi clinici, fonti letterarie, banche dati specializzate, ecc.

In conclusione, va detto che il rapporto tra potenziali benefici e possibili rischi è

LETTERATURA

essendo un parametro estremamente importante che determina il “valore” di un medicinale per i pazienti e una potente leva di regolazione statale della circolazione del farmaco.

Per l'efficace funzionamento di questo strumento, è necessario creare nuovi e migliorare i metodi esistenti per l'analisi del rapporto rischio/beneficio, nonché migliorare il quadro giuridico.

1. Belton, V. & Stewart, T. J. Multiple Criteria Decision Analysis: An Integrated Approach (Kluwer, Boston, MA, 2001).

2. Progetto di metodologia rischi-benefici: pacchetto di lavoro 2 relazione EMA/549682/2010.

3. Bennet Levitan, Philip Mussen. Valutazione del rapporto rischio-beneficio durante e oltre lo sviluppo del farmaco: una visione del settore. Relatore normativo - Vol 9, n. 6, giugno 2012.

4. Bennett Levitan, International Society for Pharmacoeconomics and Outcomes Research 16th Annual Meeting, 24 maggio 2011.

5.BSLevitan et al. "Applicazione del quadro BRAT ai casi di studio: osservazioni e approfondimenti", Clin Pharmacol Ther, 89, 217-224, 2011.

6. Gruppo di lavoro del CHMP sui metodi di valutazione rischi-benefici, 2008.

7. DIR 2001/83/CE art. 1, comma 28 bis; DIR 2001/83/CE Art. 1, comma 28.

8. Dodgson, J.S., Spackman, M., Pearman, A., & Phillips, LD Analisi multicriterio: un manuale (Dipartimento per le comunità e il governo locale, Londra, 2009).

9. Edwards R, Wiholm BE, Martinez C. Concetti nella valutazione del rapporto rischio-beneficio. Una semplice analisi di merito di un farmaco? sicuro per i farmaci. 1996 luglio;15(1):1-7.

10. Keeney, RL & Raiffa, H. Decisioni con obiettivi multipli: preferenze e compromessi di valore (Cambridge University Press, NY, 1993).

11. Leviatan, B. Una visualizzazione concisa di molteplici punti finali per la valutazione del rischio-beneficio. Clino. Pharmacol. Là. (2010); e-pub prima della stampa 24 novembre 2010.

12. PM Coplan, RA Noel, BS Levitan, J Ferguson e F Mussen, Sviluppo di un quadro per migliorare la trasparenza, la riproducibilità e la comunicazione del rapporto rischio-beneficio dei medicinali. Clin Pharmacol Ther, 89, 312-315, 2011.

• 1. Il concetto di trattamento come correzione diretta dei disturbi fisiologici nel corpo. Benefici e rischi del consumo di droga. Motivi del loro utilizzo. Valutazione della sicurezza.
• 2. L'essenza della farmacologia come scienza. Sezioni e aree della farmacologia moderna. Termini e concetti di base della farmacologia - attività farmacologica, azione, efficacia dei prodotti chimici.
• 3. La natura chimica dei farmaci. Fattori che forniscono l'effetto terapeutico dei farmaci: azione farmacologica ed effetti placebo.
• 5. Modi per introdurre droghe nel corpo e loro caratteristiche. Eliminazione presistemica dei farmaci.
• 6. Trasferimento di farmaci attraverso barriere biologiche e sue varietà. I principali fattori che influenzano il trasporto di droghe nel corpo.
• 7. Trasferimento attraverso membrane di farmaci a ionizzazione variabile (equazione di ionizzazione di Henderson-Hasselbalch). Principi di controllo dei trasferimenti.
• 8. Trasferimento di droghe nel corpo. Diffusione in acqua e diffusione nei lipidi (legge di Fick). trasporto attivo.
• 9. Il postulato centrale della farmacocinetica è la concentrazione del farmaco nel sangue, il parametro principale per il controllo dell'effetto terapeutico. Problemi risolti sulla base della conoscenza di questo postulato.
• 10. Biodisponibilità dei farmaci - definizione, essenza, espressione quantitativa, determinanti. Il concetto di biodisponibilità
• 11. Distribuzione dei farmaci nell'organismo. Compartimenti, ligandi. Le principali determinanti della distribuzione.
• Vani di distribuzione:
• Ligandi molecolari di farmaci:
• 12. Costante di eliminazione, sua essenza, dimensione, relazione con altri parametri farmacocinetici.
• 13. Emivita dei farmaci, sua essenza, dimensione, relazione con altri parametri farmacocinetici.
• L'emivita è il parametro farmacocinetico più importante che consente:
• 14. Clearance come parametro principale della farmacocinetica per il controllo del regime di dosaggio. La sua essenza, dimensione e relazione con altri indicatori farmacocinetici.
• 15. Dose. Tipi di dose. Unità di dosaggio dei farmaci. Obiettivi di dosaggio farmaci, metodi e opzioni per la somministrazione, intervallo di somministrazione.
• 16. L'introduzione di droghe a ritmo costante. Cinetica della concentrazione del farmaco nel sangue. Concentrazione stazionaria del farmaco nel sangue (Css), tempo per raggiungerla, suo calcolo e gestione.
• 18. Dose introduttiva (caricamento). Significato terapeutico, calcolo dei parametri farmacocinetici, condizioni e limiti del suo utilizzo.
• 19. Dosi di mantenimento, loro significato terapeutico e calcolo per il regime posologico ottimale.
• 20. Differenze individuali, di età e di genere nella farmacocinetica dei farmaci. Correzioni per il calcolo dei valori individuali del volume di distribuzione dei farmaci.
• 21. Autorizzazione renale di farmaci, meccanismi, loro caratteristiche quantitative e qualitative.
• 22. Fattori che influenzano la clearance renale dei farmaci. La dipendenza della clearance dalle proprietà fisico-chimiche dei farmaci.
• 23. Autorizzazione epatica di farmaci, suoi determinanti e limitazioni. Ciclo del farmaco enteroepatico.
• 24. Correzione della terapia farmacologica nelle malattie del fegato e dei reni. Approcci generali. Correzione del regime di dosaggio sotto il controllo della clearance totale del farmaco.
• 25. Correzione della terapia farmacologica per danno epatico e regime posologico sotto il controllo della funzione renale residua.
• 26. Fattori che modificano la clearance dei farmaci. Strategia per la terapia farmacologica individuale.
• 27. Biotrasformazione dei farmaci, suo significato biologico, obiettivo principale e influenza sull'attività dei farmaci. Le fasi principali delle trasformazioni metaboliche dei farmaci nell'organismo.
• 29. Modi e meccanismi di escrezione dei farmaci dal corpo. Possibilità di controllare l'escrezione dei farmaci.
• Possibilità di gestire i processi di rimozione dei farmaci:
• 30. Il concetto di recettori in farmacologia, la natura molecolare dei recettori, i meccanismi di segnalazione dell'azione dei farmaci (tipi di segnalazione transmembrana e secondi messaggeri).
• 31. Meccanismi fisico-chimici e chimici d'azione delle sostanze medicinali.
• 32. Termini e concetti di farmacologia quantitativa: effetto, efficienza, attività, agonista (completo, parziale), antagonista. Differenza clinica tra i concetti di attività ed efficacia dei farmaci.
• 35. Tipi di azione dei farmaci. Cambiare l'effetto dei farmaci quando vengono ripetuti.
• 36. Dipendenza dell'azione dei farmaci dall'età, dal sesso e dalle caratteristiche individuali dell'organismo. Il valore dei ritmi circadiani.
• Motivi della variabilità dell'azione dei farmaci:
• 38. Valutazione della sicurezza dei farmaci. Indice terapeutico e margini di sicurezza standard.
• 39. Interazione farmacocinetica dei farmaci
• 1) In fase di aspirazione.
• 2) Durante la distribuzione e il deposito:
• 3) Nel processo del metabolismo
• 40. Interazione farmacodinamica dei farmaci. Antagonismo, sinergia, i loro tipi. La natura del cambiamento nell'effetto dei farmaci (attività, efficacia) a seconda del tipo di antagonismo.
• 41. Effetti collaterali e tossici delle sostanze medicinali. Effetti teratogeni, embriotossici, mutageni dei farmaci.
• 45. Aspetti medici e sociali della lotta alla tossicodipendenza, alla tossicodipendenza e all'alcolismo. Il concetto di abuso di sostanze.
• 43. Il libro di testo di Kharkevich, p.69
• 44. Tipi di farmacoterapia. Problemi deontologici della farmacoterapia.
• 45. Principi di base del trattamento e della prevenzione dell'avvelenamento da farmaci. terapia antidotica.
• II. Ritardo di assorbimento e rimozione dal corpo di ovuli non assorbiti:
• III. Rimozione delle sostanze assorbite dal corpo
• IV. Terapia sintomatica dei disturbi funzionali.
• 46. ​​Ricetta e sua struttura. Regole generali per la scrittura di una prescrizione. Regolamentazione statale delle regole per la prescrizione e la dispensazione dei farmaci.
• 47. Regole per la prescrizione di droghe velenose, stupefacenti e potenti.

• 2) in caso di insufficienza di agenti profilattici

  3) secondo indicazioni vitali

  4) una chiara esigenza basata sul livello di conoscenza ed esperienza

  5) il desiderio di migliorare la qualità della vita

  Vantaggi nella prescrizione di farmaci:

  1) correzione o eliminazione della causa della malattia

  2) sollievo dei sintomi della malattia quando è impossibile curarla

  3) sostituzione sostanze medicinali sostanze biologicamente attive naturali non prodotte da organismi in quantità sufficienti

  4) attuazione della prevenzione delle malattie (vaccini, ecc.)

  Rischio– la probabilità che l'impatto provochi danni o danni; è uguale al rapporto tra il numero di eventi avversi (aversivi) e il numero di gruppi a rischio.

  a) inaccettabile (danno > beneficio)

  b) accettabile (beneficio > danno)

  c) insignificante (10 5 - livello di sicurezza)

  d) cosciente

  La valutazione della sicurezza dei farmaci inizia a livello dei laboratori chimici che sintetizzano i farmaci. La valutazione preclinica della sicurezza dei farmaci viene effettuata dal Ministero della Salute, dalla FDA, ecc. Se il farmaco supera con successo questa fase, inizia la sua valutazione clinica, composta da quattro fasi: Fase I - valutazione della tollerabilità su volontari sani di 20-25 anni, Fase II - su volontari malati di meno di 100 persone affette da una specifica malattia, Fase III - studi clinici multicentrici su grandi gruppi di persone (fino a 1000 persone), fase IV - monitoraggio del farmaco per 5 anni dopo la sua approvazione ufficiale. Se il farmaco supera con successo tutte queste fasi, è considerato sicuro.

  2. L'essenza della farmacologia come scienza. Sezioni e aree della farmacologia moderna. Termini e concetti di base della farmacologia - attività farmacologica, azione, efficacia dei prodotti chimici.

  Farmacologia– la scienza dei farmaci in tutti i suoi aspetti – le basi teoriche della terapia:

  a) la scienza dell'interazione delle sostanze chimiche con i sistemi viventi

  b) la scienza del controllo dei processi vitali di un organismo con l'ausilio di sostanze chimiche.

  Sezioni di farmacologia moderna:

  1) farmacodinamica– studia a) l'effetto dei farmaci sul corpo umano, b) l'interazione di vari farmaci nel corpo durante la loro prescrizione, c) l'effetto dell'età e di varie malattie sull'effetto dei farmaci

  2) farmacocinetica- studia l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo e l'escrezione dei farmaci (ovvero come il corpo del paziente reagisce ai farmaci)

  3) farmacogenetica– studia il ruolo dei fattori genetici nella formazione della risposta farmacologica dell'organismo ai farmaci

  4) farmacoeconomia– valuta i risultati dell'uso e il costo dei farmaci per prendere una decisione sulla loro successiva applicazione pratica

  5) farmacoepidemiologia– studia l'uso di droghe e i loro effetti a livello di popolazioni o di grandi gruppi di persone per garantire l'uso dei farmaci più efficaci e sicuri

  Attività farmacologica (biologica).- la proprietà di una sostanza di provocare cambiamenti nel biosistema (corpo umano). Sostanze farmacologiche = sostanze biologicamente attive (BAS)

  effetto farmacologico– l'effetto delle droghe sull'oggetto e sui suoi bersagli

  Effetto farmacologico- il risultato dell'azione di una sostanza nel corpo (modifica di processi fisiologici, biochimici, strutture morfologiche) - un cambiamento quantitativo, ma non qualitativo, nello stato dei biosistemi (cellule, tessuti, organi).

  L'efficacia dei farmaci- la capacità dei farmaci di causare determinati effetti farmacologici necessari in questo caso nel corpo. Valutato sulla base di "prove sostanziali" - studi e studi clinici adeguati e ben controllati condotti da esperti con formazione scientifica adeguata ed esperienza nella ricerca sui farmaci di questo tipo (FDA)

Un approccio globale alla creazione di un sistema di gestione della qualità nell'assistenza sanitaria implica la massima copertura di tutte le relazioni nel sistema e un'analisi delle conseguenze della decisione presa. Ovviamente, non è possibile stabilire e valutare sperimentalmente tutte le relazioni in nessun sistema, anche il più semplice, per non parlare del sistema sanitario. Nella pratica reale, questo approccio viene implementato attraverso la modellazione.

La modellazione come metodo è ampiamente utilizzata dagli specialisti nel campo dell'economia sanitaria. In questo caso, la modellazione può dimostrare i vantaggi oi costi delle varie alternative discusse. La modellazione dei costi potenziali associati all'uso di un farmaco nella pratica medica generale è richiesta quando i farmaci sono inclusi in elenchi restrittivi o formulari. Tuttavia, il fattore più significativo che determina la scelta dei farmaci, a nostro avviso, è il rapporto tra il metodo di intervento medico (trattamento) e l'effettivo risultato clinico. La modellazione aiuta anche a calcolare il potenziale beneficio quando si prescrivono farmaci.

Ci sono sia vantaggi che svantaggi della modellazione. Innanzitutto, la simulazione è un metodo di risparmio delle risorse che consente di risparmiare tempo e denaro, riduce la durata e il costo della ricerca. Il vantaggio più importante della modellazione è la capacità di valutare l'impatto della variabilità dei parametri iniziali sui risultati (model tuning). Infine, i risultati della simulazione possono essere testati nella pratica. D'altra parte, è impossibile tenere conto di tutte le caratteristiche che si verificano nella vita reale nei modelli, quindi, durante la modellazione, vengono evidenziati i punti chiave e più importanti.

Fasi modellazione

1. Formulazione del problema e obiettivi della modellazione:

previsione dei risultati finali (punti difficili) basata su effetti clinici(punti "surrogati") nei casi in cui i risultati a lungo termine o indiretti del trattamento non sono stati studiati negli studi clinici;

prevedere l'uso di risorse mediche in un contesto di medicina generale sulla base di dati di efficacia ottenuti su un gruppo limitato di pazienti;

adattamento dei risultati di studi esteri e trasferimento (estrapolazione) dei risultati dell'analisi economica da paese a paese;

se necessario, trarre una conclusione sull'opportunità di utilizzare interventi medici in pazienti che non erano stati precedentemente inclusi nello studio.

In questo caso, gli oggetti della modellazione sono:

tecnologie mediche applicate;

l'efficacia dell'applicazione delle tecnologie mediche;

costi di utilizzo delle tecnologie mediche;

decisioni prese.

Pertanto, la modellazione può essere utilizzata per valutare le conseguenze sia cliniche che socio-economiche dell'uso di determinate tecnologie mediche.

2. Dopo aver determinato lo scopo della modellazione, è necessario selezionare i criteri per l'efficacia delle tecnologie mediche studiate. Questa fase della modellazione dovrebbe essere determinata dal potenziale consumatore dei risultati dell'analisi. Ad esempio, per il medico curante, i criteri per l'efficacia clinica degli interventi medici (normalizzazione della pressione sanguigna, livelli di emoglobina, ecc. E, di conseguenza, i costi associati a questi indicatori) saranno i più utili. Per il paziente: la normalizzazione dell'attività funzionale e il tasso di scomparsa dei sintomi soggettivi. È importante che l'organizzatore sanitario sappia quale degli interventi medici consentirà al maggior numero di persone di guarire più velocemente e al minor costo.

3. Sintesi delle informazioni e costruzione di un modello.

Le fonti di informazione per la costruzione del modello sono:

dati affidabili da studi sperimentali (studi comparativi che hanno valutato un'alternativa, un farmaco o una tecnologia medica da un lato, e standard di gestione del paziente nella pratica esistente, dall'altro);

i risultati dei nostri studi farmacoepidemiologici sullo studio della gestione reale dei pazienti nelle varie fasi dell'assistenza medica.

I risultati dello studio della pratica medica reale, insieme ai compiti fissati dal ricercatore, predeterminano il modello futuro e dati affidabili provenienti da studi clinici completano quantitativamente il modello. Una delle opzioni di modellazione è la modellazione matematica. L'uso di questo metodo consente di prevedere l'efficacia dell'uso dei farmaci nella pratica clinica reale nel quadro degli studi farmacoepidemiologici.

I seguenti sono modelli matematici che collegano una delle possibili caratteristiche dell'efficacia dei farmaci con i seguenti indicatori: la prevalenza della malattia, l'atteggiamento dei pazienti verso i farmaci e il trattamento, il rischio dell'esito clinico di interesse per il ricercatore.

Per valutare l'efficacia potenziale di un medicinale raramente utilizzato (c'è una riserva di utilizzo nei pazienti con indicazioni), viene calcolato il numero di esiti clinici evitati nella popolazione - NEPP (numero di eventi prevenuti nella tua popolazione):

NEPP = N P R P RRR P

Per valutare la potenziale efficacia di un nuovo farmaco precedentemente inutilizzato, viene utilizzato l'indicatore DPI (numero di eventi impediti o posticipati) è il numero di esiti clinici prevenuti o ritardati:

DPI=nP P R RRRP

Le formule (15) e (16) usano la seguente notazione:

N (numero) è la dimensione della popolazione;

P (prevalenza della malattia) è l'incidenza o la prevalenza della malattia nella popolazione;

P (incrementale) è la proporzione di pazienti con indicazioni al trattamento ( idoneo), in cui è possibile ottenere un aumento dell'efficienza nella prescrizione dei farmaci. Questo indicatore è calcolato come differenza tra la percentuale di pazienti eleggibili al trattamento P (idoneo) e la percentuale di pazienti che stanno già assumendo farmaci P (trattato) e presentano controindicazioni P (controindicazione) e intolleranza P (intolleranza) farmaco:

P = [P - (P+ P + P )];

R (non trattati) – rischio di scarso esito clinico tra i pazienti con la malattia di interesse che non stanno assumendo il farmaco:

R = ,

dove (1- P) è la percentuale di pazienti che non assumono il farmaco

(P(1-RRR)) - la percentuale di pazienti che assumono droghe, ma senza effetto

rischio– il significato degli esiti clinici di interesse nei pazienti con la malattia nella pratica clinica reale;

P - la percentuale di pazienti con indicazioni per il trattamento, ma non in trattamento. È calcolato come la differenza tra la percentuale di pazienti eleggibili al trattamento ( P), e la percentuale di pazienti con controindicazioni ( P ) e intolleranza ( P ):

P = P– (P + P )

R ( probabilità Di evento / Significare numero Di eventi per paziente per idoneo Ma non trattati paziente) è la probabilità di un evento o il numero medio di eventi per i pazienti idonei al trattamento ma non in trattamento. Valore R se utilizzato nel calcolo dell'effetto potenziale per farmaci precedentemente non utilizzati, non richiede correzione e il numero medio di eventi in un paziente con una determinata malattia può essere utilizzato senza tener conto del trattamento effettuato dal paziente;

P (aderenza) - aderenza al trattamento (adesione del paziente al trattamento prescritto). Se non ci sono dati sull'aderenza al trattamento, l'indicatore è pari a uno e si presume che tutti i pazienti assumano farmaci secondo le istruzioni (cosa in realtà molto rara);

RRR (parente rischio riduzione) è la riduzione del rischio relativo associata all'intervento terapeutico. La riduzione del rischio relativo riflette la riduzione del rischio basale nel gruppo di intervento dello studio per l'esito clinico di interesse.

Un certo numero di valori per i calcoli sono ottenuti dai dati di un audit di terapia farmacologica locale o di uno studio farmacoepidemiologico locale: P, P, rischio. Dati sulla percentuale di pazienti con controindicazioni ( P ), intolleranza ( P ) e impegno ( P ) i pazienti sono prelevati da RCT o possono anche essere ottenuti durante FI.

Considera esempi di simulazione. Negli esempi, i tassi di esiti clinici prevenuti (PPE e NEPP) per i farmaci prescritti per la BPCO (tiotropio bromuro e ipratropio bromuro) e nel periodo post-infartuale (simvastatina) sono stati calcolati al fine di prevenire gli eventi avversi. Entrambi gli indicatori sono calcolati per la popolazione della Repubblica di Bielorussia.

I dati sono stati ottenuti da studi farmacoepidemiologici condotti nel 2004 a Minsk su 186 pazienti con BPCO e 405 pazienti con infarto. Si traggono le seguenti conclusioni:

prescrivendo il farmaco “A” (tiotropio bromuro) a pazienti con BPCO secondo indicazioni corrispondenti alle raccomandazioni cliniche, in tutti i pazienti con malattia diagnosticata e presa in considerazione dal sistema sanitario, si potrebbero evitare 37.987 riacutizzazioni entro un anno. In 186 pazienti con BPCO, 46,5 riacutizzazioni avrebbero potuto essere prevenute con l'uso del farmaco "A" entro un anno (esempio 9).

prescrivendo il farmaco “B” (ipratropio bromuro) a pazienti con BPCO secondo indicazioni corrispondenti alle raccomandazioni cliniche, in pazienti con una malattia diagnosticata e presa in considerazione dal sistema sanitario, in un anno potrebbero essere evitate 8292 riacutizzazioni. In 186 pazienti con BPCO con l'uso del farmaco "B" sarebbe possibile prevenire 10 riacutizzazioni entro un anno (esempio 10).

quando si prescrive il farmaco "B" (simvastatina) a pazienti sottoposti infarto miocardico, secondo indicazioni coerenti con le linee guida cliniche, sarebbe possibile prevenire 16 casi di morte cardiovascolare entro tre anni (esempio 11).

Soluzione: Usiamo la formula (16), in cui sostituiamo i seguenti valori numerici:

Di conseguenza, otteniamo che PPE = 37987 riacutizzazioni:

DPI=nP P R RRRP =

9600000
(0,98 – 0,09) 1,17 0,24 = 37987

Pertanto, con la nomina dei farmaci "A" secondo le indicazioni corrispondenti alle raccomandazioni cliniche, in tutti i pazienti con una malattia diagnosticata e presa in considerazione dal sistema sanitario, in un anno potrebbero essere evitate 37.987 riacutizzazioni. Calcoli simili sono stati effettuati per 186 pazienti inclusi nell'IF:

DPI = NP P R RRRP =

186 (0,98 – 0,09) 1,17 0,24 1 = 46,5.

In 186 pazienti, con l'uso del farmaco "A", si sarebbero potute prevenire 46,5 riacutizzazioni entro un anno..

Esempio 10: Calcolare il numero di riacutizzazioni che potrebbero essere prevenute entro un anno nei pazienti con l'uso di farmaci "B". Il farmaco "B" viene usato raramente o meno secondo i regimi raccomandati. La durata degli RCT trovati durante la ricerca in fonti elettroniche e di altro tipo non era superiore a tre mesi.

Soluzione: Usiamo la formula (15), nella quale sostituiamo i seguenti valori numerici:

Di conseguenza, otteniamo che NEPP = 1803 persone, ovvero l'1,2% della popolazione totale, eviterebbe almeno un'esacerbazione in tre mesi:

NEPP = N P R P RRR P =

= 9600000
(0,98 – 0,095 – 0,096) 0,167 0,09 1 = 1803

Moltiplicando il numero risultante di pazienti (1803) per 1,15 (il numero medio di riacutizzazioni per paziente che ha avuto una riacutizzazione in tre mesi), otteniamo il numero di riacutizzazioni che tutti i pazienti avrebbero potuto evitare entro tre mesi - 2073 riacutizzazioni, che saranno 2073 4 = 8292 riacutizzazioni all'anno. Pertanto, quando si prescrive il farmaco "B" secondo indicazioni corrispondenti alle raccomandazioni cliniche, in pazienti con una malattia diagnosticata e presa in considerazione dal sistema sanitario, 8292 riacutizzazioni potrebbero essere evitate entro un anno.

Avendo effettuato simili calcoli per 186 pazienti studiati nel corso di uno studio farmacoepidemiologico, otteniamo il seguente risultato: in 186 pazienti con l'uso del farmaco "B" sarebbe possibile prevenire 10 riacutizzazioni entro un anno.

Nota: in entrambi i casi, l'aderenza dei pazienti al trattamento è stata considerata pari a uno, i.e. Tutti i pazienti hanno assunto farmaci secondo le raccomandazioni.

Esempio 11. Secondo un'analisi retrospettiva delle cartelle cliniche per tre anni di follow-up in un dispensario cardiologico di 405 pazienti con infarto miocardico acuto (IM), è stata stabilita un'alta frequenza di prescrizione di ACE-inibitori, ATLS e β-bloccanti, tuttavia, solo Il 9,6% dei pazienti ha ricevuto inibitori della CoA reduttasi (statine). Per tre anni di osservazione dei pazienti, il rischio di sviluppare un esito avverso (morte cardiovascolare) è stato del 17,8%. Dati i dati ottenuti, calcolare il numero di esiti clinici avversi (morte) evitati in 405 pazienti con IM acuto, quando le statine sono incluse nel regime di trattamento.

Soluzione. I risultati dello studio clinico randomizzato 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study) sono stati utilizzati per calcolare la riduzione del rischio relativo di morte RRR durante l'assunzione di una statina. Durante i tre anni dello studio, l'incidenza di morte nel gruppo placebo è stata del 5,4% e nel gruppo simvastatina del 4,0%. Secondo le formule (12) e (13), troviamo il valore di RRR:

RRR = 5, 4 - 4, 0 / 5, 4 = 0, 26.

Utilizzando i dati FI, secondo la formula (15), calcoliamo il numero di esiti clinici avversi prevenuti in 405 pazienti sottoposti a IM acuto, a condizione che le statine siano incluse nel regime di trattamento. L'aderenza del paziente al trattamento con simvastatina è stata considerata pari all'80%.

Per fare ciò, calcoliamo innanzitutto il rischio di esito clinico avverso nei pazienti che non assumono il farmaco, dato che

P = 9,6% o 0,1 ; rischio = 17,8% o 0, 18:

R= rischio / (1-P ) + (pag (1-RRR),

R= 0, 18 / (1-0, 1) + (0, 1(1-0, 26)) = 0, 2

Quindi definiamo l'indice PRRRAN P= 405; R= 0,2

PRRR = (P -P ) PRrr,

PRRR = (1 – 0, 1) 0, 80, 26= 0, 19

Dove P= 100% o 1 ; P= 80% o 0,8

Quindi tenendo conto della formula (12)

NEPP = N P R P RRR,

NEPP = 4050, 20, 19 = 16

Pertanto, in 405 pazienti post-infarto del miocardio, l'inclusione della simvastatina nel regime di trattamento avrebbe prevenuto 16 decessi nell'arco di tre anni.