. Bölüm II
hücre üremesi. problemler hücre çoğalması eczanede.
2.1. Bir hücrenin yaşam döngüsü.
Hücre teorisi, hücrelerin orijinali bölerek hücrelerden ortaya çıktığını söylüyor. Bu hüküm, hücresel olmayan maddelerden hücre oluşumunu hariç tutar. Hücre bölünmesinden önce, hem ökaryotik hem de prokaryotik organizmalarda kromozom aparatlarının yeniden kopyalanması, DNA sentezi gelir.

Bir hücrenin bölünmeden bölünmeye kadar olan var olma süresine hücre veya yaşam döngüsü denir. Değeri önemli ölçüde değişir: bakteriler için 20-30 dakika, bir ayakkabı için günde 1-2 kez, bir amip için yaklaşık 1,5 gündür. Çok hücreli hücreler de farklı bir bölünme yeteneğine sahiptir. Erken embriyogenezde sıklıkla bölünürler ve yetişkin organizmada, uzmanlaştıkça bu yeteneklerini büyük ölçüde kaybederler. Ancak tam gelişmeye ulaşmış bir organizmada bile, birçok hücrenin, sürekli dökülen yıpranmış hücrelerin yerini alması için bölünmesi gerekir ve son olarak, yaraları iyileştirmek için yeni hücrelere ihtiyaç vardır.

Bu nedenle, bazı hücre popülasyonlarında, bölünme yaşam boyunca gerçekleşmelidir. Bu göz önüne alındığında, tüm hücreler üç kategoriye ayrılabilir:

1. Bir çocuğun doğumu sırasında sinir hücreleri, üreme yeteneğini kaybederek oldukça özel bir duruma ulaşır, ontogenez sürecinde sayıları sürekli olarak azalır. Bu durumun bir iyi tarafı var; eğer sinir hücreleri bölünüyorsa, o zaman üst sinir fonksiyonları (hafıza, düşünme) bozulur.

2. Başka bir hücre kategorisi de oldukça uzmanlaşmıştır, ancak sürekli soyulmaları nedeniyle yenileriyle değiştirilirler ve bu işlevi aynı hattaki hücreler tarafından yerine getirilir, ancak henüz uzmanlaşmamış ve bölünme yeteneğini kaybetmemiştir. Bu hücrelere yenilenme denir. Bir örnek, bağırsak epitelinin sürekli yenilenen hücreleridir, hematopoietik hücreler. Hücreler bile kemik dokusu uzmanlaşmamış olanlardan oluşabilir (bu, kemik kırıklarının onarıcı rejenerasyonu sırasında gözlemlenebilir). Bölünme yeteneğini koruyan uzmanlaşmamış hücre popülasyonlarına genellikle kök hücreler denir.

3. Belirli koşullar altında oldukça özelleşmiş hücreler mitotik döngüye girebildiğinde, üçüncü hücre kategorisi bir istisnadır. Uzun bir yaşam süresi ile karakterize edilen ve tam büyümeden sonra hücre bölünmesinin nadiren gerçekleştiği hücrelerden bahsediyoruz. Bir örnek hepatositlerdir. Ancak bir deney hayvanından karaciğerin 2/3'ü alınırsa, iki haftadan kısa bir süre içinde eski boyutuna geri döner. Hormon üreten bezlerin hücreleri de öyledir: normal koşullarda sadece birkaçı üreyebilir ve değişen koşullar altında çoğu bölünmeye başlayabilir.

Hücre döngüsü, belirli bir süreyi alan ardışık olayların tekrar tekrar tekrarlanması anlamına gelir. Tipik olarak, döngüsel süreçler grafiksel olarak daireler olarak gösterilir.

Hücre döngüsü iki kısma ayrılır: mitoz ve bir mitozun sonu ile bir sonrakinin başlangıcı arasındaki aralık - interfaz. Otoradyografi yöntemi, interfazda hücrenin yalnızca özel işlevlerini yerine getirmediğini, aynı zamanda DNA'yı sentezlediğini de belirlemeyi mümkün kıldı. Bu interfaz periyoduna sentetik (S) adı verildi. Mitozdan yaklaşık 8 saat sonra başlar ve 7-8 saat sonra biter. S-dönemi ile mitoz arasındaki aralığa sentetikten sonra presentetik (G1 - 4 saat), mitozun kendisinden önce - postsentetik (G2) adı verildi. yaklaşık bir saat boyunca gerçekleşiyor.

Böylece çeliğin hücre döngüsünde dört aşama ayırt edilir; mitoz, G1 dönemi, S dönemi, G2 dönemi.

DNA interfazında iki katına çıkma gerçeğinin kurulması, hücrenin kendi süresi boyunca özel işlevleri yerine getiremeyeceği, inşa etmekle meşgul olduğu anlamına gelir. hücre yapıları, sentez Yapı malzemeleri yavru hücrelerin büyümesini, mitoz sırasında harcanan enerjinin birikmesini, DNA replikasyonu için spesifik enzimlerin sentezini sağlar. Bu nedenle, interfaz hücreleri, genetik program tarafından önceden belirlenmiş işlevlerini yerine getirebilmek için (yüksek derecede uzmanlaşmak için), G0 döneminde döngüyü geçici veya kalıcı olarak terk etmeli veya genişletilmiş G1'de kalmalıdır (hücrelerin durumunda önemli farklılıklar vardır). G0 ve G1 periyodlarının sayısı not edilmemiştir, çünkü G0 her döngüde hücre tutabilir). Çok hücreli olgun organizmalarda, hücrelerin çoğunluğunun G0 döneminde olduğu bilindiğine özellikle dikkat edilmelidir.

Daha önce de belirtildiği gibi, hücre sayısındaki artış, yalnızca orijinal hücrenin bölünmesi nedeniyle gerçekleşir; bu, öncesinde genetik materyalin, DNA moleküllerinin, kromozomların tam olarak yeniden üretilmesi aşamasından gelir.

Mitotik bölünme yeni hücre durumlarını içerir: fazlar arası, yoğun olmayan ve halihazırda tekrarlanmış kromozomlar, kompakt bir mitotik kromozom formuna dönüşür, kromozom transferinde yer alan akromatik bir mitotik aparat oluşur, kromozomlar zıt kutuplara ayrılır ve sitokinez meydana gelir. Dolaylı bölünme süreci genellikle aşağıdaki ana aşamalara ayrılır: profaz, metafaz, anafaz ve telofaz. Bölünme koşulludur, çünkü mitoz sürekli bir süreçtir ve faz değişimi kademeli olarak gerçekleşir. Gerçek bir başlangıca sahip olan tek aşama anafazdır.

kromozomlar ayrılmaya başlar. Bireysel fazların süresi farklıdır (ortalama olarak, profaz ve telofaz - 30-40", anafaz ve metafaz - 7-15"). Mitozun başlangıcında, bir insan hücresi, her biri 2 aynı yarıdan oluşan 46 kromozom içerir - kromatitler (bir kromatit ayrıca S-kromozomu olarak adlandırılır ve 2 kromatitten oluşan bir kromozom bir d-kromozomdur).

Mitozda gözlemlenen en dikkat çekici olaylardan biri fisyon iğinin oluşumudur. D-kromozomlarının hücrenin ortasında tek bir düzlemde sıralanmasını ve S-kromozomlarının kutuplara hareketini sağlar. Bölünme mili, hücre merkezinin merkezcillerinden oluşur. Mikrotübüller, sitoplazmada protein tübülinden oluşur.

G1 periyodunda her hücre iki sentriyol içerir, G2 periyoduna geçişte her sentriolün yanında bir kız sentriyol oluşur ve bunlardan toplamda iki çift oluşur.

Profazda, bir merkez çifti bir kutba, diğeri diğerine hareket etmeye başlar.

Birbirine doğru merkezcil çiftler arasında, bir dizi interpolar ve kromozomal mikrotübül oluşmaya başlar.

Profazın sonundaki nükleer zarf parçalanır, çekirdekçik yok olur, kromozomlar (d) spiralleşir, bölünme mili hücrenin ortasına doğru hareket eder ve d-kromozomları mil mikrotübülleri arasındaki boşluklarda bulunur.

Profaz sırasında, D kromozomları filamentli yapılardan çubuk şeklindekilere yoğunlaşır. Kısalma ve kalınlaşma (d-kromozomları bir süre metafazda devam eder, bunun sonucunda metafaz d-kromozomları yeterli yoğunluğa sahiptir. Centromere, kromozomlarda açıkça görülebilir ve onları eşit veya düzensiz omuzlar 2 bitişik S-kromozomundan (kromatitler) oluşur. Anafaz başlangıcında, S kromozomları (kromatidler) ekvator düzleminden kutuplara doğru hareket etmeye başlar. Anafaz, kromozomların her birinin sentromer bölgesinin bölünmesiyle başlar, bunun sonucunda her bir d kromozomunun iki S kromozomu birbirinden tamamen ayrılır. Bu nedenle, her yavru hücre aynı 46 S kromozomu setini alır. Sentromerin bölünmesinden sonra 92 S kromozomunun yarısı bir kutba, diğer yarısı diğerine doğru hareket etmeye başlar.

Günümüze kadar, kromozomların kutuplara hareketini neyin zorladığı eylemi altında gerçekleştirildiği kesin olarak belirlenememiştir. Birkaç versiyon var:

1. Bölünme milinde (diğer kas proteinlerinin yanı sıra) aktin içeren filamentler vardır, bu kuvvetin aynı şekilde üretilmesi mümkündür. Kas hücreleri.

2. Kromozomların hareketi, kromozomal mikrotübüllerin zıt kutuplu sürekli (kutuplar arası) mikrotübüller boyunca kaymasından kaynaklanır (Mak-Itosh, 1969, Margolis, 1978).

3. Kromozom hareketinin hızı, kromatitlerin düzenli bir şekilde ayrılmasını sağlamak için kinetokor mikrotübülleri tarafından düzenlenir. Büyük olasılıkla, kalıtsal maddenin yavru hücreler arasında matematiksel olarak doğru dağılımının uygulanması için yukarıdaki mekanizmaların tümü işbirliği yapar.

Anafazın sonunda ve telofazın başlangıcında, uzun hücrenin ortasında, bir daralma oluşumu başlar, derinleşerek hücreyi iki yavru hücreye bölen sözde kırma karık oluşturur. Aktin filamentleri karık oluşumunda yer alır. Ancak karık derinleştikçe hücreler, geri kalanı da bir süre interfazda bulunan medyan gövde adı verilen bir mikrotübül demeti ile birbirine bağlanır. Sitokineze paralel olarak, her kutupta kromozomlar, kromozomal seviyeden nükleozomal seviyeye ters sırada despiralize olur. Son olarak, kalıtsal madde, yoğun bir şekilde paketlenmiş veya yoğun olmayan kromatin kümeleri şeklini alır. Kromatin ve karyoplazmayı çevreleyen nükleer zar olan nükleolus yeniden oluşur. Böylece, mitotik hücre bölünmesinin bir sonucu olarak, yeni oluşan yavru hücreler birbirinin aynısıdır ve ana hücrenin bir kopyasıdır, bu da hücre ve dokuların sonraki büyümesi, gelişmesi ve farklılaşması için önemlidir.
2.2. Mitotik aktivitenin düzenlenme mekanizması
Hücre sayısını belirli, sabit bir seviyede tutmak, genel homeostazı sağlar. Örneğin eritrosit ve lökosit sayısı sağlıklı vücut nispeten kararlı, bu hücrelerin ölmesine rağmen sürekli yenileniyorlar. Bu nedenle, yeni hücre oluşum hızı, hücre ölüm hızına uyacak şekilde düzenlenmelidir.

Homeostazı sürdürmek için, vücuttaki farklı uzmanlaşmış hücrelerin sayısının ve yerine getirmeleri gereken işlevlerin, hepsini kararlı bir durumda tutan çeşitli düzenleyici mekanizmaların kontrolü altında olması gerekir.

Çoğu durumda, hücrelere fonksiyonel aktivitelerini arttırmaları gerektiğine dair bir sinyal verilir ve bu, hücre sayısının arttırılmasını gerektirebilir. Örneğin kandaki Ca içeriği düşerse, paratiroid bezinin hücreleri hormonun salgılanmasını arttırır, kalsiyum seviyesi norma ulaşır. Ancak hayvanın diyetinde kalsiyum yoksa, o zaman ek hormon üretimi kandaki bu elementin içeriğini artırmaz, bu durumda hücreler tiroid bezi yoğun bir şekilde bölünmeye başlarlar, böylece sayılarındaki artış hormon sentezinde daha fazla artışa yol açar. Böylece, bir veya başka bir işlevdeki azalma, bu işlevleri sağlayan hücrelerin popülasyonunda bir artışa yol açabilir.

Yaylalara giren insanlarda, kırmızı kan hücrelerinin sayısı (02'den daha düşük bir rakımda) vücuda sağlamak için keskin bir şekilde artar. gerekli miktar oksijen. Böbrek hücreleri oksijendeki azalmaya yanıt verir ve hematopoezi artıran eritropoietin sekresyonunu arttırır. Yeterli sayıda ek eritrosit oluşumundan sonra hipoksi kaybolur ve bu hormonu üreten hücreler salgısını normal düzeye indirir.

Tamamen farklılaşmış hücreler bölünemezler, ancak yine de türetildikleri kök hücreler tarafından çoğaltılabilirler. Sinir hücreleri hiçbir koşulda bölünemezler, ancak süreçlerini artırarak ve aralarındaki bağlantıları çoğaltarak işlevlerini artırabilirler.

Yetişkinlerde, çeşitli organların toplam boyutlarının oranının aşağı yukarı sabit kaldığı belirtilmelidir. Organın boyutunun mevcut oranının yapay olarak ihlali ile normale döner (bir böbreğin çıkarılması diğerinde bir artışa yol açar).

Bu fenomeni açıklayan kavramlardan biri, hücre çoğalmasının özel maddeler - kalonlar tarafından düzenlenmesidir. Hücreye özgü oldukları düşünülmektedir. farklı şekiller, organ dokuları. Kalon sayısındaki bir azalmanın, örneğin rejenerasyon sırasında hücre proliferasyonunu uyardığına inanılmaktadır. Şu anda, bu sorun çeşitli uzmanlar tarafından dikkatlice incelenmektedir. Şalonların moleküler ağırlığı 30.000 - 50.000 olan glikoproteinler olduğuna dair veriler elde edilmiştir.

2.3. Düzensiz hücre üreme türleri
Amitoz. doğrudan bölme veya amitoz, mitotik bölünmeden daha önce tanımlanmış, ancak çok daha az yaygın. Amitoz, çekirdeğin interfaz durumunda olduğu hücre bölünmesidir. Bu durumda, kromozomların yoğunlaşması ve bir bölme milinin oluşumu yoktur. Resmi olarak, amitoz iki hücrenin ortaya çıkmasına yol açmalıdır, ancak çoğu zaman çekirdeğin bölünmesine ve iki veya çok çekirdekli hücrelerin ortaya çıkmasına yol açar.

Amitotik bölünme, nükleollerin parçalanmasıyla başlar, ardından çekirdeğin daralması (veya invajinasyon) ile bölünmesi gelir. Çekirdeğin, genellikle eşit olmayan boyutta (patolojik süreçlerde) çoklu bölünmesi olabilir. Çok sayıda gözlem, amitozun neredeyse her zaman eski, dejenere olan ve gelecekte değerli elementler üretemeyen hücrelerde meydana geldiğini göstermiştir. Bu nedenle, normalde hayvanların embriyonik zarlarında, yumurtalığın foliküler hücrelerinde, trofoblastların dev hücrelerinde amitotik bölünme meydana gelir. Amitoz, doku veya organ rejenerasyonu sürecinde (rejeneratif amitoz) pozitif bir değere sahiptir. Yaşlanmış hücrelerde amitoza, replikasyon, DNA onarımı, transkripsiyon ve translasyon dahil olmak üzere biyosentetik süreçlerdeki bozukluklar eşlik eder. değişiyor fizikokimyasal özellikler hücre çekirdeğinin kromatin proteinleri, sitoplazmanın bileşimi, organellerin yapısı ve işlevleri, sonraki tüm seviyelerde - hücresel, doku, organ ve organizma - işlevsel bozukluklara yol açar. Yıkım arttıkça ve iyileşme yavaşladıkça, doğal hücre ölümü meydana gelir. Genellikle amitoz, enflamatuar süreçlerde ve malign neoplazmalarda (indüklenmiş amitoz) ortaya çıkar.

Endomitoz. Hücreler, iğ mikrotübüllerini yok eden maddelere maruz kaldığında, bölünme durur ve kromozomlar dönüşüm döngülerine devam eder: poliploid hücrelerin kademeli oluşumuna yol açacak şekilde çoğalır - 4 s. 8 s., vb. Bu dönüşüm süreci, başka bir şekilde endoreprodüksiyon olarak adlandırılır. Hücrelerin endomitoz yeteneği, bitki ıslahında çok sayıda kromozom setine sahip hücreler elde etmek için kullanılır. Bunun için akromatin milinin dişlerini yok eden kolşisin, vinblastin kullanılır. Poliploid hücreler (ve daha sonra yetişkin bitkiler) farklıdır büyük bedenler, bu tür hücrelerin bitkisel organları büyüktür ve bol miktarda besin içerir. İnsanlarda, bazı hepatositlerde ve kardiyomiyositlerde endoreprodüksiyon meydana gelir.

Endomitozun bir başka, daha nadir sonucu, politen hücrelerdir. S periyodundaki polythenia ile, kromozom ipliklerinin replikasyonu ve ayrılmaması sonucunda multifilamentöz, polytene bir yapı oluşur. Büyük boyutlarda (200 kat daha uzun) mitotik kromozomlardan farklıdırlar. Bu tür hücreler, dipteran böceklerin tükürük bezlerinde, siliatların makroçekirdeklerinde bulunur. Şişmeler, nefesler (transkripsiyon bölgeleri), gen aktivitesinin bir ifadesi olan polietilen kromozomlarda görülebilir. Bu kromozomlar, genetik araştırmanın en önemli nesnesidir.
2.4. Tıpta hücre çoğalmasının sorunları.
Bilindiği gibi kumaşlar yüksek hız hücre yenilenmesi, çeşitli mutajenlerin etkilerine, hücrelerin yavaş yenilendiği dokulara göre daha duyarlıdır. Ancak, örneğin radyasyon hasarı hemen ortaya çıkmayabilir ve derinlikle mutlaka zayıflamaz, hatta bazen derindeki dokulara yüzeysel olanlardan çok daha fazla zarar verir. Hücreler X-ışınları veya gama ışınları ile ışınlandığında, hücrelerin yaşam döngüsünde büyük ihlaller meydana gelir: mitotik kromozomlar şekil değiştirir, kırılır, ardından parçaların yanlış bağlanması gelir, bazen kromozomların tek tek parçaları tamamen kaybolur. Mil anomalileri meydana gelebilir (hücrede iki değil, üç kutup oluşur), bu da eşit olmayan kromatid ayrımına yol açar. Bazen hücre hasarı (yüksek dozda radyasyon) o kadar önemlidir ki, hücrenin mitozu başlatmak için yaptığı tüm girişimler başarısız olur ve bölünme durur.

Işınlamanın benzer bir etkisi, kısmen tümör tedavisinde kullanımını açıklar. Işınlamanın amacı, interfazdaki tümör hücrelerini öldürmek değil, tümör büyümesini yavaşlatacak veya durduracak olan mitoz yeteneklerini kaybetmelerini sağlamaktır. Hücreler için öldürücü olmayan dozlarda radyasyon, mutasyonlara neden olabilir, bu da değiştirilmiş hücrelerin çoğalmasına yol açar ve tehlikelerini bilmeden x-ışınları ile çalışan kişilerin başına sıklıkla geldiği gibi, kötü huylu büyümeye yol açar.

Hücre çoğalması, ilaçlar da dahil olmak üzere birçok kimyasaldan etkilenir. Örneğin, bir alkaloit olan kolşisin (Colchicum soğanlarında bulunur) ilk ilaç gut ile eklem ağrısını hafifleten. Ayrıca başka bir etkiye sahip olduğu ortaya çıktı - mikrotübüllerin oluşturulduğu tübül proteinlerine bağlanarak bölünmeyi durdurmak. Böylece kolşisin, diğer birçok ilaç gibi fisyon milinin oluşumunu engeller.

Bu temelde, vinblastin ve vinkristin gibi alkaloidler, modern kemoterapötik antikanser ajanların cephaneliğine girerek, bazı kötü huylu neoplazma tiplerini tedavi etmek için kullanılır. Kolşisin gibi maddelerin mitozu durdurma yeteneğinin, tıbbi genetikte kromozomların daha sonra tanımlanması için bir yöntem olarak kullanıldığına dikkat edilmelidir.

Tıp için büyük önem taşıyan, farklılaşmış (ayrıca, cinsiyet) hücrelerin çoğalma potansiyellerini koruma yeteneğidir; bu, bazen hücre katmanlarının, dokuların ve organların göründüğü kesimde yumurtalıklarda tümörlerin gelişmesine yol açar. hangi bir "karışıklık" vardır. Deri parçaları ortaya çıkıyor saç kökleri acil cerrahi müdahale gerektiren , saç, bozuk dişler, kemik parçaları, kıkırdak, sinir dokusu, göz parçaları vb.

2.5. Hücre üremesinin patolojisi
Mitotik döngünün anomalileri.. Genellikle yaşlanmayı, ölü hücreleri geri kazanma ihtiyacına yeterli olan mitotik ritim, patolojik koşullar altında değiştirilebilir. Yaşlanan veya düşük vaskülarize dokularda ritim yavaşlaması görülür, çeşitli iltihaplı dokularda, hormonal etkilerde, tümörlerde vb.

Hücre, tüm canlıların temel birimidir. Hücre dışında yaşam yoktur. Hücre çoğalması, yalnızca genetik materyalinin yeniden üretilmesinden önce gelen orijinal hücrenin bölünmesiyle gerçekleşir. Hücre bölünmesinin aktivasyonu, üzerindeki dış veya iç faktörlerin etkisi nedeniyle oluşur. Aktivasyon anından itibaren hücre bölünmesi sürecine proliferasyon denir. Diğer bir deyişle çoğalma, hücrelerin çoğalmasıdır, yani. mitotik bölünmelerle meydana gelen hücre sayısında (kültürde veya dokuda) bir artış. Bir hücrenin bölünmeden bölünmeye kadar olan ömrü, genel olarak hücre döngüsü olarak adlandırılır.

GİRİŞ 3
BÖLÜM I. Yayılma 4
Hücre döngüsü 5
Hücre döngüsü düzenlemesi 6
Proliferasyonun eksojen düzenleyicileri 7
Proliferasyonun endojen düzenleyicileri 7
CDK 8 düzenleme yolları
Yönetmelik G1 aşama 10
S faz 11 yönetmeliği
Yönetmelik G2 faz 12
Mitoz 12'nin düzenlenmesi
DNA hasarı 13
1.10.1 DNA çift iplikli kırık onarım yolları 13
1.10.2 DNA hasarına hücresel yanıt ve düzenlenmesi 14
1.11. Doku rejenerasyonu 15
1.11.1 Rejenerasyon biçimleri 16
1.11.2. Doku rejenerasyonunun düzenlenmesi 17
BÖLÜM II. Apoptoz 18
2.1. Karakteristik özellikler apoptoz 19
2.2. Apoptoz mekanizması 19
2.3. Apoptozun korunmadaki rolü onkolojik hastalıklar 20
2.4. Apoptozun düzenlenmesi 21
REFERANSLAR 24

Çalışma 1 dosya içeriyor

A. I. Herzen'in adını taşıyan Rusya Devlet Pedagoji Üniversitesi

Biyoloji Fakültesi

DERS ÇALIŞMASI

hücre çoğalması

SPb 2010
İÇİNDEKİLER

GİRİİŞ 3

BÖLÜM I. Yayılma 4

1. Hücre döngüsü 5
2. Hücre döngüsü düzenlemesi 6
3. Proliferasyonun eksojen düzenleyicileri 7
4. Proliferasyonun endojen düzenleyicileri 7
5. CDK düzenleme yolları 8
6. G1 faz regülasyonu 10
7. S fazı regülasyonu 11
8. G2 faz regülasyonu 12
9. Mitoz regülasyonu 12
10. DNA hasarı 13

1.10.1 DNA çift iplikli kırık onarım yolları 13

1.10.2 DNA hasarına ve düzenlenmesine hücresel yanıt 14

1.11. Doku rejenerasyonu 15

1.11.1 Rejenerasyon biçimleri 16

1.11.2. Doku rejenerasyonunun düzenlenmesi 17

BÖLÜM II. apoptoz 18

2.1. Apoptozun karakteristik belirtileri 19

2.2. apoptoz mekanizması 19

2.3. Apoptozun kansere karşı korunmadaki rolü 20

2.4. Apoptoz regülasyonu 21

KAYNAKÇA 24

giriiş

Hücre, tüm canlıların temel birimidir. Hücre dışında yaşam yoktur. Hücre çoğalması, yalnızca genetik materyalinin yeniden üretilmesinden önce gelen orijinal hücrenin bölünmesiyle gerçekleşir. Hücre bölünmesinin aktivasyonu, üzerindeki dış veya iç faktörlerin etkisi nedeniyle oluşur. Aktivasyon anından itibaren hücre bölünmesi sürecine denir.çoğalma. Başka bir deyişle, çoğalma - bu hücre üremesidir, yani. mitotik bölünmelerle meydana gelen hücre sayısında (kültürde veya dokuda) bir artış. Bölünmeden bölünmeye kadar bir hücrenin yaşam süresi genel olarak hücre olarak adlandırılır.Hücre döngüsü.

Yetişkin bir insan vücudunda, çeşitli doku ve organların hücreleri eşit olmayan bir bölünme yeteneğine sahiptir. Ek olarak, yaşlanmayla birlikte hücre proliferasyonunun yoğunluğu azalır (örn. mitozlar ). Bölünme yeteneğini tamamen kaybetmiş hücre popülasyonları vardır. Bunlar genellikle terminal hücrelerdir.farklılaşmaörneğin olgun nöronlar, granül kan lökositleri, kardiyomiyositler . Bu bağlamda, bağışıklık sistemi bir istisnadır.Bellek B ve T hücreleri, farklılaşmanın son aşamasında olan, vücutta daha önce karşılaşılan bir formda belirli bir uyaran göründüğünde antijen çoğalma yeteneğine sahiptirler. Vücudun sürekli yenilenen dokuları vardır - çeşitli epitel türleri, hematopoietik dokular. Bu tür dokularda, sürekli bölünen, harcanan veya ölen hücre tiplerini (örneğin,bağırsak kript hücreleri, deri epitelinin bazal tabakasının hücreleri, hematopoietik hücreler kemik iliği ). Ayrıca vücutta normal şartlar altında çoğalmayan, ancak bu özelliği belirli şartlar altında, özellikle gerekirse tekrar kazanan hücreler vardır. rejenerasyon dokular ve organlar.

Hücre çoğalma süreci, hücrenin kendisi tarafından sıkı bir şekilde düzenlenir (hücre döngüsünün düzenlenmesi, sentezin durdurulması veya yavaşlaması). otokrin büyüme faktörleri ve reseptörleri) ve mikroçevresi (komşu hücreler ve matris ile uyarıcı temasların olmaması, salgılamanın ve/veya sentezin kesilmesi) parakrin büyüme faktörleri). Proliferasyon düzenlemesinin ihlali, vücutta onkolojik sürecin gelişimini başlatan sınırsız hücre bölünmesine yol açar.

Çoğalma

Proliferasyonun başlatılmasıyla ilişkili ana işlev,hücre zarıhücreler. Dinlenme hücrelerinin bölünmeden önce aktif duruma geçişiyle ilişkili olayların meydana geldiği yüzeydedir. Hücrelerin plazma zarı, içinde yer alan alıcı moleküller sayesinde çeşitli hücre dışı mitojenik sinyalleri algılar ve proliferatif yanıtın başlatılmasında rol oynayan gerekli maddelerin hücre içine taşınmasını sağlar. Mitojenik sinyaller, hücreler arasındaki, hücre ve matris arasındaki temasların yanı sıra hücrelerin içine girmelerini uyaran çeşitli bileşiklerle etkileşimleri olabilir. Hücre döngüsü büyüme faktörleri denir. Çoğalma için mitojenik bir sinyal alan bir hücre, bölünme sürecini başlatır.

Hücre döngüsü

Tüm hücre döngüsü 4 aşamadan oluşur: ön sentetik (G1),
sentetik (S), postsentetik (G2) ve uygun mitoz (M).
Ek olarak, karakterize eden sözde G0 dönemi vardır.
hücrenin dinlenme hali. G1 döneminde hücreler diploid
Çekirdek başına DNA içeriği. Bu dönemde hücre büyümesi başlar,
temel olarak hücresel proteinlerin birikmesi nedeniyle
hücre başına RNA miktarında bir artış. Ayrıca DNA sentezi için hazırlıklar başlar. Bir sonraki S-döneminde, miktar iki katına çıkar. DNA ve kromozom sayısı buna göre iki katına çıkar. Postsentetik G2 fazı ayrıca premitotik olarak da adlandırılır. Bu aşamada aktif sentez gerçekleşir. mRNA (haberci RNA). Bu aşamayı, hücrenin gerçek ikiye bölünmesi veya mitoz takip eder.

hepsinin bölünmesi ökaryotik hücreleriki katına çıkan yoğunlaşma ile ilişkili (çoğaltılmış) kromozomlar. Bölünme sonucunda bunlar kromozomlar yavru hücrelere aktarılır. Ökaryotik hücrelerin bu tür bölünmesi - mitoz (Yunan mitosundan - iplikler) - hücre sayısını artırmanın tek eksiksiz yoludur. Mitotik bölünme süreci birkaç aşamaya ayrılır: profaz, prometafaz, metafaz, anafaz, telofaz.

Hücre döngüsü düzenlemesi

Hücre döngüsünün düzenleyici mekanizmalarının amacı, hücre döngüsünün geçişini bu şekilde düzenlemek değil, nihai olarak hücre üreme sürecinde kalıtsal materyalin hatasız dağılımını sağlamaktır. Hücre çoğalmasının düzenlenmesi, aktif çoğalma durumlarındaki değişikliğe dayanır veproliferatif uyuşukluk. Hücre üremesini kontrol eden düzenleyici faktörler iki gruba ayrılabilir: hücre dışı (veya eksojen) veya hücre içi (veya endojen).Dış faktörlerHücre mikroçevresinde bulunurlar ve hücre yüzeyi ile etkileşime girerler. Hücrenin kendisi tarafından sentezlenen ve içinde hareket eden faktörler, bkz.
içsel faktörler. Böyle bir alt bölümleme çok koşulludur, çünkü kendilerini üreten hücreye göre endojen olan bazı faktörler onu terk edebilir ve diğer hücreler üzerinde eksojen düzenleyiciler olarak hareket edebilir. Düzenleyici faktörler, onları üreten aynı hücrelerle etkileşime giriyorsa, bu tür kontrole otokrin denir. Parakrin kontrol altında, düzenleyicilerin sentezi diğer hücreler tarafından gerçekleştirilir.

Proliferasyonun eksojen düzenleyicileri

Çok hücreli organizmalarda, çeşitli hücre türlerinin çoğalmasının düzenlenmesi, herhangi bir büyüme faktöründen birinin değil, bunların kombinasyonunun etkisiyle gerçekleşir. Ayrıca, bazıbüyüme faktörleri, bazı hücre türleri için uyarıcılar olarak, diğerlerine göre inhibitörler gibi davranırlar. Klasikbüyüme faktörleritemsil etmek polipeptidler 7-70 kDa'lık bir moleküler ağırlığa sahip. Bugüne kadar, bu tür yüzden fazla büyüme faktörü bilinmektedir.

PDGF trombositler. Vasküler duvarın yıkımı üzerine salınan PDGF, tromboz ve yara iyileşmesi süreçlerinde yer alır. PDGF, dinlenme için güçlü bir büyüme faktörüdür. fibroblastlar . PDGF ile birlikte, epidermal büyüme faktörü (EGF) daha az ayrıntılı olarak incelenmiştir ( EGF ), aynı zamanda fibroblast proliferasyonunu uyarma yeteneğine de sahiptir. Ancak bunun yanı sıra diğer hücre türleri üzerinde de uyarıcı etkisi vardır, özellikle kondrositler.

Geniş bir büyüme faktörleri grubu, sitokinler (interlökinler, tümör nekroz faktörleri, koloni uyarıcı faktörlervesaire.). Tüm sitokinler çok işlevlidir. Proliferatif yanıtları artırabilir veya engelleyebilirler. Örneğin, CD4+ T-lenfositlerinin farklı alt popülasyonları, Th1 ve Th2 , farklı spektrumda sitokinler üreten, birbirleriyle ilişkili olarak antagonistlerdir. Yani, Th1 sitokinleri, onları üreten hücrelerin çoğalmasını uyarır, ancak aynı zamanda Th2 hücrelerinin bölünmesini engeller ve bunun tersi de geçerlidir. Böylece, normalde vücutta, bu iki T-lenfosit tipinin sabit bir dengesi korunur. Büyüme faktörlerinin hücre yüzeyindeki reseptörleri ile etkileşimi, hücre içinde bir dizi olayı tetikler. Sonuç olarak, transkripsiyon faktörlerinin aktivasyonu ve proliferatif yanıt genlerinin ekspresyonu meydana gelir, bu da sonuçta DNA replikasyonunu ve mitoza hücre girişini başlatır.

Hücre döngüsünün endojen düzenleyicileri

Normal ökaryotik hücrelerde, hücre döngüsünün geçişi sıkı bir şekilde düzenlenir. Nedenonkolojik hastalıklar genellikle hücre döngüsünün düzenleyici mekanizmalarının ihlalleriyle ilişkili hücrelerin dönüşümüdür. Arızalı bir hücre döngüsünün ana sonuçlarından biri genetik istikrarsızlıktır, çünkü hatalı hücre döngüsü kontrolüne sahip hücreler, uygun şekilde kopyalama ve dağıtım yeteneklerini kaybederler.genetik şifre . Genetik istikrarsızlık, tümörün ilerlemesinden sorumlu olan yeni özelliklerin kazanılmasına yol açar.

1. büyüme faktörleri(makrofajlar, lenfositler, fibroblastlar, trombositler, vb.) - proliferasyonun uyarılması ve apoptozun sınırlandırılması.

2. Keylonlar- glikoprotein dokuya özgü büyüme inhibitörleri.

3. fibronektin- fibroblast kemoatraktan.

4. laminin- bazal membranların ana yapışkan proteini.

5. Sindekan-hücre zarlarının bütünleyici proteoglikanı, kollajen, fibronektin ve trombospondini bağlar.

6. Trombospondin- glikoprotein, sindekan, kollajen ve heparin ile kompleksler oluşturur, kemik dokusunun oluşumunda önemli rol oynar.

Biyolojik olarak aktif maddelerin (BAS) etkilerinin oluşumu ve gerçekleşmesi, iltihaplanmadaki anahtar halkalardan biridir. BAS, inflamasyonun gelişiminin düzenli doğasını, genel ve lokal belirtilerinin oluşumunu ve inflamasyonun sonuçlarını sağlar. Bu nedenle BAS genellikle şu şekilde anılır: enflamatuar mediatörler.

Enflamatuar mediatörler- Bunlar, iltihaplanma odağında oluşan, salınan veya aktive olan, odak içinde de hareket eden ve yok olan yerel kimyasal sinyallerdir. Enflamatuar mediatörler (mediatörler), artmış vasküler geçirgenlik, göç vb. gibi belirli enflamatuvar fenomenlerin ortaya çıkmasından veya sürdürülmesinden sorumlu olan biyolojik olarak aktif maddelerdir.

Bunlar, vücudun normal işleyişi koşullarında oluşan aynı maddelerdir. çeşitli organlar ve fizyolojik konsantrasyonlardaki dokular, hücresel, doku düzeyinde fonksiyonların düzenlenmesinden sorumludur. Enflamasyon sırasında, büyük miktarlarda yerel olarak salınarak (hücrelerin ve sıvı ortamın aktivasyonu nedeniyle), yeni bir kalite - enflamatuar aracılar kazanırlar. Hemen hemen tüm aracılar aynı zamanda enflamasyonun modülatörleridir, yani enflamasyon olaylarının şiddetini artırabilir veya zayıflatabilirler. Bu, etkilerinin karmaşıklığından ve hem bu maddeleri üreten hücrelerle hem de birbirleriyle etkileşimlerinden kaynaklanmaktadır. Buna göre, bir arabulucunun etkisi aditif (aditif), güçlendirici (sinerjistik) ve zayıflatıcı (antagonistik) olabilir ve aracıların etkileşimi sentez, salgı veya etki düzeyinde mümkündür.

Aracı bağlantı, inflamasyonun patogenezindeki ana bağlantıdır. Birçok hücrenin etkileşimini koordine eder - inflamasyonun efektörleri, değişim hücre fazları iltihaplanma yerinde. Buna göre, enflamasyonun patogenezi, enflamasyonun aracı-modülatörleri tarafından düzenlenen çoklu hücreler arası etkileşimler zinciri olarak düşünülebilir.

Enflamatuar mediatörler, enflamasyonun odağında değişim süreçlerinin (metabolizma, fizikokimyasal parametreler, yapı ve işlevdeki değişiklikler dahil), vasküler reaksiyonların gelişimini, sıvı eksüdasyonu ve kan hücrelerinin göçünü, fagositoz, proliferasyon ve onarıcı süreçlerin gelişimini ve düzenlenmesini belirler.

Çoğu aracı, hedef hücrelerin reseptörleri üzerinde spesifik olarak hareket ederek biyolojik işlevlerini yerine getirir. Bununla birlikte, bazıları doğrudan enzimatik veya toksik aktiviteye sahiptir (örneğin, lizozomal hidrolazlar ve reaktif oksijen radikalleri). Her arabulucunun işlevleri, karşılık gelen inhibitörler tarafından düzenlenir.

Kan plazması ve enflamatuar hücreler, enflamatuar mediatör kaynakları olarak hizmet edebilir. Buna göre, 2 büyük enflamatuar mediatör grubu ayırt edilir: hümoral ve hücresel. esprili

arabulucular esas olarak kanda sürekli olarak aktif olmayan bir durumda dolaşan ve esas olarak karaciğerde sentezlenen polipeptitler ile temsil edilir. Bu arabulucular sözde oluşturur Kan plazmasının nöbetçi polis sistemi. Hücre arabulucuları de novo olarak sentezlenebilir (örneğin, araşidonik asit metabolitleri) veya hücresel depolardan (örneğin, histamin) salınabilir. Enflamasyonun odağındaki hücresel aracıların kaynakları başlıca makrofajlar, nötrofiller ve bazofillerdir.

Hümoral enflamatuar mediatörlerin en önemlileri tamamlayıcı türevler. yaklaşık 20 arasında çeşitli proteinler, komplement aktivasyonu sırasında oluşan, C5a, C3a, C3b fragmanları ve C5b-C9 kompleksi doğrudan inflamasyon ile ilişkilidir. Aynı zamanda, C5a ve daha az ölçüde C3a, akut inflamasyonun mediatörleridir. C3b, patojenik ajanı opsonize eder ve böylece immün adezyonu ve fagositozu destekler. C5b-C9 kompleksi, mikroorganizmaların ve patolojik olarak değiştirilmiş hücrelerin parçalanmasından sorumludur. Kompleman kaynağı kan plazması ve daha az ölçüde doku sıvısıdır. Dokuya artan plazma tamamlayıcısı eksüdasyonun önemli amaçlarından biridir. Karboksipeptidaz N, C5a des Arg ve C3a'nın etkisi altında plazma ve doku sıvısında oluşan C5a, postkapiller venüllerin geçirgenliğini arttırır. Aynı zamanda, anafilatoksinler olan C5a ve C3a (yani, mast hücrelerinden histamin kurtarıcılar), hem doğrudan hem de dolaylı olarak histamin yoluyla geçirgenliği artırır.C5a des Arg'ın etkisi histamin ile ilişkili değildir, ancak nötrofil bağımlıdır, yani geçirgenlik polimorfonükleer granülositlerden salınan faktörler - lizozomal enzimler ve enzimatik olmayan katyonik proteinler, aktif oksijen metabolitleri. Ek olarak, C5a ve C5a des Arg nötrofilleri çeker. Buna karşılık, C3a'nın pratik olarak hiçbir kemotaktik özelliği yoktur. Komplementin aktif bileşenleri sadece histamin ve granülositik ürünleri değil, aynı zamanda interyakin-1, prostaglandinler, lökotrienler, trombosit aktive edici faktör de salar ve prostaglandinler ve P maddesi ile sinerjik olarak etkileşime girer.

kininler- plazmadaki (bradikinin nonapeptit) ve doku sıvısındaki (lisilbradikinin dekapeptit veya kallidin) kallikreinlerin etkisi altında kininojenlerden (alfa2-globülinler) oluşan vazoaktif peptitler. Kallikrein-kinin sisteminin aktivasyonu için tetikleyici faktör, doku hasarı durumunda prekallikreinleri kallikreinlere dönüştüren Hageman faktörünün (XII kan pıhtılaşma faktörü) aktivasyonudur.

Kininler, arteriyollerin genişlemesine aracılık eder ve endotel hücrelerinin kasılmasıyla venüllerin geçirgenliğini arttırır. Damarların düz kaslarını kasarak intrakapiller ve venöz basıncı artırırlar. Kininler, nötrofillerin göçünü engeller, makrofajların dağılımını modüle eder, T-lenfositlerin göçünü ve mitogenezini ve lenfokinlerin salgılanmasını uyarır. Ayrıca fibroblast proliferasyonunu ve kollajen sentezini arttırırlar ve bu nedenle onarıcı olaylarda ve kronik enflamasyonun patogenezinde önemli olabilirler.

Kininlerin en önemli etkilerinden biri, duyu sinirlerinin uçlarını uyararak ve böylece inflamatuar ağrıya aracılık ederek reflekslerin aktivasyonudur. Kininler, mast hücrelerinden histamin salınımına, birçok hücre tipi tarafından prostaglandin sentezine neden olur veya arttırır, bu nedenle ana etkilerinden bazıları - vazodilatasyon, düz kas kasılması, ağrı - diğer aracıların, özellikle prostaglandinlerin salınımı ile ilişkilidir.

Hageman faktörünün aktivasyonu, sadece kinin oluşumu sürecini değil aynı zamanda kan pıhtılaşmasını ve fibrinolizi de tetikler. Bu durumda, güçlü kemattraktanlar olan fibrinopeptitler ve fibrin bozunma ürünleri gibi aracılar oluşur. Ek olarak, odak damarlarında fibrinoliz ve kan pıhtılarının oluşumu, inflamasyonun hem patolojik hem de koruyucu fenomeninde esastır.

En önemli hücresel arabuluculardan eikosanoidlerçünkü büyük ihtimalle enflamatuar reaksiyonun merkezi aracı halkasıdırlar. Bu, odaktaki eikosanoid üretiminin uzun vadeli bakımı ile desteklenir, bunların yakın bağlantıİle önemli olay inflamatuar süreç - lökosit infiltrasyonu, sentez inhibitörlerinin güçlü bir anti-inflamatuar etkisi.

İltihabın odağında eikosanoidlerin üretimindeki ana rol, lökositler, özellikle monositler ve makrofajlar tarafından oynanır, ancak bunlar, ikincisinin uyarılması üzerine hemen hemen her tür nükleer hücre tarafından oluşturulmalarına rağmen. Enflamasyonun odağındaki baskın eikozanoidler hemen her zaman prostaglandin (PG) E2, lökotrien (LT) B4 ve 5-hidroksieikosatetraenoik asittir (5-HETE). Tromboksan (Tx) A2, PGF2alpha, PGD2, prostasiklin (PG12), LTS4, LTD4, LTE4 ve diğer GETE'ler de daha az miktarda da olsa oluşur.

Eikosanoidlerin inflamasyondaki ana etkileri lökositler üzerindedir. PG, Tx ve özellikle LT güçlü kemotraktanlardır ve bu nedenle önemli rol lökosit infiltrasyonunun kendini koruma mekanizmalarında. PG'lerin kendileri vasküler geçirgenliği artırmazlar, ancak güçlü vazodilatörler olarak hiperemiyi ve dolayısıyla eksüdasyonu artırırlar. LTC4, JITD4, LTE4, endotel hücrelerinin doğrudan kasılması yoluyla vasküler geçirgenliği artırır ve LTV4, nötrofil bağımlı bir aracı olarak işlev görür. PG ve LT, inflamatuar ağrı oluşumunda önemlidir. Aynı zamanda, doğrudan ağrı aktivitesine sahip olmayan PGE2, afferent ağrı sinir uçlarının reseptörlerinin bradikinin ve histamine duyarlılığını arttırır. PGE2 güçlü bir ateş düşürücü ajandır ve iltihaplanma sırasındaki ateş kısmen onun salınmasına bağlı olabilir. PG'ler, lökositlerin eksüdasyon, göç ve degranülasyonunun ve fagositozun çift yönlü düzenlenmesi yoluyla inflamatuar sürecin modülasyonunda anahtar bir rol oynar. Örneğin, PGE'ler histamin veya bradikininin neden olduğu ödem gelişimini güçlendirebilirken, aksine PGF2alfa zayıflatılabilir. PGE ve PGF2alfa arasındaki benzer bir ilişki lökosit göçü için de geçerlidir.

Diğer enflamatuar mediatörlerle özellikle geniş bir etkileşim yelpazesi LT'nin karakteristiğidir. Histamin, asetilkolin, PG ve Tx ile bronkospazm açısından sinerjik olarak etkileşime girerler, PG ve Tx salınımını uyarırlar. Eikosanoidlerin modülatör işlevi, hücrelerdeki siklik nükleotitlerin oranındaki değişiklikler yoluyla gerçekleştirilir.

kaynaklar histamin bazofiller ve mast hücreleridir. Serotonin(nörotransmiter) insanlarda mast hücrelerinde az miktarda bulunmasına ek olarak trombositlerde ve enterokromaffin hücrelerde de bulunur. Mast hücre degranülasyonu sırasında hızlı salınım nedeniyle , mikrodamarların lümenini değiştirme ve venüler endotel hücrelerinin doğrudan kasılmasına neden olma yeteneği, histamin ve serotonin, akut inflamasyonun odağında ve artmış vasküler geçirgenliğin ani fazında ilk mikro dolaşım bozukluklarının ana aracıları olarak kabul edilir. Histamin hem damarlarda hem de hücrelerde ikili bir rol oynar. H2 reseptörleri vasıtasıyla arteriyolleri genişletir, H1 reseptörleri vasıtasıyla venülleri daraltarak intrakapiller basıncı arttırır. Hi reseptörleri aracılığıyla histamin uyarır ve Hg reseptörleri aracılığıyla lökositlerin göçünü ve degranülasyonunu engeller. İnflamasyonun normal seyrinde, histamin esas olarak nötrofiller üzerindeki Hg reseptörleri aracılığıyla fonksiyonel aktivitelerini sınırlayarak ve monositler üzerindeki Hi reseptörleri aracılığıyla onları uyararak etki eder. Böylece proinflamatuar vasküler etkilerin yanı sıra antiinflamatuar hücresel etkilere de sahiptir. Serotonin ayrıca iltihaplanma bölgesindeki monositleri de uyarır. Histamin, fibroblastların proliferasyonunu, farklılaşmasını ve fonksiyonel aktivitesini çift yönlü olarak düzenler ve bu nedenle onarıcı olaylarda önemli olabilir. Histamin modülatör etkilerine ayrıca siklik nükleotidler aracılık eder.

Biyojenik aminlerin inflamasyon odağındaki etkileşimlerine gelince, histaminin Hi reseptörleri aracılığıyla prostaglandin sentezini tetikleyebildiği veya artırabildiği, H reseptörleri aracılığıyla inhibe edebildiği bilinmektedir. Biyojenik aminler hem birbirleriyle hem de bradikinin, nükleotidler ve nükleosidler, P maddesi ile etkileşerek vasküler geçirgenliği arttırırlar. Histaminin damar genişletici etkisi, asetilkolin, serotonin ve bradikinin ile kombinasyon halinde artar.

ana kaynak lizozomal enzimler iltihabın odak noktasında fagositler - granülositler ve monositler-makrofajlar bulunur. Enflamasyonun patogenezinde fagositozun büyük önemine rağmen, fagositler öncelikle hücre dışı olarak salgılanan aracı-modülatörlerin hareketli taşıyıcılarıdır. Lizozomal içeriklerin salınması, kemotaktik stimülasyon, göç, fagositoz, hasar, ölüm sırasında gerçekleştirilir. İnsan lizozomlarının ana bileşenleri, nötrofillerin birincil, azurofilik granüllerinde bulunan nötr proteinazlar elastaz, katepsin G ve kollajenazlardır. Enflamasyon dahil antimikrobiyal koruma süreçlerinde proteinazlar, laktoferrin ve lizozim gibi oksijene bağımlı (miyeloperoksidaz - hidrojen peroksit) ve oksijenden bağımsız mekanizmalardan sonra “ikinci sıra” faktörlere aittir. Esas olarak zaten öldürülmüş mikroorganizmaların parçalanmasını sağlarlar. Proteinazların ana etkileri, kişinin kendi dokularına verdiği hasar da dahil olmak üzere enflamatuvar olayların aracılık etmesi ve modülasyonudur. Proteinazların aracı ve modülatör etkileri, vasküler geçirgenlik, göç, fagositoz ile ilgili olarak gerçekleştirilir.

Lizozomal enzimlerin etkisi altında damar geçirgenliğinde bir artış, subendotelyal matrisin parçalanması, endotel hücrelerinin incelmesi ve parçalanması nedeniyle oluşur ve buna hemoraji ve tromboz eşlik eder. En önemli kemotaktik maddeleri oluşturan veya parçalayan lizozomal enzimler, lökosit infiltrasyonunun modülatörleridir. Her şeyden önce, bu, tamamlayıcı sistemin bileşenleri ve kallikrein-kinin ile ilgilidir.

Lizozomal enzimler, konsantrasyona bağlı olarak, nötrofillerin göçünü kendileri arttırabilir veya inhibe edebilir. Fagositoz ile ilgili olarak, nötr proteinazların da bir takım etkileri vardır. Özellikle elastaz, C3b opsonini oluşturabilir; C3b, partikülün nötrofil yüzeyine yapışması için de önemlidir. Sonuç olarak, nötrofilin kendisi fagositozu arttırmak için bir mekanizma sağlar. Hem katepsin G hem de elastaz, nötrofil membran Fc reseptörünün immünoglobulin kompleksleri için afinitesini arttırır ve buna bağlı olarak partikül alım etkinliğini arttırır.

Ayrıca lizozomal enzimlerin kompleman, kallikrein-kinin, pıhtılaşma ve fibrinoliz sistemlerini aktive etme, sitokin ve lenfokinleri salma yetenekleri nedeniyle iltihaplanma gelişir ve uzun süre kendi kendine devam eder.

En önemli özellik enzimatik olmayan katyonik proteinler, Nötrofillerin hem azurofilik hem de spesifik granüllerinde bulunan yüksek mikrop öldürücü aktiviteleridir. Bu bakımdan miyeloperoksidaz-hidrojen peroksit sistemi ile sinerjistik etkileşim içindedirler. Katyonik proteinler, bir bakteri hücresinin negatif yüklü zarı üzerinde elektrostatik etkileşim ile adsorbe edilir. Sonuç olarak, zarın geçirgenliği ve yapısı bozulur ve lizozomal proteinazlarının müteakip etkili parçalanması için bir ön koşul olan mikroorganizmanın ölümü meydana gelir. Hücre dışı olarak salınan katyonik proteinler, artan vasküler geçirgenliğe (esas olarak mast hücre degranülasyonunu ve histamin salınımını indükleyerek), adezyona ve lökosit göçüne aracılık eder.

ana kaynak sitokinler(monokinler) inflamasyonda uyarılmış monositler ve makrofajlardır. Ek olarak, bu polipeptitler nötrofiller, lenfositler, endotelyal ve diğer hücreler tarafından üretilir. En çok çalışılan sitokinler interlökin-1 (IL-1) ve tümör nekroz faktörüdür (TNF). Sitokinler vasküler geçirgenliği (nötrofil bağımlı yol), adezyonu ve lökositlerin göçünü arttırır. Proinflamatuar özelliklerin yanı sıra sitokinler, nötrofilleri ve monositleri istilacı mikroorganizmaları öldürmek, emmek ve sindirmek için uyararak ve ayrıca patojenik ajanın opsonizasyonu ile fagositozu artırarak vücudun doğrudan savunmasında önemli olabilir.

Sitokinler, yara temizliğini, hücre çoğalmasını ve farklılaşmasını uyararak onarıcı süreçleri geliştirir. Bununla birlikte doku yıkımına (kıkırdak matrisinin bozulması ve kemik rezorpsiyonu) aracılık edebilirler ve böylece hastalıkların patogenezinde rol oynayabilirler. bağ dokusuözellikle romatoid artrit.

Sitokinlerin etkisi ayrıca altta yatan bir dizi metabolik etkiye de neden olur. ortak belirtiler enflamasyon - ateş, uyuşukluk, anoreksi, metabolik değişiklikler, hepatositlerin artan protein sentezine uyarılması akut faz, kan sisteminin aktivasyonu vb.

Sitokinler, prostaglandinler, nöropeptitler ve diğer aracılar ile birbirleriyle etkileşime girer.

Enflamatuar mediatörler ayrıca bir dizi içerir lenfokinler- uyarılmış lenfositler tarafından üretilen polipeptitler. Enflamatuar yanıtı modüle eden lenfokinler arasında en çok çalışılanlar makrofaj inhibitör faktör, makrofaj aktive edici faktör ve interlökin-2'dir. Lenfokinler, nötrofiller, makrofajlar ve lenfositlerin etkileşimini koordine ederek genel olarak inflamatuar yanıtı düzenler.

Aktif oksijen metabolitleri, Her şeyden önce, serbest radikaller - dış yörüngelerinde bir veya daha fazla eşleşmemiş elektronun varlığından dolayı süperoksit anyon radikali, hidroksil radikali H O, perhidroksil, diğer moleküllerle artan reaktiviteye ve dolayısıyla önemli olan önemli bir yıkıcı potansiyele sahiptir. inflamasyonun patogenezinde. Serbest radikallerin yanı sıra aracıların ve iltihaplanma modülatörlerinin diğer oksijen türevlerinin kaynağı - hidrojen peroksit (H 2 0 2), tekli oksijen (f0 2), hipoklorür (HOC1): uyarımları sırasında fagositlerin solunum patlaması, arakidonik eikosanoidlerin oluşumu sürecinde asit kaskadı, endoplazmik retikulum ve peroksizomlardaki enzimatik süreçler, mitokondri, sitozol ve ayrıca hidrokinonlar, lökoflavinler, katekolaminler vb. gibi küçük moleküllerin otoksidasyonu.

Aktif oksijen metabolitlerinin inflamasyondaki rolü, bir yandan fagositlerin bakterisidal kabiliyetini arttırmak, diğer yandan da bunların aracı ve modülatör fonksiyonlarını içerir. Aktif oksijen metabolitlerinin aracı rolü, lipit peroksidasyonuna, proteinlerin, karbonhidratların oksidasyonuna ve nükleik asitlerin hasar görmesine neden olma yeteneklerinden kaynaklanmaktadır. Bu moleküler değişiklikler, enflamasyonun karakteristiği olan aktif oksijen metabolitlerinin neden olduğu fenomenin temelini oluşturur - artan vasküler geçirgenlik (endotel hücrelerine verilen hasar nedeniyle), fagositlerin uyarılması.

düzenleyici rol , aktif oksijen metabolitleri, hem enflamatuar fenomeni güçlendirmeyi (enzimlerin salınmasını indükleyerek ve doku hasarında onlarla etkileşime girerek; arakidonik asit kaskadını sadece başlatmakla kalmayıp aynı zamanda modüle ederek) ve anti-enflamatuar etkilerden (lizozomal enzimin inaktivasyonuna bağlı olarak) oluşabilir. hidrolazlar ve diğer enflamasyon aracıları).

Reaktif oksijen metabolitleri, kronik inflamasyonun sürdürülmesinde önemli bir rol oynar.

Enflamasyonun aracıları ve modülatörleri olarak da adlandırılır nöropeptidler- primer afferent (hassas) nöronların terminal dallarında akson reflekslerinin meydana gelmesinde önemli bir rol oynayan polimodal nosiseptörlerin enflamatuar bir ajanı tarafından aktivasyonun bir sonucu olarak C-lifleri tarafından salınan maddeler. En çok çalışılanlar, P maddesi, kalsitonin geniyle ilişkili peptit, nörokinin A'dır. Nöropeptitler vasküler geçirgenliği artırır ve bu yeteneğe büyük ölçüde mast hücrelerinden türetilen aracılar aracılık eder. Miyelinsiz sinirler ile mast hücreleri arasında, merkezi ile iletişimi sağlayan zar temasları vardır. gergin sistem iltihaplanma odağı ile.

Nöropeptidler hem kendi aralarında hem de histamin, bradikinin, C5a, trombosit aktive edici faktör, lökotrien B4; antagonistik olarak - ATP ve adenosin ile. Ayrıca nötrofillerin cazibesi ve sitotoksik fonksiyonu üzerinde güçlendirici bir etkiye sahiptirler, nötrofillerin venül endoteline yapışmasını arttırırlar. Ek olarak, nöropeptitler, nosiseptörlerin çeşitli aracıların, özellikle prostaglandin E2 ve prostasiklin etkisine duyarlılığını arttırır, böylece enflamatuar ağrının yeniden yapılandırılmasına katılır.

Yukarıdaki maddelere ek olarak, enflamatuar mediatörler ayrıca şunları içerir: asetilkoliv ve katekolaminler, kolin ve adrenerjik yapıların uyarılması üzerine salınır. Asetilkolin vazodilatasyona neden olur ve inflamasyon sırasında arteriyel hipereminin akson refleks mekanizmasında rol oynar. Norepinefrin ve epinefrin, esas olarak iltihaplanma modülatörleri olarak hareket ederek vasküler geçirgenliğin büyümesini engeller.

Hücre döngüsü, bir hücrenin yaşamının bir bölünmeden diğerine veya bölünmeden ölüme kadar geçen dönemidir. Hücre döngüsü, interfazdan (bölünmenin dışında kalan bir dönem) ve hücre bölünmesinden oluşur.

G1 döneminin sonunda, R-noktası (sınırlama noktası, R-noktası) adı verilen özel bir anı ayırt etmek gelenekseldir, bundan sonra hücre birkaç saat içinde (genellikle 1-2) zorunlu olarak S dönemine girer. R-noktası ile S periyodunun başlangıcı arasındaki süre S periyoduna geçiş için hazırlık olarak değerlendirilebilir.

S periyodunda gerçekleşen en önemli süreç, DNA'nın ikiye katlanması veya ikilenmesidir. Hücrede bu sırada meydana gelen diğer tüm reaksiyonlar, DNA sentezini sağlamaya yöneliktir. Bu tür yardımcı işlemler, histon proteinlerinin sentezini, nükleotitlerin sentezini ve yeni DNA zincirlerinin oluşumunu düzenleyen ve sağlayan enzimlerin sentezini içerir.

Hücre döngüsünün tüm dönemlerinde hücrenin geçişi sıkı bir şekilde kontrol edilir. Hücreler hücre döngüsü boyunca hareket ettiğinde, içlerinde özel düzenleyici moleküller belirir ve kaybolur, etkinleştirilir ve inhibe edilir, bunlar: 1) hücrenin hücre döngüsünün belirli bir döneminden geçmesini ve 2 bir dönemden diğerine geçişi sağlar. Ayrıca, her dönemden geçişin yanı sıra bir dönemden diğerine geçiş de kontrol edilir. çeşitli maddeler. Şimdi bu maddelerin ne olduğunu ve ne işe yaradığını bulmaya çalışacağız.

Genel durum böyle görünüyor. Hücre sürekli olarak, diğer proteinlerin (polipeptit zincirindeki serin, tirozin veya treonin kalıntıları ile) fosforilasyonu yoluyla, hücre döngüsünün belirli bir döneminden hücrenin geçişinden sorumlu genlerin aktivitesini düzenleyen özel enzim proteinleri içerir. Bu enzim proteinlerine sikline bağımlı protein kinazlar (cdc) denir. Birkaç çeşidi vardır, ancak hepsinin benzer özellikleri vardır. Bu sikline bağımlı protein kinazların sayısı hücre döngüsünün farklı dönemlerinde değişebilse de, hücre döngüsünün hangi döneminde olursa olsun hücrede sürekli olarak bulunurlar, yani fazla miktarda bulunurlar. Başka bir deyişle, sentezleri veya miktarları, hücrelerin hücre döngüsü boyunca geçişini sınırlamaz veya düzenlemez. Ancak patolojide sentezleri bozulmuşsa, sayıları azalmışsa veya özellikleri değiştirilmiş mutant formlar varsa, bu elbette hücre döngüsünün seyrini etkileyebilir.

Neden bu tür sikline bağımlı protein kinazların kendileri hücre döngüsü periyotları boyunca hücrelerin geçişini düzenleyemiyor? Aktif olmayan bir durumda hücrelerde oldukları ve aktif hale getirilmeleri ve çalışmaya başlamaları için özel aktivatörlere ihtiyaç duyulduğu ortaya çıktı. Onlar siklinlerdir. Ayrıca birçok farklı türleri vardır, ancak hücrelerde her zaman bulunmazlar: görünürler ve kaybolurlar. Hücre döngüsünün farklı aşamalarında, Cdk'ye bağlanarak farklı Cdk-siklin kompleksleri oluşturan farklı siklinler oluşur. Bu kompleksler, hücre döngüsünün farklı aşamalarını düzenler ve bu nedenle G1-, G1/S-, S- ve M-Cdk olarak adlandırılır (Şekillerimden Şekil siklinler). Örneğin, bir hücrenin hücre döngüsünün G1 periyodundan geçişi, sikline bağımlı protein kinaz-2 (cdk2) ve siklin D1, sikline bağımlı protein kinaz-5 (cdk5) ve siklin D3 kompleksi tarafından sağlanır. G1 periyodunun özel bir kısıtlama noktasından (R noktası) geçişi, cdc2 ve siklin C kompleksini kontrol eder. Hücre döngüsünün G1 periyodundan S periyoduna geçişi, cdk2 kompleksi tarafından kontrol edilir ve siklin E. Hücrenin S döneminden G2 dönemine geçişi, cdk2 kompleksi ve siklin A'yı gerektirir. Sikline bağımlı protein kinaz-2 (cdc2) ve siklin B, hücrenin G2 döneminden G2 dönemine geçişinde rol oynar. mitoz (M dönemi). Siklin H, cdk7 ile birlikte, cdc2'nin siklin B ile kompleks halinde fosforilasyonu ve aktivasyonu için gereklidir.

Siklinler, Tim Hunt tarafından keşfedilen ve hücre bölünmesini kontrol etmede önemli bir rol oynayan yeni bir protein sınıfıdır. "Siklinler" adı, bu sınıftaki proteinlerin konsantrasyonunun hücre döngüsünün aşamalarına göre periyodik olarak değişmesi nedeniyle ortaya çıktı (örneğin, hücre bölünmesinin başlamasından önce düşer).

İlk siklin, Hunt tarafından 1980'lerin başında kurbağa yumurtaları ile yapılan deneyler sırasında keşfedildi ve deniz kestanesi. Daha sonra diğer canlılarda siklinler bulundu.

Bu proteinlerin, basit maya hücrelerinden insanlara "konserve" bir biçimde gelen hücre döngüsünün kontrol mekanizmasının yanı sıra evrim sürecinde çok az değiştiği ortaya çıktı.

Timothy Hunt (R. Timothy Hunt), İngiliz arkadaşı Paul M. Nurse ve Amerikalı Leland H. Hartwell ile birlikte, hücre döngüsü düzenlemesinin genetik ve moleküler mekanizmalarını keşfettikleri için 2001 yılında Nobel Fizyoloji veya Tıp Ödülü'nü aldı - bir süreç sahip olan gerekli canlı organizmaların büyümesi, gelişmesi ve varlığı için

Hücre döngüsü kontrol noktaları

1. Memelilerde Başlangıç ​​adı verilen G1 fazından çıkış noktası ve mayadaki kısıtlama noktası. G1'in sonundaki R kısıtlama noktasından geçtikten sonra, S'nin başlangıcı geri döndürülemez hale gelir, yani. bir sonraki hücre bölünmesine yol açan süreçler başlatılır.
2. S Noktası - çoğaltmanın doğruluğunu kontrol etme.

3. Nokta G2/M geçişi - replikasyonun tamamlandığının doğrulanması.
4. Metafazdan mitozun anafazına geçiş.

Çoğaltma düzenlemesi

Sc replikasyonun başlamasından önce, ORC kompleksi (orijin tanıma kompleksi), replikasyonun orijini olan ori üzerinde oturur. Cdc6, hücre döngüsü boyunca mevcuttur, ancak konsantrasyonu, daha sonra replikatif öncesi kompleksi (pre-RC) oluşturmak üzere Mcm proteinleri ile birleştirilen ORC kompleksine bağlandığı G1'in başlangıcında artar. Ön RC montajından sonra, hücre replikasyon için hazırdır.

Replikasyonu başlatmak için S-Cdk, ön-RC'yi fosforile eden bir protein kinaza (?) bağlanır. Aynı zamanda, Cdc6, replikasyonun başlamasından sonra ORC'den ayrışır ve fosforile edilir, ardından SCF tarafından ubikitine edilir ve degradasyona uğrar. Ön RC'de yapılan değişiklikler çoğaltmanın yeniden başlatılmasını engeller. S-Cdk ayrıca bazı Mcm protein komplekslerini fosforile eder, bu da bunların çekirdekten dışarı atılmasını tetikler. Proteinlerin müteakip defosforilasyonu, ön RC oluşumu sürecini yeniden başlatacaktır.

Siklinler, Cdk aktivatörleridir. Cdk'ler gibi siklinler de hücre döngüsü kontrolünün yanı sıra çeşitli işlemlerde yer alır. Siklinler, hücre döngüsündeki etki sürelerine göre 4 sınıfa ayrılır: G1/S, S, M ve G1 siklinleri.
G1/S siklinleri (S. cerevisiae'de Cln1 ve Cln2, omurgalılarda siklin E) geç G1 fazında zirve yapar ve S fazında düşer.

G1/S siklin-Cdk kompleksi, G1-fazında S-fazı Cdk'yi inhibe eden çeşitli sistemleri kapatarak DNA replikasyonunun başlamasını tetikler.G1/S siklinleri ayrıca omurgalılarda sentrozom duplikasyonunu ve mayalarda iğ gövdesi oluşumunu başlatır. G1/S seviyelerindeki düşüşe, DNA replikasyonunu doğrudan uyaran S siklin-Cdk kompleksini oluşturan S siklinlerin (Sc'de Clb5, Clb6 ve omurgalılarda siklin A) konsantrasyonundaki artış eşlik eder. S siklin seviyesi, bazı hücrelerde mitozun başlamasına yardımcı olduğu S, G2 fazları ve mitoz başlangıcı boyunca yüksek kalır.

M-siklinler (Sc'de Clb1,2,3 ve 4, omurgalılarda siklin B) en son görünür. Hücre mitoza girdiğinde konsantrasyonu artar ve metafazda maksimuma ulaşır. M-siklin-Cdk kompleksi, mil düzeneğini ve kardeş kromatid hizalamasını içerir. Anafazda yıkımı mitozdan çıkışa ve sitokineze yol açar. G1 siklinleri (Sc'de Cln3 ve omurgalılarda siklin D), yeni bir hücre döngüsüne giriş ile hücre büyümesini koordine etmeye yardımcı olur. Konsantrasyonları hücre döngüsünün fazı ile değişmediği, ancak dış büyüme düzenleyici sinyallere yanıt olarak değiştiği için olağandışıdırlar.

Programlanmış hücre ölümü

1972'de Kerr ve ark. yazarların nekrotik olmayan bir varlığın varlığına dair morfolojik kanıtlar sunduğu bir makale yayınladı. özel çeşit"apoptoz" adını verdikleri hücre ölümü. Yazarlar, apoptoz sırasında hücrelerdeki yapısal değişikliklerin iki aşamadan geçtiğini bildirdi:

1 - apoptotik cisimlerin oluşumu,

2. - fagositozları ve diğer hücreler tarafından yok edilmeleri.

Ölüm nedenleri, hücre ölümü gelişiminin morfolojik ve biyokimyasal doğası süreçleri farklı olabilir. Ancak, açıkça iki kategoriye ayrılabilirler:

1. Nekroz (Yunan pekrozundan - nekroz) ve

2. Genellikle programlanmış hücre ölümü (PCD) veya hatta hücre intiharı (Şekil 354) olarak adlandırılan apoptoz ("düşme" veya "parçalanma" anlamına gelen Yunanca köklerden).

Hücre ölümünün iki yolu

a – apoptoz (belirgin hücre ölümü): / – hücrenin spesifik kasılması ve kromatinin yoğunlaşması, 2 – çekirdeğin parçalanması, 3 – hücre gövdesinin bir dizi apoptotik gövdeye parçalanması; b - nekroz: / - hücrenin şişmesi, vakumlu bileşenler, kromatin yoğunlaşması (karyoreksis), 2 - zar organellerinin daha fazla şişmesi, nükleer kromatinin parçalanması (karyoliz), 3 - hücrenin zar bileşenlerinin yırtılması - hücre parçalanması

N., hücre ölümünün en sık görülen nonspesifik şeklidir. Doğrudan travma, radyasyon, hipoksi nedeniyle toksik ajanlara maruz kalma, kompleman aracılı hücre lizisi vb. sonucu hücrede ciddi hasar oluşmasından kaynaklanabilir.

Nekrotik süreç birkaç aşamadan geçer:

1) paranekroz - nekrotik benzer, ancak geri dönüşümlü değişiklikler;

2) nekrobiyoz - anabolik olanlara göre katabolik reaksiyonların baskınlığı ile karakterize edilen geri dönüşümsüz distrofik değişiklikler;

3) başlangıç ​​zamanını belirlemek zor olan hücre ölümü;

4) otoliz - ölü bir substratın, ölü hücrelerin ve makrofajların hidrolitik enzimlerinin etkisi altında ayrışması. Morfolojik açıdan nekroz, otolize eşdeğerdir.

Çok sayıda çalışmaya rağmen, "apoptoz" kavramının üzerinde anlaşmaya varılmış ve kesin bir tanımı yoktur.

Aloptoz genellikle morfolojik, biyokimyasal, moleküler genetik ve diğer özellikler açısından nekrozdan farklı, özel bir hücre ölümü şekli olarak karakterize edilir.

A. kendi içlerinde toksik veya yıkıcı olmayan iç veya dış sinyallerin neden olduğu hücre ölümüdür. A. enerji, gen transkripsiyonu ve denovo protein sentezi gerektiren aktif bir süreçtir.

Radyasyon ve glukokortikoidlere ek olarak, bu hücrelerin apoptozuna neden olan önemli sayıda ajan bulunmuştur:

Ca2+ iyonoforları

adenozin

döngüsel AMP

Tribütiltin

Yüksek ateş

Lenfoid hücrelerde in vivo ve in vitro DNA bozunma kinetiğinin incelenmesi şunları göstermiştir:

İlk belirgin çürüme belirtileri, kural olarak, maruz kaldıktan 1 saatten fazla bir süre sonra, daha sık olarak 2. saatin sonunda ortaya çıkar.

İnternükleozomal parçalanma birkaç saat devam eder ve maruz kaldıktan sonra esas olarak 6, daha az sıklıkla 12 saat sonra sona erer.

Bozulmanın başladığı andan itibaren analiz, çok sayıda küçük DNA parçalarıdır ve büyük ve küçük parçalar arasındaki oran apoptoz sırasında önemli ölçüde değişmez.

ATP sentezi, protein ve gen transkripsiyon inhibitörlerinin kullanılması apoptoz sürecini yavaşlatır. N durumunda böyle bir bağımlılık yoktur.

Nekroz ve apoptoz tanımlarının karşılaştırılmasından da görülebileceği gibi, iki hücre ölümü türü arasında hem benzerlikler hem de önemli farklılıklar vardır.

Karakteristik	Nekroz	apoptoz
işlevsel olarak		hayatının geri dönüşü olmayan bir şekilde sona erdirilmesi;
morfolojik olarak	zarların bütünlüğünün ihlali, çekirdekteki değişiklikler (piknoz, reksis, lizis), sitoplazma (ödem), hücre yıkımı;	mikrovillus ve hücreler arası temasların kaybı, kromatin ve sitoplazmanın yoğunlaşması, hücre hacminde azalma (büzülme), plazma zarından vezikül oluşumu, hücre parçalanması ve apoptotik cisimlerin oluşumu;
biyokimyasal olarak	enerji üretiminin ihlali, pıhtılaşma, proteinlerin hidrolitik bölünmesi, nükleik asitler, lipitler;	sitoplazmik proteinlerin hidrolizi ve internükleozomal DNA parçalanması;
genetik olarak	- genetik bilgi kaybı; ve enflamatuvar bir reaksiyon ile otolizi veya heterolizi ile sonuçlanır.	genetik aparatın yapısal ve işlevsel yeniden düzenlenmesi ve bunun makrofajlar ve (veya) diğer hücreler tarafından enflamatuar bir reaksiyon olmaksızın emilmesiyle sonuçlanması.

Hücre ölümü, çeşitli şekillerde hücreler arası etkileşimlerle düzenlenir. Çok hücreli bir organizmadaki birçok hücre, canlı kalabilmek için sinyallere ihtiyaç duyar. Bu tür sinyallerin veya trofik faktörlerin yokluğunda, hücreler bir "intihar" veya programlanmış ölüm programı geliştirir. Örneğin, nöron kültürü hücreleri, nöronal büyüme faktörü (NGF) yokluğunda ölür, prostat hücreleri, testiküler androjenlerin yokluğunda ölür, meme hücreleri, hormon progesteron seviyesi düştüğünde ölür, vb. Aynı zamanda hücreler, hedef hücrelerde apoptoz yoluyla ölüme yol açan süreçleri tetikleyen sinyaller alabilirler. Böylece hidrokortizon lenfositlerin ölümüne, glutamat doku kültüründe sinir hücrelerinin ölümüne, tümör nekroz faktörü (TNF) ise çeşitli hücrelerin ölümüne neden olur. Tiroksin (tiroid hormonu), iribaş kuyruk hücrelerinin apoptozuna neden olur. Ayrıca apoptotik hücre ölümünün radyasyon gibi dış etkenlerden kaynaklandığı durumlar da vardır.

"Apoptoz" kavramı, portal venin eksik ligasyonu ile bazı karaciğer hücrelerinin ölümü çalışmasında tanıtıldı. Bu durumda, karaciğer parankimindeki yalnızca tek tek hücreleri etkileyen tuhaf bir hücre ölümü tablosu gözlenir.

Süreç, komşu hücrelerin temaslarını kaybetmesiyle başlar, küçülüyor gibi görünürler (bu ölüm biçiminin orijinal adı büzülmenekrozdur - hücre sıkıştırma ile nekroz), çevreleri boyunca çekirdeklerde, ardından çekirdekte belirli bir kromatin yoğunlaşması meydana gelir. ayrı parçalara bölünür, bundan sonra hücrenin kendisi, plazma zarı - apoptotik cisimler tarafından sınırlandırılan ayrı ayrı cisimlere bölünür.

Apoptoz, hücrenin parçalanmasına, çözünmesine değil, parçalanmasına, parçalanmasına yol açan bir süreçtir. Apoptotik cisimlerin kaderi de sıra dışıdır: makrofajlar ve hatta normal komşu hücreler tarafından fagosite edilirler. Bu durumda, inflamatuar bir reaksiyon gelişmez.

Tüm apoptoz vakalarında, embriyonik gelişim sırasında, yetişkin bir organizmada, normal veya patolojik süreçlerde, hücre ölüm sürecinin morfolojisinin çok benzer olduğuna dikkat etmek önemlidir. Bu, farklı organizmalarda ve farklı organlarda apoptoz süreçlerinin ortaklığını gösterebilir.

Çeşitli nesneler üzerinde yapılan çalışmalar, apoptozun genetik olarak programlanmış hücre ölümünün uygulanmasının sonucu olduğunu göstermiştir. Hücre ölümü için bir genetik programın (PCD) varlığına dair ilk kanıt, nematod Caenorhabditiselegans'ın gelişimi incelenerek elde edildi. Bu solucan sadece üç günde gelişir ve küçük boyutu, başından başlayarak tüm hücrelerinin kaderini takip etmeyi mümkün kılar. erken aşamalar cinsel olarak olgun bir organizmaya ezilme.

Caenorhabditiselegans'ın gelişimi sırasında sadece 1090 hücre oluştuğu, bunlardan 131 adet sinir hücresinin bir kısmının apoptoz ile kendiliğinden öldüğü ve 959 hücrenin vücutta kaldığı ortaya çıktı. 131 hücrenin eliminasyon sürecinin bozulduğu mutantlar bulundu. Ürünleri 131 hücrede apoptoza neden olan ced-3 ve ced-4 adlı iki gen tanımlandı. Mutant Caenorhabditiselegans'ta bu genler yoksa veya değiştirilmişse, apoptoz oluşmaz ve yetişkin organizma 1090 hücreden oluşur. Apoptozu baskılayan başka bir gen olan ced-9 da bulundu: ced-9 mutasyona uğradığında 1090 hücrenin tamamı ölüyor. Bu genin bir analogu insanlarda bulundu: bcl-2 geni ayrıca çeşitli hücrelerde apoptozun baskılayıcısıdır. Bu genler tarafından kodlanan her iki proteinin, Ced-9 ve Bc1-2'nin bir transmembran alanına sahip olduğu ve mitokondri, çekirdek ve endoplazmik retikulumun dış zarında lokalize olduğu ortaya çıktı.

Apoptoz geliştirme sisteminin nematodlarda ve omurgalılarda çok benzer olduğu ortaya çıktı, üç bağlantıdan oluşuyor: bir regülatör, bir adaptör ve bir efektör. Caenorhabditiselegans'ta düzenleyici, hücre iskeleti ve nükleer proteinler üzerinde etkili olan bir proteaz olan efektör protein Ced-3'ü aktive etmeyen adaptör protein Ced-4'ü bloke eden Ced-9'dur (Tablo 16).

Sekme 16. Programlanmış hücre ölümünün gelişimi (apoptoz)

İşaret ──┤ - sürecin engellenmesi, işaret ─→ - sürecin uyarılması

-de omurgalı sistemi PCS daha karmaşıktır. Burada regülatör, özel proteinazların, kaspazların aktivasyon kademesini uyaran adaptör protein Apaf‑1'i inhibe eden Bc1–2 proteinidir.

Enzimler - apoptoz sürecindeki katılımcılar

Böylece,

Hücrede bir kez başladıktan sonra, bu tür bir bozulma hızla "sonuna kadar" ilerler;

Tüm hücreler apoptoza bir anda veya kısa sürede değil, kademeli olarak girer;

DNA kopmaları, bağlayıcı (nükleozomal) DNA boyunca meydana gelir;

Bozunma endo- tarafından gerçekleştirilir, ancak eksonükleazlar tarafından gerçekleştirilmez ve bu endonükleazlar, apoptozu tetikleyen bir ajanla doğrudan etkileşimin bir sonucu olarak değil, dolaylı olarak, çünkü hücrelerin oluştuğu andan itibaren oldukça önemli bir zaman geçtiğinden, aktive edilir veya DNA'ya erişim sağlar. Böyle bir ajanla bozunmanın başlangıcına kadar temasa geçer ve dolayısıyla DNA fragmantasyonu, hücrenin moleküler düzeyde ilk karakteristik "apoptotik" tepkisi değildir. Aslında, bozunma endonükleazların veya kromatinin bir ajanla doğrudan etkileşimi tarafından tetiklenirse, o zaman, örneğin iyonlaştırıcı radyasyonun etkisi durumunda, apoptoz hemen hemen tüm hücrelerde hızlı ve aynı anda gerçekleşir.

Bu sonuçlara dayanarak, deşifre moleküler mekanizma apoptoz gelişimi, DNA parçalanmasını gerçekleştiren endonükleaz(lar)ın ve endonükleazları aktive eden mekanizmaların tanımlanmasına "odaklanmıştır".

endonükleazlar

1. Bozunma DNase I tarafından gerçekleştirilir. Proses Ca2+ ve Mg2+ tarafından aktive edilir ve Zn2+ tarafından inhibe edilir.

Bununla birlikte, DNase I'in DNA fragmantasyonu sürecine dahil olmasına karşı tanıklık eden gerçekler vardır. Bu nedenle, bu enzimin çekirdekte bulunmadığı bilinmektedir, ancak bu argüman çok ağır değildir, çünkü nükleer zarın geçirgenliğinin ihlali durumunda moleküllerinin nispeten küçük boyutu olan 31 kDa, DNase I'in DNA bozulmasına katılımı oldukça gerçektir. Başka bir şey de, kromatinin in vitro işlenmesi sırasında, DNaz I sadece bağlayıcı kısımda değil, aynı zamanda nükleozomal DNA'da da kırılmalara neden olur.

2. Ana DNA bozunma enzimi olarak kabul edilen diğer bir endonükleaz, endonükleaz II'dir [Barry 1993]. Bu nükleaz, çekirdekleri ve kromatini işlerken, internükleozomal DNA parçalanmasını gerçekleştirir. Aktivitesinin iki değerlikli metal iyonlarına bağlı olmamasına rağmen, endonükleaz II'nin DNA bozulmasına katılımı sorunu şimdiye kadar çözülmedi, çünkü enzim sadece lizozomlarda yer almıyor, aynı zamanda hücre çekirdeklerinden de salınıyor.

3. Molekül ağırlığı 18 kDa olan endonükleaz. Bu enzim, apoptoz ile ölen sıçan timositlerinin çekirdeklerinden izole edilmiştir [Gaido, 1991]. Normal timositlerde yoktu. Enzimin aktivitesi nötr bir ortamda kendini gösterir ve Ca2+ ve Mg2+'ye bağlıdır.

4. Ca, Mg ve Zn iyonlarına "klasik" bir bağımlılığa sahip, 31 kDa moleküler ağırlığa sahip γ-nükleaz. Bu enzimin aktivitesi, glukokortikoidlerle tedavi edilen sıçanların timosit çekirdeklerinde artmıştır.

5. Moleküler ağırlığı 22.7 kDa olan endonükleaz, aktivitesi sıçan timositlerinin çekirdeklerinde ancak glukokortikoidlerin etkisinden sonra ortaya çıkan ve internükleozomal DNA bozunması ile aynı inhibitörler tarafından baskılanan bir enzim.

Kaspazlar, proteinleri aspartik asitte parçalayan sistein proteazlardır. Hücrede kaspazlar, gizli öncüler, prokaspazlar şeklinde sentezlenir. Başlatıcı ve efektör kaspazlar vardır. Kaspazların başlatılması, efektör kaspazların gizli formlarını aktive eder. 60'tan fazla farklı protein, aktif kaspazların etkisi için substrat görevi görür. Bu, örneğin, inaktivasyonu apoptotik hücrelerin komşularından ayrılmasına yol açan fokal adezyon yapılarının kinazıdır; bunlar kaspazların etkisi altında parçalara ayrılan laminlerdir; bunlar, etkisizleştirilmesi hücrenin şeklinde bir değişikliğe ve yüzeyinde kabarcıkların görünmesine yol açan ve apoptotik cisimlere yol açan hücre iskeleti proteinleridir (ara filamentler, aktin, jelsolin); DNA'yı oligonükleotid nükleozomal fragmanlara bölen aktive edilmiş bir CAD proteazıdır; bunlar, baskılanması DNA yapısının restorasyonunu önleyen DNA onarım enzimleri ve diğerleridir.

Bir apoptotik tepkinin ortaya çıkmasına bir örnek, sinir büyüme faktörü (NGF) veya bir androjen gibi gerekli bir trofik faktörden gelen bir sinyalin yokluğuna bir hücrenin tepkisi olabilir.

Trofik faktörlerin varlığında hücrelerin sitoplazmasında, reaksiyona katılan bir başka katılımcı olan fosforile edilmiş Kötü protein, aktif olmayan bir formdadır. Bir trofik faktörün yokluğunda, bu protein fosforillenir ve dış mitokondriyal membran üzerindeki Bc1-2 proteinine bağlanır, böylece antiapoptotik özelliklerini inhibe eder. Bundan sonra, membran proapoptotik protein Bax aktive edilerek iyonların mitokondriye girmesine yol açılır. Aynı zamanda sitokrom c, zarda oluşan gözenekler yoluyla mitokondriden sitoplazmaya salınır, bu da adaptör protein Apaf-1'e bağlanır ve bu da pro-kaspaz 9'u aktive eder. proteinazlar olarak apoptotik hücre ölümüne, parçalara, apoptotik cisimlere parçalanmasına neden olan karışık proteinleri (laminler, hücre iskeleti proteinleri, vb.) Sindirmeye başlayan kaspaz 3 dahil pro-kaspazlar.

Yok edilen hücrenin plazma zarı tarafından çevrelenen apoptotik cisimler, onları yutan ve lizozomlarıyla sindiren bireysel makrofajları çeker. Makrofajlar komşu normal hücrelere tepki göstermezler, ancak apoptotik olanları tanırlar. Bunun nedeni, apoptoz sırasında plazma zarının asimetrisinin bozulması ve normalde bilipid plazma zarının sitozolik kısmında bulunan yüzeyinde negatif yüklü bir fosfolipid olan fosfatidilserin görünmesidir. Böylece, seçici fagositoz ile dokular adeta ölü apoptotik hücrelerden temizlenir.

Yukarıda bahsedildiği gibi, apoptoz bir dizi neden olabilir. dış etkenler radyasyon, belirli toksinlerin etkisi, hücre metabolizmasının inhibitörleri gibi. Geri dönüşümsüz DNA hasarı apoptoza neden olur. Bunun nedeni, biriken transkripsiyon faktörünün, p53 proteininin, sadece sikline bağımlı kinazı inhibe eden ve hücre döngüsünü G1 veya G2 fazında durduran p21 proteinini aktive etmekle kalmayıp, aynı zamanda ifadesini de aktive etmesidir. ürünü apoptozu tetikleyen bax geni.

Hücre döngüsünde kontrol noktalarının varlığı, her fazın tamamlandığını belirlemek için gereklidir. Hücre döngüsünün durması, G1 döneminde DNA'nın hasar görmesi, S fazında DNA'nın tam olarak replike olmaması, G2 döneminde DNA'nın hasar görmesi ve bölünme milinin kromozomlarla olan bağlantısının bozulması durumunda meydana gelir.

Hücre döngüsündeki kontrol noktalarından biri mitozun kendisidir ve eğer iş mili uygun şekilde birleştirilmemişse ve mikrotübüller ile kinetokorlar arasında tam bağlantılar yoksa anafaza girmeyen mitozdur. Bu durumda, anafaza geçiş için gerekli olan APC kompleksinin aktivasyonu, kardeş kromatidleri birbirine bağlayan kohezinlerin degradasyonu ve mitotik siklinlerin degradasyonu yoktur.

DNA hasarı, hücrelerin S dönemine veya mitoza girmesini engeller. Bu hasarlar katastrofik değilse ve onarıcı DNA sentezi sayesinde onarılabilirse, o zaman hücre döngüsü bloğu kaldırılır ve döngü sona erer. DNA hasarı önemliyse, o zaman bir şekilde, kararsızlığı nedeniyle konsantrasyonu normalde çok düşük olan p53 proteininin dengelenmesi ve birikmesi meydana gelir. p53 proteini, CDK-siklin kompleksinin bir inhibitörü olan p21 proteininin sentezini uyaran transkripsiyon faktörlerinden biridir. Bu, hücre döngüsünün G1 veya G2 aşamasında durmasına neden olur. G1 döneminde bloke edildiğinde, DNA hasarı olan bir hücre S fazına girmez, çünkü bu, aralarında tümör hücrelerinin de bulunabileceği mutant hücrelerin ortaya çıkmasına neden olabilir. G2 dönemindeki blokaj, DNA hasarı olan hücrelerin mitoz sürecini de engeller. Bloke hücre döngüsüne sahip bu tür hücreler daha sonra apoptoz, programlanmış hücre ölümü ile ölürler (Şekil 353).

p53 protein genlerinin kaybına neden olan mutasyonlar veya bunların değişmesi ile hücre döngüsü blokajı oluşmaz, hücreler mitoza girer ve bu da çoğu canlı olmayan mutant hücrelerin ortaya çıkmasına neden olurken diğerleri kötü huylu hücrelere yol açar. hücreler.

Sitokrom c'nin sitoplazmaya salındığı mitokondriye seçici hasar da yaygın neden apoptoz gelişimi. Mitokondri ve diğer hücresel bileşenler, özellikle mitokondriyal matrisin şişmesi ve bunun sonucunda iç mitokondriyal zarda yüksek iyon geçirgenliğine sahip spesifik olmayan kanalların oluştuğu toksik reaktif oksijen türlerinin (ATC) oluşumundan etkilenir. dış zar yırtılmaları. Aynı zamanda, zarlar arası boşlukta çözünen proteinler, sitokrom c ile birlikte sitoplazmaya girer. Serbest bırakılan proteinler arasında apoptozu aktive eden faktörler ve pro-kaspaz 9 bulunur.

Pek çok toksin (risin, difteri toksini vb.) ve antimetabolitler apoptoz yoluyla hücre ölümüne neden olabilir. Endoplazmik retikulumda protein sentezi bozulduğunda, burada lokalize olan pro-kaspaz 12, kaspaz 3 dahil olmak üzere bir dizi başka kaspazları aktive eden apoptozun gelişiminde yer alır.

Eliminasyon - tek tek hücrelerin apoptoz yoluyla uzaklaştırılması bitkilerde de görülür. Burada apoptoz, hayvan hücrelerinde olduğu gibi bir indüksiyon fazı, bir efektör faz ve bir bozunma fazı içerir. Bitki hücresi ölümünün morfolojisi, hayvan hücrelerindeki değişikliklere benzer: kromatin yoğunlaşması ve nükleer parçalanma, DNA oligonükleotid bozulması, protoplast kasılması, veziküllere parçalanması, plazmodesmata rüptürü, vb. Bununla birlikte, bitkilerde fagositlere benzer hücreler bulunmadığından, protoplast vezikülleri veziküllerin hidrolazları tarafından yok edilir. Böylece PCD, kök kapak hücrelerinin büyümesi sırasında, yapraklarda deliklerin oluşumu sırasında ve ksilem ve floem oluşumu sırasında ortaya çıkar. Yaprak dökülmesi, kesimin belirli bir alanındaki hücrelerin seçici ölümü ile ilişkilidir.

Apoptozun veya programlanmış hücre ölümünün biyolojik rolü çok büyüktür: belirli bir gelişim aşamasında kendi yolunda çalışmış veya gereksiz olan hücrelerin çıkarılmasının yanı sıra değiştirilmiş veya değiştirilmiş hücrelerin çıkarılmasıdır. patolojik hücreler, özellikle mutasyona uğramış veya virüs bulaşmış olanlar.

Bu nedenle, hücrelerin çok hücreli bir organizmada var olabilmesi için hayatta kalma sinyallerine ihtiyaç vardır - trofik faktörler, sinyal molekülleri. Bu sinyaller belli bir mesafeden iletilebilir ve hedef hücrelerdeki uygun reseptör moleküller tarafından yakalanabilir (hormonal, endokrin sinyalleme), sinyal komşu bir hücreye iletildiğinde parakrin bağlantı olabilir (örneğin, bir nörotransmiterin iletimi). Bu tür trofik faktörlerin yokluğunda apoptoz programı uygulanır. Aynı zamanda apoptoz, örneğin iribaşların kuyruğunun tiroksin etkisi altında emilmesi sırasında sinyal molekülleri tarafından indüklenebilir. Ek olarak, hücre metabolizmasının bireysel bağlantılarını etkileyen bir dizi toksinin etkisi de apoptoz yoluyla hücre ölümüne neden olabilir.

Hastalıkların patogenezinde apoptoz

1. Bağışıklık sisteminde

2. ONKOLOJİK HASTALIKLAR

3. VİRAL ENFEKSİYON (apoptozu indükleyen: c. insan immün yetmezliği‚ c. tavuk anemisi; apoptozu inhibe eden: sitomegalovirüs‚ c. Epstein-Barr‚ c. herpes)

4. A. ve SEREBRAL KORTEKS NÖRONLARI

HÜCRE APOPTOSİS DÜZELTME İLKELERİ

Düzenlenmiş hücre ölümü sürecinin - apoptoz - keşfi, düzenlemek veya düzeltmek için bireysel aşamalarını belirli bir şekilde etkilemeyi mümkün kıldı.

Apoptoz gelişiminin biyokimyasal süreçleri varsayımsal olarak birkaç aşamaya ayrılabilir:

Apoptoza neden olan bir faktörün etkisi;

Reseptör molekülünden hücre çekirdeğine sinyal iletimi;

Apoptoza özgü genlerin aktivasyonu;

Apoptoza özgü proteinlerin sentezi

endonükleazların aktivasyonu

DNA parçalanması (Şekil 2.4).

Şu anda, hücre apoptoz ile ölürse, terapötik müdahale olasılığının ima edildiğine, nekroz nedeniyle ise, o zaman böyle bir müdahalenin imkansız olduğuna inanılmaktadır. Programlanmış hücre ölümünün düzenlenmesi bilgisine dayanarak, geniş aralık Bu süreci etkileyen ilaçlar çeşitli tipler hücreler.

Bu nedenle, hücre apoptozunun reseptör aracılı düzenlenmesi hakkındaki bilgiler, hormona bağımlı tümörlerin tedavisinde dikkate alınır.

Prostat kanseri için androjen bloke edici tedavi reçete edilir.

Meme kanseri genellikle östrojen reseptörü antagonistlerinin kullanımıyla geriler.

Apoptoz regülasyonunun biyokimyasal sinyal iletme yolları hakkında bilgi, antioksidan tedavinin, kalsiyum konsantrasyonunu düzenleyen ilaçların, çeşitli protein kinazların aktivatörlerinin veya inhibitörlerinin vb. etkin bir şekilde kullanılmasını mümkün kılar. çeşitli hücre tiplerinde apoptozu düzeltmek için.

Apoptozun hücre ölümündeki rolüne ilişkin farkındalık, hücreleri apoptozdan koruyan farmakolojik etkilerin araştırılmasını yoğunlaştırmıştır.

Spesifik proteaz inhibitörleri, farmakolojik ajanlar olarak aktif olarak incelenmektedir. Bunlar, kural olarak, aspartik asit (Asp) içeren tri- veya tetrapeptitlerdir. Bu tür proteazların terapötik amaçlar için kullanımı, hücre içine nüfuz etme yeteneklerinin düşük olması nedeniyle sınırlıdır. Bununla birlikte, buna rağmen, ICE benzeri proteazların bir inhibitörü olan Z-VAD-FMK, in vivo deneylerde başarıyla kullanılmıştır. geniş bir yelpazede inme simülasyonunda enfarktüs alanını azaltmaya yönelik eylemler.

Önümüzdeki yıllarda yenilerini bekleyebiliriz. ilaçlar temeli apoptoz süreçlerinin düzenlenmesi ilkesi olacak çeşitli hastalıkların tedavisi ve önlenmesi için.

Apoptozun düzeltilmesi için en etkili yaklaşımlar, apoptoza özgü genlerin düzenlenmesi ile ilişkili olanlardır. Bu yaklaşımlar, bireysel genlerin işlev bozukluğundan kaynaklanan hastalıkları olan hastalar için umut verici tedavi alanlarından biri olan gen terapisinin temelini oluşturur.

Gen terapisinin ilkeleri aşağıdaki adımları içerir:

Tedavi edilecek DNA dizisinin tanımlanması;

Tedavinin gerçekleştirileceği hücre tipinin belirlenmesi;

DNA'nın endonükleazlar tarafından hidrolizden korunması;

DNA'nın hücreye (çekirdek) taşınması.

Gen tedavisi yaklaşımları izin verir

Bireysel genlerin çalışmasını geliştirmek (bcl-2 geni gibi apoptozu engelleyen genlerin dönüşümü),

İfadelerini zayıflatın. Gen ekspresyonunun seçici inhibisyonu için, şu anda antisens oligonükleotid (antisens) tekniği kullanılmaktadır. Antisenslerin kullanımı, apoptoz sürecinin düzenlenmesini etkileyen belirli proteinlerin sentezini azaltır.

Antisensin etki mekanizması aktif olarak incelenmektedir. Bazı durumlarda, tek tek proteinlerin haberci RNA (mRNA) nükleotit dizilerine tamamlayıcı dizilere sahip olan kısa (13-17 baz) antisens oligonükleotitler, transkripsiyondan önceki aşamada genetik bilgiyi etkili bir şekilde bloke edebilir (Şekil 2.5). DNA'ya bağlanan bu oligonükleotidler, üçlü sarmal bir yapı oluşturur. Bu tür bir bağlanma geri döndürülemez olabilir veya üçlü kompleksin seçici bölünmesine neden olabilir, bu da sonuçta gen ekspresyonunun inhibisyonuna ve hücre ölümüne yol açar. Diğer durumlarda, antisensin mRNA'ya tamamlayıcı bağlanması meydana gelir, bu da çeviri ihlaline ve karşılık gelen proteinin konsantrasyonunda bir azalmaya neden olur.

üçlü kompleks

Pirinç. Antisens oligonükleotitler tarafından gen ekspresyonunun düzenlenmesi.

Artık ikna edici bir şekilde antisens teknolojisinin büyük önem hücre kültüründe bireysel genlerin düzenlenmesi için. Hücre kültürü deneylerinde bcl-2 geninin başarılı bir şekilde baskılanması, gelecekte kanser hastalarının tedavisinde antisens kullanımına ilişkin umutları artırıyor. Birçok in vitro deney, antisenslerin hücre proliferasyonu ve farklılaşmasının inhibisyonuna neden olduğunu göstermiştir. Bu sonuç, bu teknolojinin terapötik kullanımına yönelik beklentileri doğrulamaktadır.

Orijinal olduğu kanıtlanmış sayılabilir tüm kan hücreleri sisteminin elemanı pluripotent, çok sayıda farklı farklılaşma yeteneğine sahip ve aynı zamanda kendi kendini sürdürme, yani görünür farklılaşma olmadan çoğalma yeteneğine sahip bir kök hücredir.

Buradan sistem yönetimi ilkelerinin hematopoez kararlı hematopoez ile aşağıdaki iki temel koşulun karşılanması sonucu böyle bir düzenlemeyi sağlamalıdır: her tipte üretilen hücrelerin sayısı sürekli ve kesin olarak ölü olgun hücrelerin sayısına karşılık gelir; kök hücre sayısı sabittir ve yeni kök hücre oluşumu tam olarak farklılaşan kök hücre sayısı kadardır.

Daha da zor görevler sistem stabilize edildiğinde çözülür tedirginlikten sonra. Bu durumda oluşan kök hücre sayısı, bölünme boyutu başlangıç ​​düzeyine gelene kadar farklılaşmaya giden kök hücre sayısından fazla olmalı, sonrasında yeni oluşan kök hücre sayısı ile farklılaşan kök hücre sayısı arasında dengeli bir ilişki kurulmalıdır. yeniden kuruldu.

Diğer tarafta, kök hücre farklılaşması diğer hücrelerin kararlı bir üretimi ile yalnızca azaltıldığı ortaya çıkan sıranın olgun hücrelerinin sayısını (örneğin, kan kaybından sonra eritroid hücreleri) eski haline getirecek şekilde düzenlenmelidir. Ve burada, bu hücre kategorisinin gelişmiş bir neoplazmasından sonra, üretimi dengeli bir seviyeye düşürülmelidir.

nicel düzenleme hematopoez yani belirli bir zamanda istenen tipte gerekli sayıda hücre oluşumunun sağlanması, başta taahhüt edilen öncüller olmak üzere sonraki bölümlerde gerçekleştirilir.

kök hücreİki ana özelliği vardır: oldukça uzun olan, tüm çok hücreli organizmanın varoluş süresiyle karşılaştırılabilir olan kendi kendine bakım yeteneği ve farklılaşma yeteneği. İkincisi görünüşte geri döndürülemez olduğu için, farklılaşmaya "karar veren" kök hücre geri dönüşümsüz olarak bölümden ayrılır.

Bu yüzden, büyük sorun düzenleme Bu bölümde, talebin artmasıyla birlikte, tüm kök hücreler farklılaşmaya uğramayacaktır, bundan sonra, sonraki tüm bölümlerin hücreleri uzun süre dayanamayacağından, kendi kendini idame ettiren elementlerin tükenmesi nedeniyle hematopoezin yenilenmesi imkansız olacaktır. -süreli bakım. Bir organizmada böyle bir düzenleme gerçekten mevcuttur. ışınlamadan sonra yüksek dozlar neredeyse tüm hematopoietik sistem ölür. Bu arada, örneğin bir farede, tüm kök hücrelerin %99.9'u ışınlama ile yok edildikten sonra rejenerasyon mümkündür (Bond EA, 1965). Farklılaşma için büyük talebe rağmen, kök hücrelerin kalan% 0,1'i sayılarını geri kazanır ve sonraki bölümlerdeki hücrelerin farklılaşmasında keskin bir artış sağlar.