الكيمياء الهيستولوجية المناعية (IHC) هي طريقة لاكتشاف التوطين الدقيق لمكون خلوي أو نسيج معين (مستضد) عن طريق ربطه بالأجسام المضادة المسمى. لإجراء دراسة كيميائية مناعية ، يتم إزالة أجزاء من أنسجة الورم جراحيًا أو يتم الحصول عليها نتيجة الخزعة. تسمح دراسة IHC بتحديد نوع الورم الضعيف التمايز ، وانتمائه الوراثي الوراثي ، ووجود مستقبلات هرمونية معينة وجزيئات إشارات أخرى في أنسجة الورم. الكيمياء النسيجية المناعية مطلوبة في التشخيص التفريقي للأورام ، وتحديد مصدر الورم الخبيث مع التركيز الأساسي غير الواضح ، وتقييم الحالة الهرمونية للورم ، والتنميط المناعي للأورام ، وتحديد العوامل الإنذارية لعملية الورم ، واختيار نظام العلاج الكيميائي بشكل مناسب .
Oncoprotein HER2 / neu (مستقبل عامل نمو البشرة البشري 2) هو بروتين سكري عبر الغشاء ينتمي إلى عائلة مستقبلات عامل نمو البشرة (EGFR). في البشر ، يتم الكشف عن مستقبلات HER2 / neu في الأنسجة الطبيعية ، ولكن الإفراط في التعبير عنها هو سمة من سمات الخلايا السرطانية فقط. الآلية الرائدة لزيادة كمية HER2 / neu هي تضخيم جين HER2 / neu الذي يشفرها. يتم استخدام تحديد مستقبلات هرمون الاستروجين (ER) والبروجسترون (PR) في أنسجة الورم في سرطان الثدي لتقييم حساسية الورم للأدوية الهرمونية واختيار نظام العلاج.
المواد الحيوية:المستحضرات الدقيقة (بلوك + زجاج).
اسلوب التحليل:المناعية.
خاتمة.يتم تقييم شدة تلطيخ أغشية الخلايا على مقياس: 0 ، 1+ ، 2+ ، 3+. في 0 و 1+ ، يكون سرطان الثدي سلبي HER2 ؛ في 3+ ، يكون HER2 إيجابيًا. في حالة 2+ ، من المستحسن تحديد تضخيم جين HER2 عن طريق طرق التهجين في الموقع (CISH) (انظر 220018). يشار إلى وجود التعبير عن مستقبلات هرمون الاستروجين والبروجسترون في نقاط ، ووفقًا للنتيجة التي تم الحصول عليها ، يتم إصدار استنتاج حول شدة التعبير.
تتعلق مجموعة الاختراعات المزعومة بالطب ، وتحديداً علم الأورام ، ويمكن استخدامها لعلاج سرطان الثدي السلبي لثلاثة مستقبلات ، وكذلك لإنتاج توليفة من أجل علاجه. للقيام بذلك ، يتم إعطاء مستحضر شحمي كاتيوني يحتوي على شحم كاتيوني واحد على الأقل ، وعامل مضاد للتضخم ، ودهون محايد و / أو أنيوني واحد على الأقل في دورة واحدة أو أكثر بكمية إجمالية فعالة لعلاج الموضوع. عند استخدام هذه الاختراعات ، يتم تحقيق علاج أكثر فعالية للسرطان بسبب التأثير التآزري عند إعطاء باكليتاكسيل في أشكال دهنية وغير دهنية. 2 ن. و 16 ز ص ، 1 مريض ، 3 علاقات عامة.
فن مسبق
يتعلق الاختراع الحالي باستخدام مستحضر شحمي لتصنيع تركيبة صيدلانية واستخدام مثل هذه التركيبة لعلاج سرطان الثدي السلبي للمستقبلات الثلاثية.
يقدم العلاج الجهازي لسرطان الثدي حاليًا ثلاث طرق رئيسية مختلفة للتدخل العلاجي وإمكانية استخدامها خيارات مختلفةيعتمد العلاج بشكل أساسي على حالة المستقبل للمريض (برنارد مارتي وآخرون ، 2004). تتطلب علاجات الغدد الصماء والبيولوجية وجود مستقبلات مناسبة على الخلايا السرطانية ، في حين أن العلاج الكيميائي السام للخلايا لا يعتمد على هذه المستقبلات المحددة.
في المرضى الذين يعانون من سرطان الثدي الإيجابي لمستقبلات الهرمون ، عادةً ما يكون العلاج بالغدد الصماء أو مزيج منهما هو العلاج المفضل (Bernard-Marty et al.، 2004؛ Grandishar، 2004). في وجود مستقبلات هرمون الاستروجين (ER) و / أو مستقبلات البروجسترون (PgR) ، كان معدل الاستجابة للعلاج أعلى من 80٪. بشكل عام ، المرضى بعد سن اليأس لديهم زيادة في التعبير عن ER و PgR مقارنة بمرضى ما قبل انقطاع الطمث.
المعيار الذهبي لعلاج الغدد الصماء هو المغير الانتقائي ER تاموكسيفين. يمنع ارتباط الإستروجين بمستقبلات الإستروجين ، وبالتالي يعطل سلسلة من الآليات الخلوية التي تنظم التكاثر الخلوي. على الرغم من التحمل الجيد في معظم الحالات ، فإن عقار تاموكسيفين يسبب عددًا من ردود الفعل السلبية. على الرغم من أن هذا الدواء له معدل استجابة مرتفع بشكل عام ، فإن العديد من المرضى يطورون تكرار المرض وتتطور مقاومة الدواء. قد تكون المقاومة مرتبطة بتغير في التفاعل بين عقار تاموكسيفين ومستقبلات هرمون الاستروجين.
لمكافحة مقاومة الأدوية ، تم تطوير علاجات الغدد الصماء البديلة التي تثير التساؤل عن دور عقار تاموكسيفين (Bernard-Marty et al.، 2004؛ Grandishar، 2004). تتداخل مثبطات الأروماتاز بشكل مباشر مع التخليق الحيوي للإستروجين عن طريق تثبيط إنزيم الأروماتاز ، الذي يحول الأندروستينيون إلى استراديول. أحدث جيلتشمل هذه المثبطات العقاقير غير الستيرويدية مثل ليتروزول وأناستروزول وفوستروزول والأدوية الستيرويدية مثل إكسيميستان. جعلت معدلات الأمان والاستجابة الفائقة لهذه الفئة من الأدوية مثبطات الأروماتاز العلاج القياسي للغدد الصماء لعلاج سرطان الثدي النقيلي لدى النساء بعد سن اليأس.
يتجنب الفولفيسترانت ذو النشاط المضاد للاستروجين مشاكل الاستقرار التي لوحظت مع عقار تاموكسيفين بسبب آلية عمل مختلفة. إنه يربط ER عن طريق تثبيط ارتباط الحمض النووي ويقلل من تركيز ER من خلال تعزيز تدميره.
في النساء قبل انقطاع الطمث إيجابيات ER و PgR ، تشمل علاجات الغدد الصماء بخلاف عقار تاموكسيفين استئصال المبيض الجراحي أو العلاج الإشعاعي والعلاج باستخدام نظائر الهرمون المطلق للهرمون اللوتيني (LHRH) (برنارد مارتي وآخرون ، 2004). في هؤلاء المرضى ، يعتبر المبيض المصدر الرئيسي لتخليق الإستروجين ، وقد كان استئصال المبيض هو العلاج الأولي لسرطان الثدي. لتجنب ردود الفعل السلبية أثناء استئصال المبيض عن طريق الجراحة أو الإشعاع ، يمكن كبت وظيفة المبيض باستخدام نظائر LHRH. تعمل نظائر LHRH مثل goserelin و leuprolide و triptorelin على تثبيط إنتاج هرمون الاستروجين في المبيض عن طريق تثبيط إفراز الغدة النخامية لموجهة الغدد التناسلية من خلال تأثيرات مستقبلات GnRH (gonadotropin) (Prowell and Davidson ، 2004).
مع زيادة الفهم والبحث المكثف في مجال بيولوجيا سرطان الثدي في السنوات الأخيرة ، ظهرت عدة أهداف جديدة للعلاج المضاد للسرطان. من بينها ، تم تحديد HER-2 / neu على أنه الهدف الرئيسي. يتم تضخيم مستقبل عامل النمو البطاني من النوع 2 (HER-2) و / أو الإفراط في التعبير عنه في حوالي 30٪ من أورام الثدي (Slamon et al. ، 1987) ويستهدفه الجسم المضاد المثبط تراستوزوماب. نظرًا لأن تراستوزوماب هو أحد العوامل العديدة التي ثبت أنها تزيد من معدل البقاء على قيد الحياة في سرطان الثدي النقيلي ، فقد أصبح تقييم حالة HER-2 ضروريًا للوصول إلى المستوى الأمثل. علاج فعال(برنارد مارتي وآخرون ، 2004).
يتم التعرف على Trastuzumab كعقار الخط الثاني لسرطان الثدي النقيلي في المرضى الذين يعانون من HER-2 الذين تلقوا واحدًا أو أكثر من أنظمة العلاج الكيميائي ، أو كدواء من الخط الأول بالاشتراك مع باكليتاكسيل. عادة ما يستخدم تراستوزوماب حتى يحدث تطور المرض. بشكل عام ، يمكن تحمله جيدًا ، ولكن التأثير الجانبي الأكثر أهمية هو قصور القلب الاحتقاني. يتم تقييم استخدام التراستوزوماب باستمرار أنواع مختلفةأحادي و العلاج المشتركفي مختلف مجموعات المرضى وأنظمة العلاج.
يمكن تحديد حالة مستقبلات ER و PgR و HER-2 عن طريق مقايسات الكيمياء المناعية المعيارية (IHC) أو الإنزيم (Chebil et al. ، 2003 ؛ Yamashita et al. ، 2006 ؛ Schaller et al. ، 2001). يمكن أيضًا تقييم حالة HER-2 عن طريق تضخيم الجينات عن طريق التألق في التهجين الموضعي (FISH) (Kallioniemi et al. ، 1992).
بشكل عام ، أثبتت العلاجات التي تعتمد على حالة المستقبل للمرضى أنها فعالة جدًا في علاج سرطان الثدي.
لسوء الحظ ، حوالي 15٪ من سرطانات الثدي هي ER و PgR و HER-2 سلبية. في هذه الحالات ، يكون التشخيص سيئًا للغاية مع معدل تكرار يبلغ 80 ٪ ومتوسط البقاء على قيد الحياة لمدة 6 أشهر فقط.
بالنسبة للمرضى السلبيين لـ ER و PgR و HER-2 ، وكذلك بالنسبة للمرضى الذين يعانون من أمراض مقاومة لعلاج الغدد الصماء ، فإن العلاج الكيميائي هو خيار العلاج الوحيد. الأدوية العلاجية الكيميائية المستخدمة بشكل شائع في سرطان الثدي هي فئة الأنثراسيكلين ، وفئة التاكسان ، وبدرجة أقل ، مضادات الأيض ، مثل الكابسيتابين ، والجيمسيتابين ، والعوامل المؤلكلة ، وقلويدات الفينكا. تُستخدم هذه الأدوية وفقًا لنظامين علاجيين رئيسيين. يمكن استخدام هذه الأدوية وسائل مستقلةبالتتابع أو يمكن استخدامها في العلاج المركب. بالطبع ، يمكن الجمع بين هذين الخيارين العلاجين إلى حد ما.
وقد ثبت أن الأنثراسايكلين ، وخاصة دوكسوروبيسين وإبيروبيسين ، من العوامل الفعالة في علاج سرطان الثدي ، وأن أنظمة توليفة الأنثراسيكلين هي علاجات الخط الأول في المرضى الذين لم يتلقوا أنثراسيكلين في العلاج المساعد. يتكون العلاج المركب البسيط ، على سبيل المثال ، من دوكسوروبيسين / إبيروبيسين بالإضافة إلى سيكلوفوسفاميد ، ودوكسوروبيسين / إبيروبيسين بالإضافة إلى سيكلوفوسفاميد و 5-فلورويوراسيل ، أو مزيج من أنثراسيكلين وكابسيتابين أو جيمسيتابين (أوشوغنيسي ، 2005).
ومع ذلك ، مع الاستخدام الروتيني للأنثراسيكلين في المراحل المبكرة من علاج سرطان الثدي ، تزداد احتمالية تطوير مقاومة الأنثراسيكلين في سرطان الثدي (برنارد مارتي وآخرون ، 2004).
أعطى إعطاء تاكسانات باكليتاكسيل ودوسيتاكسيل أثناء العلاج فرصة إضافية للسيطرة على مرض الخط الأول والثاني. باكليتاكسيل لديه آلية عمل فريدة وطيف واسع من النشاط المضاد للتكاثر حيث يرتبط بالأنابيب الدقيقة ، ويعزز بلمرة التوبولين ، ويثبت الأنابيب الدقيقة المجمعة. نتيجة لذلك ، يمنع باكليتاكسيل دورة الخلية في الطور الأولي ، مما يؤدي إلى تراكم الخلايا في طور G2 / M.
لسوء الحظ ، يحتوي الباكليتاكسيل على قابلية ذوبان مائية منخفضة للغاية ، مما يجعل من الصعب الحصول على مادة مناسبة شكل جرعات. يتم وضع باكليتاكسيل حاليًا وإعطاؤه في مركبات بما في ذلك Cremophor EL (بولي إيثوكسيلاتيد زيت الخروع) والإيثانول بنسبة 50:50 (ت / ت). يتم تخفيف هذا المحلول إلى 1:10 في محلول ملحي قبل إعطائه للمريض. ومع ذلك ، شديدة مختلفة ردود الفعل السلبيةتركيبات كريموفور EL ، على سبيل المثال ، فرط الحساسية وتفاعلات فرط الحساسية ، السمية الكلوية والسمية العصبية.
تصف براءات الاختراع الأمريكية رقم 5،648،090 ، و 5،424،073 ، و 6،146،659 (Rahman et al.) باكليتاكسيل المغلف بالجسيمات من أجل طريقة لعلاج السرطان في الثدييات. تكشف براءات الاختراع هذه عن طريقة لإعطاء عائل كمية فعالة علاجية من التركيبة الصيدلانية للجسيمات الشحمية ، والتي تشمل مادة تشكيل الجسيمات الشحمية ، كارديوليبين ، وعامل مثل باكليتاكسيل أو مشتق مضاد للأورام من باكليتاكسيل ، أو خليط منها ، مع سواغ مقبول صيدلانياً.
من المعروف من براءة الاختراع الأمريكية رقم 5837283 أن الجسيمات الشحمية الموجبة تستهدف بشكل تفضيلي الخلايا البطانية المولدة للأوعية في الأورام الصلبة. من المعروف من WO 2005/0309533 (Teifel et al.) أن العلاج باستخدام باكليتاكسيل المغلف في الجسيمات الشحمية الموجبة يمكن أن يكون فعالًا في أنواع مختلفة من السرطان. تصف هذه الوثيقة استخدام تركيبات الجسيمات الشحمية الموجبة باكليتاكسيل في المرضى الذين يعانون من سرطان الجلد والسرطان البروستاتوالبنكرياس الجهاز الهضميوالقولون والمستقيم والغدد الثديية. كما تم وصف استخدام تركيبات الجسيمات الشحمية الموجبة باكليتاكسيل في نماذج تجريبية مختلفة لسرطان البنكرياس وساركوما الرحم وسرطان القولون وسرطان الخلايا الحرشفية في الرأس والرقبة.
التركيبات الشحمية لمستحضرات الأنثراسيكلين معروفة أيضًا. تم تغليف دوكسوروبيسين في جسيمات شحمية غير مشحونة أو غير مرتبطة بعلاج سرطان الثدي. تم استخدام هذه التركيبات في الخط الأول (Chan et al. ، 2004) والخط الثاني (Keller et al. ، 2004) في أنظمة علاج سرطان الثدي.
باختصار ، يمكننا القول أن معظم خيارات علاج سرطان الثدي تعتمد على حالة مستقبلات المرضى. على وجه الخصوص ، أنواع علاج الغدد الصماء للمرضى الذين يعانون من مجموعة فرعية سلبية لثلاثة مستقبلات غير فعالة. خيارات العلاج الكيميائي محدودة وغالبًا ما يتم ملاحظة مقاومة الأنظمة الشبيهة بالأنثراسيكلين. لذلك ، هناك حاجة غير ملباة في المجال الطبي لتطوير علاجات جديدة لهذا المؤشر.
وبالتالي ، فإن الهدف الرئيسي للاختراع الحالي هو تحسين علاج سرطان الثدي ، السلبي لثلاثة مستقبلات ، على وجه الخصوص في المرضى الذين لديهم مقاومة للعلاج بالأنثراسيكلين.
وصف الاختراع
يتم حل هذه المشكلة عن طريق تركيبة صيدلانية جديدة لعلاج سرطان الثدي السلبي ثلاثي المستقبلات. يمكن استخدام التركيبة في أنظمة مختلفة أو كعلاج أحادي أو مركب.
يتعلق الجانب الأول من الاختراع الحالي باستخدام مستحضر شحمي كاتيوني يحتوي على شحم كاتيوني واحد على الأقل ، وعامل مضاد للمضادات ، واختياريًا على الأقل دهني محايد و / أو أنيوني ، لتحضير تركيبة دوائية لمعالجة ثلاثي سرطان الثدي السلبي المستقبل في الشخص أو الحيوان.
في تجسيد مفضل ، يحتوي المستحضر الشحمي الموجب على الأقل على شحم كاتيوني واحد بكمية من حوالي 30 مول٪ إلى حوالي 99.9 مول٪ ، عامل مضاد للمولدات بكمية على الأقل حوالي 0.1 مول٪ ، واختيارياً على الأقل واحد متعادل و / أو دهن أنيوني بكمية من حوالي 0 مول٪ إلى حوالي 70 مول٪.
يفضل أن يكون العامل المضاد للمضادات باكليتاكسيل أو أحد مشتقاته مثل الدوسيتاكسيل. العوامل الأخرى المضادة للمضادات هي أنثراسيكلين ، ويفضل دوكسوروبيسين أو إبيروبيسين ، ثاليدومايد ، قلويدات فينكا مثل فينوريلبين أو فينكريستين ، عوامل تفاعل أخرى للأنابيب الدقيقة مثل ديسكديرموليد ، لاوليماليد ، إيزوليوليماليد ، إيليتروبين ، ساركوديكتين أ و ب.
يمكن استخدام تركيبة الليبوزومات الكاتيونية كعلاج وحيد أو في علاج مركب ، مثل العلاج المركب مع جرعة فعالة علاجية لعامل نشط آخر على الأقل يمكن إعطاؤه كمركب ليس تركيبة شحمية كاتيونية ، مثل - تركيبة دهنية. قد يكون العامل النشط الإضافي عامل علاج كيميائي مثل أنثراسيكلين و / أو تصنيفًا إضافيًا مثل باكليتاكسيل.
لعلاج سرطان الثدي السلبي للمستقبلات الثلاثية ، يفكر مقدمو الطلبات في أن استخدام عامل مضاد للأورام ، مثل التاكسان المدمج في الكاتيون الشحمي ، يوفر توازنًا محسنًا بين الاستجابة السريرية و آثار جانبيةبالمقارنة مع استخدام عامل مضاد في تركيبة أخرى غير الليبوزومال. لا يمكن التنبؤ بهذا التأثير بناءً على الفن السابق لأن الجسيمات الشحمية الموجبة تستهدف العقار الورم الخلايا البطانية ، والتي تشكل جزءًا صغيرًا فقط من الورم.
بالإضافة إلى ذلك ، يعتقد مقدمو الطلبات أن العلاج المركب مع عامل مضاد في تركيبة شحمية وعامل إضافي ، مثل عامل مضاد في صيغة أخرى غير تركيبته الدهنية ، لديه نسبة محسّنة استجابة سريريةوالآثار الجانبية مقارنة باستخدام الصيغة غير الدهنية وحدها عند استخدامها بجرعات تراكمية مماثلة. لا يمكن التنبؤ بمثل هذا التأثير التآزري بناءً على حالة التقنية الصناعية السابقة. كما هو مذكور أعلاه ، تستهدف التركيبات المختلفة الأدوية في مواقع مختلفة داخل الورم. لا يمكن التنبؤ بأن الأدوية التي لها نفس النوع من العمل ، مثل الأدوية المضادة للمضادات ، ستظهر تأثيرًا تآزريًا عند العمل على خلايا مختلفة داخل الورم.
الأمثلة المفضلة لاستخدام التركيبة الصيدلانية المحتوية على باكليتاكسيل في الجسيمات الشحمية الموجبة لعلاج الأورام المختلفة لدى البشر موصوفة في WO 2005/0309533 (Teifel et al.).
تتمثل الميزة الخاصة للاختراع الحالي في طريقة جديدة لمعالجة نوع فرعي من سرطان الثدي لم تكن له سوى خيارات علاج محدودة بسبب خصائصه البيولوجية. ومع ذلك ، تجدر الإشارة إلى أنه يمكن أيضًا استخدام العلاج المركب أعلاه لمؤشرات طبية أخرى ، على سبيل المثال لعلاج اضطرابات فرط التكاثر ، مثل اضطرابات الأوعية الدموية و / أو الأوعية الدموية ، أو السرطان بشكل عام.
من المزايا الخاصة للعلاج المركب تقليل الآثار الجانبية للعوامل الفعالة. لذلك ، من المفيد زيادة نطاق جرعات عوامل العلاج الكيميائي المستخدمة عن طريق إعطاء مجموعة من الأدوية في شكل دهني وغير ليبوزومي دون زيادة الآثار الجانبية مقارنة بالطريقة التقليدية لعلاج المرضى المصابين بالسرطان السلبي ثلاثي المستقبلات أو اضطرابات أخرى. يزيد العلاج المركب من فعالية العلاج ويقلل من الآثار الجانبية.
أ) مستحضر شحمي كاتيوني يشتمل على دهون كاتيونية واحدة على الأقل ، عامل مضاد ، واختياريًا على الأقل دهون محايدة و / أو أنيونية واحدة ، و
ب) مستحضر غير شحمي يحتوي على عامل مضاد للمضادات للإعطاء المتزامن و / أو المنفصل و / أو المتسلسل للإنسان أو الحيوان.
يتعلق جانب آخر من الاختراع بالمجموعة
أ) مستحضر شحمي كاتيوني كما هو موصوف أعلاه ، والذي يفضل أن يحتوي على الأقل على دهون كاتيونية واحدة بكمية من حوالي 30 مول٪ إلى حوالي 99.9 مول٪ ، عامل مضاد للمولدات ، مثل مصنف ، بكمية لا تقل عن 0.1 مول٪ ، واختيارياً ، على الأقل دهن محايد و / أو أنيوني بكمية من حوالي 0 مول٪ إلى حوالي 70 مول٪ ، و
ب) تركيبة غير شحمية تحتوي على عامل مضاد للجراثيم ،
للإدارة المتزامنة ، المنفصلة و / أو المتسلسلة في جسم الإنسان أو الحيوان. يفضل علاج السرطان.
يتعلق جانب آخر من الاختراع بطريقة معالجة سرطان الثدي السلبي للمستقبلات الثلاثية التي تشتمل على إعطاء مستحضر ليبوزوم كاتيوني يشتمل على دهون كاتيونية واحدة على الأقل ، وعامل مضاد للتقيؤ ، واختياريًا على الأقل دهون متعادلة و / أو أنيونية واحدة ، ويفضل أن تحتوي على دهن كاتيوني واحد على الأقل بكمية من حوالي 30 مول٪ إلى حوالي 99.9 مول٪ ، عامل مضاد للمولدات ، مثل تاكسان ، بكمية لا تقل عن 0.1 مول٪ ، واختيارياً على الأقل محايد واحد و / أو أنيوني دهن بكمية من حوالي 0 مول٪ إلى حوالي 70 مول٪ ، بجرعة علاجية فعالة للفرد.
بعد جانب آخر من الاختراع يتعلق بطريقة معالجة اضطراب فرط التكاثر تشتمل على إعطاء التركيبة الموصوفة أعلاه بجرعة علاجية فعالة للفرد.
تم وصف التجسيدات المفضلة بشكل خاص للاختراع المتعلق بتركيبات الليبوزومات الموجبة ، وتوليفات من تركيبة دهنية كاتيونية وصيغة غير دهنية لعلاج سرطان الثدي السلبي للمستقبلات الثلاثية بشكل أكثر تحديدًا في الوصف والأمثلة التالية.
يشير "حول" في سياق قيم الكمية إلى انحراف متوسط بحد أقصى ± 20٪ ، ويفضل ± 10٪ من القيمة المحددة. على سبيل المثال ، كمية من الدهن الموجب بحوالي 30 مول٪ تشير إلى 30 مول٪ ± 3 مول٪ نسبة إلى المولارية الكلية للدهن / أمفيفيل.
يشير "العامل النشط" إلى عامل فعال علاجيًا.
يشير مصطلح "الناقل" إلى مادة مخففة أو مادة مساعدة أو سواغ أو سواغ مناسب لإعطاء عامل تشخيصي أو علاجي. يشير المصطلح أيضًا إلى مكون (مكونات) مقبول صيدلانيًا يحتوي على أو يشكل معقدات مع وكيل أو يرتبط به بطريقة أخرى لتسهيل نقل هذا العامل إلى الموقع المستهدف المقصود. تشمل المواد الحاملة تلك المعروفة في المجال مثل الجسيمات الشحمية ، والبوليمرات ، والمركبات الدهنية ، وألبومين المصل ، والأجسام المضادة ، و cyclodextrins و dextrans أو غيرها من التجمعات فوق الجزيئية.
يشير "الجمع" أو "الإدارة المشتركة" إلى نظام متزامن أو متسلسل أو متداخل أو متناوب أو متزامن أو أي نظام علاج آخر يتم فيه إعطاء أدوية أو عوامل علاجية مختلفة كجزء من نفس نظام العلاج أو الدورة التدريبية أو دلالة ، أو الفترات الزمنية التي تتداخل خلالها الأدوية أو العوامل العلاجية المختلفة بطريقة أخرى.
يشير مصطلح "مشتق" إلى مركب مشتق من مركب آخر مع الاحتفاظ بسماته الهيكلية العامة. يمكن الحصول على المشتقات ، على سبيل المثال ، عن طريق التشغيل الكيميائي أو الاشتقاق.
يتم استخدام المصطلحين "الجسيمات الشحمية" و "تحضير الجسيمات الشحمية" بشكل مترادف في جميع أنحاء هذه المواصفات. يشير "الجسيم الشحمي" إلى حويصلة كروية مجهرية مرتبطة بالغشاء (قطرها حوالي 50-2000 نانومتر). يشمل المصطلح "الجسيم الشحمي" أي مقصورة محاطة بطبقة دهنية ثنائية. تسمى الجسيمات الشحمية أيضًا الحويصلات الدهنية. لتشكيل الجسيم الشحمي ، تشتمل جزيئات الدهون على أجزاء ممدودة غير قطبية (كارهة للماء) وأجزاء قطبية (محبة للماء). يفضل وضع الأجزاء الكارهة للماء والمحبة للماء من الجزيء عند طرفي التركيب الجزيئي الممدود. عندما تتشتت هذه الدهون في الماء ، فإنها تشكل تلقائيًا أغشية ثنائية الطبقة تسمى lamellae. تتكون الصفيحة من صفحتين من طبقة واحدة من جزيئات الدهون مع أسطحها غير القطبية (الكارهة للماء) التي تواجه بعضها البعض وأسطحها القطبية (المحبة للماء) التي تواجه البيئة المائية. تحتوي الأغشية المكونة من الدهون على جزء من الطور المائي بطريقة مشابهة غشاء الخلية، التي تحتوي على محتويات الخلية.
وهكذا ، فإن الطبقة الدهنية الثنائية لها أوجه تشابه مع غشاء الخلية دون وجود مكونات البروتين في غشاء الخلية. يشتمل مصطلح "الجسيمات الشحمية" كما هو مستخدم في الاختراع الحالي على الجسيمات الشحمية متعددة الصفائح ، والتي يتراوح قطرها عمومًا من حوالي 1 إلى 10 ميكرون ، وتتكون من حوالي 200 بنية ثنائية الطبقة متحدة المركز تتخللها طبقات طور مائية ، وأيضًا يشمل حويصلات أحادية الصفائح تتكون من طبقة دهنية واحدة ويبلغ قطرها عمومًا من حوالي 20 إلى حوالي 400 نانومتر (نانومتر) ، من حوالي 50 إلى حوالي 300 نانومتر ، من حوالي 300 إلى حوالي 400 نانومتر ، من حوالي 100 إلى حوالي 200 نانومتر ، ويمكن الحصول على الفقاعات عن طريق تعريض الجسيمات الشحمية متعددة الطبقات إلى الموجات فوق الصوتية ، أو البثق تحت الضغط من خلال أغشية ذات مسام بحجم معين ، أو التجانس تحت ضغط مرتفع. ستكون الجسيمات الشحمية المفضلة عبارة عن حويصلات أحادية الصفائحية لها طبقة دهنية واحدة وقطرها في حدود 25-400 نانومتر.
يشير المصطلح "تاكسان" كما هو مستخدم هنا إلى فئة من العوامل المضادة للورم التي لها آلية عمل الأنابيب الدقيقة ولها بنية تتضمن بنية حلقة تاكسين غير عادية وسلسلة جانبية مجسمة مطلوبة لنشاط تثبيط الخلايا. يشمل مصطلح "تاكسان" أيضًا مجموعة متنوعة من المشتقات المعروفة ، بما في ذلك المشتقات المحبة للماء والمشتقات الكارهة للماء. تشمل مشتقات تاكسين ، على سبيل المثال لا الحصر ، مشتقات الجالاكتوز والمانوز الموصوفة في طلب البراءات الدولي رقم WO 99/18113 ؛ piperazino ومشتقات أخرى موصوفة في WO 99/14209 ؛ مشتقات الضريبة الموصوفة في WO 99/09021 ، WO 98/22451 و US Pat. No. 5،869،680 ؛ مشتقات 6-ثيو كما هو موصوف في WO 98/28288 ؛ مشتقات السلفيناميد الموصوفة في براءة الاختراع الأمريكية رقم 5821263 ؛ ومشتقات التاكسول الموصوفة في براءة الاختراع الأمريكية رقم 5،415،869 كل من العامل النشط باكليتاكسيل ودوسيتاكسيل موجودان في فئة تاكسين.
"باكليتاكسيل" (الذي يجب فهمه هنا يتضمن النظائر والتركيبات والمشتقات مثل ، على سبيل المثال ، docetaxel ، taxotere (صياغة docetaxel) ، 10-deacetyl analogs of paclitaxel ، و 3 "N-desbenzoyl-3" N -tert- يمكن تحضير نظائر البوتوكسي كاربونيل للباكليتاكسيل) بسهولة باستخدام تقنيات معروفة لذوي المهارة في المجال (انظر أيضًا WO 94/07882 ، WO 94/07881 ، WO 94/07880 ، WO 94/07876 ، WO 93/23555 ، WO 93/10076 ؛ الولايات المتحدة بات. لويس ، مو. (T7402 من Taxus brevifolia ؛ أو T-1912 من Taxus yannanensis). يجب أن يكون مفهوما أن باكليتاكسيل لا يشير فقط إلى الشكل التقليدي المتاح كيميائيا من باكليتاكسيل ، ولكن أيضا إلى النظير (على سبيل المثال ، تاكسوتير على النحو الوارد أعلاه) و باكليتاكسيل المتقارنات (على سبيل المثال ، باكليتاكسيل- بيج ، باكليتاكسيل إكستران ، أو باكليتاكسيل-إكسيلوز).
"الجرعة الفعالة علاجياً" هي جرعة العامل الفعال أو التركيبة الصيدلانية الكافية لتحقيق النتيجة العلاجية المرغوبة في الفرد الذي يتلقى العلاج.
يشير مصطلح "إمكانات زيتا" إلى الجهد الكهربائي المقاس لجسيم ما ، مثل الجسيم الشحمي ، كما تم قياسه بواسطة أداة مثل Zetasizer 3000 باستخدام الليزر الكهربائي الدوبلري الدقيق تحت ظروف معينة. يصف جهد زيتا الإمكانات على الحدود بين حجم المحلول ومنطقة القص الهيدروديناميكي أو الطبقة المنتشرة. هذا المصطلح مرادف لـ "الجهد الكهربي" لأنه جهد الجسيمات التي تعمل من الخارج وهي مسؤولة عن السلوك الكهربي للجسيم.
في جميع الأحوال الوحدة مجم / م 2 بي تي. أو ببساطة يشير مجم / م 2 إلى مجم من العامل النشط ، مثل باكليتاكسيل ، لكل م 2 من سطح جسم الإنسان (بي بي).
الدهون الكاتيونية المفضلة للتركيبة الدهنية هي أملاح N - N ، N ، N-trimethylammonium ، مثل كبريتات الميثيل (DOTAP). قد تشتمل الدهون المفيدة الأخرى للاختراع الحالي على: DDAB ، ثنائي ميثيل ديوكتاديسيل أمونيوم بروميد ؛ 1،2-diacyloxy-3-trimethylammonium propanes (بما في ذلك على سبيل المثال لا الحصر: dioleoyl و dimyristoyl و dilauroyl و dipalmitoyl و distearoyl ؛ كما يمكن ربط سلسلتي أسيل مختلفتين بالعمود الفقري للجليسرول) ؛ N - N ، N- ثلاثي ميثيل أمين (DODAP) ؛ 1،2-diacyloxy-3-dimethylammonium propanes (بما في ذلك على سبيل المثال لا الحصر: dioleoyl و dimyristoyl و dilauroyl و dipalmitoyl و distearoyl ؛ كما يمكن ربط سلسلتي أسيل مختلفتين بالعمود الفقري للجليسرول) ؛ N - N ، N ، N- تريميثيل الأمونيوم كلوريد (DOTMA) ؛ 1،2-Dialkyloxy-3-dimethylammonium Propanes (بما في ذلك على سبيل المثال لا الحصر: dioleyl و dimyristyl و dilauryl و dipalmityl و distearyl ؛ كما يمكن ربط سلسلتين مختلفتين من الألكيل بالعمود الفقري للجليسرول) ؛ ثنائي أوكتاديسيلاميدوغلايسيلسبيرمين (DOGS) ؛ 3β-كوليسترول (DC-Chol) ؛ 2،3-dioleoyloxy-N- (2- (sperminecarboxamido) ethyl) -N ، N-dimethyl-1-propanaminium trifluoroacetate DOSPA) ؛ β- ألانيل كوليسترول. بروميد سيتيل ترايميثيل الأمونيوم (CTAB) ؛ دي سي 14-اميدن. N-tert-butyl-N "-tetradecyl-3-tetradecylaminopropionamidine؛ 14Dea2؛ N- (alpha-trimethylammonioacetyl) didodecyl-D-glutamate chloride (TMAG)؛ O، O" -ditradecanoyl-N- (ثلاثي ميثيل أمونيو أسيتيل) 1،3-ديوليويلوكسي -2 (6-كاربوكسيسبيرميل) بروبيل أميد (DOSPER) ؛ N، N، N "، N" -tetramethyl-N، N "-bis (2-hydroxylethyl) -2،3-dioleoyloxy-1،4-butanediammonium iodide؛ 1-2-alkyl (alkenyl) -3- (2 -هيدروكسي إيثيل) كلوريد إيميدازولينيوم كما وصفه Solodin et al (Solodin et al. ، 1995) ، مثل 1-2- (8 (Z) -heptadecenyl-3- (2-hydroxyethyl) imidazolinium chloride (DOTIM) ، 1- -2-Pentadecyl-3- (2-hydroxyethyl) imidazolinium chloride (DPTIM) ، مشتقات الأمونيوم الرباعية من 2،3-dialkyloxypropyl التي تحتوي على جزء هيدروكسي ألكيل على أمين رباعي كما هو موصوف ، على سبيل المثال ، بواسطة Felgner et al. ، 1994) ، مثل: 1،2-dioleoyl-3-dimethylhydroxyethylammonium bromide (DORI) ، 1،2-dioleyloxypropyl-3-dimethylhydroxyethylammonium bromide (DORIE) ، 1،2-dioleyloxypropyl-3-dimethylhydroxypropylammonium bromide (DORIE ، -Hydroxypropylammonium bromide) 2-dioleyloxypropyl-3-dimethylhydroxybutylammonium bromide (DORIE-HB) ، 1،2-dioleyloxypropyl-3-dimethylhydroxyphenylammonium bromide (DORIE-Hpe) ، 1،2-dimyristyloxypropyl-3-dimethylhydroxyethylammonium) 3-ديميثي هيدروكسي إيثيل الأمونيوم بروميد (DPRIE) ، 1،2-ديستريل أوكسي بروبيل-3-ثنائي ميثيل هيدروكسي إيثيل الأمونيوم بروميد (DSRIE) ، إسترات أسيل كارنيتين الكاتيونية وفقًا لـ Santaniello et al. [براءة الاختراع الأمريكية رقم 5498633] ؛ triesters الموجبة من phosphatidylcholine ، أي 1،2-diacyl-sn-glycerol-3-ethylphosphocholines ، حيث قد تكون سلاسل الهيدروكربون مشبعة أو غير مشبعة ومتفرعة أو غير متفرعة ، بطول سلسلة من C 12 إلى C 24 ، تكون سلسلتا الأسيل متطابقتين اختيارياً.
في نموذج مفضل ، تشتمل صيغة الجسيم الشحمي اختيارياً على دهون متعادلة و / أو أنيونية واحدة على الأقل. الدهون المحايدة هي دهون لها شحنة محايدة. الدهون الأنيونية أو الأمفيليات عبارة عن جزيئات لها شحنة صافية سالبة. يمكن اختيارها من الستيرولات أو الدهون مثل الكوليسترول أو الدهون الفوسفورية أو الليزوليبيدات أو الليزوفوسفوليبيد أو السفينجوليبيدات أو الدهون المحببة ذات الشحنة الصافية المحايدة أو السلبية. لذلك ، تشتمل الدهون المفيدة المحايدة والأنيونية على: فوسفاتيديل سيرين ، فوسفاتيديل جلسرين ، فوسفاتيديلينوسيتول (لا يقتصر على سكر معين) ، أحماض دهنية ، ستيرولات تحتوي على مجموعة حمض الكربوكسيل ، مثل الكوليسترول ، 1،2-دياسيل-سن-جلسرو -3-فوسفويثانولامين ، بما في ذلك دون قيود DOPE ، 1،2-diacylglycero-3-phosphocholines و sphingomyelin. لا تقتصر الأحماض الدهنية المرتبطة بالعمود الفقري للجليسرول على طول معين أو عدد معين من الروابط المزدوجة. يمكن أن تحتوي الفسفوليبيدات أيضًا على نوعين مختلفين من الأحماض الدهنية. على نحو مفضل ، تكون هذه الدهون الأخرى في حالة بلورية سائلة عند درجة حرارة الغرفة ، وهي قابلة للامتزاج (أي يمكن تشكيل مرحلة متجانسة ولا يحدث فصل طور أو تكوين مجال) مع استخدام الدهون الموجبة للدهون ، في النسبة التي تكون فيها مستخدم. في نموذج مفضل ، يكون الدهن المحايد هو DOPC.
في نموذج مفضل آخر ، تشتمل صيغة الجسيم الشحمي اختياريًا على دهون متعادلة و / أو أنيونية ، ويفضل DOPC ، بكمية من حوالي 30 مول٪ إلى حوالي 70 مول٪ ، ويفضل من حوالي 40 بالمول٪ إلى حوالي 60 مول٪ ، وأكثر بشكل مفضل ، من حوالي 45 مول٪ إلى حوالي 55 مول٪.
إنه هدف آخر للاختراع الحالي أن تكون قادرًا على تجفيف المستحضر الشحمي الموجب للاختراع الحالي ، وكذلك تخزينه لفترات طويلة من الوقت في حالة تجفيف ثم إعادة الترطيب قبل الاستخدام ، دون فقد جزء كبير من المحتويات أثناء عمليات التجفاف والتخزين والإماهة. لتحقيق هذا الهدف ، قد يكون هناك عامل حماية واحد أو أكثر ، مثل الواقيات من التجمد. وهكذا ، يفضل أن يشتمل تحضير الجسيم الشحمي الموجب للاختراع على مادة واقية من التجمد يتم اختيارها من السكريات أو الكحولات ، أو توليفات منها. بشكل مفضل ، يتم اختيار الواقي من التجمد من تريهالوز ، مالتوز ، سكروز ، جلوكوز ، لاكتوز ، ديكستران ، مانيتول ، سوربيتول ، أو توليفات منها. في نموذج مفضل ، يشتمل المستحضر الشحمي على طرهالوز في المدى من حوالي 5٪ (وزن / حجم) إلى حوالي 15٪ (وزن / حجم) بالنسبة للحجم الإجمالي للمستحضر.
في تجسيد مفضل للاختراع الحالي ، يكون التصنيف عبارة عن باكليتاكسيل أو أحد مشتقاته. يمكن أن يشتمل المستحضر الشحمي الكاتيوني على باكليتاكسيل بكمية على الأقل حوالي 2 مول٪ إلى حوالي 8 مول٪ ، ويفضل على الأقل حوالي 2.5 مول٪ إلى حوالي 3.5 مول٪.
في تجسيد مفضل بشكل خاص ، تكون الصيغة الشحمية الموجبة هي DOTAP و DOPC وباكليتاكسيل بنسبة حوالي 50: 47: 3. يشار إلى هذه الصيغة أيضًا باسم MBT-0206 أو Endo TAG-1. يحتوي Endo TAG-1 على محتوى دهني يبلغ 10 ملم في محلول 10٪ وزن / كتلة. ثنائي هيدرات طرهالوز. تم الكشف عن تحضير مثل هذه الصيغة في WO 2004/002468 ، والذي تم تضمينه هنا كمرجع في مجمله.
على نحو مفضل ، يكون لتحضير الجسيمات الشحمية إمكانات زيتا في المدى من حوالي 0 مللي فولت إلى حوالي 100 مللي فولت ، ويفضل في المدى من حوالي 20 مللي فولت إلى حوالي 100 مللي فولت ، في حوالي 0.05 مللي مولار من محلول كلوريد البوتاسيوم عند حوالي pH 7.5.
تُستخدم الجسيمات الشحمية التي تم الكشف عنها لتحضير تركيبة صيدلانية لعلاج سرطان الثدي وعلاج الغدد الصماء والعلاج المتعلق بـ HER-2 ، وهو غير فعال. على نحو مفضل ، يتم توجيه العلاج إلى سرطان الثدي السلبي ثلاثي المستقبلات. يشمل سرطان الثدي السلبي للمستقبل الثلاثي الدلائل سرطان الثدي مع مستقبلات هرمون الاستروجين السلبي (ER) ومستقبلات البروجسترون (PgR) ومستقبلات HER-2 (Her-2). تحديد حالة المستقبل مقبول إجراء التشخيصسرطان الثدي المعروف في الفن. يمكن تحديد حالة ER و PgR و HER-2 عن طريق المقايسات المعيارية المناعية أو القائمة على الإنزيم (Chebil et al. ، 2003 ؛ Yamashita et al. ، 2006) ، (Schaller et al. ، 2001). يمكن أيضًا تقييم حالة HER-2 عن طريق تضخيم الجينات عن طريق التألق في التهجين الموضعي (FISH) (Kallioniemi et al. ، 1992).
يمكن استخدام التركيبة الصيدلانية كدواء من الخط الأول والثاني والثالث. قد يكون المرضى الذين يتلقون العلاج قد خضعوا سابقًا لعملية جراحية لاستئصال الورم ، العلاج الإشعاعيو / أو العلاج الكيميائي. العلاج الكيميائي المستخدم لسرطان الثدي هو نظام مركب يعتمد على الأنثراسيكلين. عادةً ما تشتمل هذه الأنظمة المركبة على عقار أنثراسيكلين مثل دوكسوروبيسين أو إبيروبيسين. قد يشمل علاج الخط الأول العلاج المركب مع الأنثراسيكلين والتاكسين. قد يكون المرضى في مرحلة ما قبل أو بعد سن اليأس. قد يكون السرطان المستهدف للعلاج مختلفًا المراحل السريريةحسب الحجم والتوزيع ومدى تكوين ورم خبيث.
يمكن إعطاء التركيبة الصيدلانية للمريض بجرعة علاجية فعالة. مرة واحدة على الأقل في الأسبوع ، ولكن يمكن أيضًا تناولها عدة مرات في الأسبوع. في نموذج مفضل ، يتم إعطاء التركيبة الصيدلانية مرة أو مرتين في الأسبوع. يمكن أيضًا إعطاء التركيبة عددًا متغيرًا من المرات في الأسبوع خلال فترة العلاج.
أثناء العلاج ، يمكن تخطي تطبيق التركيبة لمدة أسبوع على الأقل. اعتمادًا على مدة العلاج والآثار الجانبية الملاحظة ، يمكن أيضًا تخطي التطبيق عدة مرات خلال فترة العلاج.
على نحو مفضل ، يتم إعطاء مستحضر الجسيمات الشحمية بجرعات مفردة من حوالي 1 مجم / م 2 إلى حوالي 50 مجم / م 2 لكل إدارة. في نموذج مفضل ، يتم إعطاء الدواء بجرعة من حوالي 20 مجم / م 2 إلى حوالي 50 مجم / م 2 لكل إدارة. في تجسيد مفضل بشكل خاص ، يتم إعطاء الدواء بجرعة من حوالي 22 مجم / م 2 إلى حوالي 44 مجم / م 2 لكل إدارة. في نموذج مفضل آخر بشكل خاص ، يتم إعطاء الدواء مرتين في الأسبوع بجرعة حوالي 44 مجم / م 2. في التجسيد الأكثر تفضيلاً للاختراع ، يتم إعطاء المستحضر الليبوزومي في الأيام 1 ، 5 ، 8 ، 11 ، 15 ، 18 ، 22 ، 25 ، 29 ، 32 ، 36 ، 39 من دورة العلاج تليها 14 يومًا فترة عدم العلاج ، أو في 1 و 4 و 6 و 11 و 15 و 18 يومًا من دورة العلاج تليها فترة 10 أيام دون علاج. إذا رغبت في ذلك ، يمكن تكرار دورات العلاج عدة مرات ، على سبيل المثال 2 أو 3 أو 4 مرات على الأقل.
آخر جانب مهمالاختراع الحالي هو إمكانية استخدام تركيبة دهنية كاتيونية في علاج توليفي متزامن أو منفصل أو متسلسل. يشمل العلاج المركب أيضًا إعطاء جرعة علاجية فعالة من عامل نشط آخر واحد على الأقل. في أحد النماذج ، يكون العامل النشط الآخر عبارة عن تركيبة غير دهنية. قد يشمل العلاج المركب الإدارة المتزامنة و / أو المنفصلة و / أو المتسلسلة للإنسان أو الحيوان. في العلاج المركب المصاحب ، يتم إعطاء المستحضر الدهني وعامل نشط آخر في نفس اليوم.
يمكن إعطاء المستحضر الشحمي والعامل النشط الآخر في نقاط زمنية مختلفة في نفس اليوم أو في أيام مختلفة. في نموذج مفضل ، يتم إعطاء المستحضر الشحمي قبل عامل نشط آخر ، ويفضل أكثر من ساعة واحدة ، ولكن ليس أكثر من 12 ساعة قبل تطبيق عامل نشط آخر.
يمكن اختيار عامل نشط آخر من العوامل السامة للخلايا أو تثبيط الخلايا ، مثل عامل له نشاط أو نشاط مضاد للورم ضد الخلايا البطانية ، أو مركب يقلل أو يلغي تفاعلات فرط الحساسية ، أو محسس كيميائي ، أو توليفات منها.
في تجسيد مفضل ، يتم اختيار العامل النشط الإضافي من عامل مضاد الأورام ، وخاصة عامل مضاد للتضخم مثل تاكسان ، أنثراسيكلين ، ويفضل دوكسوروبيسين أو إبيروبيسين ، ستاتين ، ديسببتيد ، ثاليدومايد ، عوامل تفاعل أخرى للأنابيب الدقيقة مثل ديسكديرموليد ، لاوليماليد ، إيتيروليمالايد ، الساركوديكتين A و B ، عوامل الألكلة ، ولا سيما المركبات بما في ذلك البلاتين مثل سيسبلاتين ، كاربوبلاتين ، عوامل مثبطة لتوبويزوميراز الحمض النووي مثل كامبتوثيسين ، RNA / DNA antimetabolites ، على وجه الخصوص 5-فلورويوراسيل ، جيمسيتابين أو كابسيتابين. في النموذج الأكثر تفضيلاً ، يتم اختياره من باكليتاكسيل ، دوسيتاكسيل ، كامبوتيسين ، أو أي مشتق منها.
يمكن اختيار المركب الذي يقلل أو يلغي تفاعلات فرط الحساسية من المجموعة التي تتكون من المنشطات ومضادات الهيستامين ومضادات مستقبلات H2 وتوليفات منها بكمية كافية لمنع تفاعلات الحساسية القاتلة. يمكن أيضًا اختيار المركب المذكور من المجموعة المكونة من رانيتيدين وديكساميثازون وديفينهيدرامين وفاموتيدين وهيدروكورتيزون وكليماستين وسيميتيدين وبريدنيزولون وكلورفينيرامين وكلورفينامين وديميثيندين ماليات وبروميثازين.
يمكن اختيار المحسس الكيميائي من المجموعة المكونة من المُعدِلات دورة الخلية، المواد التي تلغي مقاومة الأدوية مثل فيراباميل ، والمواد الفعالة في الأوعية مثل الأدوية الخافضة للضغط ، والمواد التي تعدل تفاعل الجسيمات الشحمية الموجبة مع مكونات الدم مثل البروتامين.
يتمثل التجسيد المفضل للاختراع في استخدام صيغة شحمية في علاج مركب مع تصنيف غير دهني مثل باكليتاكسيل أو أحد مشتقاته. على نحو مفضل ، تتم صياغة باكليتاكسيل في كريموفور إي إل أو اتحاد الزلال. في أكثر النماذج المفضلة ، يتم استخدام مستحضر شحمي يحتوي على DOTAP و DOPC وباكليتاكسيل في علاج توليفة مع تصنيف غير دهني مثل باكليتاكسيل أو مشتق منها.
في سمة أخرى ، يتعلق الاختراع الحالي بالعلاج المركب ، يمكن استخدام التاكسان غير الشحمي بجرعة أسبوعية أقل مقارنة بالمعالجة الأحادية القياسية. في نموذج مفضل ، يتم إعطاء الصيغة الدهنية بجرعة أسبوعية من حوالي 20 مجم / م 2 إلى 50 مجم / م 2 وتعطى الصيغة غير الليبوزومية بجرعة أسبوعية من 25 مجم / م 2 إلى 100 مجم / م 2 م 2.
في نموذج مفضل ، يتم إعطاء المستحضر الشحمي والصنف غير الليبوزومي مرة واحدة في الأسبوع.
في نظم العلاج الحالية ، يتم إعطاء 80 إلى 150 مجم / م 2 من باكليتاكسيل غير الدهني مرة واحدة في الأسبوع. يتم إعطاء Docetaxel بجرعة من 35 مجم / م 2 إلى 40 مجم / م 2 أو حوالي 70 مجم / م 2 في جدول مرة واحدة في الأسبوع (Eniu et al. ، 2005).
في نموذج مفضل ، يتم إعطاء المستحضر الشحمي مرة واحدة في الأسبوع مع حوالي 60 مجم / م 2 من باكليتاكسيل غير دهني. في نموذج مفضل آخر للاختراع ، يتم إعطاء المستحضر الليبوزومي مرة واحدة في الأسبوع في توليفة مع حوالي 25-35 مجم / م 2 من الدوسيتاكسيل غير الليبوزومي.
في أكثر النماذج المفضلة ، يتم إعطاء الصيغة الدهنية مرة واحدة في الأسبوع بجرعة حوالي 22 مجم / م 2 ويتم إعطاء باكليتاكسيل غير الليبوزومي أو المشتق مرة واحدة في الأسبوع بجرعة حوالي 60 مجم / م 2 أو حوالي 70 ملغم / م 2 ويفضل في نفس اليوم.
في التجسيد الأكثر تفضيلاً ، يتم استخدام التركيبة مع تركيبة غير دهنية في الأيام 1 ، 8 ، 15 ، 22 ، 29 ، 36 من دورة معالجة متبوعة بفاصل 14 يومًا بدون فترة معالجة ، أو في الأيام 1 ، 8 ، 15 دورة علاجية تليها 13- فاصل زمني يومي بدون علاج. إذا رغبت في ذلك ، يمكن تكرار دورات العلاج عدة مرات ، على سبيل المثال 2 أو 3 أو 4 مرات على الأقل.
يمكن إعطاء تحضير الدهون بشكل جهازي ، ويفضل عن طريق الوريد. يمكن إعطاء المستحضر الليبوزومي مع ناقلات مقبولة من الناحية الفسيولوجية مثل المخزن المؤقت.
عادة ، يتم توفير التركيبة الصيدلانية في صورة مجففة. قبل الاستخدام ، يجب ترطيب التركيبة في ماء بدرجة صيدلانية أو محلول ملحي أو سائل مناسب آخر ، ويفضل أن يشمل المواد الحاملة المقبولة من الناحية الفسيولوجية مثل المخزن المؤقت.
وصف الرسم
تين. 1
تجربة سريرية EndoTAG® في سرطان الثدي السلبي ثلاثي المستقبلات.
رسم تخطيطي لنظام يقارن إعطاء تاكسول بإعطاء EndoTAG®-1 بمفرده أو بالاشتراك مع تاكسول في النساء المصابات بثلاث سرطان ثدي سلبي المستقبلات اللواتي تلقين علاجًا مساعدًا لمدة 6 أشهر على الأقل قبل أنثراسيكلين. المجموعة 1: يُعطى تاكسول (70 مجم / م 2) بالاشتراك مع EndoTAG®-1 (22 مجم / م 2 من باكليتاكسيل الشحمي) في الأيام 1 ، 8 ، 15 من كل دورة. المجموعة 2: يُعطى EndoTAG®-1 (44 مجم / م 2 ليبوسوم باكليتاكسيل) في الأيام 1 ، 4 ، 8 ، 11 ، 15 ، 18 من كل دورة. المجموعة 3: تاكسول (90 مجم / م 2) تدار في الأيام 1 ، 8 ، 15 من كل دورة (مجموعة التحكم).
أمثلة
مثال 1 بروتوكول عام لعلاج البشر
يتعلق هذا المثال ببروتوكولات علاج سرطان الثدي السلبي للمستقبلات الثلاثية لدى البشر.
يمكن إعطاء مستحضر الجسيمات الشحمية الموجبة كعلاج وحيد أو بالاشتراك مع عامل نشط آخر. قد يكون العامل النشط لتحضير الجسيمات الشحمية والعامل النشط الآخر متماثلين أو مختلفين. يتم اختيار الأموال وفقًا لعدة عوامل. ترتبط هذه العوامل بالضبط الحالة الفسيولوجيةالمرضى ، والعلاج الذي تلقاه المرضى سابقًا ، ومقاومة الأدوية أو الآثار الجانبية لأي عامل نشط.
ستكون العناصر المختلفة لإجراء تجربة سريرية ، بما في ذلك علاج المرضى ومراقبتهم ، معروفة لأولئك المهرة في المجال في ضوء الكشف الحالي.
المرضى الذين تم اختيارهم للاختبار لديهم مرض يتم تحديده بشكل موضوعي عن طريق الفحص البدني ، طرق المختبرأو إجراءات الأشعة السينية. ويفضل أن لا يكون لمثل هؤلاء المرضى تاريخ طبي متعلق بأمراض القلب أو مرض كلويويجب إيقاف أي علاج كيميائي قبل أسبوعين على الأقل من التسجيل في الدراسة.
يمكن إعطاء التركيبات التي تم الكشف عنها خلال فترة تسريب قصيرة إلى متوسطة. يجب أن يعتمد التسريب المعطى في أي مستوى جرعة على السمية التي تتحقق بعد كل تسريب. وبالتالي ، إذا تم تحقيق سمية من الدرجة الثانية بعد أي تسريب منفرد أو بعد فترة زمنية معينة لتسريب معدل ثابت ، فيجب إيقاف الجرعات الإضافية أو وقف التسريب بمعدل ثابت حتى تنحسر السمية. يجب إعطاء جرعات متزايدة لمجموعات من المرضى حتى يظهر ما يقرب من 60 ٪ من المرضى سمية غير مقبولة من الدرجة الثالثة أو الرابعة في أي فئة. يجب تعريف الجرعات التي تبلغ ثلثي هذه القيمة على أنها جرعة آمنة.
بالطبع ، يجب إجراء الفحص البدني وقياسات الورم والاختبارات المعملية قبل العلاج وعلى فترات تتراوح بين 3-4 أسابيع تقريبًا. يجب أن تشمل الاختبارات المعملية تعداد الدم الكامل ، والكرياتينين في الدم ، والكرياتين كيناز ، والكهارل ، واليوريا ، والنيتروجين ، و SGOT (غلوتامات مصل أوكسالو أسيتات أمينوترانسفيراز) ، والبيليروبين ، والألبومين ، وإجمالي بروتين المصل.
يمكن تحديد الاستجابات السريرية من خلال مقياس مقبول أو تغيير في القيم المختبرية ، مثل علامات الورم. على سبيل المثال ، يمكن تعريف الاستجابة الكاملة على أنها اختفاء جميع علامات المرض التي يمكن اكتشافها لمدة شهر على الأقل ، بينما يمكن تعريف الاستجابة الجزئية على أنها انخفاض بنسبة 50٪ أو أكثر.
سيحدث بالتأكيد بعض الاختلاف في الجرعة ، اعتمادًا على حالة الفرد المعالج. سيحدد الشخص المسؤول عن الإدارة في أي حال الجرعة المناسبة للموضوع الفردي. بالإضافة إلى ذلك ، بالنسبة للإعطاء للبشر ، يجب أن تفي الاستعدادات بمعايير العقم ، وعدم القدرة على الحمل ، والسلامة العامة ، والنقاء كما هو مطلوب من قبل مكتب المعايير البيولوجية التابع لإدارة الغذاء والدواء. منتجات الطعاموالمخدرات الأمريكية).
قبل الاستخدام ، يمكن إعادة تكوين المستحضر عن طريق الإذابة في محلول مائي في حالة تجفيف المستحضر بالتجميد. كما تم التأكيد أعلاه ، يتم حساب المقدار المطلوب للتطبيق من وزن جسم المريض ونظام الجرعات. يفضل أن يشمل مسار الإعطاء الإعطاء داخل الصفاق أو الحقن. عادة ما يتم الإدخال عن طريق الوريد.
للاستخدام في الاختراع الحالي ، ستختلف "الجرعة الفعالة علاجياً" من التركيبة أو العامل النشط المعطى للموضوع ، اعتمادًا على نطاق واسع من العوامل. سيعتمد المبلغ على حجم وعمر وجنس ووزن وحالة المريض ، وكذلك نشاط المادة المعطاة. بعد الإشارة إلى أن هناك تباينًا كبيرًا من حيث الجرعة ، يعتقد مقدمو الطلبات أن هؤلاء المهرة في المجال يمكنهم ، باستخدام الكشف الحالي ، تحديد الجرعة المناسبة بسهولة عن طريق إعطاء كميات صغيرة للغاية أولاً ، وزيادة الجرعة تدريجياً حتى يتم الحصول على النتيجة المرجوة .
مثال 2: تجربة المرحلة الثانية لتقييم فعالية EndoTAG®-1 في ثلاثة مرضى مصابين بسرطان الثدي السلبي للمستقبلات
2.1. وصف الدراسة
يوجد حاليًا عدد قليل من خيارات العلاج للنساء المصابات بسرطان الثدي "السلبي للمستقبلات الثلاثة" لمستقبلات هرمون الاستروجين (ER) ، ومستقبلات البروجسترون (PgR) ، و HER-2 / neu (HER-2). ترتبط حالة الورم الثلاثي السلبي بسوء التشخيص لدى مرضى سرطان الثدي في مراحله المبكرة. يُستخدم مصطلح "الورم الثلاثي السلبي" حاليًا كبديل إكلينيكي لسرطان الثدي "الشبيه بالقاعدية": 80٪ من السرطانات السلبية ثلاثية المستقبلات "تشبه القاعدية". السرطانات "الشبيهة بالقاعدة" هي نوع فرعي محدد من سرطانات الثدي المحددة من خلال التنميط الجيني للتعبير (Brenton et al. ، 2005 ؛ Sotiriou et al. ، 2003 ؛ Sorlie et al. ، 2001).
2.2. هيكل الدراسة
تم تعيين ما مجموعه 135 مريضًا يعانون من سرطان الثدي السلبي للمستقبلات الثلاثية والذين استوفوا معايير الأهلية بشكل عشوائي إلى إحدى مجموعات العلاج التالية:
المجموعة 1: تاكسول (70 مجم / م 2) بالاشتراك مع Endo TAG®-1 (22 مجم / م 2 ليبوسوم باكليتاكسيل) في الأيام 1 ، 8 ، 15 من كل دورة تليها فترة عدم المعالجة لمدة 13 يومًا.
المجموعة 2: علاج Endo TAG®-1 أحادي (44 مجم / م 2 باكليتاكسيل شحمي) في الأيام 1 و 4 و 8 و 11 و 15 و 18 من كل دورة تليها فترة عدم العلاج لمدة 10 أيام.
المجموعة 3: تاكسول® أحادي العلاج (70 مجم / م 2) في الأيام 1 ، 8 ، 15 من كل دورة تليها فترة عدم المعالجة لمدة 13 يومًا (مجموعة التحكم).
يتم إجراء التوزيع العشوائي لتحقيق نسبة 2: 2: 1 بين مجموعات المعالجة وطبقية بالمعالجة المساعدة باستخدام أنثراسيكلين وحده أو أنثراسيكلين + تاكسول.
تتضمن كل دورة علاج 3 أسابيع من العلاج يتبعها أسبوع راحة ، أي 4 أسابيع فقط.
سيتلقى المرضى في البداية العلاج لمدة لا تقل عن 4 دورات. بمجرد تقييم الاستجابة ، يكون للأورام التي تستجيب بأمان للعلاج (أي CR ، و PR ، و SD) خيار استمرار العلاج حتى حدوث PD أو السمية غير المقبولة.
يتم علاج جميع المرضى حتى تطور المرض أو السمية ومراقبتهم لتحديد البقاء على قيد الحياة.
2.3 الأهداف
الهدف الأساسي: لتقييم فعالية Endo TAG®-1 + Taxol® (العلاج المركب) و Endo TAG®-1 (العلاج الأحادي) كعلاج طارئ للمرضى الذين يعانون من ثلاثة أنواع من سرطان الثدي المقاوم للعلاج من نوع anthracycline ± Taxol® سلبي المستقبل.
الهدف الثانوي: لتقييم سلامة ومدى التحمل لـ Endo TAG®-1 + Taxol® (العلاج المركب) و Endo TAG®-1 (العلاج الأحادي) في هؤلاء المرضى.
2.4 النتائج
نتائج الفعالية الأولية:
معدل البقاء على قيد الحياة لمدة 4 أشهر (PFS) محسوبًا بالمعدل في المرضى المعشاة الذين لا يظهرون تطور المرض ويبقون على قيد الحياة بعد 16 أسبوعًا من التسريب الأول لدواء الدراسة.
النتائج الثانوية للفعالية:
متوسط وقت PFS.
استجابة الورم (CR / PR / SD / PD) في 8 و 16 و 24 أسبوعًا
عدد المرضى المستجيبين للعلاج ، أي استجابة موضوعية (OR = إجمالي الاستجابة (CR) + استجابة جزئية (PR)).
عدد المرضى المصابين بمرض مستقر (SD).
متوسط مدة الاستجابة الموضوعية والمرض المستقر.
معدل البقاء على قيد الحياة لمدة 4 أشهر محسوب من المرضى الذين تم اختيارهم عشوائياً والذين عاشوا بعد 16 أسبوعًا من التسريب الأول لدواء الدراسة.
متوسط وقت البقاء الإجمالي(نظام التشغيل)
درجة الألم (VAS)
النسبة المئوية للمرضى مع تحسن لا يقل عن 10 ملم من خط الأساس أثناء دراسة العلاج الدوائي.
النسبة المئوية للمرضى الذين تدهورت حالتهم بما لا يقل عن 10 ملم من خط الأساس أثناء العلاج من تعاطي المخدرات.
تقييم الفائدة السريرية على مقياس جودة الحياة (QoL)(استبيان EORTC-QoL-C30)
متوسط التغيير في الأسبوع من خط الأساس في نهاية دراسة العلاج بالعقاقير.
النسبة المئوية للمرضى مع تحسن لا يقل عن 10 نقاط من خط الأساس أثناء دراسة العلاج الدوائي.
النسبة المئوية للمرضى الذين ساءوا بما لا يقل عن 10 نقاط من خط الأساس أثناء دراسة العلاج الدوائي.
النتائج الأمنية:
آثار جانبية:تواتر ونسبة المرضى الذين يعانون من أعراض جانبية ناتجة عن العلاج.
قيم المختبر:عدد القيم المختبرية المهمة سريريًا.
تغيير الجرعة:النسبة المئوية للمرضى الذين يعانون من انخفاض كبيرالجرعة أو التأخير أو التوقف عن تناول دواء الدراسة.
2.5 عدد الموضوعات / المرضى
تم اختيار 135 امرأة مصابات بالانتكاس الموضعي و / أو النقيلي ، سبق علاجهن بعلاج كيميائي anthracycline ± Taxol® لسرطان الثدي السلبي ثلاثي المستقبلات بشكل عشوائي بنسبة 2: 2: 1 (54 مريضًا مع Endo TAG®-1 + Taxol® العلاج المركب ، 54 مريضا مع Endo TAG®-1 وحيد و 27 مريضا مع تاكسول® أحادي العلاج).
2.6. معايير الاشتمال
1. ثبت نسيجياً بواسطة خزعة الورم السرطاني بالثدي ، سلبية لثلاثة مستقبلات.
2. الحالة الهرمونية سلبية لهرمون الاستروجين (ER) ، البروجسترون (PR) و HER2.
3. العمر ≥18 سنة.
4. آفات الورم وفقا لمعايير RCIT.
5. قلة الإرضاع أو الحمل عند المرضى.
6. حالة التنفيذ 0-2 ECOG.
7. ما لا يقل عن 6 أشهر بعد العلاج الكيميائي السابق بالأنثراسيكلين في نظام مساعد بمفرده أو بالاشتراك مع العلاج الكيميائي.
8. وظيفة القلب الطبيعية (درجة LVEF MUGA عن طريق الفحص أو تخطيط صدى القلب أعلى من الحد الأدنى الطبيعي للمؤسسة).
9. وظيفة العضو المناسبة (وفقًا لتقدير العدلات 1.5 × 10 9 / لتر ، والصفائح الدموية 100 × 10 9 / لتر ، والهيموغلوبين 10 جم / ديسيلتر ، وإجمالي البيليروبين ≤1.5 UNL ، و ASAT (SGOT) ، و ALAT (SGPT ) ≤2.5 UNL ، الفوسفاتيز القلوي ≤2.5 UNL ، الكرياتينين ≤150 ميكرولتر / لتر (1.5 مجم / ديسيلتر).
10. ليس آخر بعد ذلك مرض خطيرأو حالة طبية: أ) قصور القلب الوذمي أو الذبحة الصدرية غير المستقرة ، التاريخ السابق لاحتشاء عضلة القلب خلال سنة واحدة من التضمين في الدراسة ، ارتفاع ضغط الدم غير المنضبط أو ارتفاع مخاطر عدم انتظام ضربات القلب غير المنضبط ؛ ب) تاريخ من النشاط أو المهم اضطراب عصبيو / أو اضطراب نفسي من شأنه أن يتعارض مع فهم وتوفير الموافقة المستنيرة ، وكذلك يتعارض مع السريرية و التقييم الشعاعيالجهاز العصبي المركزي أثناء الاختبار ؛ ج) العدوى النشطة غير المنضبط ؛ د) القرحة المعوية النشطة ، داء السكري غير المستقر.
11. عدم وجود تاريخ سابق أو حالي لأورام أخرى ، باستثناء الشفاء: أ) سرطان الخلايا القاعدية ، ب) سرطان عنق الرحم في الموقع.
12. الغياب العلاج المتزامنأدوية تجريبية أخرى. المشاركة في تجربة سريرية أخرى مع أي دواء تحقيقي خارج التسمية في غضون 30 يومًا من التسجيل في الدراسة.
13. الموافقة الخطية المستنيرة.
2.7. إدخال الدواء
يجب إعطاء Endo TAG®-1 + Taxol عن طريق الوريد.
يجب إعطاء Endo TAG®-1 مبدئيًا بجرعة 0.5 مل / دقيقة. بعد 15 دقيقة ، يجب أن يزيد معدل التسريب إلى 1.0 مل / دقيقة وبعد 15 دقيقة أخرى سيتم ضبط معدل التسريب على 1.5 مل / دقيقة.
2.8. نتيجة الفعالية الأولية
النتيجة الأولية هي معدل PFS عند 16 أسبوعًا في ذراع العلاج المركب Endo TAG®-1 + Taxol®.
تم اختبار الفرضية H 0: p 30٪ مقابل H 1: p 50٪ في ذراع العلاج المركب باستخدام تصميم من مرحلة واحدة عند مستوى أهمية α = 0.05.
إذا كانت الاستجابة الفعلية للورم 50٪ باستخدام علاج Taxol® + Endo TAG®-1 ، فسيكون للاختبار درجة 1-β = 0.90.
سيتم اختبار نفس الفرضية بالنسبة للعلاج الأحادي Endo TAG®-1.
مثال 3 استخدام Endo TAG-1 بالاشتراك مع Taxotere®
3.1. مبررات العلاج
النساء اللاتي يعانين من سرطان الثدي ثلاثي المستقبلات السلبي والمتكرر محليًا و / أو النقيلي الذي سبق علاجهن بعلاج كيميائي anthracycline ± Taxotere® يتم علاجهن بعلاج Endo TAG-1 المركب الأسبوعي بالاشتراك مع Taxotere®. يشمل Taxotere® عقار docetaxel كمكوِّن دوائي فعال.
3.2 معايير تحدد الحد الأدنى من متطلبات التضمين في الدراسة
ثبت سرطان الثدي عن طريق خزعة الورم.
الاستروجين السلبي (ER) ، البروجسترون (PR) ، والحالة الهرمونية HER2 كما هو موضح بواسطة IHC ، تحليل الإنزيم ، أو FISH.
غياب المرضعات أو الحوامل.
6 أشهر على الأقل بعد العلاج الكيميائي الجهازي المساعد السابق بالأنثراسيكلين.
وظيفة القلب الطبيعية (درجة LVEF MUGA عن طريق الفحص أو تخطيط صدى القلب أعلى من الحد الأدنى الطبيعي للمؤسسة).
وظيفة العضو المناسبة (وفقًا لتقدير العدلات 1.5 × 10 9 / لتر ، الصفائح الدموية 100 × 10 9 / لتر ، الهيموجلوبين 10 جم / ديسيلتر ، إجمالي البيليروبين ≤1.5 UNL ، ASAT (SGOT) و ALAT (SGPT) 2 ، 5 UNL ، الفوسفاتيز القلوي 2.5 UNL ، الكرياتينين 150 ميكرو مول / لتر (1.5 مجم / ديسيلتر).
3.3 نظام العلاج
يُعطى Endo TAG®-1 بجرعة 22 مجم / م 2 من باكليتاكسيل الشحمي في الأيام 1 ، 8 ، 15 ، 22 ، 29 ، 36 من كل دورة ، تليها فترة عدم المعالجة لمدة 14 يومًا.
يُعطى Taxotere® بجرعة 30 مجم / م 2 دوسيتاكسيل في الأيام 1 ، 8 ، 15 ، 22 ، 29 ، 36 من كل دورة تليها فترة عدم المعالجة لمدة 14 يومًا.
يتم إعطاء كلا الدواءين عن طريق الوريد.
يتم علاج المرضى حتى تطور المرض أو تطور السمية.
يمكن عمل جميع التركيبات والطرق التي تم الكشف عنها والمطالب بها هنا وتنفيذها دون إجراء تجارب لا داعي لها في ضوء الكشف الحالي. بينما تم وصف التكوينات والطرق الخاصة بالاختراع الحالي من حيث النماذج المفضلة ، سيكون من الواضح لأولئك المهرة في المجال أنه يمكن إجراء تغييرات على التركيبات والطرق والخطوات أو تسلسل خطوات الطريقة الموضحة هنا دون الخروج عن مفهوم وروح ونطاق الاختراع. بشكل أكثر تحديدًا ، سيكون من الواضح أن بعض العوامل المرتبطة كيميائيًا وفسيولوجيًا يمكن استبدالها بتلك الموصوفة هنا ، على الرغم من إمكانية تحقيق نفس النتائج أو نتائج مماثلة. كل هذه البدائل والتعديلات المتشابهة الواضحة لمن يمتلكون المهارة في الفن يقصد بها أن تكون ضمن روح ونطاق ومفهوم الاختراع كما هو محدد بواسطة عناصر الحماية الملحقة.
برنارد مارتي ، سي ، كاردوسو ، إف ، وبيكارت ، إم جي. (2004). حقائق وخلافات في العلاج الجهازي لسرطان الثدي النقيلي. طبيب الأورام 9، 617-632.
برينتون ، ج.د. ، كاري ، لوس أنجلوس ، أحمد ، أ.أ ، وكالداس ، سي (2005). التصنيف الجزيئي والتنبؤ الجزيئي لسرطان الثدي: جاهز للتطبيق السريري؟ J كلين أونكول 23 ، 7350-7360.
تشان ، إس ، ديفيدسون ، إن ، جوزيتيتي ، إي ، إردكامب ، إف ، بلوزانسكا ، إيه ، أزارنيا ، إن ، ولي ، إل دبليو. (2004). تجربة المرحلة الثالثة من دوكسوروبيسين ليبوسومال وسيكلوفوسفاميد مقارنة مع إبيروبيسين وسيكلوفوسفاميد كعلاج أولي لسرطان الثدي النقيلي. آن أونكول 15 ، 1527-1534.
شبيل ، ج ، بندال ، ص.ب ، إيدفال ، آي ، وفيرنو م. (2003). مقارنة بين المقايسة المناعية والكيميائية الحيوية لمستقبلات الستيرويد في الجمعيات السريرية الأولية لسرطان الثدي وأسباب التناقضات. اكتا أونكول 42 ، 719-725.
إينيو ، أ. ، بالميري. F.M. ، وبيريز ، E.A. (2005). الإدارة الأسبوعية للدوسيتاكسيل والباكليتاكسيل في سرطان الثدي النقيلي أو المتقدم. دكتور اورام 10، 665-685.
فيلجنر ، جيه إتش ، كومار ، آر ، سريدهار ، سي إن ، ويلر ، سي جي ، تساي ، واي جي ، بوردر ، آر ، رامزي ، بي ، مارتن ، إم ، وفيلجنر ، بي إل. (1994). تحسين توصيل الجينات ودراسات الآلية بسلسلة جديدة من تركيبات الدهون الموجبة. جي بيول كيم 269 ، 2550-2561.
جراديشار ، و. (2004). تاموكسيفين - ماذا بعد؟ دكتور اورام 9، 378-384.
Kallioniemi، O.P.، Kallioniemi، A.، Kurisu، W.، Thor، A.، Chen، L.C، Smith، HS، Waldman، F.M.، Pinkel، D.، and Gray، J.W. (1992). تم تحليل تضخيم ERBB2 في سرطان الثدي عن طريق التهجين في الموقع. Proc Natl Acad Sci USA 89 ، 5321-5325.
Keller ، AM ، Mennel ، R.G. ، Georgoulias ، V.A. ، Nabholtz ، J.M. ، Erazo ، A. ، Lluch ، A. ، Vogel ، CL ، Kaufmann ، M. ، von Minckwitz ، G. ، Henderson ، I.C. ، et al. (2004). المرحلة الثالثة العشوائية من تجربة الدوكسوروبيسين الشحمي pegylated مقابل vinorelbine أو mitomycin C plus فينبلاستين في النساء المصابات بسرطان الثدي المتقدم المقاوم للحرارة. J كلين أونكول 22 ، 3893-3901.
O "Shaughnessy، J. (2005). تمديد البقاء على قيد الحياة مع العلاج الكيميائي في سرطان الثدي النقيلي ، طبيب الأورام 10 ملحق 3 ، 20-29.
Prowell ، T.M. ، و Davidson ، N.E. (2004). ما هو دور استئصال المبيض في علاج سرطان الثدي الأولي والنقلي اليوم؟ طبيب الأورام 9 ، 507-517.
شالر ، جي ، إيفرز ، ك. ، بابادوبولوس ، إس ، إيبرت ، إيه ، وبوهلر ، هـ. (2001). الاستخدام الحالي لاختبارات HER2. آن أونكول 12 ملحق 1 ، S97-100.
سلامون ، دي جي ، كلارك ، جي إم ، وونغ ، إس جي ، ليفين ، دبليو جي ، أولريش ، إيه ، وماكغواير ، دبليو إل. (1987). سرطان الثدي البشري: ارتباط الانتكاس والبقاء مع تضخيم الجين الورمي HER-2 / neu. العلوم 235 ، 177-182.
Solodin ، I. ، Brown ، CS ، Bruno ، MS ، Chow ، C.Y. ، Jang ، E.H. ، Debs ، R.J. ، and Heath ، T.D. (1995). سلسلة جديدة من مركبات الإيميدازولينيوم البرمائية لتوصيل الجينات في المختبر وفي الجسم الحي. الكيمياء الحيوية 34 ، 13537-13544.
Sorlie، T.، Perou، C.M.، Tibshirani، R.، Aas، T.، Geisler، S.، Johnsen، H.، Hastie، T.، Eisen، MB، van de Rijn، M.، Jeffrey، SS، et آل. (2001). تميز أنماط التعبير الجيني لسرطان الثدي الفئات الفرعية للورم مع الآثار السريرية. بروك ناتل أكاد سسي USA 98 ، 10869-10874.
Sotiriou، C.، Neo، S.Y.، McShane، L.M.، Korn، E.L.، Long، P.M.، Jazaeri، A.، Martiat، P.، Fox، S.B.، Harris، A.L.، and Liu، E.T. (2003). تصنيف سرطان الثدي والتشخيص بناءً على ملامح التعبير الجيني من دراسة سكانية. Proc Natl Acad Sci USA 100 ، 10393-10398.
Yamashita ، H. ، Yando ، Y. ، Nishio ، M. ، Zhang ، Z. ، Hamaguchi ، M. ، Mita ، K. ، Kobayashi ، S. ، Fujii ، Y. ، and Iwase ، H. (2006). التقييم المناعي الكيميائي لحالة مستقبلات الهرمون للتنبؤ بالاستجابة لعلاج الغدد الصماء في سرطان الثدي النقيلي. سرطان الثدي 73 ، 74-83.
1. استخدام مستحضر شحمي كاتيوني يحتوي على الأقل على شحوم كاتيونية ، وعامل مضاد ، واختياريًا على الأقل دهنيًا محايدًا و / أو أنيونيًا ، لتحضير تركيبة صيدلانية لعلاج مستقبل الإستروجين السلبي (ER) الثدي السرطان) ، مستقبلات البروجسترون (PgR) ومستقبل عامل النمو البطاني من النوع 2 (HER-2) في البشر أو الحيوانات.
2. استخدم وفقًا لعنصر الحماية 1 ، حيث يحتوي المستحضر الشحمي الموجب المحدد على دهون كاتيونية واحدة على الأقل بكمية من حوالي 30 مول٪ إلى حوالي 99.9 مول٪ ، عامل مضاد للمول بمقدار 0.1 مول على الأقل. ٪ ، واختيارياً ، على الأقل دهن محايد و / أو أنيوني بكمية من حوالي 0 مول.٪ إلى حوالي 70 مول.٪.
3. الاستخدام وفقًا لعنصر الحماية 1 ، حيث يكون العامل المضاد للمضادات المذكورة عبارة عن تاكسين ، ويفضل باكليتاكسيل أو أحد مشتقاته.
4 - الاستخدام وفقًا لعنصر الحماية 1 أو 2 ، حيث يحتوي المستحضر الحويصلي الموجب المذكور على DOTAP (أملاح N - N ، N ، N-trimethylammonium ، مثل كبريتات الميثيل) ، DOPC (1،2-dioleoyl-phosphatidylcholine أو 1،2-dioleoyl - sp-glycero-3-phosphatidylcholine) وباكليتاكسيل.
5. استخدم وفقًا للمطالبة 1 لإعطاء جرعة علاجية فعالة مرة واحدة على الأقل في الأسبوع.
6. استخدم وفقًا للمطالبة 1 لإعطاء جرعة علاجية فعالة مرة أو مرتين في الأسبوع.
7. استخدم وفقًا لعنصر الحماية 1 لإعطاء جرعة واحدة من 1 مجم / م 2 إلى 50 مجم / م 2 لكل إدارة.
8. استخدم وفقًا لعنصر الحماية 1 لإعطاء جرعة وحيدة من 20 مجم / م 2 إلى 50 مجم / م 2 لكل إدارة ، ويفضل 22 مجم / م 2 أو 44 مجم / م 2.
9. استخدم طبقًا للمطالبة رقم 1 للإعطاء بجرعة وحيدة مقدارها 44 مجم / م 2 مرتين في الأسبوع.
10. الاستخدام وفقًا لعنصر الحماية 1 ، حيث تكون التركيبة مخصصة للعلاج المركب المتزامن أو المنفصل أو المتسلسل مع جرعة فعالة من عامل نشط واحد على الأقل و / أو حرارة و / أو إشعاع.
11. الاستخدام وفقًا لعنصر الحماية 10 ، حيث يتم تضمين العامل النشط الآخر في التركيبة على شكل تركيبة غير دهنية.
12. الاستخدام وفقًا لعنصر الحماية 11 ، حيث يكون العامل النشط الإضافي المذكور عاملًا سامًا للخلايا أو عامل تثبيط للخلايا ، مثل عامل له نشاط أو نشاط مضاد للورم ضد الخلايا البطانية ، أو عامل علاج كيميائي ، أو عامل فعال من الناحية المناعية ، وهو مركب يقلل أو يزيل تفاعلات فرط الحساسية ، أو المحسس الكيميائي.
13. الاستخدام وفقًا لعنصر الحماية 11 ، حيث يتم اختيار العامل النشط الإضافي المذكور من عوامل مضادة للأورام ، ولا سيما العوامل المضادة للمضادات الشبيهة بالتاكسين مثل باكليتاكسيل أو مشتقاته ، وعوامل الألكلة ، ولا سيما المركبات المحتوية على البلاتين مثل سيسبلاتين أو كاربوبلاتين ، وعوامل DNA توبويزوميراز مثبطات مثل كامبتوثيسين ، أنثراسيكلين مثل دوكسوروبيسين ، مضادات الأيض RNA / DNA ، ولا سيما 5-فلورويوراسيل ، جيمسيتابين أو كابسيتابين.
14- يستخدم وفقاً للمطالبة 10 لإدارة التركيبة بجرعة أسبوعية من 20 مجم / م 2 إلى 50 مجم / م 2 ولإعطاء تصنيف غير شحمي بجرعة أسبوعية من 20 مجم / م 2 إلى 100 مجم / م 2 2.
15. استخدم وفقًا للمطالبة 10 لإدارة التركيبة وعامل إضافي آخر مرة واحدة في الأسبوع.
16. الاستخدام وفقًا للمطالبة 10 لإدارة التركيبة مرة واحدة في الأسبوع بجرعة حوالي 22 مجم / م 2 ولإعطاء باكليتاكسيل غير دهني أو مشتق منه مرة واحدة في الأسبوع بجرعة حوالي 70 مجم / م 2.
17. الجمع
(أ) مستحضر ليبوزوم كاتيوني يشتمل على دهون كاتيونية واحدة على الأقل بكمية من حوالي 30 مول٪ إلى حوالي 99.9 مول٪ ، وتصنيف بكمية لا تقل عن 0.1 مول٪ ، وما لا يقل عن واحد محايد و / أو دهن أنيوني بكمية من حوالي 0 مول.٪ إلى حوالي 70 مول.٪ ، و
(ب) مستحضر غير شحمي يحتوي على عامل مضاد للمضادات للإعطاء المتزامن و / أو المنفصل و / أو المتتابع للإنسان أو الحيوان لعلاج السرطان.
يتعلق الاختراع بمركبات ممثلة بالصيغة العامة (I): وأملاحها المقبولة صيدلانيًا ، حيث Ar عبارة عن مجموعة فينيل مستبدلة ببيبرازين أو بنزو [د] ثيازول ، بشق فينيل متصل بـ B ، علاوة على ذلك ، بيبرازين أو بنزو [د] يمكن عدم استبدال الثيازول أو استبداله ببدائل مختارة من ألكيل أو أسيتيل ؛ B هو -O- ؛ R1 هيدروجين. R2 هي S (O) 2 R4 أو C (O) (CH2) n-C (O) أو 5 ؛ R3 عبارة عن هالة ؛ R4 هو أريل قد لا يتم استبداله أو استبداله ببدائل مختارة من المجموعة التي تتكون من هالو ، ألكيل ، فلورو ألكيل ، ألكوكسي وثلاثي فلورو ميثوكسي ؛ R5 هو هيدروجين. n عدد صحيح من 1 إلى 3.
يتعلق الاختراع بالأدوية ويتعلق بتوليفة مصممة لمنع نمو الخلايا السرطانية ، بما في ذلك مركب سام للخلايا منتقى من مركبات كامبتوثيسين ؛ مضادات الأيض. قلويدات فينكا تاكسانات. مركبات البلاتين مثبطات توبويزوميراز 2 ؛ ومجموعات من اثنين أو أكثر من هذه الفئات ، أو مثبط نقل الإشارة المختار من الأجسام المضادة التي تستهدف مستقبلات EGPR ؛ مثبطات EGFR التيروزين كيناز ؛ الأجسام المضادة التي تستهدف نظام مستقبلات VEGF / VEGF ؛ مثبطات PDGFR. مثبطات راف ومثبطات انتقال RKB بكمية فعالة ومركب من الصيغة (IV).
علاج سرطان الثدي السلبي ثلاثي المستقبلات
دراسة كيميائية مناعية معيارية: حالة المستقبل في سرطان الثدي (PR ، ER ، ki67 ، Her2 neu). يتم إجراؤه فقط في حالة وجود تحضير مجهري جاهز على شريحة وعينة من الأنسجة في كتلة بارافين.
المرادفات الروسية
دراسة IHC (RE ، RP ، Her2 / neu ، Ki-67) ، التحليل المناعي الكيميائي لحالة مستقبلات سرطان الثدي.
المرادفات الإنجليزية
IHC (ImmunoHistoChemistry) اختبار لحالة مستقبلات سرطان الثدي (ER ، PR ، HER2 ، Ki67) ، HER2 overexpression by IHC ، مستقبلات هرمون الاستروجين ، مستقبلات البروجسترون ، ER وحالة العلاقات العامة ، هرمون الاستروجين وحالة مستقبلات البروجسترون.
طريقة البحث
طريقة المناعية.
ما هي المواد الحيوية التي يمكن استخدامها للبحث؟
كتلة البارافين مع خزعة من تكوين الثدي. الغزل والنسيج الورم الأساسييمكن الحصول عليها عن طريق الخزعة الأساسية ، وكذلك القطع الجراحي والاستئصال التدخلات الجراحية. يمكن أخذ الأنسجة من جدار الصدر أو العقد الليمفاوية الإقليمية أو الأعضاء البعيدة لأخذ خزعة للكشف عن النقائل.
معلومات عامة عن الدراسة
تستند المبادئ والاستراتيجيات الحديثة لعلاج سرطان الثدي ، من بين أمور أخرى ، إلى نتائج تقييم حالة المستقبل والقدرة التكاثرية للخلايا السرطانية. تتمتع الخلايا السرطانية بالقدرة على إنتاج بروتينات خاصة ووضعها على سطحها - مستقبلات ، يؤدي تحفيزها إلى إطلاق انقسام الخلايا ونمو الورم. هذه المستقبلات قادرة على الارتباط بمواد موجودة عادة في الجسم ولا ترتبط في البداية بتطور ورم خبيث. وفقًا للإرشادات السريرية الحالية ، فإن وجود المستقبلات التالية على الخلايا السرطانية مهم لسرطان الثدي ، وتسمى مجموعات مختلفة منها حالة المستقبلات:
مستقبلات لهرمونات الاستروجين والبروجسترون إيه ،العلاقات العامة). تعتمد نسبة كبيرة من أورام الثدي على الهرمونات ، أي أن نموها يدعمه ويحفزه الاستروجين والبروجسترون. تستجيب الأورام ذات حالة مستقبلات هرمونية إيجابية بشكل جيد للعلاج بمثيلاتها الهرمونية (تاموكسيفين) ، التي تمنع المستقبلات المقابلة - ترتبط بها ، ولكنها لا تسبب تنشيط العمليات داخل الخلايا وتمنع المستقبل من الارتباط بالهرمونات لاحقًا. وبالتالي ، فإن دراسة إنتاج الورم لـ ER و PR تجعل من الممكن تحديد حساسيته لهذه الأدوية.
مستقبل النوع 2 لمستقبل عامل نمو البشرة البشري 2 HER2 / neu). في خلايا بعض أورام الثدي ، هناك زيادة في إنتاج هذا البروتين المستقبلي ، والذي عندما يقترن بعامل نمو طبيعي ، يبدأ عملية الانقسام في الخلية السرطانية. يتراوح العدد الإجمالي للمرضى المصابين بسرطان الثدي الإيجابي HER2 من 15٪ إلى 20٪. إن تحديد HER2 / neu ليس ذا قيمة تنبؤية فقط (عادةً ما تتطور هذه الأورام بشكل أسرع ولديها تطور سريري أكثر قوة) ، ولكنه يسمح لك أيضًا بتقييم إمكانية استخدام الأدوية المستهدفة - الأجسام المضادة أحادية النسيلة لمستقبل HER2 - تراستوزوماب (هيرسيبتين) ) ، لاباتينيب ، بيرتوزوماب. بالإضافة إلى ذلك ، فإن الأورام الإيجابية HER2 تقاوم عقار تاموكسيفين.
النشاط التكاثري هو مؤشر على قدرة الخلايا السرطانية على الانقسام إلى أجل غير مسمى ، وهو العامل الرئيسي في العدوانية البيولوجية للورم. يصاحب عملية الانقسام ظهور بروتينات معينة في الخلية ، أحدها كي -67. لا يتم إنتاجه في الخلايا أثناء الراحة ، مما يسمح باستخدامه كعلامة على نشاط تكاثر الورم. إن تحديد مستوى Ki-67 له قيمة تنبؤية مهمة ، حيث أن الأورام من الخلايا الأقل نضجًا والمتباينة لها أعلى نشاط تكاثر.
يمكن الكشف عن جميع العلامات المذكورة أعلاه عن طريق الفحص الكيميائي المناعي للخزعة أو المواد الجراحية للورم. للتحليل ، يتم قطع الأجزاء الرفيعة من كتلة البارافين النهائية باستخدام ميكروكنيف خاص ، يتم بعد ذلك ربطه بشرائح زجاجية وملطخة بأصباغ روتينية بحيث يمكن تمييز الخلايا عن بعضها البعض وعن المادة بين الخلايا. ثم يتم تلطيخ الأقسام الموجودة على الشرائح بمحاليل الأجسام المضادة المسمى بعلامات الفلورسنت الخاصة بأحد المستقبلات المدروسة. إذا كان المستقبل المرغوب موجودًا في الخلية السرطانية ، فإن الأجسام المضادة ترتبط به ، وعند عرض الزجاج تحت مجهر خاص ، يمكن رؤية الفلورة ، مما يشير إلى نتيجة اختبار إيجابية. بالإضافة إلى ذلك ، عند عرض قسم ، سيتمكن أخصائي علم التشكل من رؤية أن العلامة الملطخة موجودة في النواة أو المادة الخلوية أو غشاء الخلايا السرطانية. يتوافق عدد محاليل الجسم المضاد المستخدمة مع عدد العلامات التي تم فحصها في العينة. تكمن درجة التألق والنسبة المئوية للخلايا التي يوجد بها أساس تفسير نتائج التحليل الكيميائي المناعي ويتم وصفها بمزيد من التفصيل في القسم المقابل.
ما هو استخدام البحث؟
- لتحديد حالة مستقبلات الهرمون ودرجة النشاط التكاثري لسرطان الثدي لتقييم التشخيص وإضفاء الطابع الفردي على العلاج ، بما في ذلك تحديد المؤشرات لتعيين العلاج الموجه.
- بناءً على نتائج الكشف عن المستقبلات الهرمونية ، يتم تحديد مدى ملاءمة استخدام مضادات الاستروجين ، ويتم تحديد مستقبل HER2 بواسطة الأدوية المستهدفة المضادة لـ HER2. إن الغياب الواضح لهذه العلامات يجعل من الممكن تجنب وصف علاج واضح غير فعال. يعتبر المؤشر المرتفع للنشاط التكاثري ، فضلاً عن حالة المستقبل السلبية ، في الغالب ، مؤشرًا على إضافة أدوية تثبيط الخلايا إلى العلاج.
متى يتم تحديد موعد الدراسة؟
- في ظل وجود سرطان ثدي تم التحقق منه تشريحياً - أورام مشخصة حديثًا ومتكررة ونقائل.
ماذا تعني هذه النتائج؟
عند تفسير نتائج التحديد المناعي الكيميائي حالة مستقبلات هرمونات الستيرويد(هرمون الاستروجين والبروجسترون) في أورام الثدي ، من الضروري تقييم ليس فقط النسبة المئوية للخلايا الملطخة بالأجسام المضادة ، ولكن أيضًا شدة التلوين. تؤخذ هاتان المعلمتان في الاعتبار في مقياس Allred ، حيث تقدر النسبة المئوية للخلايا الإيجابية من 0 إلى 5 نقاط ، وتكون كثافة التلوين من 0 إلى 3. مجموع المؤشرين هو النتيجة النهائية ، والتي تحدد إيجابية الورم حسب حالة المستقبل: 0-2 سلبية ، 3- 8 إيجابية. النتيجة الإجمالية 3 على هذا المقياس تتوافق مع 1-10٪ من الخلايا المصبوغة وهي أدنى نتيجة إيجابية عندما يكون العلاج الهرموني فعالاً.
في بعض الأحيان يتم تحديد حالة المستقبل فقط من خلال النسبة المئوية للخلايا ذات النوى الملطخة. في مثل هذه الحالات ، توصي NCCN بأن تُعتبر جميع الأورام التي تحتوي على أكثر من 1٪ من الخلايا الإيجابية إيجابية.
عند تفسير اللون مستقبلHER2 /جديديؤخذ في الاعتبار تلطيخ الغشاء فقط (تلطيخ غشاء الخلية) ، والذي يتم تقييمه على مقياس من 0 إلى +3:
تعتبر نتيجة 0 و +1 سلبية HER2 ؛
2 - النتيجة الحدودية ، والتي ، وفقًا للدراسة الكيميائية المناعية ، من المستحيل الحكم على وجود مستقبلات HER2-neu على سطح الخلية ، ودراسة FISH أو CISH ضرورية ؛
3 – نتيجة ايجابية- سيكون العلاج الموجه بالأدوية المضادة لـ HER2 فعالاً.
وفقًا لتصنيف St. إجماع غالن (2009) ، يعتبر مؤشر منخفض للنشاط التكاثري المستوى Ki-67أقل من 15٪ ، متوسط - 16-30٪ ، وعالي - أكثر من 30٪.
ما الذي يمكن أن يؤثر على النتيجة؟
- جودة كتل البارافين المقدمة ، خبرة ومؤهلات أخصائي علم الأمراض ، لأن الطريقة الكيميائية المناعية ليست موحدة بشكل كامل وتقييم نتائجها غير موضوعي إلى حد ما.
- يجب أن يتم تفسير نتائج الدراسة حصريًا من قبل طبيب من الاختصاص ذي الصلة ، والبيانات المتعلقة بفعالية وملاءمة وصف بعض الأدوية ، اعتمادًا على نتائج الدراسة ، تكون استشارية بحتة بطبيعتها ويمكن مراجعتها مع مراعاة الخصائص الفردية للمريض.
ملاحظات هامة
- في حالة عدم تحديد حالة مستقبلات HER2 / neu (نتيجة دراسة كيميائية مناعية هي 2+) ، يوصى بإجراء دراسة FISH أو CISH ، والتي ستكشف عن فرط نشاط الجين الذي يشفر هذا المستقبل. في حالة عدم توفر هذه الدراسات ، يُسمح بإجراء دراسة كيميائية مناعية ثانية ، ولكن على عينة مختلفة من نسيج الورم.
- هناك عدة مقاييس لتقييم حالة المستقبل لسرطان الثدي ، يجب أن يشير التقرير المخبري إلى المقاييس التي تم استخدامها لتقييم إيجابية الورم في هذه الدراسة، بالإضافة إلى خاصية وصفية لعدد الخلايا الإيجابية ، تلطيخ السمات هياكل الخلاياو السمات المورفولوجيةالخلايا.
الفحص النسيجي لمادة الخزعة لتكوين الغدة الثديية
الفحص الخلوي لثقب الثدي
تحديد حالة ورم HER2 بواسطة FISH
تحديد حالة ورم HER2 بواسطة CISH
من الذي يأمر بالدراسة؟
طبيب الأورام ، أخصائي أمراض الثدي ، طبيب الأورام النسائية.
الأدب
دانا كارمن زها. أهمية الكيمياء الهيستولوجية المناعية في سرطان الثدي. المجلة العالمية لعلم الأورام السريري ، 2014 ؛ 5 (3): 382-392.
إرشادات الممارسة السريرية لـ NCCN في علم الأورام: سرطان الثدي. الإصدار 3.2017-10 نوفمبر 2017. متاح على www.nccn.org.
التشخيصات المخبرية السريرية: المبادئ التوجيهية الوطنية: في مجلدين - T. I / Ed. في. دولجوفا ، في في. مينشيكوف. - م: GEOTAR-Media، 2012. S. 658-660.
في إف سيميجلازوف ، آر إم بالتوييف ، في في في سيميجلازوف ، جي إيه داشيان ، تي يو سيميجلازوفا ، بي في كريفوروتكو ، كيه إس نيكولاييف. توصيات عامةلعلاج سرطان الثدي المبكر Galle-2015 ، مقتبس من قبل خبراء الجمعية الروسية لأطباء أورام الثدي. أورام الجهاز التناسلي للأنثى ، 2015 ؛ 3: 43-60.
التشخيص الكيميائي الهيستولوجي المناعي لحالة مستقبلات سرطان الثدي (PR ، ER ، ki67 ، Her2 neu) هو دراسة لخزعة الأنسجة المسمى بالأجسام المضادة تحت المجهر. يتم إجراء الاختبار لتحديد حالة مستقبل سرطان الثدي.
يتم إجراء دراسات IHC بعد إجراء الفحص النسيجي.
الدراسات المناعية
الدراسات الكيميائية الهيستوكيميائية المناعية هي نوع من الدراسات المورفولوجية للأنسجة التي تم الحصول عليها أثناء الخزعة والموسومة بأجسام مضادة محددة. تعتمد الطريقة على مبدأ التفاعل بين المستضد والجسم المضاد. النسيج الذي فيه عملية مرضيةيعبر عن المستضدات. عندما يتم تطبيق الأجسام المضادة على عينة من الأنسجة ، يتم تكوين مركب مستضد - جسم مضاد. بفضل التسميات ، يصبح متاحًا للتصور. يفحص أخصائي علم الأمراض عدد الخلايا الملطخة بعلامة. يحدد توطين الخلايا والهرمونات ومستقبلاتها والإنزيمات والغلوبولين المناعي ومكونات الخلايا والجينات الفردية في الأنسجة قيد الدراسة.
تحدد الدراسة الكيميائية الهيستولوجية المناعية طبيعة الاضطرابات المناعية. يحدد التحليل المرضى الذين يعانون من التهاب المناعة الذاتية والاستجابة المناعية الذاتية في بطانة الرحم ، والتي تحدد أساليب إدارتهم.
سرطان الثدي (قبل الميلاد) - ورم خبيثأنسجة الثدي الغدية. تحتل RZhM المرتبة الأولى بين جميع الأمراض الخبيثة لدى النساء.
اعتمادًا على وجود العلامات البيولوجية للورم - التعبير عن مستقبلات الهرمون (هرمون الاستروجين و / أو البروجسترون) ، يتم عزل التعبير عن HER2 - سرطان الثدي الإيجابي لمستقبلات الهرمونات ، و HER2 الإيجابي والثلاثي السلبي.
- تتميز أنواع سرطان الثدي HER2 / neu-positive (HER2 +) بالتعبير العالي عن بروتين HER2 / neu ؛
- تتميز أنواع سرطان الثدي HER2 / neu-negative (HER2-) بتعبير منخفض أو عدم وجود HER2 / neu / البروتين
HER2- مستقبل عامل نمو البشرة البشري من النوع 2 ، الموجود في الأنسجة وعادة ما يشارك في تنظيم انقسام الخلايا والتمايز. فائضه على سطح الخلايا السرطانية (فرط التعبير) يحدد النمو السريع غير المنضبط للأورام ، وارتفاع مخاطر الإصابة بالورم الخبيث ، وانخفاض فعالية بعض أنواع العلاج. سرطان الثدي الإيجابي HER2 هو شكل عدواني بشكل خاص هذا المرض، لهذا تعريف دقيقتعتبر حالة HER2 ذات أهمية رئيسية لاختيار أساليب العلاج.
مستقبلات هرمون الاستروجين (ER) ومستقبلات البروجسترون (PR)
هرمون الاستروجين والبروجسترون هما الهرمونان الجنسيان الأنثويان الرئيسيان. يتم إنتاجها بواسطة المبايض وهي المنظمات الرئيسية للجهاز التناسلي للأنثى.
المستقبلات موجودة في أنسجة مختلفة ، بما في ذلك الغدد الثديية والرحم.
مستقبلات هرمون الاستروجين (ER) ومستقبلات البروجسترون (PR) هي مواد ذات طبيعة بروتينية موضعية على سطح خلية الورم. تحت تأثير الهرمونات الجنسية الأنثوية ، تشكل المستقبلات معقدًا يحفز ظهور خلايا سرطانية جديدة. تدمير هذه الآلية هو أساس العلاج الهرموني.
إن التحديد الكيميائي الهيستوكيميائي المناعي لـ ER و PR قادر على إجراء تشخيص تفاضلي لطبيعة الورم ، للكشف عن حساسية الورم للهرمونات. يسمح لك التحليل بتعديل العلاج وتحسينه ، وكذلك تقييم الفعالية.
الأورام التي تحتوي على نسبة عالية من هرمون الاستروجين ومستقبلات البروجسترون متباينة للغاية. لديهم نشاط تكاثري منخفض وتتميز بمسار غير عدواني. تستجيب الأورام التي تحتوي على مثل هذه المعلمات بشكل جيد للعلاج الهرموني ولديها تشخيص جيد. تبلغ فعالية العلاج بالهرمونات حوالي 50٪ للأورام التي تعبر عن مستقبلات الإستروجين و 75٪ للأورام التي تعبر عن مستقبلات لكلا الهرمونين.
إذا كانت الخلايا السرطانية تحتوي على عدد قليل من مستقبلات هرمون الاستروجين ، العلاج بالهرموناتعادة غير فعالة. الاستثناء هو عندما تعبر الخلايا السرطانية عن مستقبلات البروجسترون فقط. مع هذا الخيار ، يكون العلاج الهرموني فعالاً في 10٪ من هؤلاء المرضى.
كي -67
Ki -67 هو علامة على النشاط التكاثري. يتم التعبير عن المستضد فقط أثناء انقسام الخلية ؛ خلال فترة الخمول ، لا توجد العلامة.
يسمح لك المؤشر بفهم ما إذا كان المرض في المرحلة النشطة أو مغفرة.
مؤشرات لدراسة IHC
- سرطان الثدي
يتم تحديد التحضير من قبل الطبيب المعالج.
يوصى بإجراء كشط تشخيصي للغشاء المخاطي للرحم في المرحلة المتوسطة والمتأخرة من التكاثر - في اليوم السابع والعاشر من الدورة الشهرية.
مادة الدراسة عبارة عن كتلة بارافين وشرائح زجاجية. إذا كانت المادة عبارة عن عينة نسيجية في محلول فورمالين ، فيجب إجراء خدمة تصنيع زجاج إضافية.
عند إجراء الفحص النسيجي في مختبر طرف ثالث ، من الضروري توفير بروتوكول للفحص النسيجي.
تفسير النتائج
يتم تقديم الإجابة في شكل وصف للإعداد الدقيق والأصباغ المستخدمة والاستنتاج. لا يمكن تفسير النتيجة إلا من قبل الطبيب الذي أرسل الدراسة.
كان الهدف من الدراسة هو دراسة القيمة النذير لحالة مستقبلات الأورام في السرطان المبكرالغدة الثديية (المرحلة الأولى). المواد والأساليب. تحليل بأثر رجعي لتاريخ حالة 1036 مريض بسرطان الثدي المبكر (T1N0M0-stage) الذين تلقوا العلاج في N.N. ن. Blokhin من الأكاديمية الروسية للعلوم الطبية وعيادة RMAPO من 1985 إلى 2009. تمت دراسة القيمة الإنذارية لمستقبلات هرمون الاستروجين (ER) والبروجسترون (PR) و HER2 ، بالإضافة إلى القيمة النذير لفرط التعبير HER2 في سرطان الثدي المبكر ، سواء بمفردها أو بالاشتراك مع مستقبلات هرمون الستيرويد. نتائج. بناءً على مجموعة المستقبلات ، تم تحديد أنواع فرعية كيميائية مناعية لسرطان الثدي: اللمعة A و B ، والسرطان السلبي الثلاثي ، والسرطان مع فرط التعبير HER2. لقد ثبت أن وجود أو عدم وجود مستقبلات هرمون الستيرويد ER و PR في الورم في سرطان الثدي المبكر ليس له قيمة إنذارية مستقلة. إن الإفراط في التعبير عن HER2 ليس علامة تنبؤية في تحليل البقاء على قيد الحياة بشكل عام ، ولكنه عامل غير مواتٍ للبقاء على قيد الحياة بدون تكرار ، سواء من تلقاء نفسه أو بالاشتراك مع مستقبلات هرمون الستيرويد.
ينهارسرطان الثدي, حالة مستقبلات الورم العلاقات العامة هير 2, الأنواع الفرعية المناعية الكيميائية لسرطان الثدي
العنوان المختصر: https: // website / 14316692
IDR: 14316692
فهرس القيمة التنبؤية لحالة مستقبلات الورم في سرطان الثدي المبكر
- آلان س. كوتس ، ماركو كوليوني ، آرون جولدهيرش. هل العلاج الكيميائي المساعد مفيد للنساء المصابات بسرطان الثدي اللمعي؟ مجلة علم الأورام السريري 2012 ؛ 30: 1-4.
- Islam T. و Matsuo K. و Ito H. و Hosono S. و Watanabe M. و Iwata H. و Tajima K. و Tanaka H. عوامل الخطر الإنجابية والهرمونية لسرطان الثدي اللمعي و HER2-overexpressing و الثلاثي السلبي في اليابانية نحيف. آن أونكول 2012 سبتمبر ؛ 23 (9): 2435-2441.
- Kwon M.J.، Park S.، Choi J.Y.، Oh E.، Kim Y.J.، Park Y.H.، Cho E.Y.، Kwon M.J.، Nam S.J.، Im Y.H.، Shin Y.K.، Choi Y.L. الأهمية السريرية للتعبير المفرط لـ CD151 في الأنواع الفرعية لسرطان الثدي الغازي. Br J السرطان 2012 فبراير 28 ؛ 106 (5): 923-930.
- Xie W. و Yang J. و Cao Y. و Peng C. و Ning H. و Zhang F. و You J. ورم بيول 2012 فبراير ؛ 33 (1): 63-71.
- Oliveira-Costa J.P.، Zanetti J.S.، Silveira G.G.، Soave D.F.، Oliveira L.R.، Zorgetto V.A.، Soares F.A.، Zucoloto S.، Ribeiro-Silva A. تشخيص باثول 2011 8 أغسطس ؛ 6:73.
- Kim S.R.، Paik S. Genomics من العلاج المساعد لسرطان الثدي. السرطان J 2011 نوفمبر - ديسمبر ؛ 17 (6): 500-504.
- Lu M. ، Li B. ، Li Y. ، Mao X. ، Yao F. ، Jin F. الدور التنبئي للأنواع الفرعية الجزيئية في الاستجابة للعلاج الكيميائي الجديد في مرضى سرطان الثدي في شمال شرق الصين. الآسيوية باك J السرطان السابق 2011 ؛ 12 (9): 2411-2417.
- Cheang MC، Chia S.K.، Voduc D.، Gao D.، Leung S.، Snider J.، Watson M.، Davies S.، Bernard PS، Parker JS، Perou CM، Ellis M.J.، Nielsen T.O. مؤشر Ki67 ، وحالة HER2 ، والتشخيص لمرضى سرطان الثدي اللمعي ب. J Natl Cancer Inst 2009 20 مايو ؛ 101 (10): 736-750.
- Pazaiti A.، Fentiman I.S. سرطان الثدي النمط الظاهري القاعدية: الآثار المترتبة على العلاج والتشخيص. صحة المرأة (لوند إنجل) 2011 مارس ؛ 7 (2): 181-202.
- تران ب ، بيدارد ب. سرطان الثدي Luminal-B وأهداف علاجية جديدة. علاج سرطان الثدي 2011 30 نوفمبر ؛ 13 (6): 221.
- Arnes J.B.، Bgin L.R.، Stefansson I.، Brunet JS، Nielsen T.O.، Foulkes W.D.، Akslen L.A. التعبير عن مستقبلات عامل نمو البشرة فيما يتعلق بحالة BRCA1 ، والعلامات الشبيهة بالقاعدة والتنبؤ بسرطان الثدي. J كلين باثول 2009 فبراير ؛ 62 (2): 139-144.
- جوكالب أ. ، تراينا ت. سرطان الثدي الثلاثي السلبي: خيارات علاجية مساعدة. Chemother Res Pract 2011 ؛ تم العثور على R. 696208.
- كولينز إل. إن تعبير مستقبلات السيتوكيراتين القاعدية وعامل نمو البشرة لا ينبئ بحالة طفرة BRCA1 في النساء المصابات بسرطان الثدي الثلاثي السلبي. أنا J سورج باثول 2009 يوليو ؛ 33 (7): 1093-1097.