. فصل دوم
تولید مثل سلولی. چالش ها و مسائل تکثیر سلولیدر پزشکی
2.1. چرخه زندگی یک سلول
تئوری سلولی بیان می‌کند که سلول‌ها از سلول‌ها با تقسیم اصلی به وجود می‌آیند. این موقعیت تشکیل سلول ها را از مواد غیر سلولی حذف می کند. تقسیم سلولی با تکرار مجدد دستگاه کروموزومی آنها، سنتز DNA در موجودات یوکاریوتی و پروکاریوتی انجام می شود.

زمان وجود یک سلول از تقسیم به تقسیم دیگر سلول یا چرخه حیات نامیده می شود. اندازه آن به طور قابل توجهی متفاوت است: برای باکتری ها 20-30 دقیقه، برای یک کفش 1-2 بار در روز، برای آمیب حدود 1.5 روز است. سلول های چند سلولی نیز توانایی های متفاوتی برای تقسیم دارند. در جنین زایی اولیه، آنها به طور مکرر تقسیم می شوند و در بدن بالغ عمدتاً این توانایی را از دست می دهند، زیرا تخصصی می شوند. اما حتی در ارگانیسمی که به رشد کامل رسیده است، بسیاری از سلول‌ها باید تقسیم شوند تا جایگزین سلول‌های فرسوده شوند که دائماً از بین می‌روند و در نهایت، سلول‌های جدید برای بهبود زخم‌ها مورد نیاز است.

بنابراین، در برخی از جمعیت های سلولی، تقسیم باید در طول زندگی رخ دهد. با در نظر گرفتن این موضوع، تمام سلول ها را می توان به سه دسته تقسیم کرد:

1. تا زمانی که کودک متولد می شود، سلول های عصبی به حالت بسیار تخصصی می رسند و توانایی تولید مثل را از دست می دهند.در طول انتوژنز، تعداد آنها به طور مداوم کاهش می یابد. این شرایط یک جنبه خوب نیز دارد. اگر سلول های عصبی تقسیم شوند، عملکردهای عصبی بالاتر (حافظه، تفکر) مختل می شود.

2. دسته دیگری از سلول ها نیز بسیار تخصصی هستند، اما به دلیل لایه برداری مداوم، سلول های جدید جایگزین می شوند و این عملکرد توسط سلول های هم ردیف، اما هنوز تخصصی نشده و توانایی تقسیم را از دست نداده اند، انجام می دهند. به این سلول ها سلول های نوساز می گویند. به عنوان مثال سلول های اپیتلیوم روده که دائماً در حال تجدید هستند، سلول های خونساز. حتی سلول ها بافت استخوانیمی تواند از موارد غیر تخصصی تشکیل شود (این را می توان در طول بازسازی ترمیمی شکستگی های استخوان مشاهده کرد). جمعیت سلول های غیر تخصصی که توانایی تقسیم را حفظ می کنند معمولاً سلول های بنیادی نامیده می شوند.

3. دسته سوم سلول ها استثنا هستند، زمانی که سلول های بسیار تخصصی تحت شرایط خاصی می توانند وارد چرخه میتوزی شوند. ما در مورد سلول هایی صحبت می کنیم که طول عمر بالایی دارند و پس از رشد کامل، تقسیم سلولی به ندرت اتفاق می افتد. به عنوان مثال می توان به هپاتوسیت ها اشاره کرد. اما اگر 2/3 کبد از حیوان آزمایشی خارج شود، در کمتر از دو هفته به اندازه قبلی خود باز می گردد. همان سلول های غددی هستند که هورمون ها را تولید می کنند: در شرایط عادی، تنها تعداد کمی از آنها قادر به تولید مثل هستند و در شرایط تغییر یافته، بیشتر آنها می توانند شروع به تقسیم کنند.

چرخه سلولی به معنای تکرار مکرر رویدادهای متوالی در یک دوره زمانی معین است. به طور معمول، فرآیندهای چرخه ای به صورت گرافیکی به صورت دایره نشان داده می شوند.

چرخه سلولی به دو بخش تقسیم می شود: میتوز و فاصله بین پایان یک میتوز و شروع بعدی - اینترفاز. روش اتورادیوگرافی این امکان را فراهم می کند تا مشخص شود که سلول در مرحله میانی نه تنها وظایف تخصصی خود را انجام می دهد، بلکه DNA را نیز سنتز می کند. این دوره اینترفاز مصنوعی (S) نامیده می شود. تقریباً 8 ساعت پس از میتوز شروع می شود و پس از 7-8 ساعت به پایان می رسد. فاصله بین دوره S و میتوز پیش سنتز (G1 - 4 ساعت) پس از دوره مصنوعی، قبل از خود میتوز - پس سنتز (G2) نامیده می شد. در طول حدود یک ساعت اتفاق می افتد.

بنابراین، چهار مرحله در چرخه سلول فولادی وجود دارد. میتوز، دوره G1، دوره S، دوره G2.

اثبات دوبرابر شدن DNA در فاز اینترفاز به این معنی است که در طی آن سلول نمی تواند وظایف تخصصی را انجام دهد، مشغول ساختن است. ساختارهای سلولی، سنتز مصالح ساختمانیتضمین رشد سلول های دختر، انباشت انرژی صرف شده در طی خود میتوز و سنتز آنزیم های خاص برای همانندسازی DNA. بنابراین، سلول های اینترفاز، برای انجام وظایف خود که توسط برنامه ژنتیکی تجویز شده است (بسیار تخصصی شوند)، باید به طور موقت یا دائم چرخه را در طول دوره G0 ترک کنند، یا در یک G1 طولانی باقی بمانند (تفاوت قابل توجهی در وضعیت سلول ها وجود ندارد. دوره های G0 و G1 ذکر شد، زیرا امکان بازگشت از سلول های G0 در یک چرخه وجود دارد. به ویژه باید توجه داشت که در موجودات بالغ چند سلولی، اکثریت سلول ها در دوره G0 هستند.

همانطور که قبلا ذکر شد، افزایش تعداد سلول ها تنها به دلیل تقسیم سلول اصلی رخ می دهد که قبل از آن مرحله تولید مثل دقیق مواد ژنتیکی، مولکول های DNA، کروموزوم ها انجام می شود.

تقسیم میتوزی شامل حالات سلولی جدید است: کروموزوم های بین فاز، متراکم شده و از قبل تکثیر شده به شکل فشرده کروموزوم های میتوزی عبور می کنند، یک دستگاه میتوزی آکروماتیک تشکیل می شود که در انتقال کروموزوم نقش دارد، کروموزوم ها به قطب های مخالف واگرا می شوند و سیتوکینز رخ می دهد. فرآیند تقسیم غیرمستقیم معمولاً به مراحل اصلی زیر تقسیم می شود: پروفاز، متافاز، آنافاز و تلوفاز. تقسیم مشروط است، زیرا میتوز یک فرآیند پیوسته است و تغییر فازها به تدریج رخ می دهد. تنها مرحله ای که شروع واقعی دارد آنافاز است که در آن

کروموزوم ها شروع به جدا شدن می کنند. مدت زمان فازهای جداگانه متفاوت است (به طور متوسط، پروفاز و تلوفاز - 30-40"، آنافاز و متافاز - 7-15 اینچ). در ابتدای میتوز، یک سلول انسانی حاوی 46 کروموزوم است که هر کدام از 2 نیمه یکسان - کروماتیدها تشکیل شده است (به کروماتید کروموزوم S نیز گفته می شود و کروموزوم متشکل از 2 کروماتید کروموزوم d نامیده می شود).

یکی از قابل توجه ترین پدیده های مشاهده شده در میتوز، تشکیل دوک است. تراز کروموزوم های d را در یک صفحه، در وسط سلول، و حرکت کروموزوم های S به قطب ها را تضمین می کند. دوک توسط سانتریول های مرکز سلول تشکیل شده است. میکروتوبول ها در سیتوپلاسم از توبولین پروتئین تشکیل می شوند.

در دوره G1، هر سلول شامل دو سانتریول است؛ در زمان انتقال به دوره G2، یک سانتریول دختر در نزدیکی هر سانتریول تشکیل می شود و در مجموع دو جفت تشکیل می شود.

در پروفاز، یک جفت سانتریول شروع به حرکت به یک قطب و دیگری به قطب دیگر می کند.

بین جفت سانتریول، مجموعه ای از میکروتوبول های بین قطبی و کروموزومی شروع به تشکیل به سمت یکدیگر می کنند.

در پایان پروفاز، غشای هسته متلاشی می شود، هسته از بین می رود، کروموزوم ها (d) مارپیچی می شوند، دوک به سمت وسط سلول حرکت می کند و کروموزوم های d خود را در فضاهای بین میکروتوبول های دوک می بینند.

در طول پروفاز، کروموزوم‌های D یک مسیر تراکم از ساختارهای نخ مانند به ساختارهای میله‌ای را طی می‌کنند. کوتاه شدن و ضخیم شدن (کروموزوم های d برای مدتی در متافاز ادامه می یابد، در نتیجه کروموزوم های متافاز d چگالی کافی دارند. یک سانترومر به وضوح در کروموزوم ها قابل مشاهده است که آنها را به مساوی یا از هم جدا می کند. شانه های نابرابر، متشکل از 2 کروموزوم S در مجاورت یکدیگر (کروماتیدها). در ابتدای آنافاز، کروموزوم های S (کروماتیدها) شروع به حرکت از صفحه استوایی به سمت قطب می کنند. آنافاز با شکافتن ناحیه سانترومریک هر کروموزوم شروع می شود که در نتیجه دو کروموزوم S هر کروموزوم d به طور کامل از یکدیگر جدا می شوند. به لطف این، هر سلول دختر مجموعه ای یکسان از 46 کروموزوم S دریافت می کند. پس از جداسازی سانترومر، نیمی از 92 کروموزوم S شروع به حرکت به سمت یک قطب و نیمی دیگر به سمت قطب دیگر می کند.

تا به امروز، دقیقاً مشخص نشده است که حرکت کروموزوم ها به قطب ها تحت چه نیروهایی انجام می شود. چندین نسخه وجود دارد:

1. دوک نخ ریسی حاوی رشته های حاوی اکتین (و همچنین سایر پروتئین های ماهیچه ای) است، ممکن است این نیرو به همان روشی ایجاد شود که در سلول های ماهیچه ای.

2. حرکت کروموزوم ها در اثر لغزش ریز لوله های کروموزومی در امتداد میکروتوبول های پیوسته (بین قطبی) با قطبیت مخالف ایجاد می شود (McItosh, 1969, Margolis, 1978).

3. سرعت حرکت کروموزوم توسط میکروتوبول های کینتوکور تنظیم می شود تا از جداسازی منظم کروماتیدها اطمینان حاصل شود. به احتمال زیاد، همه مکانیسم های ذکر شده برای دستیابی به توزیع دقیق ریاضی ماده ارثی به سلول های دختر با هم همکاری می کنند.

در اواخر آنافاز و آغاز تلوفاز، یک انقباض در وسط سلول دراز شروع می شود؛ به اصطلاح شیار شکافی را تشکیل می دهد که با رفتن به عمق، سلول را به دو سلول دختر تقسیم می کند. رشته های اکتین در تشکیل شیار شرکت می کنند. اما با عمیق شدن شیار، سلول‌ها توسط دسته‌ای از ریزلوله‌ها به نام جسم میانی به یکدیگر متصل می‌شوند که بقیه آن‌ها برای مدتی در اینترفاز وجود دارند. موازی با سیتوکینز، از بین رفتن کروموزوم در هر قطب به ترتیب معکوس از سطح کروموزومی به سطح نوکلئوزومی رخ می دهد. در نهایت، ماده ارثی به شکل توده های کروماتین، بسته بندی شده یا متراکم شده، به خود می گیرد. هسته، پوشش هسته، کروماتین اطراف و کاریوپلاسم دوباره تشکیل می شوند. بنابراین، در نتیجه تقسیم سلولی میتوزی، سلول های دختر تازه تشکیل شده با یکدیگر یکسان هستند و کپی سلول مادر هستند که برای رشد، توسعه و تمایز بعدی سلول ها و بافت ها مهم است.
2.2. مکانیسم تنظیم فعالیت میتوزی
حفظ تعداد سلول ها در یک سطح مشخص و ثابت، هموستاز کلی را تضمین می کند. به عنوان مثال، تعداد گلبول های قرمز و گلبول های سفید خون در بدن سالمنسبتاً پایدار است، با وجود این واقعیت که این سلول ها از بین می روند، آنها دائماً دوباره پر می شوند. بنابراین، سرعت تشکیل سلول های جدید باید تنظیم شود تا با سرعت مرگ آنها مطابقت داشته باشد.

برای حفظ هموستاز، لازم است که تعداد سلول‌های تخصصی مختلف در بدن و عملکردهایی که باید انجام دهند تحت کنترل مکانیسم‌های تنظیمی مختلفی باشد که همه اینها را در یک حالت پایدار نگه می‌دارد.

در بسیاری از موارد، سیگنالی به سلول ها داده می شود که باید فعالیت عملکردی خود را افزایش دهند و این ممکن است به افزایش تعداد سلول ها نیاز داشته باشد. به عنوان مثال، اگر محتوای کلسیم در خون کاهش یابد، سلول های غده پاراتیروئید ترشح هورمون را افزایش می دهند و سطح کلسیم به نرمال می رسد. اما اگر رژیم غذایی حیوان فاقد کلسیم باشد، تولید اضافی هورمون باعث افزایش محتوای این عنصر در خون نمی‌شود. در این صورت سلول‌ها غده تیروئیدبه شدت شروع به تقسیم می کنند، به طوری که افزایش تعداد آنها منجر به افزایش بیشتر سنتز هورمون می شود. بنابراین، کاهش یک عملکرد خاص می تواند منجر به افزایش جمعیت سلول هایی شود که این عملکردها را ارائه می دهند.

در افرادی که خود را در کوه‌های بلند می‌بینند، تعداد گلبول‌های قرمز خون به شدت افزایش می‌یابد (در ارتفاع کمتر از 02) تا بدن را تامین کند. مقدار مورد نیازاکسیژن. سلول های کلیه به کاهش اکسیژن واکنش نشان می دهند و ترشح اریتروپویتین را افزایش می دهند که باعث افزایش خون سازی می شود. پس از تشکیل تعداد کافی گلبول قرمز اضافی، هیپوکسی از بین می رود و سلول های تولید کننده این هورمون ترشح آن را تا حد طبیعی کاهش می دهند.

سلول‌هایی که کاملاً تمایز یافته‌اند نمی‌توانند تقسیم شوند، اما همچنان می‌توان تعداد آن‌ها را با سلول‌های بنیادی که از آن منشا گرفته‌اند افزایش داد. سلول های عصبی تحت هیچ شرایطی نمی توانند تقسیم شوند، اما می توانند با افزایش فرآیندهای خود و افزایش ارتباطات بین خود، عملکرد خود را افزایش دهند.

لازم به ذکر است که در افراد بالغ نسبت اندازه کلی اندام های مختلف کم و بیش ثابت می ماند. هنگامی که نسبت موجود اندازه اندام ها به طور مصنوعی مختل می شود، به حالت طبیعی گرایش پیدا می کند (برداشتن یک کلیه منجر به افزایش کلیه دیگر می شود).

یکی از مفاهیمی که این پدیده را توضیح می دهد این است که تکثیر سلولی توسط مواد خاصی به نام کلون تنظیم می شود. فرض بر این است که آنها دارای ویژگی سلولی هستند انواع متفاوت، بافت های اندام. اعتقاد بر این است که کاهش تعداد کلون ها، به عنوان مثال، در طول بازسازی، تکثیر سلولی را تحریک می کند. در حال حاضر این مشکل توسط متخصصان مختلف به دقت بررسی می شود. داده ها به دست آمده است که کیلون ها گلیکوپروتئین هایی با وزن مولکولی 30000 تا 50000 هستند.

2.3. انواع نامنظم تولید مثل سلولی
آمیتوز. تقسیم مستقیمیا آمیتوز، که زودتر از تقسیم میتوز توصیف شده است، اما بسیار کمتر رایج است. آمیتوز تقسیم سلولی است که در آن هسته در حالت بین فاز قرار دارد. در این حالت تراکم کروموزوم و تشکیل دوک اتفاق نمی افتد. آمیتوز به طور رسمی باید منجر به ظهور دو سلول شود، اما اغلب منجر به تقسیم هسته و ظهور سلول های دو یا چند هسته ای می شود.

تقسیم آمیتوتیک با تکه تکه شدن هسته ها شروع می شود و به دنبال آن تقسیم هسته با انقباض (یا انواژیناسیون) انجام می شود. ممکن است تقسیمات متعددی از هسته، معمولاً با اندازه نابرابر (در فرآیندهای پاتولوژیک) وجود داشته باشد. مشاهدات متعدد نشان داده است که آمیتوز تقریباً همیشه در سلول هایی رخ می دهد که منسوخ، تحلیل رفته و قادر به تولید عناصر کامل در آینده نیستند. بنابراین، به طور معمول، تقسیم آمیتوتیک در غشای جنینی حیوانات، در سلول های فولیکولی تخمدان و در سلول های غول پیکر تروفوبلاست رخ می دهد. آمیتوز در فرآیند بازسازی بافت یا اندام (آمیتوز احیا کننده) معنای مثبتی دارد. آمیتوز در سلول های پیر با اختلالاتی در فرآیندهای بیوسنتزی، از جمله همانندسازی، ترمیم DNA و همچنین رونویسی و ترجمه همراه است. در حال تغییر ویژگی های فیزیکوشیمیاییپروتئین های کروماتین هسته های سلولی، ترکیب سیتوپلاسم، ساختار و عملکرد اندامک ها، که مستلزم اختلالات عملکردی در تمام سطوح بعدی - سلولی، بافت، اندام و ارگانیسم است. با افزایش تخریب و محو شدن بازسازی، مرگ طبیعی سلول اتفاق می افتد. آمیتوز اغلب در طی فرآیندهای التهابی و نئوپلاسم های بدخیم (آمیتوز القایی) رخ می دهد.

اندومیتوزهنگامی که سلول ها در معرض موادی قرار می گیرند که میکروتوبول های دوکی را از بین می برند، تقسیم متوقف می شود و کروموزوم ها چرخه تحولات خود را ادامه می دهند: تکثیر، که منجر به تشکیل تدریجی سلول های پلی پلوئید می شود - 4 p. 8 p. و غیره. این فرآیند تبدیل را در غیر این صورت endoreproduction می نامند. توانایی سلول ها برای انجام اندومیتوز در اصلاح گیاهان برای به دست آوردن سلول هایی با مجموعه ای از کروموزوم های متعدد استفاده می شود. برای این منظور از کلشی سین و وین بلاستین استفاده می شود که رشته های دوک آکروماتین را از بین می برد. سلول های پلی پلوئید (و بعداً گیاهان بالغ) متفاوت هستند اندازه های بزرگاندام‌های رویشی از چنین سلول‌هایی بزرگ هستند و مقدار زیادی مواد مغذی دارند. در انسان، اندورتولید در برخی سلول های کبدی و کاردیومیوسیت ها رخ می دهد.

یکی دیگر از نتایج نادرتر اندومیتوز سلول های پلی تنی است. در طی پلیتنی در دوره S، در نتیجه همانند سازی و عدم تفکیک رشته های کروموزومی، ساختار پلیتنی چند رشته ای تشکیل می شود. آنها از نظر اندازه بزرگتر (200 برابر طولانی تر) با کروموزوم های میتوزی متفاوت هستند. چنین سلول‌هایی در غدد بزاقی حشرات دوپتران و در هسته‌های بزرگ مژه‌داران یافت می‌شوند. روی کروموزوم های پلیتن، تورم ها و پف ها (محل رونویسی) قابل مشاهده است - بیانی از فعالیت ژن. این کروموزوم ها مهمترین موضوع تحقیقات ژنتیکی هستند.
2.4. مشکلات تکثیر سلولی در پزشکی
همانطور که مشخص است، پارچه ها با سرعت بالانوسازی سلولی نسبت به بافت هایی که در آن سلول ها به کندی تجدید می شوند، به اثرات جهش زاهای مختلف حساس تر است. با این حال، برای مثال آسیب تشعشعممکن است بلافاصله ظاهر نشود و لزوماً با عمق ضعیف نمی شود، حتی گاهی اوقات به بافت های عمیق بسیار بیشتر از بافت های سطحی آسیب می رساند. هنگامی که سلول ها با اشعه ایکس یا اشعه گاما تابش می کنند، اختلالات فاحشی در چرخه زندگی سلولی رخ می دهد: کروموزوم های میتوزی تغییر شکل می دهند، شکسته می شوند و به دنبال آن اتصال نادرست قطعات رخ می دهد و گاهی اوقات قسمت های جداگانه کروموزوم ها به طور کلی ناپدید می شوند. ناهنجاری های دوک ممکن است رخ دهد (نه دو قطب در سلول، بلکه سه قطب تشکیل می شود)، که منجر به واگرایی ناهموار کروماتیدها می شود. گاهی اوقات آسیب سلولی (دوزهای زیاد تشعشع) آنقدر قابل توجه است که تمام تلاش های سلول برای شروع میتوز ناموفق بوده و تقسیم متوقف می شود.

این اثر پرتو تا حدی کاربرد آن را در درمان تومور توضیح می دهد. هدف از پرتو کشتن سلول‌های تومور در فاز اینترفاز نیست، بلکه باعث می‌شود آنها توانایی خود را برای انجام میتوز از دست بدهند، که رشد تومور را کند یا متوقف می‌کند. تشعشع در دوزهایی که برای سلول کشنده نیست، می‌تواند باعث جهش‌هایی شود که منجر به افزایش تکثیر سلول‌های تغییر یافته و رشد بدخیم می‌شود، همان‌طور که اغلب برای افرادی که با اشعه ایکس کار می‌کردند اتفاق می‌افتاد و از خطر آن اطلاعی نداشتند.

تکثیر سلولی تحت تأثیر بسیاری از مواد شیمیایی از جمله داروها قرار می گیرد. به عنوان مثال، آلکالوئید کلشیسین (که در بنه کلشیکوم موجود است) اولین بود دارو، که درد مفاصل ناشی از نقرس را تسکین می داد. معلوم شد که اثر دیگری نیز دارد - توقف تقسیم با اتصال به پروتئین های توبولین که از آن میکروتوبول ها تشکیل می شود. بنابراین، کلشی سین، مانند بسیاری از داروهای دیگر، از تشکیل دوک جلوگیری می کند.

بر این اساس، آلکالوئیدهایی مانند وینبلاستین و وین کریستین برای درمان انواع خاصی از نئوپلاسم های بدخیم استفاده می شوند و بخشی از زرادخانه داروهای ضد سرطان شیمی درمانی مدرن می شوند. لازم به ذکر است که توانایی موادی مانند کلشیسین در توقف میتوز به عنوان روشی برای شناسایی بعدی کروموزوم ها در ژنتیک پزشکی استفاده می شود.

از اهمیت زیادی برای پزشکی، توانایی سلول های تمایز یافته (و زاینده) برای حفظ پتانسیل خود برای تکثیر است که گاهی منجر به ایجاد تومورهایی در تخمدان ها می شود که در بخشی از آن لایه های سلولی، بافت ها و اندام ها به صورت یک سلول قابل مشاهده هستند. "ماش". لکه های پوستی آشکار می شوند فولیکول های مو، مو، دندان های زشت، تکه های استخوان، غضروف، بافت عصبی، تکه های چشم و غیره که نیاز به مداخله جراحی فوری دارند.

2.5. آسیب شناسی تولید مثل سلولی
ناهنجاری های چرخه میتوزی.. ریتم میتوزی که معمولاً برای نیاز به ترمیم سلول های مرده پیری کافی است، می تواند تحت شرایط پاتولوژیک تغییر کند. کاهش ریتم در بافت های پیر یا ضعیف عروقی مشاهده می شود، افزایش ریتم در بافت ها تحت انواع التهاب، تأثیرات هورمونی، در تومورها و غیره مشاهده می شود.

سلول واحد ابتدایی همه موجودات زنده است. زندگی بیرون از سلول وجود ندارد. تکثیر سلولی تنها از طریق تقسیم سلول اصلی اتفاق می‌افتد که قبل از تولید مثل ماده ژنتیکی آن انجام می‌شود. فعال شدن تقسیم سلولی به دلیل تأثیر عوامل خارجی یا داخلی بر آن اتفاق می افتد. فرآیند تقسیم سلولی از لحظه فعال شدن، تکثیر نامیده می شود. به عبارت دیگر، تکثیر عبارت است از تکثیر سلول ها، یعنی. افزایش تعداد سلول ها (در کشت یا بافت) که از طریق تقسیمات میتوزی رخ می دهد. دوره وجود یک سلول به عنوان چنین، از تقسیم به تقسیم، معمولاً چرخه سلولی نامیده می شود.

مقدمه 3
فصل اول. تکثیر 4
چرخه سلولی 5
تنظیم چرخه سلولی 6
تنظیم کننده های بیرونی تکثیر 7
تنظیم کننده های درون زا تکثیر 7
مسیرهای نظارتی CDK 8
مقررات G1 فاز 10
تنظیم فاز S 11
مقررات G2 فاز 12
تنظیم میتوز 12
آسیب DNA 13
1.10.1 راه های ترمیم شکستگی های دو رشته ای DNA 13
1.10.2 پاسخ سلولی به آسیب DNA و تنظیم آن 14
1.11. بازسازی بافت 15
1.11.1 اشکال بازسازی 16
1.11.2. تنظیم بازسازی بافت 17
فصل دوم. آپوپتوزیس 18
2.1. نشانه های مشخصهآپوپتوز 19
2.2. مکانیسم آپوپتوز 19
2.3. نقش آپوپتوز در محافظت در برابر بیماری های انکولوژیک 20
2.4. تنظیم آپوپتوز 21
مراجع 24

کار شامل 1 فایل می باشد

دانشگاه دولتی آموزشی روسیه به نام A. I. Herzen

دانشکده زیست شناسی

کار دوره

تکثیر سلولی

سن پترزبورگ 2010
فهرست مطالب

معرفی 3

فصل اول. تکثیر 4

1. چرخه سلولی 5
2. تنظیم چرخه سلولی 6
3. تنظیم کننده های بیرونی تکثیر 7
4. تنظیم کننده های درون زا تکثیر 7
5. مسیرهای تنظیم CDK 8
6. تنظیم فاز G1 10
7. تنظیم فاز S 11
8. تنظیم فاز G2 12
9. تنظیم میتوز 12
10. آسیب DNA 13

1.10.1 مسیرهایی برای ترمیم شکستگی های دو رشته ای DNA 13

1.10.2 پاسخ سلولی به آسیب DNA و تنظیم آن 14

1.11. بازسازی بافت 15

1.11.1 اشکال بازسازی 16

1.11.2. تنظیم بازسازی بافت 17

فصل دوم. آپوپتوزیس 18

2.1. علائم مشخصه آپوپتوز 19

2.2. مکانیسم آپوپتوز 19

2.3. نقش آپوپتوز در محافظت در برابر سرطان 20

2.4. تنظیم آپوپتوز 21

کتابشناسی - فهرست کتب 24

معرفی

سلول واحد ابتدایی همه موجودات زنده است. زندگی بیرون از سلول وجود ندارد. تکثیر سلولی تنها از طریق تقسیم سلول اصلی اتفاق می افتد که قبل از تولید مثل ماده ژنتیکی آن انجام می شود. فعال شدن تقسیم سلولی به دلیل تأثیر عوامل خارجی یا داخلی بر آن اتفاق می افتد. فرآیند تقسیم سلولی از لحظه فعال شدن آن نامیده می شودافزایش. به عبارت دیگر، تکثیر - این تولید مثل سلولی است، یعنی. افزایش تعداد سلول ها (در کشت یا بافت) که از طریق تقسیمات میتوزی رخ می دهد. طول عمر یک سلول به عنوان چنین، از تقسیم به تقسیم، معمولا نامیده می شودچرخه سلولی.

در بدن انسان بالغ، سلول های بافت ها و اندام های مختلف توانایی های متفاوتی برای تقسیم دارند. علاوه بر این، با افزایش سن، شدت تکثیر سلولی کاهش می یابد (به عنوان مثال، فاصله بینمیتوزها ). جمعیت هایی از سلول ها وجود دارند که به طور کامل توانایی تقسیم را از دست داده اند. اینها معمولاً سلولهایی هستند که در مرحله پایانی هستندتفکیکمثلا بالغنورون ها، لکوسیت های گرانول خون، کاردیومیوسیت ها . در این رابطه استثناء مصون استسلول های حافظه B و Tکه با قرار گرفتن در مرحله نهایی تمایز، هنگامی که یک محرک خاص به شکل یک محرک قبلی در بدن ظاهر می شود.آنتی ژن ، می توانند شروع به تکثیر کنند. بدن دارای بافت هایی در حال تجدید است - انواع مختلف اپیتلیوم، بافت های خونساز. در چنین بافت هایی مجموعه ای از سلول ها وجود دارد که به طور مداوم تقسیم می شوند و جایگزین انواع سلول های مصرف شده یا در حال مرگ می شوند (به عنوان مثال،سلول های دخمه روده، سلول های لایه بازال اپیتلیوم پوششی، سلول های خونسازمغز استخوان ). همچنین سلول‌هایی در بدن وجود دارند که در شرایط عادی تکثیر نمی‌شوند، اما مجدداً در شرایط خاصی، به ویژه در مواقع ضروری، این خاصیت را به دست می‌آورند.بازسازی بافت ها و اندام ها

فرآیند تکثیر سلولی به شدت توسط خود سلول تنظیم می شود (تنظیم چرخه سلولی، توقف یا کاهش سرعت سنتز).اتوکرین فاکتورهای رشد و گیرنده های آنها) و ریزمحیط آن (عدم تماس تحریک کننده با سلول ها و ماتریکس مجاور، توقف ترشح و/یا سنتز)پاراکرین عوامل رشد). بی نظمی تکثیر منجر به تقسیم سلولی نامحدود می شود که به نوبه خود شروع به توسعه فرآیند انکولوژیک در بدن می کند.

افزایش

عملکرد اصلی مرتبط با شروع تکثیر توسط فرض می شودغشای پلاسماییسلول ها. در سطح آن است که اتفاقاتی رخ می دهد که با انتقال سلول های در حال استراحت به حالت فعال قبل از تقسیم همراه است. غشای پلاسمایی سلول ها به دلیل مولکول های گیرنده واقع در آن، سیگنال های میتوژنیک خارج سلولی مختلف را درک می کند و از انتقال مواد لازم به داخل سلول که در شروع پاسخ تکثیر شرکت می کنند، اطمینان حاصل می کند. سیگنال‌های میتوژنیک می‌توانند تماس بین سلول‌ها، بین سلول و ماتریکس و همچنین برهمکنش سلول‌ها با ترکیبات مختلف باشد که ورود آنها را به داخل تحریک می‌کند.چرخه سلولی که به آنها عوامل رشد می گویند. سلولی که سیگنال میتوژنیک برای تکثیر دریافت کرده است، فرآیند تقسیم را آغاز می کند.

چرخه سلولی

کل چرخه سلولی شامل 4 مرحله است: پیش سنتز (G1)،
مصنوعی (S)، پس سنتزی (G2) و میتوز مناسب (M).
علاوه بر این، یک دوره به اصطلاح G0 وجود دارد که مشخص می کند
حالت استراحت سلولی در دوره G1 سلول ها دارنددیپلوئید
محتوای DNA در هر هسته در این دوره رشد سلولی آغاز می شود
عمدتاً به دلیل تجمع پروتئین های سلولی است که به دلیل
افزایش مقدار RNA در هر سلول علاوه بر این، آماده سازی برای سنتز DNA آغاز می شود. در دوره S بعدی مقدار دو برابر می شود DNA و بر این اساس تعداد کروموزوم ها دو برابر می شود. فاز G2 پس از سنتز نیز پرمیتوتیک نامیده می شود. در این مرحله سنتز فعال رخ می دهد mRNA (RNA پیام رسان). این مرحله توسط خود تقسیم سلولی یا میتوز دنبال می شود.

تقسیم همه سلول های یوکاریوتیمرتبط با تراکم دو برابر (تکرار شده است) کروموزوم ها. در نتیجه تقسیم اینهاکروموزوم ها به سلول های دختر منتقل می شوند. این نوع تقسیم سلول های یوکاریوتی - میتوز (از یونانی mitos - نخ ها) - تنها راه کامل برای افزایش تعداد سلول ها است. فرآیند تقسیم میتوزی به چند مرحله تقسیم می شود: پروفاز، پرومتافاز، متافاز، آنافاز، تلوفاز..

تنظیم چرخه سلولی

هدف مکانیسم‌های تنظیمی چرخه سلولی تنظیم گذر چرخه سلولی به این صورت نیست، بلکه در نهایت اطمینان از توزیع بدون خطا مواد ارثی در طول فرآیند تولید مثل سلولی است. تنظیم تولید مثل سلولی بر اساس تغییر در حالات تکثیر فعال وخواب پرولیفراتیو. عوامل تنظیم کننده که تولید مثل سلولی را کنترل می کنند به دو گروه خارج سلولی (یا برون زا) یا درون سلولی (یا درون زا) تقسیم می شوند.عوامل برون زادر ریزمحیط سلول قرار دارند و با سطح سلول تعامل دارند. به عواملی که توسط خود سلول سنتز می شوند و در داخل آن عمل می کنند، گفته می شود
عوامل درون زا. این تقسیم بسیار خودسرانه است، زیرا برخی از عوامل درون زا بودن در رابطه با سلول تولید کننده آنها، می توانند آن را ترک کرده و به عنوان تنظیم کننده های برون زا روی سلول های دیگر عمل کنند. اگر عوامل تنظیم کننده با همان سلول هایی که آنها را تولید می کنند تعامل داشته باشند، این نوع کنترل اتوکرین نامیده می شود. با کنترل پاراکرین، سنتز تنظیم کننده ها توسط سلول های دیگر انجام می شود.

تنظیم کننده های بیرونی تکثیر

در موجودات چند سلولی، تنظیم تکثیر انواع مختلف سلول به دلیل عمل نه یک عامل رشد، بلکه ترکیبی از آنها اتفاق می افتد. علاوه بر این، برخیعوامل رشدبه عنوان محرک برای برخی از انواع سلول ها، به عنوان بازدارنده در رابطه با سایرین رفتار می کنند. کلاسیکعوامل رشدنمایندگی کندپلی پپتیدها با وزن مولکولی 7-70 کیلو دالتون. تا به امروز، بیش از صد مورد از این عوامل رشد شناخته شده است.

PDGF پلاکت ها PDGF که پس از تخریب دیواره عروقی آزاد می شود، در فرآیندهای تشکیل ترومبوز و بهبود زخم نقش دارد. PDGF یک فاکتور رشد قوی برای خوابیدن استفیبروبلاست ها . همراه با PDGF، فاکتور رشد اپیدرمی کمتر به طور کامل مورد مطالعه قرار گرفته است. EGF ) که همچنین قادر به تحریک تکثیر فیبروبلاست است. اما علاوه بر این، بر روی انواع دیگر سلول‌ها، به‌ویژه بر روی سلول‌ها نیز اثر محرکی داردکندروسیت ها

گروه بزرگی از عوامل رشد هستندسیتوکین ها (اینترلوکین ها، عوامل نکروز تومور, عوامل محرک مستعمرهو غیره.). تمام سیتوکین ها چند منظوره هستند. آنها می توانند پاسخ های پرولیفراتیو را تقویت یا مهار کنند. به عنوان مثال، زیرجمعیت های مختلف لنفوسیت های T CD4+، Th1 و Th2 که طیف متفاوتی از سیتوکین ها را تولید می کنند، نسبت به یکدیگر آنتاگونیست هستند. یعنی سیتوکین های Th1 تکثیر سلول هایی را تحریک می کنند که آنها را تولید می کنند، اما در عین حال تقسیم سلول های Th2 را سرکوب می کنند و بالعکس. بنابراین، بدن به طور معمول تعادل ثابتی از این دو نوع لنفوسیت T را حفظ می کند. برهمکنش فاکتورهای رشد با گیرنده هایشان در سطح سلول منجر به راه اندازی یک آبشار کامل از رویدادها در داخل سلول می شود. در نتیجه فاکتورهای رونویسی فعال می شوند و ژن های پاسخ پرولیفراتیو بیان می شوند که در نهایت تکثیر DNA را آغاز کرده و سلول وارد میتوز می شود.

تنظیم کننده های درون زا چرخه سلولی

در سلول های یوکاریوتی طبیعی، پیشرفت در چرخه سلولی به شدت تنظیم می شود. دلیلبیماری های انکولوژیک تبدیل سلول ها است که معمولاً با نقض مکانیسم های تنظیمی چرخه سلولی همراه است. یکی از نتایج اصلی نقص چرخه سلولی، بی ثباتی ژنتیکی است، زیرا سلول هایی با کنترل چرخه سلولی معیوب توانایی تکثیر و توزیع صحیح خود را از دست می دهند.ژنوم . بی ثباتی ژنتیکی منجر به کسب ویژگی های جدیدی می شود که مسئول پیشرفت تومور هستند.

1. عوامل رشد(ماکروفاژها، لنفوسیت ها، فیبروبلاست ها، پلاکت ها و غیره) - تحریک تکثیر و محدودیت آپوپتوز.

2. کیلون ها- مهارکننده های رشد بافت خاص گلیکوپروتئین.

3. فیبرونکتین-جذب کننده شیمیایی فیبروبلاست

4. لامینین-پروتئین چسبنده اصلی غشاهای پایه

5. سندکانیک پروتئوگلیکان جدایی ناپذیر از غشای سلولی، به کلاژن، فیبرونکتین و ترومبوسپوندین متصل می شود.

6. ترومبوسپوندین- یک گلیکوپروتئین، با syndecan، کلاژن و هپارین کمپلکس تشکیل می دهد و نقش مهمی در تجمع بافت استخوان ایفا می کند.

تشکیل و اجرای اثرات مواد فعال بیولوژیکی (BAS) یکی از حلقه های کلیدی در التهاب است. BAS رشد طبیعی التهاب، شکل گیری تظاهرات عمومی و محلی آن و همچنین نتیجه التهاب را تضمین می کند. به همین دلیل است که مواد فعال بیولوژیکی اغلب به عنوان نامیده می شوند "واسطه های التهابی".

واسطه های التهابی- اینها سیگنال های شیمیایی محلی هستند که در محل التهاب تشکیل، آزاد یا فعال می شوند و در داخل محل نیز عمل کرده و از بین می روند. واسطه های التهابی به عنوان مواد فعال بیولوژیکی مسئول بروز یا حفظ برخی پدیده های التهابی، به عنوان مثال، افزایش نفوذپذیری عروق، مهاجرت و غیره شناخته می شوند.

اینها همان موادی هستند که در شرایط عملکرد طبیعی بدن در آنها تشکیل می شوند اندام های مختلفو بافت ها در غلظت های فیزیولوژیکی، مسئول تنظیم عملکردها در سطح سلولی و بافتی هستند. در طول التهاب، به صورت موضعی آزاد می شوند (به دلیل فعال شدن سلول ها و رسانه های مایع) در مقادیر زیاد، کیفیت جدیدی به دست می آورند - واسطه های التهاب. تقریباً همه واسطه‌ها تعدیل‌کننده التهاب هستند، یعنی می‌توانند شدت پدیده‌های التهابی را افزایش یا کاهش دهند. این به دلیل پیچیدگی تأثیر و تعامل آنها با سلول های تولید کننده این مواد و با یکدیگر است. بر این اساس، اثر یک واسطه می تواند افزایشی (افزودنی)، تقویت کننده (هم افزایی) و تضعیف کننده (آنتاگونیستی) باشد و اثر متقابل واسطه ها در سطح سنتز، ترشح یا اثرات آنها امکان پذیر است.

پیوند میانجی اصلی ترین پیوند در پاتوژنز التهاب است. این تعامل بسیاری از سلول ها - عوامل التهاب، تغییر را هماهنگ می کند فازهای سلولیدر محل التهاب بر این اساس، پاتوژنز التهاب را می توان به عنوان زنجیره ای از فعل و انفعالات بین سلولی متعدد که توسط واسطه ها- تعدیل کننده های التهاب تنظیم می شود تصور کرد.

واسطه های التهابی توسعه و تنظیم فرآیندهای تغییر (شامل تغییر در متابولیسم، پارامترهای فیزیکوشیمیایی، ساختار و عملکرد)، توسعه واکنش های عروقی، ترشح مایع و مهاجرت سلول های خونی، فاگوسیتوز، تکثیر و فرآیندهای ترمیمی در محل التهاب را تعیین می کنند.

اکثر واسطه ها عملکردهای بیولوژیکی خود را با تأثیرگذاری خاص بر گیرنده های سلول های هدف انجام می دهند. با این حال، برخی از آنها فعالیت آنزیمی یا سمی مستقیم دارند (به عنوان مثال، هیدرولازهای لیزوزومی و رادیکال های اکسیژن فعال). عملکرد هر واسطه توسط بازدارنده های مربوطه تنظیم می شود.

پلاسمای خون و سلول های التهابی می توانند به عنوان منابع واسطه های التهابی عمل کنند. مطابق با این، 2 گروه بزرگ از واسطه های التهابی متمایز می شوند: هومورال و سلولی. طنز

واسطه ها عمدتاً توسط پلی پپتیدها نشان داده می شوند که به طور مداوم در خون در حالت غیر فعال در گردش هستند و عمدتاً در کبد سنتز می شوند. این واسطه ها به اصطلاح را تشکیل می دهند "پلی سیستم نگهبان پلاسمای خون." واسطه های سلولیممکن است به صورت د نوو سنتز شوند (مثلاً متابولیت های اسید آراشیدونیک) یا از ذخایر سلولی (مثلاً هیستامین) آزاد شوند. منابع واسطه های سلولی در محل التهاب عمدتا ماکروفاژها، نوتروفیل ها و بازوفیل ها هستند.

از میان واسطه های هومورال التهاب، مهمترین آنها هستند مشتقات مکملدر میان تقریبا 20 پروتئین های مختلفکه در طی فعال شدن کمپلمان تشکیل می شود، قطعات آن C5a، C3a، C3b و کمپلکس C5b-C9 مستقیماً با التهاب مرتبط هستند. در عین حال، C5a و تا حدی C3a واسطه التهاب حاد هستند. C3b عامل بیماری زا را opsonize می کند و بر این اساس چسبندگی ایمنی و فاگوسیتوز را تقویت می کند. کمپلکس C5b-C9 مسئول لیز میکروارگانیسم ها و سلول های پاتولوژیک تغییر یافته است. منبع مکمل پلاسمای خون و تا حدی مایع بافتی است. افزایش عرضه مکمل پلاسما به بافت یکی از اهداف مهم ترشح است. C5a که از آن در پلاسما و مایع بافتی تحت تأثیر کربوکسی پپتیداز N، C5a des Arg و C3a تشکیل شده است، نفوذپذیری وریدهای پس مویرگی را افزایش می دهد. در عین حال، C5a و C3a که آنافیلاتوکسین هستند (یعنی آزاد کننده هیستامین از ماست سل ها)، نفوذپذیری را به طور مستقیم و غیر مستقیم از طریق هیستامین افزایش می دهند. ، به دلیل عوامل نفوذپذیری آزاد شده از گرانولوسیت های پلی مورفونکلئر - آنزیم های لیزوزومی و پروتئین های کاتیونی غیر آنزیمی، متابولیت های اکسیژن فعال انجام می شود. علاوه بر این، C5a و C5a des Arg نوتروفیل ها را جذب می کنند. در مقابل، C3a عملاً هیچ خاصیت کموتاکتیکی ندارد. اجزای فعال مکمل نه تنها هیستامین و محصولات گرانولوسیتی را آزاد می کنند، بلکه اینتریاوکین-1، پروستاگلاندین ها، لکوترین ها، فاکتور فعال کننده پلاکت را نیز آزاد می کنند و با پروستاگلاندین ها و ماده P با هم تعامل دارند.

کینین ها- پپتیدهای وازواکتیو که از کینینوژن ها (آلفا2-گلوبولین ها) تحت تأثیر کالیکرئین ها در پلاسما (برادی کینین غیر پپتید) و در مایع بافتی (دکاپپتید لیزیل برادیکینین یا کالیدین) تشکیل می شوند. عامل محرک برای فعال شدن سیستم کالیکرئین-کینین، فعال شدن فاکتور Hageman (فاکتور انعقاد خون XII) در هنگام آسیب بافتی است که پرکالیکرئین ها را به کالیکرئین تبدیل می کند.

کینین ها با انقباض سلول های اندوتلیال، اتساع شریانی و افزایش نفوذپذیری ورید را واسطه می کنند. آنها ماهیچه صاف وریدها را منقبض می کنند و فشار داخل مویرگ و وریدی را افزایش می دهند. کینین ها از مهاجرت نوتروفیل ها جلوگیری می کنند، توزیع ماکروفاژها را تعدیل می کنند، مهاجرت و میتوژنز لنفوسیت های T و ترشح لنفوکین ها را تحریک می کنند. آنها همچنین تکثیر فیبروبلاست و سنتز کلاژن را افزایش می دهند و بنابراین ممکن است در پدیده های ترمیمی و در پاتوژنز التهاب مزمن مهم باشند.

یکی از مهم ترین اثرات کینین ها فعال شدن رفلکس ها با تحریک انتهای عصبی حسی و در نتیجه واسطه درد التهابی است. کینین ها باعث یا افزایش ترشح هیستامین از ماست سل ها و سنتز پروستاگلاندین ها توسط انواع سلولی می شوند، بنابراین برخی از اثرات اصلی آنها - اتساع عروق، انقباض عضلات صاف، درد - با آزادسازی سایر واسطه ها، به ویژه پروستاگلاندین ها مرتبط است.

فعال شدن فاکتور Hageman نه تنها باعث ایجاد کینین می شود، بلکه باعث انعقاد خون و فیبرینولیز می شود. در این حالت، واسطه هایی مانند فیبرینوپپتیدها و محصولات تجزیه فیبرین تشکیل می شوند که هماترهای قوی هستند. علاوه بر این، فیبرینولیز و تشکیل لخته های خون در عروق ضایعه در هر دو پدیده پاتولوژیک و محافظتی التهاب ضروری است.

از میان واسطه های سلولی، علاقه اصلی است ایکوزانوئیدهازیرا به احتمال زیاد آنها واسطه مرکزی واکنش التهابی هستند. این توسط نگهداری طولانی مدت تولید ایکوزانوئید در ضایعه پشتیبانی می شود اتصال نزدیکبا رویداد کلیدیفرآیند التهابی - نفوذ لکوسیت، اثر ضد التهابی قدرتمند مهارکننده های سنتز آنها.

نقش اصلی در تولید ایکوزانوئیدها در محل التهاب توسط لکوسیت ها، به ویژه مونوسیت ها و ماکروفاژها ایفا می شود، اگرچه آنها تقریباً توسط همه انواع سلول های هسته ای با تحریک دومی تشکیل می شوند. ایکوزانوئیدهای غالب در محل التهاب تقریباً همیشه پروستاگلاندین (PG) E2، لکوترین (LT) B4 و 5-هیدروکسی ایکوزاتترانوئیک اسید (5-HETE) هستند. ترومبوکسان (Tx) A2، PGF2alpha، PGD2، پروستاسیکلین (PG12)، LTC4، LTD4، LTE4، و سایر GETE نیز تشکیل می شوند، البته در مقادیر کمتر.

اثرات اصلی ایکوزانوئیدها بر التهاب، تأثیر آنها بر لکوسیت ها است. PG، Tx و به خصوص LT از جمله کشنده های خون قوی هستند و در نتیجه نقش دارند نقش مهمدر مکانیسم های خودنگهداری نفوذ لکوسیت. خود PG ها نفوذپذیری عروقی را افزایش نمی دهند، اما از آنجایی که گشادکننده عروق قوی هستند، پرخونی و در نتیجه ترشح را افزایش می دهند. LTS4، JITD4، LTE4 نفوذپذیری عروق را با انقباض مستقیم سلول های اندوتلیال افزایش می دهند و LTV4 به عنوان یک واسطه وابسته به نوتروفیل عمل می کند. PG و LT ​​در پیدایش درد التهابی مهم هستند. در عین حال، PGE2 بدون داشتن فعالیت مستقیم درد، حساسیت گیرنده های انتهای عصب درد آوران را به برادی کینین و هیستامین افزایش می دهد. PGE2 یک عامل ضد تب قوی است و تب در هنگام التهاب ممکن است تا حدی به دلیل آزاد شدن آن باشد. PG ها نقش کلیدی در تعدیل فرآیند التهابی، انجام تنظیم دو طرفه ترشح، مهاجرت و دگرانولاسیون لکوسیت ها و فاگوسیتوز دارند. به عنوان مثال، PGE می تواند ایجاد ادم ناشی از هیستامین یا برادی کینین را تشدید کند و برعکس PGF2alpha می تواند آن را ضعیف کند. یک رابطه مشابه بین PGE و PGF2alpha نیز برای مهاجرت لکوسیت اعمال می شود.

طیف وسیعی از تعاملات با سایر واسطه های التهابی مشخصه RT است. آنها در ارتباط با اسپاسم برونش با هیستامین، استیل کولین، PG و Tx تعامل دارند و آزادسازی PG و Tx را تحریک می کنند. عملکرد تعدیلی ایکوزانوئیدها از طریق تغییر در نسبت نوکلئوتیدهای حلقوی در سلول ها انجام می شود.

منابع هیستامینبازوفیل ها و ماست سل ها هستند. سروتونین(نروترنسمیتر) در انسان، علاوه بر مقدار کمی در ماست سل ها، در پلاکت ها و سلول های انتروکرومافین نیز یافت می شود. به دلیل رهاسازی سریع در حین دگرانولاسیون ماست سل , توانایی تغییر لومن ریزرگ‌ها و ایجاد انقباض مستقیم سلول‌های اندوتلیال ونول‌ها، هیستامین و سروتونین واسطه‌های اصلی اختلالات میکروسیرکولاتوری اولیه در کانون التهاب حاد و فاز فوری افزایش نفوذپذیری عروق هستند. هیستامین نقش دوگانه ای در رگ های خونی و سلول ها دارد. از طریق گیرنده های H2 شریان ها را گشاد می کند و از طریق گیرنده های H1 وریدها را منقبض می کند و در نتیجه فشار داخل مویرگ را افزایش می دهد. از طریق گیرنده های Hi، هیستامین تحریک می شود و از طریق گیرنده های جیوه، از مهاجرت و دگرانولاسیون لکوسیت ها جلوگیری می کند. در دوره طبیعی التهاب، هیستامین عمدتاً از طریق گیرنده های جیوه روی نوتروفیل ها عمل می کند و فعالیت عملکردی آنها را محدود می کند و از طریق گیرنده های Hi روی مونوسیت ها، آنها را تحریک می کند. بنابراین، علاوه بر اثرات پیش التهابی عروقی، دارای اثرات سلولی ضد التهابی نیز می باشد. سروتونین همچنین باعث تحریک مونوسیت ها در محل التهاب می شود. هیستامین تنظیم دو طرفه تکثیر، تمایز و فعالیت عملکردی فیبروبلاست ها را انجام می دهد و بنابراین ممکن است در پدیده های ترمیمی مهم باشد. اثرات تعدیلی هیستامین نیز توسط نوکلئوتیدهای حلقوی انجام می شود.

در مورد فعل و انفعالات آمین های بیوژنیک در محل التهاب، مشخص است که هیستامین از طریق گیرنده های Hi می تواند باعث تحریک یا تقویت سنتز پروستاگلاندین ها شود و از طریق گیرنده های Na، آن را مهار کند. آمین های بیوژنیک هم با یکدیگر و هم با برادی کینین، نوکلئوتیدها و نوکلئوزیدها و ماده P برای افزایش نفوذپذیری عروقی تعامل دارند. اثر گشادکننده عروق هیستامین در ترکیب با استیل کولین، سروتونین و برادی کینین افزایش می یابد.

منبع اصلی آنزیم های لیزوزومیدر کانون التهاب فاگوسیت ها - گرانولوسیت ها و مونوسیت ها - ماکروفاژها قرار دارند. علیرغم اهمیت بسیار زیاد فاگوسیتوز در پاتوژنز التهاب، فاگوسیت ها عمدتاً حامل متحرک واسطه ها- تعدیل کننده هایی هستند که به صورت خارج سلولی ترشح می شوند. آزاد شدن محتویات لیزوزومی در طی تحریک کموتاکتیک، مهاجرت، فاگوسیتوز، آسیب و مرگ آنها اتفاق می افتد. اجزای اصلی لیزوزوم ها در انسان پروتئینازهای خنثی - الاستاز، کاتپسین G و کلاژنازهای موجود در گرانول های اولیه، آزوروفیل نوتروفیل ها هستند. در فرآیندهای حفاظت ضد میکروبی، از جمله التهاب، پروتئینازها پس از مکانیسم‌های وابسته به اکسیژن (میلوپراکسیداز - پراکسید هیدروژن) و مکانیسم‌های مستقل از اکسیژن مانند لاکتوفرین و لیزوزیم، فاکتورهای «رده دوم» در نظر گرفته می‌شوند. آنها عمدتاً لیز میکروارگانیسم های قبلاً کشته شده را فراهم می کنند. اثرات اصلی پروتئینازها واسطه و تعدیل پدیده های التهابی از جمله آسیب به بافت های خود است. اثرات واسطه ای و تعدیلی پروتئینازها در رابطه با نفوذپذیری عروقی، مهاجرت و فاگوسیتوز رخ می دهد.

افزایش نفوذپذیری عروق تحت تأثیر آنزیم های لیزوزومی به دلیل لیز ماتریکس ساب اندوتلیال، نازک شدن و تکه تکه شدن سلول های اندوتلیال رخ می دهد و با خونریزی و ترومبوز همراه است. با تشکیل یا تجزیه مهمترین مواد کموتاکتیک، آنزیم های لیزوزومی تعدیل کننده نفوذ لکوسیت هستند. اول از همه، این مربوط به اجزای سیستم مکمل و کالیکرئین کینین است.

آنزیم های لیزوزومی، بسته به غلظتشان، خود می توانند مهاجرت نوتروفیل ها را تقویت یا مهار کنند. در رابطه با فاگوسیتوز، پروتئینازهای خنثی نیز تعدادی اثرات دارند. به طور خاص، الاستاز می تواند اپسونین C3b را تشکیل دهد. C3b همچنین برای چسبندگی ذرات به سطح نوتروفیل مهم است. در نتیجه، خود نوتروفیل مکانیسمی برای افزایش فاگوسیتوز فراهم می کند. هر دو کاتپسین G و الاستاز میل گیرنده Fc غشای نوتروفیل را برای کمپلکس های ایمونوگلوبولین افزایش می دهند و بر این اساس، کارایی جذب ذرات را افزایش می دهند.

همچنین به لطف توانایی آنزیم‌های لیزوزومی برای فعال کردن سیستم کمپلمان، کالیکرئین کینین، انعقاد و فیبرینولیز و آزادسازی سیتوکین‌ها و لنفوکین‌ها، التهاب ایجاد می‌شود و برای مدت طولانی به خودی خود ادامه می‌دهد.

مهمترین ملک پروتئین های کاتیونی غیر آنزیمی،موجود در گرانول های آزوروفیل و خاص نوتروفیل ها، خاصیت میکروب کشی بالایی دارد. در این راستا، آنها در تعامل با سیستم میلوپراکسیداز - پراکسید هیدروژن هستند. پروتئین های کاتیونی از طریق برهمکنش الکترواستاتیکی بر روی غشای سلولی باکتری با بار منفی جذب می شوند. در نتیجه، نفوذپذیری و ساختار غشاء مختل شده و مرگ میکروارگانیسم اتفاق می افتد که پیش نیاز لیز موثر بعدی توسط پروتئینازهای لیزوزومی است. پروتئین های کاتیونی آزاد شده خارج سلولی باعث افزایش نفوذپذیری عروقی (عمدتاً با القای دگرانولاسیون ماست سل و آزادسازی هیستامین)، چسبندگی و مهاجرت لکوسیت ها می شود.

منبع اصلی سیتوکینها(مونوکین ها) در طول التهاب، مونوسیت ها و ماکروفاژها تحریک می شوند. علاوه بر این، این پلی پپتیدها توسط نوتروفیل ها، لنفوسیت ها، اندوتلیال و سایر سلول ها تولید می شوند. سیتوکین های مورد مطالعه بیشتر اینترلوکین-1 (IL-1) و فاکتور نکروز تومور (TNF) هستند. سیتوکین ها نفوذپذیری عروقی (به شیوه ای وابسته به نوتروفیل)، چسبندگی و مهاجرت لکوسیت ها را افزایش می دهند. در کنار خواص پیش التهابی، سیتوکین ها همچنین می توانند در دفاع مستقیم از بدن، تحریک نوتروفیل ها و مونوسیت ها برای کشتن، جذب و هضم میکروارگانیسم های مهاجم، و همچنین افزایش فاگوسیتوز با اپسونیزاسیون عامل بیماری زا، مهم باشند.

سیتوکین ها با تحریک پاکسازی زخم، تکثیر و تمایز سلولی، فرآیندهای ترمیمی را تقویت می کنند. علاوه بر این، آنها می توانند تخریب بافت (تخریب ماتریکس غضروف و تحلیل استخوان) را واسطه کرده و در نتیجه در پاتوژنز بیماری ها نقش داشته باشند. بافت همبند، به ویژه آرتریت روماتوئید.

عمل سیتوکین ها همچنین باعث تعدادی از اثرات متابولیکی می شود که زمینه ساز آن است تظاهرات رایجالتهاب - تب، خواب آلودگی، بی اشتهایی، تغییرات متابولیک، تحریک سلول های کبدی برای افزایش سنتز پروتئین فاز حادفعال شدن سیستم خون و غیره

سیتوکین ها با پروستاگلاندین ها، نوروپپتیدها و سایر واسطه ها با یکدیگر تعامل دارند.

واسطه های التهابی نیز شامل تعدادی هستند لنفوکین ها- پلی پپتیدهای تولید شده توسط لنفوسیت های تحریک شده. بیشترین مطالعه شده از لنفوکین هایی که پاسخ التهابی را تعدیل می کنند عبارتند از فاکتور بازدارنده ماکروفاژ، فاکتور فعال کننده ماکروفاژ و اینترلوکین-2. لنفوکین ها تعامل نوتروفیل ها، ماکروفاژها و لنفوسیت ها را هماهنگ می کنند، بنابراین پاسخ التهابی را به طور کلی تنظیم می کنند.

متابولیت های فعال اکسیژن،اول از همه، رادیکال های آزاد - رادیکال آنیون سوپراکسید، رادیکال هیدروکسیل HO، پرهیدروکسیل، به دلیل وجود یک یا چند الکترون جفت نشده در مدار بیرونی خود، واکنش پذیری با سایر مولکول ها و در نتیجه پتانسیل تخریب قابل توجهی دارند که در پاتوژنز التهاب منبع رادیکال های آزاد و همچنین سایر واسطه های مشتق از اکسیژن و تعدیل کننده های التهاب - پراکسید هیدروژن (H202)، اکسیژن منفرد (f02)، هیپوکلرید (HOC1) عبارتند از: انفجار تنفسی فاگوسیت ها در طول تحریک آنها، آبشار اسید آراشیدونیک در فرآیند تشکیل ایکوزانوئید، فرآیندهای آنزیمی در شبکه آندوپلاسمی و پراکسی‌زوم‌ها، میتوکندری‌ها، سیتوزول و همچنین خوداکسیداسیون مولکول‌های کوچک مانند هیدروکینون‌ها، لوکوفلاوین‌ها، کاتکول آمین‌ها و غیره.

نقش متابولیت‌های اکسیژن فعال در التهاب از یک سو افزایش توانایی باکتری‌کشی فاگوسیت‌ها و از سوی دیگر در کارکردهای میانجی و تعدیلی آنها است. نقش میانجی متابولیت های اکسیژن فعال به دلیل توانایی آنها در ایجاد پراکسیداسیون لیپیدی، اکسیداسیون پروتئین ها، کربوهیدرات ها و آسیب به اسیدهای نوکلئیک است. این تغییرات مولکولی زمینه ساز پدیده های ناشی از متابولیت های فعال اکسیژن است که مشخصه التهاب هستند - افزایش نفوذپذیری عروقی (به دلیل آسیب به سلول های اندوتلیال)، تحریک فاگوسیت ها.

نقش تعدیلی , متابولیت‌های اکسیژن فعال ممکن است هم از افزایش پدیده‌های التهابی (از طریق القای آزادسازی آنزیم‌ها و تعامل با آنها در آسیب بافتی؛ نه تنها شروع، بلکه تعدیل آبشار اسید آراشیدونیک) و هم در اثرات ضد التهابی (به دلیل غیرفعال شدن لیزوزومی) باشد. هیدرولازها و سایر واسطه های التهابی).

متابولیت های اکسیژن فعال در حفظ التهاب مزمن مهم هستند.

واسطه ها و تعدیل کننده های التهاب نیز شامل می شوند نوروپپتیدها- موادی که توسط فیبرهای C در نتیجه فعال شدن توسط یک عامل التهابی گیرنده های درد چندوجهی آزاد می شوند، که نقش مهمی در بروز رفلکس های آکسونی در شاخه های انتهایی نورون های آوران اولیه (حساس) دارند. بیشترین مطالعه شده عبارتند از ماده P، پپتید مرتبط با ژن کلسی تونین، نوروکینین A. نوروپپتیدها نفوذپذیری عروقی را افزایش می دهند و این توانایی عمدتاً توسط واسطه های مشتق شده از ماست سل ها انجام می شود. بین اعصاب بدون میلین و ماست سل ها تماس های غشایی وجود دارد که ارتباط با مرکز را فراهم می کند. سیستم عصبیبا تمرکز التهاب

نوروپپتیدها به طور هم افزایی برای افزایش نفوذپذیری عروقی در بین خود و با هیستامین، برادی کینین، C5a، فاکتور فعال کننده پلاکت، لکوترین B4 تعامل دارند. آنتاگونیستی - با ATP و آدنوزین. آنها همچنین اثر تقویتی بر جذب و عملکرد سیتوتوکسیک نوتروفیل ها دارند و چسبندگی نوتروفیل ها را به اندوتلیوم ونول ها افزایش می دهند. علاوه بر این، نوروپپتیدها حساسیت گیرنده‌های درد را به عمل واسطه‌های مختلف، به‌ویژه پروستاگلاندین E2 و پروستاسیکلین افزایش می‌دهند، بنابراین در بازسازی درد التهابی شرکت می‌کنند.

علاوه بر مواد فوق، واسطه های التهابی نیز شامل می شوند استیل کولیو و کاتکول آمین ها،با تحریک کولین و ساختارهای آدرنرژیک آزاد می شود. استیل کولین باعث اتساع عروق می شود و در مکانیسم آکسون رفلکس پرخونی شریانی در هنگام التهاب نقش دارد. نوراپی نفرین و آدرنالین رشد نفوذپذیری عروق را مهار می کنند و عمدتاً به عنوان تعدیل کننده التهاب عمل می کنند.

چرخه سلولی دوره زندگی یک سلول از یک تقسیم به تقسیم دیگر یا از تقسیم تا مرگ است. چرخه سلولی شامل اینترفاز (دوره خارج از تقسیم) و خود تقسیم سلولی است.

در پایان دوره G1، مرسوم است که یک لحظه خاص به نام نقطه R (نقطه محدودیت، نقطه R) را تشخیص دهیم، پس از آن سلول الزاماً طی چند ساعت (معمولاً 1-2) وارد دوره S می شود. دوره زمانی بین نقطه R و شروع دوره S را می توان مقدماتی برای گذار به دوره S در نظر گرفت.

مهمترین فرآیندی که در دوره S اتفاق می افتد، دو برابر شدن یا تکثیر DNA است. تمام واکنش های دیگری که در این زمان در سلول رخ می دهد با هدف اطمینان از سنتز DNA است. چنین فرآیندهای کمکی شامل سنتز پروتئین های هیستون، سنتز آنزیم هایی است که سنتز نوکلئوتیدها را تنظیم و تضمین می کند و تشکیل رشته های DNA جدید.

عبور یک سلول از تمام دوره های چرخه سلولی به شدت کنترل می شود. همانطور که سلول ها در چرخه سلولی حرکت می کنند، مولکول های تنظیم کننده خاصی ظاهر و ناپدید می شوند، فعال و مهار می شوند که: 1) عبور سلول از یک دوره مشخص از چرخه سلولی و 2 انتقال از یک دوره به دوره دیگر را تضمین می کند. علاوه بر این، عبور از هر دوره، و همچنین انتقال از یک دوره به دوره دیگر، کنترل می شود مواد مختلف. حال سعی می کنیم بفهمیم این مواد چیست و چه کار می کنند.

وضعیت کلی به این صورت است. سلول به طور مداوم حاوی پروتئین های آنزیمی ویژه ای است که با فسفریله کردن پروتئین های دیگر (در باقی مانده های سرین، تیروزین یا ترئونین در زنجیره پلی پپتیدی)، فعالیت ژن های مسئول عبور سلول را از یک یا دوره ای دیگر از چرخه سلولی تنظیم می کند. این پروتئین های آنزیمی، پروتئین کینازهای وابسته به سیکلین (cdc) نامیده می شوند. انواع مختلفی وجود دارد، اما همه آنها خواص مشابهی دارند. اگرچه مقدار این پروتئین کینازهای وابسته به سیکلین ممکن است در دوره های مختلف چرخه سلولی متفاوت باشد، اما بدون توجه به دوره چرخه سلولی، به طور مداوم در سلول وجود دارند، یعنی فراوان هستند. به عبارت دیگر، سنتز یا کمیت آنها عبور سلول ها از چرخه سلولی را محدود یا تنظیم نمی کند. با این حال ، در آسیب شناسی ، اگر سنتز آنها مختل شود ، تعداد آنها کاهش یابد یا اشکال جهش یافته با خواص تغییر یافته وجود داشته باشد ، البته این می تواند بر روند چرخه سلولی تأثیر بگذارد.

چرا خود چنین پروتئین کینازهای وابسته به سیکلین نمی توانند عبور سلول ها را در دوره هایی از چرخه سلولی تنظیم کنند؟ معلوم می شود که آنها در سلول ها در حالت غیر فعال هستند و برای فعال شدن و شروع کار به فعال کننده های خاصی نیاز است. آنها سیکلین هستند. انواع مختلفی از آنها نیز وجود دارد، اما دائماً در سلول ها وجود ندارند: ظاهر می شوند و سپس ناپدید می شوند. در مراحل مختلف چرخه سلولی، سیکلین های مختلفی تشکیل می شوند که به Cdk متصل می شوند و کمپلکس های مختلف Cdk-cyclin را تشکیل می دهند. این کمپلکس‌ها فازهای مختلف چرخه سلولی را تنظیم می‌کنند و بنابراین G1-، G1/S-، S- و M-Cdk نامیده می‌شوند (شکل از cyclins من در شکل). به عنوان مثال، عبور یک سلول از دوره G1 چرخه سلولی توسط مجموعه ای از پروتئین کیناز-2 (cdk2) وابسته به سیکلین و سیکلین D1، پروتئین کیناز-5 وابسته به سیکلین (cdk5) و سیکلین D3 تضمین می شود. عبور از یک نقطه محدودیت ویژه (نقطه R) دوره G1 توسط کمپلکس cdc2 و سیکلین C کنترل می شود. انتقال یک سلول از دوره G1 چرخه سلولی به دوره S توسط مجموعه cdk2 کنترل می شود. و سیکلین E. برای انتقال یک سلول از دوره S به دوره G2، کمپلکس cdk2 و سیکلین مورد نیاز است A. پروتئین کیناز 2 وابسته به سیکلین (cdc2) و سیکلین B در انتقال سلول از دوره G2 تا میتوز (دوره M). سیکلین H در ارتباط با cdk7 برای فسفوریلاسیون و فعال سازی cdc2 در کمپلکس با سیکلین B مورد نیاز است.

سیکلین ها دسته جدیدی از پروتئین های کشف شده توسط تیم هانت هستند که نقش کلیدی در کنترل تقسیم سلولی دارند. نام "سایکلین" از این واقعیت ناشی می شود که غلظت پروتئین های این کلاس به طور دوره ای مطابق با مراحل چرخه سلولی تغییر می کند (به عنوان مثال، قبل از شروع تقسیم سلولی کاهش می یابد).

اولین سیکلین توسط هانت در اوایل دهه 1980 در طی آزمایشاتی با تخم قورباغه کشف شد. جوجه های دریایی. بعدها سیکلین ها در موجودات زنده دیگر یافت شدند.

مشخص شد که این پروتئین‌ها در طول تکامل تغییر کمی کرده‌اند، همانطور که مکانیسم کنترل چرخه سلولی نیز تغییر کرد، که از سلول‌های مخمر ساده به انسان به شکل «حفظ شده» می‌آمد.

تیموتی هانت (R. Timothy Hunt) به همراه همکار انگلیسی پل ام. نرس و آمریکایی لیلاند اچ هارتول، جایزه نوبل فیزیولوژی یا پزشکی را در سال 2001 برای کشف مکانیسم‌های ژنتیکی و مولکولی تنظیم چرخه سلولی دریافت کردند. دارد اهمیت حیاتیبرای رشد، توسعه و وجود موجودات زنده

پست های بازرسی چرخه سلولی

1. نقطه خروج از فاز G1 به نام Start - در پستانداران و نقطه محدودیت در مخمر. پس از عبور از نقطه محدودیت R در انتهای G1، شروع S غیر قابل برگشت می شود، یعنی. فرآیندهای منتهی به تقسیم سلولی بعدی آغاز می شوند.
2. نقطه S - بررسی دقت تکرار.

3. نقطه گذار G2/M - بررسی تکمیل تکرار.
4. انتقال از متافاز به آنافاز میتوز.

تنظیم تکثیر

قبل از شروع تکثیر، کمپلکس Sc ORC (مجموعه تشخیص مبدا) روی ori، نقطه مبدا تکرار قرار می گیرد. Cdc6 در سراسر چرخه سلولی وجود دارد، اما غلظت آن در اوایل G1 افزایش می‌یابد، جایی که به کمپلکس ORC متصل می‌شود، سپس پروتئین‌های Mcm به آن می‌پیوندند تا کمپلکس پیش‌تکثیر شونده (پیش-RC) را تشکیل دهند. هنگامی که pre-RC مونتاژ شد، سلول آماده تکثیر است.

برای شروع تکثیر، S-Cdk به پروتئین کیناز (؟) متصل می شود که پیش-RC را فسفریله می کند. در این حالت Cdc6 پس از شروع تکثیر از ORC جدا می شود و فسفریله می شود و پس از آن توسط SCF یوبی کوئیتینه می شود و تجزیه می شود. تغییرات در pre-RC از شروع مجدد تکرار جلوگیری می کند. S-Cdk همچنین برخی از کمپلکس‌های پروتئین Mcm را فسفریله می‌کند که باعث خروج آنها از هسته می‌شود. دفسفوریلاسیون پروتئین بعدی، فرآیند تشکیل قبل از RC را از سر می گیرد.

Cyclins فعال کننده های Cdk هستند. سیکلین ها، مانند سی دی، علاوه بر کنترل چرخه سلولی، در فرآیندهای مختلفی دخیل هستند. سیکلین ها بسته به زمان عمل در چرخه سلولی به 4 دسته تقسیم می شوند: سیکلین های G1/S، S، M و G1.
سیکلین های G1/S (Cln1 و Cln2 در S. cerevisiae، cyclin E در مهره داران) در اواخر فاز G1 به حداکثر غلظت خود می رسند و در فاز S کاهش می یابند.

کمپلکس G1/S cyclin-Cdk با خاموش کردن سیستم‌های مختلفی که Cdk فاز S را در فاز G1 سرکوب می‌کنند، شروع تکثیر DNA را آغاز می‌کند. سیکلین‌های G1/S همچنین باعث تکثیر سانتروزوم در مهره‌داران و تشکیل یک جسم دوکی در مخمر می‌شوند. . کاهش سطح G1/S با افزایش غلظت S cyclins (Clb5، Clb6 در Sc و cyclin A در مهره داران) همراه است که یک کمپلکس S cyclin-Cdk را تشکیل می دهد که مستقیماً تکثیر DNA را تحریک می کند. سطح S cyclin در تمام مراحل S، G2 و شروع میتوز بالا باقی می ماند، جایی که به شروع میتوز در برخی سلول ها کمک می کند.

M-سایکلین ها (Clb1،2،3 و 4 در Sc، سیکلین B در مهره داران) آخرین ظاهر می شوند. غلظت آن با ورود سلول به میتوز افزایش می یابد و در متافاز به حداکثر می رسد. کمپلکس M-cyclin-Cdk شامل مونتاژ دوک و همترازی کروماتید خواهر است. تخریب آن در آنافاز منجر به خروج از میتوز و سیتوکینز می شود. سایکلین های G1 (Cln3 در Sc و سیکلین D در مهره داران) به هماهنگ کردن رشد سلولی با ورود به چرخه سلولی جدید کمک می کنند. آنها غیر معمول هستند زیرا غلظت آنها با فاز چرخه سلولی تغییر نمی کند، اما در پاسخ به سیگنال های تنظیم کننده رشد خارجی تغییر می کند.

مرگ برنامه ریزی شده سلولی

در سال 1972، کر و همکاران. مقاله ای منتشر کرد که در آن نویسندگان شواهد مورفولوژیکی وجود شرایطی متفاوت از نکروز را ارائه کردند نوع خاصمرگ سلولی که آن را «آپوپتوز» نامیدند. نویسندگان گزارش کردند که تغییرات ساختاری در سلول ها در طول آپوپتوز از دو مرحله عبور می کند:

1- تشکیل اجسام آپوپتوز،

2- فاگوسیتوز و تخریب آنها توسط سلول های دیگر.

علل مرگ، فرآیندهای مورفولوژیکی و بیوشیمیایی توسعه مرگ سلولی می تواند متفاوت باشد. اما هنوز هم می توان آنها را به وضوح به دو دسته تقسیم کرد:

1. نکروز (از یونانی نکروز - نکروز) و

2. آپوپتوز (از ریشه یونانی به معنای "سقوط" یا "تجزیه")، که اغلب به آن مرگ سلولی برنامه ریزی شده (PCD) یا حتی خودکشی سلولی می گویند (شکل 354).

دو مسیر مرگ سلولی

الف - آپوپتوز (مرگ سلولی ترویج شده): / - فشرده سازی سلولی خاص و تراکم کروماتین، 2 - تکه تکه شدن هسته، 3 - تکه تکه شدن بدن سلولی به یک سری اجسام آپوپتوز. ب - نکروز: / - تورم سلول، اجزای واکوئلی، تراکم کروماتین (کاریورکسیس)، 2 - تورم بیشتر اندامکهای غشایی، لیز کروماتین هسته ای (کاریولیز)، 3 - پارگی اجزای غشای سلول - لیز سلولی

N. شایع ترین شکل غیر اختصاصی مرگ سلولی است. این می تواند در اثر آسیب شدید سلولی در نتیجه ترومای مستقیم، تشعشع، عوامل سمی، هیپوکسی، لیز سلولی با واسطه کمپلمان و غیره ایجاد شود.

فرآیند نکروز چندین مرحله را طی می کند:

1) پارانکروز - مشابه تغییرات نکروزه، اما برگشت پذیر.

2) نکروبیوز - تغییرات دیستروفی برگشت ناپذیر که با غلبه واکنش های کاتابولیک بر واکنش های آنابولیک مشخص می شود.

3) مرگ سلولی که تعیین زمان آن دشوار است.

4) اتولیز - تجزیه یک بستر مرده تحت عمل آنزیم های هیدرولیتیک سلول های مرده و ماکروفاژها. از نظر مورفولوژیکی، نکروز معادل اتولیز است.

با وجود حجم زیاد کار، تعریف دقیق و توافق شده ای از مفهوم «آپوپتوز» وجود ندارد.

آلوپتوز معمولاً به عنوان شکل خاصی از مرگ سلولی شناخته می شد که از نظر مورفولوژیکی، بیوشیمیایی، ژنتیکی مولکولی و سایر خصوصیات با نکروز متفاوت بود.

A. مرگ سلولی ناشی از سیگنال های داخلی یا خارجی است که به خودی خود سمی یا مخرب نیستند. A. یک فرآیند فعال است که به انرژی، رونویسی ژن و سنتز پروتئین denovo نیاز دارد.

تعداد قابل توجهی از عواملی که علاوه بر اشعه و گلوکوکورتیکوئیدها باعث آپوپتوز این سلول ها می شوند، کشف شده اند:

یونوفورهای Ca2+

آدنوزین

AMP چرخه ای

تریبوتیل قلع

هایپرترمی

مطالعه سینتیک تخریب DNA در سلول های لنفوئیدی در داخل بدن و در شرایط آزمایشگاهی نشان داد:

اولین علائم واضح پوسیدگی معمولاً بیش از 1 ساعت پس از قرار گرفتن در معرض و اغلب در پایان ساعت دوم ظاهر می شود.

تکه تکه شدن بین نوکلئوزومی برای چندین ساعت ادامه می یابد و عمدتاً 6 و کمتر 12 ساعت پس از مواجهه به پایان می رسد.

بلافاصله پس از شروع تخریب، تجزیه و تحلیل نشان می دهد تعداد زیادی ازقطعات کوچک DNA، و نسبت بین قطعات بزرگ و کوچک به طور قابل توجهی در طول آپوپتوز تغییر نمی کند.

استفاده از مهارکننده های سنتز ATP، سنتز پروتئین و رونویسی ژن، روند آپوپتوز را کند می کند. در مورد N چنین وابستگی وجود ندارد.

همانطور که از مقایسه تعاریف نکروز و آپوپتوز مشاهده می شود، بین این دو نوع مرگ سلولی هم شباهت ها و هم تفاوت های قابل توجهی وجود دارد.

مشخصه	نکروز	آپوپتوز
کاربردی		توقف غیرقابل برگشت فعالیت زندگی او؛
از نظر مورفولوژیکی	نقض یکپارچگی غشاها، تغییرات در هسته (پیکنوز، رکسیس، لیز)، سیتوپلاسم (ادم)، تخریب سلولی؛	از دست دادن میکروویلی ها و تماس های بین سلولی، تراکم کروماتین و سیتوپلاسم، کاهش حجم سلول (انقباض)، تشکیل وزیکول از غشای پلاسما، تکه تکه شدن سلول و تشکیل اجسام آپوپتوز.
از نظر بیوشیمیایی	اختلال در تولید انرژی، انعقاد، تجزیه هیدرولیتیک پروتئین ها، اسیدهای نوکلئیک، لیپیدها.	هیدرولیز پروتئین های سیتوپلاسمی و تجزیه DNA بین نوکلئوزومی.
از نظر ژنتیکی	- از دست دادن اطلاعات ژنتیکی؛ و با اتولیز یا هترولیز با یک واکنش التهابی خاتمه می یابد.	بازسازی ساختاری و عملکردی دستگاه ژنتیکی و به اوج جذب آن توسط ماکروفاژها و (یا) سلول‌های دیگر بدون واکنش التهابی.

مرگ سلولی توسط فعل و انفعالات سلول-سلول به طرق مختلف تنظیم می شود. بسیاری از سلول ها در یک ارگانیسم چند سلولی برای زنده ماندن به سیگنال نیاز دارند. در غیاب چنین سیگنال‌ها یا عوامل تغذیه‌ای، برنامه «خودکشی» یا مرگ برنامه‌ریزی‌شده در سلول‌ها ایجاد می‌شود. به عنوان مثال، سلول‌های کشت عصبی در غیاب فاکتور رشد عصبی (NGF)، سلول‌های پروستات در غیاب آندروژن‌های بیضه می‌میرند، سلول‌های پستان با کاهش سطح هورمون پروژسترون می‌میرند و غیره. در همان زمان، سلول‌ها می‌توانند سیگنال‌هایی را دریافت کنند که فرآیندهایی را در سلول‌های هدف که منجر به مرگ می‌شوند، مانند آپوپتوز، آغاز می‌کنند. بنابراین، هیدروکورتیزون باعث مرگ لنفوسیت ها و گلوتامات باعث مرگ سلول های عصبی در کشت بافت می شود؛ فاکتور نکروز تومور (TNF) باعث مرگ طیف گسترده ای از سلول ها می شود. تیروکسین (هورمون تیروئید) باعث آپوپتوز سلول های دم قورباغه می شود. علاوه بر این، شرایطی وجود دارد که مرگ سلولی آپوپتوز توسط عوامل خارجی مانند تشعشع ایجاد می شود.

مفهوم "آپوپتوز" هنگام مطالعه مرگ برخی از سلول های کبدی در طول بستن ناقص ورید پورتال معرفی شد. در این مورد، تصویر عجیبی از مرگ سلولی مشاهده می شود که تنها سلول های فردی در پارانشیم کبد را تحت تاثیر قرار می دهد.

این فرآیند با این واقعیت آغاز می شود که سلول های همسایه تماس خود را از دست می دهند، به نظر می رسد که آنها کوچک می شوند (نام اصلی این شکل از مرگ، انقباض ژنکروز است - نکروز با فشرده سازی سلول)، تراکم کروماتین خاص در هسته ها در امتداد حاشیه آنها رخ می دهد، سپس هسته به قطعات تقسیم می شود. بخش های جداگانه، به دنبال آن خود سلول به اجسام منفرد که توسط غشای پلاسمایی محدود می شوند - اجسام آپوپتوز تقسیم می شود.

آپوپتوز فرآیندی است که منجر به لیز یا انحلال سلول نمی شود، بلکه منجر به تکه تکه شدن و متلاشی شدن آن می شود. سرنوشت اجسام آپوپتوز نیز غیرمعمول است: آنها توسط ماکروفاژها یا حتی سلول های طبیعی همسایه فاگوسیتوز می شوند. در این مورد، یک واکنش التهابی ایجاد نمی شود.

توجه به این نکته ضروری است که در تمام موارد آپوپتوز - چه در طول رشد جنینی، چه در یک ارگانیسم بالغ، به طور معمول یا در طی فرآیندهای پاتولوژیک - مورفولوژی فرآیند مرگ سلولی بسیار مشابه است. این ممکن است نشان دهنده اشتراک فرآیندهای آپوپتوز در ارگانیسم های مختلف و در اندام های مختلف باشد.

مطالعات بر روی اشیاء مختلف نشان داده است که آپوپتوز نتیجه مرگ سلولی برنامه ریزی شده ژنتیکی است. اولین شواهد وجود برنامه ژنتیکی مرگ سلولی (PCD) با مطالعه توسعه نماتد Caenorhabditiselegans به دست آمد. این کرم تنها در سه روز رشد می کند و اندازه کوچک آن به ما اجازه می دهد تا سرنوشت تمام سلول هایش را دنبال کنیم. مراحل اولیهتکه تکه شدن به یک ارگانیسم بالغ جنسی

مشخص شد که در طول توسعه Caenorhabditiselegans، تنها 1090 سلول تشکیل می شود که از این تعداد 131 سلول عصبی به طور خود به خود در اثر آپوپتوز می میرند و 959 سلول در بدن باقی می مانند. جهش یافته هایی کشف شد که در آنها روند حذف 131 سلول مختل شد. دو ژن sed-3 و sed-4 شناسایی شدند که محصولات آنها باعث آپوپتوز 131 سلول می شود. اگر این ژن ها در Caenorhabditiselegans جهش یافته وجود نداشته باشند یا تغییر پیدا کنند، آپوپتوز رخ نمی دهد و ارگانیسم بالغ از 1090 سلول تشکیل شده است. ژن دیگری نیز یافت شد - sed-9، که سرکوب کننده آپوپتوز است: با جهش sed-9، تمام 1090 سلول می میرند. آنالوگ این ژن در انسان کشف شد: ژن bcl-2 همچنین یک سرکوب کننده آپوپتوز در سلول های مختلف است. مشخص شد که هر دو پروتئین کدگذاری شده توسط این ژن ها، Ced-9 و Bc1-2، دارای یک دامنه گذرنده هستند و در غشای خارجی میتوکندری، هسته و شبکه آندوپلاسمی قرار دارند.

سیستم توسعه آپوپتوز در نماتدها و مهره داران بسیار شبیه است؛ این سیستم از سه بخش تشکیل شده است: یک تنظیم کننده، یک آداپتور و یک عامل. در Caenorhabditiselegans، تنظیم کننده Ced-9 است که پروتئین آداپتور Ced-4 را مسدود می کند، که به نوبه خود پروتئین موثر Ced-3 را فعال نمی کند، پروتئازی که روی اسکلت سلولی و پروتئین های هسته ای عمل می کند (جدول 16).

جدول 16. توسعه مرگ سلولی برنامه ریزی شده (آپوپتوز)

علامت ──┤ - مهار فرآیند، علامت ─ → - تحریک فرآیند

U سیستم مهره داران ACL پیچیده تر است. در اینجا تنظیم کننده پروتئین Bc1-2 است که پروتئین آداپتور Apaf-1 را مهار می کند که آبشار فعال شدن پروتئینازهای خاص - کاسپازها را تحریک می کند.

آنزیم ها - شرکت کنندگان در روند آپوپتوز

بدین ترتیب،

هنگامی که در سلول شروع می شود، چنین تخریبی به سرعت "تا پایان" پیش می رود.

همه سلول ها بلافاصله یا در مدت زمان کوتاهی وارد آپوپتوز نمی شوند، بلکه به تدریج.

شکستن DNA در امتداد DNA پیوند دهنده (بین هسته ای) رخ می دهد.

تخریب توسط اندونوکلئازها انجام می شود، اما نه اگزونوکلئازها، و این اندونوکلئازها نه در نتیجه تعامل مستقیم با عاملی که باعث آپوپتوز می شود، بلکه به طور غیرمستقیم فعال می شوند یا به DNA دسترسی پیدا می کنند، زیرا زمان قابل توجهی از لحظه ای که سلول ها می گذرد. تا زمان شروع تجزیه با چنین عاملی در تماس باشند، و بنابراین، تکه تکه شدن DNA اولین واکنش "آپوپتوز" مشخصه یک سلول در سطح مولکولی نیست. در واقع، اگر تخریب در نتیجه برهمکنش مستقیم اندونوکلئازها یا کروماتین با یک عامل ایجاد شود، به عنوان مثال، در مورد عمل پرتوهای یونیزان، آپوپتوز تقریباً به سرعت و به طور همزمان در همه سلول ها رخ می دهد.

بر اساس این نتایج، رمزگشایی مکانیسم مولکولیتوسعه آپوپتوز "متمرکز" بر شناسایی اندونوکلئازها (هایی) است که قطعه قطعه شدن DNA را انجام می دهند و مکانیسم هایی که اندونوکلئازها را فعال می کنند.

اندونوکلئازها

1. تخریب توسط DNase I انجام می شود. فرآیند توسط Ca2+ و Mg2+ فعال می شود و توسط Zn2+ سرکوب می شود.

با این حال، حقایقی وجود دارد که مخالف مشارکت DNase I در فرآیند تکه تکه شدن DNA است. مشخص است که این آنزیم در هسته وجود ندارد، با این حال، این استدلال چندان سنگین نیست، زیرا اندازه نسبتا کوچک مولکول های آن، 31 کیلو دالتون، در صورت اختلال در نفوذپذیری غشای هسته ای باعث مشارکت DNase می شود. من در تخریب DNA کاملا واقعی است. نکته دیگر این است که وقتی کروماتین در شرایط آزمایشگاهی پردازش می شود، DNase I نه تنها در بخش پیوند دهنده، بلکه در DNA نوکلئوزومی نیز شکسته می شود.

2. اندونوکلئاز دیگری که به عنوان آنزیم اصلی برای تجزیه DNA در نظر گرفته می شود، اندونوکلئاز II است [Barry 1993]. این نوکلئاز، هنگام پردازش هسته ها و کروماتین، قطعه قطعه شدن بین هسته ای DNA را انجام می دهد. علیرغم این واقعیت که فعالیت آن به یون های فلزی دو ظرفیتی بستگی ندارد، مسئله مشارکت اندونوکلئاز II در تخریب DNA هنوز حل نشده است، زیرا این آنزیم نه تنها در لیزوزوم ها قرار دارد، بلکه از هسته های سلولی نیز آزاد می شود.

3. اندونوکلئاز با وزن مولکولی 18 کیلو دالتون. این آنزیم از هسته تیموسیت های موش صحرایی که در اثر آپوپتوز می میرند جدا شد [Gaido, 1991]. در تیموسیت های طبیعی وجود نداشت. فعالیت آنزیم خود را در یک محیط خنثی نشان می دهد و به Ca2+ و Mg2+ بستگی دارد.

4. γ-نوکلئاز با وزن مولکولی 31 کیلو دالتون، که وابستگی "کلاسیک" به یون های کلسیم، منیزیم و روی دارد. فعالیت این آنزیم در هسته تیموسیت های موش صحرایی تیمار شده با گلوکوکورتیکوئیدها افزایش یافت.

5. اندونوکلئاز با وزن مولکولی 22.7 کیلو دالتون، آنزیمی که فعالیت آن در هسته تیموسیت های موش صحرایی تنها پس از عمل گلوکوکورتیکوئیدها ظاهر می شود و توسط همان مهارکننده هایی که تخریب DNA بین نوکلئوزومی است، سرکوب می شود.

کاسپازها پروتئازهای سیستئینی هستند که پروتئین ها را در اسید آسپارتیک می شکافند. در سلول، کاسپازها به شکل پیش سازهای نهفته، پروکاسپازها سنتز می شوند. کاسپازهای آغازگر و مؤثر وجود دارد. کاسپازهای آغازگر اشکال نهفته کاسپازهای موثر را فعال می کنند. بیش از 60 پروتئین مختلف به عنوان سوبسترا برای عمل کاسپازهای فعال شده عمل می کنند. این، به عنوان مثال، کیناز ساختار چسبندگی کانونی است که غیرفعال شدن آن منجر به جدا شدن سلول های آپوپتوز از همسایگان آنها می شود. اینها لمینه هایی هستند که با عمل کاسپازها جدا می شوند. اینها پروتئین های اسکلت سلولی (رشته های میانی، اکتین، ژلسولین) هستند که غیرفعال شدن آنها منجر به تغییر شکل سلول و ظهور حباب هایی در سطح آن می شود که باعث ایجاد اجسام آپوپتوز می شود. این یک پروتئاز CAD فعال شده است که DNA را به قطعات نوکلئوزومی الیگونوکلئوتیدی می شکافد. اینها آنزیم های ترمیم DNA هستند که سرکوب آنها از ترمیم ساختار DNA جلوگیری می کند و بسیاری دیگر.

یک مثال از آشکار شدن یک پاسخ آپوپتوتیک ممکن است واکنش یک سلول به عدم وجود سیگنال از یک فاکتور تغذیه‌ای ضروری، مانند فاکتور رشد عصبی (NGF) یا آندروژن باشد.

در سیتوپلاسم سلول ها در حضور عوامل تغذیه ای، یکی دیگر از شرکت کنندگان در واکنش به شکل غیر فعال است - پروتئین فسفریله بد. در غیاب فاکتور تغذیه ای، این پروتئین دفسفریله می شود و به پروتئین Bc1-2 در غشای خارجی میتوکندری متصل می شود و در نتیجه خاصیت ضد آپوپتوز آن را مهار می کند. پس از این، پروتئین پرواپوپتوز غشایی Bax فعال می شود و راه را برای ورود یون ها به میتوکندری باز می کند. در همان زمان، سیتوکروم c از میتوکندری از طریق منافذ تشکیل‌شده در غشاء به داخل سیتوپلاسم آزاد می‌شود که به پروتئین آداپتور Araf-1 متصل می‌شود که به نوبه خود پروکاسپاز 9 را فعال می‌کند. از جمله کاسپاز 3، که به عنوان پروتئیناز، آنها شروع به هضم پروتئین های مخلوط (لامین ها، پروتئین های اسکلت سلولی و غیره) می کنند، که باعث مرگ سلولی آپوپتوز، تجزیه آن به قطعات، به اجسام آپوپتوز می شود.

اجسام آپوپتوز که توسط غشای پلاسمایی سلول تخریب شده احاطه شده اند، ماکروفاژهای منفرد را جذب می کنند که با استفاده از لیزوزوم آنها را می بلعند و هضم می کنند. ماکروفاژها به سلول های طبیعی همسایه پاسخ نمی دهند، اما سلول های آپوپتوز را تشخیص می دهند. این به این دلیل است که در طول آپوپتوز، عدم تقارن غشای پلاسمایی مختل می شود و فسفاتیدیل سرین، یک فسفولیپید با بار منفی، که به طور معمول در قسمت سیتوزولی غشای پلاسمایی بیلیپیدی قرار دارد، روی سطح آن ظاهر می شود. بنابراین، از طریق فاگوسیتوز انتخابی، بافت ها از سلول های آپوپتوز مرده پاک می شوند.

همانطور که در بالا ذکر شد، آپوپتوز می تواند توسط تعدادی از موارد ایجاد شود عوامل خارجیمانند تابش، عمل برخی از سموم، مهارکننده های متابولیسم سلولی. آسیب غیرقابل برگشت DNA باعث آپوپتوز می شود. این به دلیل این واقعیت است که فاکتور رونویسی تجمعی، پروتئین p53، نه تنها پروتئین p21 را فعال می کند، که کیناز وابسته به سیکلین را مهار می کند و چرخه سلولی را در فاز G1 یا G2 متوقف می کند، بلکه بیان ژن bax را نیز فعال می کند. که محصول آن باعث آپوپتوز می شود.

وجود نقاط بازرسی در چرخه سلولی برای تعیین تکمیل هر فاز ضروری است. توقف چرخه سلولی زمانی اتفاق می افتد که DNA در دوره G1 آسیب می بیند، زمانی که همانندسازی DNA در فاز S ناقص است، زمانی که DNA در دوره G2 آسیب می بیند، و زمانی که ارتباط بین دوک نخ ریسی و کروموزوم ها مختل می شود.

یکی از نقاط کنترل در چرخه سلولی خود میتوز است که اگر دوک به درستی مونتاژ نشود و در صورت عدم اتصال کامل میکروتوبول ها با کینتوکورها وارد آنافاز نمی شود. در این مورد، هیچ گونه فعال سازی کمپلکس APC، هیچ تخریبی در کوهزین های پیوند دهنده کروماتیدهای خواهر، و هیچ تخریب سیکلین های میتوزی وجود ندارد، که برای انتقال به آنافاز ضروری است.

آسیب DNA از ورود سلول ها به دوره S یا میتوز جلوگیری می کند. اگر این آسیب‌ها فاجعه‌بار نباشند و بتوانند از طریق سنتز DNA ترمیمی ترمیم شوند، بلوک چرخه سلولی برداشته شده و چرخه به اتمام می‌رسد. اگر آسیب DNA قابل توجه باشد، به نوعی تثبیت و تجمع پروتئین p53 رخ می دهد که غلظت آن به دلیل ناپایداری آن معمولاً بسیار کم است. پروتئین p53 یکی از فاکتورهای رونویسی است که سنتز پروتئین p21 را تحریک می کند که یک مهارکننده کمپلکس CDC-cyclin است. این باعث می شود که چرخه سلولی در مرحله G1 یا G2 متوقف شود. در طول بلوک در دوره G1، یک سلول با آسیب DNA وارد فاز S نمی شود، زیرا این می تواند منجر به ظهور سلول های جهش یافته شود که ممکن است شامل سلول های تومور باشد. بلوک در دوره G2 همچنین از فرآیند میتوز سلول های دارای آسیب DNA جلوگیری می کند. چنین سلول هایی با چرخه سلولی مسدود شده، متعاقباً توسط آپوپتوز، مرگ برنامه ریزی شده سلولی می میرند (شکل 353).

با جهش‌هایی که منجر به از بین رفتن ژن‌های پروتئین p53 می‌شود یا با تغییر آنها، محاصره چرخه سلولی اتفاق نمی‌افتد، سلول‌ها وارد میتوز می‌شوند که منجر به ظهور سلول‌های جهش‌یافته می‌شود که بیشتر آنها غیرقابل زنده‌بودن هستند، و برخی دیگر ایجاد می‌کنند. به سلول های بدخیم

آسیب انتخابی به میتوکندری، که در آن سیتوکروم c در سیتوپلاسم آزاد می شود، نیز وجود دارد. علت مشترکتوسعه آپوپتوز میتوکندری و سایر اجزای سلولی به ویژه تحت تأثیر تشکیل گونه‌های اکسیژن فعال سمی (ATS) قرار می‌گیرند که تحت تأثیر آن کانال‌های غیر اختصاصی با نفوذپذیری بالا برای یون‌ها در غشای داخلی میتوکندری تشکیل می‌شوند که در نتیجه ماتریکس میتوکندری متورم می‌شود و غشای خارجی پاره می شود. در این حالت پروتئین های محلول در فضای بین غشایی به همراه سیتوکروم c وارد سیتوپلاسم می شوند. در بین پروتئین های آزاد شده عواملی هستند که آپوپتوز و پروکاسپاز 9 را فعال می کنند.

بسیاری از سموم (ریسین، سم دیفتری و غیره) و همچنین آنتی متابولیت ها می توانند از طریق آپوپتوز باعث مرگ سلولی شوند. هنگامی که سنتز پروتئین در شبکه آندوپلاسمی مختل می شود، پروکاسپاز 12 که در آنجا قرار دارد، در ایجاد آپوپتوز شرکت می کند که تعدادی کاسپاز دیگر از جمله کاسپاز 3 را فعال می کند.

حذف، حذف تک تک سلول ها توسط آپوپتوز است و در گیاهان نیز مشاهده می شود. در اینجا، آپوپتوز، مانند سلول های حیوانی، شامل یک فاز القایی، یک فاز مؤثر و یک مرحله تخریب است. مورفولوژی مرگ سلولی گیاهی مشابه تغییرات در سلول های حیوانی است: تراکم کروماتین و تکه تکه شدن هسته، تخریب الیگونوکلئوتید DNA، فشرده سازی پروتوپلاست، تکه تکه شدن آن به وزیکول، پارگی پلاسمودسمات و غیره. با این حال، وزیکول های پروتوپلاست توسط هیدرولازهای خود وزیکول ها از بین می روند، زیرا گیاهان سلول هایی مشابه فاگوسیت ها ندارند. بنابراین، PCD در طول رشد سلول های کلاهک ریشه، در هنگام تشکیل سوراخ در برگ ها، و در طول تشکیل آوند چوبی و آبکش رخ می دهد. ریزش برگ با مرگ انتخابی سلول ها در ناحیه خاصی از قلمه همراه است.

نقش بیولوژیکی آپوپتوز یا مرگ برنامه ریزی شده سلولی بسیار زیاد است: حذف سلول هایی است که زمان خود را صرف کرده اند یا در مرحله خاصی از رشد غیر ضروری هستند و همچنین حذف سلول های تغییر یافته یا غیر ضروری سلول های پاتولوژیکبه خصوص جهش یافته یا آلوده به ویروس.

بنابراین، برای اینکه سلول ها در یک ارگانیسم چند سلولی وجود داشته باشند، سیگنال هایی برای بقای آنها مورد نیاز است - عوامل تغذیه ای، مولکول های سیگنال. این سیگنال‌ها را می‌توان از فاصله‌ای دور منتقل کرد و توسط مولکول‌های گیرنده مربوطه روی سلول‌های هدف (هورمونی، سیگنال‌دهی غدد درون ریز) ضبط شد، این می‌تواند ارتباط پاراکرینی باشد زمانی که سیگنال به سلول همسایه منتقل می‌شود (به عنوان مثال، انتقال انتقال دهنده عصبی). در غیاب چنین عوامل تغذیه ای، برنامه آپوپتوز اجرا می شود. در عین حال، آپوپتوز می تواند توسط مولکول های سیگنال دهنده ایجاد شود، به عنوان مثال، در هنگام تحلیل دم بچه قورباغه ها تحت تأثیر تیروکسین. علاوه بر این، عمل تعدادی از سموم که بر بخش‌های جداگانه متابولیسم سلولی تأثیر می‌گذارند نیز می‌تواند باعث مرگ سلولی از طریق آپوپتوز شود.

آپوپتوز در پاتوژنز بیماری ها

1. در سیستم ایمنی بدن

2. بیماری های انکولوژیک

3. عفونت ویروسی (القا کننده آپوپتوز: نقص ایمنی انسانی، کم خونی مرغ؛ مهارکننده های آپوپتوز: سیتومگالوویروس، اپشتین بار، تبخال)

4. A. و نورون های قشر مغز

اصول اصلاح آپوپتوز سلولی

کشف یک فرآیند تنظیم شده مرگ سلولی - آپوپتوز - این امکان را فراهم کرد تا مراحل فردی آن را به روشی خاص به منظور تنظیم یا اصلاح تحت تأثیر قرار دهیم.

فرآیندهای بیوشیمیایی توسعه آپوپتوز را می توان به طور فرضی به چند مرحله تقسیم کرد:

عمل عاملی که باعث آپوپتوز می شود.

انتقال سیگنال از یک مولکول گیرنده به هسته سلول.

فعال سازی ژن های آپوپتوز خاص؛

سنتز پروتئین های اختصاصی آپوپتوز

فعال سازی اندونوکلئازها

قطعه قطعه شدن DNA (شکل 2.4).

در حال حاضر اعتقاد بر این است که اگر سلولی با آپوپتوز بمیرد، امکان مداخله درمانی وجود دارد و اگر به دلیل نکروز باشد، چنین مداخله ای غیرممکن است. بر اساس دانش تنظیم مرگ برنامه ریزی شده سلولی، استفاده می شود طیف گسترده ایداروها برای تأثیرگذاری بر این فرآیند در انواع مختلفسلول ها.

بنابراین، اطلاعات مربوط به تنظیم آپوپتوز سلولی با واسطه گیرنده هنگام درمان تومورهای وابسته به هورمون در نظر گرفته می شود.

درمان مسدودکننده آندروژن برای سرطان پروستات تجویز می شود.

سرطان سینه اغلب با استفاده از آنتاگونیست های گیرنده استروژن دچار پسرفت می شود.

اطلاعات در مورد مسیرهای انتقال سیگنال بیوشیمیایی برای تنظیم آپوپتوز امکان استفاده مؤثر از درمان آنتی اکسیدانی، داروهای تنظیم کننده غلظت کلسیم، فعال کننده ها یا مهار کننده های پروتئین کینازهای مختلف و غیره را می دهد. به منظور اصلاح آپوپتوز در انواع مختلف سلول ها.

آگاهی از نقش آپوپتوز در مرگ سلولی، جستجو برای اثرات دارویی که سلول ها را از آپوپتوز محافظت می کند، تشدید کرده است.

مهارکننده های پروتئازهای خاص به طور فعال به عنوان عوامل دارویی مورد مطالعه قرار می گیرند. اینها معمولاً تری یا تتراپپتیدهای حاوی اسید آسپارتیک (Asp) هستند. استفاده از چنین پروتئازهایی برای اهداف درمانی به دلیل توانایی کم آنها در نفوذ به سلول ها محدود شده است. با این حال، با وجود این، Z-VAD-FMK، یک مهارکننده پروتئازهای شبه ICE، با موفقیت در آزمایش‌های in vivo استفاده شده است. طیف گسترده ایاقدامات برای کاهش ناحیه انفارکتوس در شبیه سازی سکته مغزی

در سال های آینده می توان انتظار ظهور موارد جدید را داشت داروهابرای درمان و پیشگیری از بیماری های مختلف، که اساس آن اصل تنظیم فرآیندهای آپوپتوز خواهد بود.

موثرترین رویکردها برای تصحیح آپوپتوز آنهایی هستند که با تنظیم ژنهای آپوپتوز خاص مرتبط هستند. این رویکردها زمینه ساز ژن درمانی است که یکی از زمینه های امیدوارکننده برای درمان بیماران مبتلا به بیماری های ناشی از اختلال عملکرد ژن های فردی است.

اصول ژن درمانی شامل مراحل زیر است:

شناسایی توالی DNA که تحت درمان قرار می گیرد.

تعیین نوع سلول هایی که درمان در آنها انجام می شود.

محافظت از DNA در برابر هیدرولیز توسط اندونوکلئازها.

انتقال DNA به داخل سلول (هسته).

رویکردهای ژن درمانی اجازه می دهد

تقویت کار تک ژن ها (تبدیل ژن هایی که آپوپتوز را مهار می کنند، به عنوان مثال ژن bcl-2)،

بیان آنها را کاهش دهید. برای مهار انتخابی بیان ژن، در حال حاضر از تکنیک الیگونوکلئوتیدهای آنتی سنس (ضد حس) استفاده می شود. استفاده از آنتی سنس ها باعث کاهش سنتز پروتئین های خاص می شود که بر تنظیم فرآیند آپوپتوز تأثیر می گذارد.

مکانیسم اثر آنتی سنس ها به طور فعال در حال مطالعه است. در برخی موارد، اولیگونوکلئوتیدهای آنتی سنس کوتاه (13-17 باز)، که دارای توالی های مکمل توالی نوکلئوتیدی RNA پیام رسان (mRNA) پروتئین های منفرد هستند، می توانند به طور موثر اطلاعات ژنتیکی را در مرحله قبل از رونویسی مسدود کنند (شکل 2.5). این الیگونوکلئوتیدها به DNA متصل می شوند و یک ساختار مارپیچ سه گانه را تشکیل می دهند. چنین اتصالی ممکن است برگشت ناپذیر باشد یا باعث آزادسازی انتخابی کمپلکس سه گانه شود که در نهایت منجر به مهار بیان ژن و مرگ سلولی می شود. در موارد دیگر، اتصال مکمل آنتی سنس به mRNA رخ می دهد که باعث اختلال در ترجمه و کاهش غلظت پروتئین مربوطه می شود.

مجتمع سه قلو

برنج. تنظیم بیان ژن توسط الیگونوکلئوتیدهای آنتی سنس

در حال حاضر، به طور قانع کننده ای نشان داده شده است که فناوری با استفاده از آنتی سنس ها، دارای است پراهمیتبرای تنظیم ژن های فردی در کشت سلولی. سرکوب موفقیت‌آمیز ژن bcl-2 در آزمایش‌های کشت سلولی، امیدها را برای استفاده آینده از آنتی‌سنس‌ها برای درمان بیماران سرطانی افزایش می‌دهد. بسیاری از آزمایشات آزمایشگاهی نشان داده اند که آنتی سنس ها باعث مهار تکثیر و تمایز سلولی می شوند. این نتیجه چشم انداز استفاده درمانی از این فناوری را تایید می کند.

می توان آن را ثابت شده دانست که اولیه عنصر کل سیستم سلول های خونییک سلول بنیادی، پرتوان، قادر به تمایزهای متعدد و در عین حال توانایی خودنگهداری، یعنی تکثیر بدون تمایز قابل مشاهده است.

از آن نتیجه می شود که اصول مدیریت سیستم خون سازیباید تنظیم آن را تضمین کند، در نتیجه، با خونسازی پایدار، دو شرط اساسی زیر برآورده می شود: تعداد سلول های تولید شده از هر نوع به طور مداوم و به شدت با تعداد سلول های بالغ مرده مطابقت دارد. تعداد سلول‌های بنیادی ثابت است و تشکیل سلول‌های بنیادی جدید دقیقاً مطابق با تعداد سلول‌هایی است که به تمایز رفته‌اند.

حتی وظایف چالش برانگیزتر زمانی که سیستم تثبیت شود حل می شودپس از اختلال در این حالت، تعداد سلول‌های بنیادی تشکیل‌شده باید از تعداد سلول‌هایی که به تمایز رفته‌اند بیشتر شود تا اندازه بخش به سطح اولیه برسد، پس از آن باید دوباره یک رابطه متعادل بین تعداد سلول‌های بنیادی تازه‌تشکیل شده و تمایز ایجاد شود. .

از طرف دیگر، تمایز سلول های بنیادیباید به گونه‌ای تنظیم شود که تعداد سلول‌های بالغ تنها از سری‌هایی که کاهش یافته‌اند (مثلاً سلول‌های اریتروئید پس از از دست دادن خون) با تولید پایدار سایر سلول‌ها بازیابی شود. و در اینجا، پس از افزایش شکل گیری جدید این دسته از سلول ها، تولید آن باید به سطح متعادل کاهش یابد.

مقررات کمی خون سازی، یعنی اطمینان از تشکیل تعداد مورد نیاز سلول از نوع مورد نظر در یک زمان خاص، در بخش های بعدی، در درجه اول در بخش پیش سازهای متعهد، انجام می شود.

سلول بنیادیدارای دو ویژگی اصلی است: توانایی خود نگهداری برای مدت طولانی، قابل مقایسه با طول عمر کل ارگانیسم چند سلولی، و توانایی تمایز. از آنجایی که دومی ظاهراً برگشت ناپذیر است، سلول بنیادی که "تصمیم گرفت" تمایز غیرقابل برگشتی را گرفت، بخش را ترک می کند.

بنابراین، مهمترین مشکل مقرراتدر این بخش این است که وقتی تقاضا افزایش می‌یابد، تمام سلول‌های بنیادی تحت تمایز قرار نمی‌گیرند، پس از آن بازسازی خون‌سازی به دلیل تخلیه عناصری که قادر به خودپایداری هستند غیرممکن خواهد بود، زیرا سلول‌های تمام بخش‌های بعدی توانایی طولانی مدت ندارند. -خودپایداری مدت چنین تنظیمی در واقع در بدن وجود دارد. پس از تابش در دوزهای بالاتقریباً کل سیستم خونساز می میرد. در همین حال، به عنوان مثال، در یک موش، بازسازی پس از 99.9٪ از تمام سلول های بنیادی توسط تابش ممکن است (Bond et al., 1965). علیرغم تقاضای زیاد برای تمایز، 0.1٪ باقیمانده از سلول های بنیادی تعداد خود را بازیابی می کنند و افزایش شدیدی در تمایز سلول های بخش های بعدی ایجاد می کنند.