ایمونوهیستوشیمی (IHC) روشی برای شناسایی محل دقیق یک جزء سلولی یا بافتی خاص (آنتی ژن) به دلیل اتصال آن به آنتی بادی های نشاندار شده است. برای انجام مطالعات ایمونوهیستوشیمی، از قطعات بافت تومور برداشته شده با جراحی یا به دست آمده در نتیجه بیوپسی استفاده می شود. تحقیقات IHC تعیین نوع تومور با تمایز ضعیف، وابستگی هیستوژنتیکی و وجود گیرنده های هورمونی خاص و سایر مولکول های سیگنالینگ در بافت تومور را ممکن می سازد. ایمونوهیستوشیمی در تشخیص افتراقی تومورها، تعیین منبع متاستاز در یک تمرکز اولیه نامشخص، ارزیابی وضعیت هورمونی تومور، ایمونوفنوتیپ تومورها، تعیین فاکتورهای پیش آگهی برای فرآیند تومور، و انتخاب مناسب یک رژیم درمانی شیمی درمانی مورد تقاضا است. .
انکوپروتئین HER2/neu (گیرنده ۲ فاکتور رشد اپیدرمی انسانی) یک گلیکوپروتئین گذرنده است که عضوی از خانواده گیرنده فاکتور رشد اپیدرمی (EGFR) است. در انسان، گیرنده HER2/neu در بافت های طبیعی تشخیص داده می شود، اما بیان بیش از حد آن فقط برای سلول های تومور مشخص است. مکانیسم اصلی برای افزایش مقدار HER2/neu، تقویت ژن HER2/neu است که آن را کد می کند. تعیین گیرنده های استروژن (ER) و گیرنده های پروژسترون (PR) در بافت تومور در سرطان پستان برای ارزیابی حساسیت تومور به داروهای هورمونی و انتخاب یک رژیم درمانی استفاده می شود.
بیومتریال:میکرو اسلاید (بلوک + شیشه).
روش تجزیه و تحلیل:ایمونوهیستوشیمی
نتیجه.شدت رنگ‌آمیزی غشای سلولی در مقیاس: 0، 1+، 2+، 3+ ارزیابی می‌شود. در 0 و 1+، سرطان سینه HER2 منفی و در 3+ HER2 مثبت است. در مورد 2+، تعیین تکثیر ژن HER2 با استفاده از روش‌های هیبریداسیون درجا (CISH) توصیه می‌شود (به 220018 مراجعه کنید). وجود بیان به گیرنده های استروژن و پروژسترون در نقاط نشان داده شده است و مطابق با نتیجه به دست آمده، نتیجه گیری در مورد شدت بیان صادر می شود.
گروه ادعا شده از اختراعات مربوط به پزشکی، یعنی سرطان شناسی است و می تواند برای درمان سرطان سینه که برای سه گیرنده منفی است، و همچنین برای ساخت ترکیبی برای درمان آن استفاده شود. این کار با تجویز یک آماده سازی لیپوزومی کاتیونی حاوی حداقل یک لیپید کاتیونی، یک عامل ضدمیتوتیک، و حداقل یک لیپید خنثی و/یا آنیونی در یک یا چند چرخه به میزان کل موثر برای درمان سوژه انجام می شود. هنگام استفاده از این اختراعات، به دلیل اثر هم افزایی هنگام تجویز پاکلیتاکسل در اشکال لیپوزومی و غیر لیپوزومی، درمان سرطان موثرتری حاصل می شود. 2 n. and 16 z.p., 1 ill., 3 pr.
هنر قبلی
اختراع حاضر مربوط به استفاده از یک آماده سازی لیپوزومی برای ساخت یک ترکیب دارویی و استفاده از چنین ترکیبی برای درمان سرطان پستان با گیرنده سه گانه منفی است.
در حال حاضر، درمان سیستمیک سرطان سینه سه روش درمانی مختلف و امکان استفاده از آنها را ارائه می دهد. گزینه های مختلفدرمان اساساً به وضعیت گیرنده بیمار بستگی دارد (برنارد مارتی و همکاران، 2004). درمان‌های غدد درون‌ریز و بیولوژیکی به حضور گیرنده‌های مناسب روی سلول‌های سرطانی نیاز دارند، در حالی که شیمی‌درمانی سیتوتوکسیک به این گیرنده‌های خاص بستگی ندارد.
در بیماران مبتلا به سرطان پستان با گیرنده هورمونی مثبت، درمان غدد درون ریز یا ترکیبی از آن معمولاً درمان انتخابی است (برنارد-مارتی و همکاران، 2004؛ گراندیشار، 2004). در حضور گیرنده های استروژن (ER) و / یا گیرنده های پروژسترون (PgR)، نرخ پاسخ بیشتر از 80٪ بود. به طور کلی، بیماران یائسه بیان ER و PgR را در مقایسه با بیماران قبل از یائسگی افزایش می دهند.
استاندارد طلایی برای درمان غدد درون ریز است تعدیل کننده انتخابیتاموکسیفن ER. این دارو اتصال استروژن به گیرنده استروژن را مهار می کند و در نتیجه یک سری مکانیسم های سلولی را که تکثیر سلولی را تنظیم می کنند، مختل می کند. علیرغم اینکه تاموکسیفن به خوبی تحمل می شود، در بیشتر موارد باعث ایجاد تعدادی از واکنش های نامطلوب می شود. اگرچه این دارو به طور کلی نرخ پاسخ دهی بالایی به درمان دارد، بسیاری از بیماران عود می کنند و به دارو مقاوم می شوند. مقاومت ممکن است به دلیل تغییرات متقابل بین تاموکسیفن و گیرنده استروژن باشد.
برای مبارزه با مقاومت دارویی، درمان‌های غدد درون ریز جایگزین ایجاد شده است که نقش تاموکسیفن را به چالش می‌کشد (برنارد-مارتی و همکاران، 2004؛ گراندیشار، 2004). مهارکننده‌های آروماتاز با مهار آنزیم آروماتاز که آندروستندیون را به استرادیول تبدیل می‌کند، مستقیماً با بیوسنتز استروژن تداخل می‌کنند. نسل آخراین مهارکننده ها شامل داروهای غیراستروئیدی مانند لتروزول، آناستروزول و وستروزول و داروهای استروئیدی مانند اگزمستان می باشد. ایمنی و نرخ پاسخ بالاتر این دسته از داروها، مهارکننده های آروماتاز را به یک درمان غدد درون ریز استاندارد برای درمان سرطان سینه متاستاتیک در زنان یائسه تبدیل کرده است.
فولوسترانت، که دارای فعالیت ضد استروژنی است، به دلیل مکانیسم اثر متفاوت، مشکلات مقاومتی را که با تاموکسیفن مشاهده می شود، ندارد. با مهار اتصال DNA به ER متصل می شود و با تحریک تخریب آن، غلظت ER را کاهش می دهد.
در زنان قبل از یائسگی مثبت از نظر ER و PgR، گزینه های درمانی غدد درون ریز به جز تاموکسیفن شامل فرسایش تخمدان جراحی یا پرتودرمانی و درمان آنالوگ هورمون آزاد کننده هورمون جسم زرد (LHRH) است (برنارد-مارتی و همکاران، 2004). در این بیماران، تخمدان ها منبع اصلی سنتز استروژن هستند و اوفورکتومی درمان اولیه سرطان سینه بود. برای جلوگیری از واکنش های نامطلوب به دنبال فرسایش تخمدان توسط جراحی یا پرتو، عملکرد تخمدان را می توان با آنالوگ های LHRH سرکوب کرد. آنالوگ های LHRH مانند گوسرلین، لوپرولید و تریپتورلین تولید استروژن تخمدانی را با مهار انتشار گنادوتروپین ها از هیپوفیز از طریق تضاد آنها در گیرنده های GnRH سرکوب می کنند (پرول و دیویدسون، 2004).
با افزایش درک و تحقیقات فشرده در بیولوژی سرطان پستان، چندین هدف جدید برای درمان ضد سرطان در سال‌های اخیر پدیدار شده‌اند. در میان آنها، HER-2/neu به عنوان هدف اصلی شناسایی شد. گیرنده فاکتور رشد اندوتلیال نوع 2 (HER-2) تقریباً در 30 درصد تومورهای پستان تقویت شده و/یا بیش از حد بیان می شود (Slamon et al., 1987) و توسط آنتی بادی مهاری تراستوزوماب مورد هدف قرار می گیرد. از آنجایی که تراستوزوماب یکی از چندین عامل مرتبط با افزایش بقای کلی در سرطان سینه متاستاتیک است، ارزیابی وضعیت HER-2 برای بهینه بودن ضروری است. درمان موثر(برنارد مارتی و همکاران، 2004).
تراستوزوماب به عنوان خط دوم درمان برای سرطان سینه متاستاتیک در بیماران HER-2 مثبت که یک یا چند رژیم شیمی درمانی دریافت کرده اند، یا به عنوان یک درمان خط اول در ترکیب با پاکلیتاکسل شناخته شده است. تراستوزوماب معمولاً تا زمانی که بیماری پیشرفت کند استفاده می شود. به طور کلی به خوبی تحمل می شود، اما مهم ترین عارضه جانبی نارسایی احتقانی قلب است. استفاده از تراستوزوماب به طور مداوم در حال ارزیابی است انواع مختلفتک و درمان ترکیبیدر جمعیت های مختلف بیماران و رژیم های درمانی.
وضعیت گیرنده ER، PgR و HER-2 را می توان با روش ایمونوهیستوشیمی استاندارد (IHC) یا سنجش آنزیمی تعیین کرد (چبیل و همکاران، 2003؛ یاماشیتا و همکاران، 2006؛ شالر و همکاران، 2001). وضعیت HER-2 را می توان با تقویت ژن فلورسانس در هیبریداسیون درجا (FISH) ارزیابی کرد (Kallioniemi et al., 1992).
به طور کلی، روش‌های درمانی که به وضعیت گیرنده بیماران بستگی دارد، در درمان سرطان سینه بسیار مؤثر بوده است.
متأسفانه تقریباً 15 درصد از سرطان های سینه ER، PgR و HER-2 منفی هستند. این موارد پیش آگهی بسیار بدی با میزان عود 80 درصد و میانگین بقای تنها 6 ماه دارند.
برای بیماران منفی برای ER، PgR و HER-2، و برای بیمارانی که بیماری مقاوم به درمان غدد درون ریز هستند، شیمی درمانی تنها گزینه درمانی است. داروهای شیمی درمانی که معمولاً در سرطان پستان استفاده می شوند، کلاس آنتراسایکلین، کلاس تاکسان و تا حدی کمتر آنتی متابولیت ها مانند کپسیتابین، جمسیتابین، عوامل آلکیله کننده و آلکالوئیدهای وینکا هستند. این داروها مطابق با دو رژیم درمانی اصلی استفاده می شوند. این داروها را می توان به عنوان استفاده کرد معنی مستقلبه صورت متوالی یا می تواند در درمان ترکیبی استفاده شود. البته این دو گزینه درمانی را می توان تا حدودی با هم ترکیب کرد.
نشان داده شده است که آنتراسایکلین ها و به ویژه دوکسوروبیسین و اپی روبیسین، عوامل فعالی در درمان سرطان پستان هستند و رژیم های ترکیبی آنتراسایکلین گزینه های درمانی خط اول در بیمارانی هستند که آنتراسایکلین را در محیط کمکی دریافت نکرده اند. یک درمان ترکیبی ساده شامل، به عنوان مثال، دوکسوروبیسین/اپی روبیسین به علاوه سیکلوفسفامید، دوکسوروبیسین/اپی روبیسین به علاوه سیکلوفسفامید و 5-فلوراوراسیل، یا ترکیبی از آنتراسایکلین ها و کپسیتابین یا جمسیتابین است (O'Shaughnessy, 2005).
با این حال، استفاده روتین از آنتراسایکلین ها در مراحل اولیه درمان سرطان پستان، احتمال ابتلا به سرطان سینه را به مقاومت آنتراسایکلین افزایش می دهد (برنارد-مارتی و همکاران، 2004).
معرفی تاکسان‌های پاکلیتاکسل و دوستاکسل در درمان، گزینه‌های دیگری برای کنترل بیماری خط اول و دوم فراهم کرده است. پاکلیتاکسل دارای مکانیسم اثر منحصر به فرد و طیف گسترده ای از فعالیت ضد تکثیر است، زیرا به میکروتوبول ها متصل می شود، پلیمریزاسیون توبولین را ترویج می کند و میکروتوبول های مونتاژ شده را تثبیت می کند. در نتیجه پاکلی تاکسل چرخه سلولی در پروفاز را مسدود می کند و منجر به تجمع سلول ها در فاز G2/M می شود.
متأسفانه، پاکلیتاکسل حلالیت بسیار کمی در آب دارد و به دست آوردن مناسب آن را دشوار می کند فرم دوز. در حال حاضر، پاکلیتاکسل در یک وسیله نقلیه، از جمله Cremophor EL (پلی اتوکسیله) فرموله و تجویز می شود. روغن کرچک) و اتانول به نسبت 50:50 (v/v). این محلول قبل از تزریق به بیمار به میزان 1:10 در سالین رقیق می شود. با این حال، موارد شدید مختلفی گزارش شده است واکنش های نامطلوبترکیبات Cremophor EL، مانند، به عنوان مثال، واکنش های حساسیت و افزایش حساسیت، سمیت کلیوی و سمیت عصبی.
ثبت اختراع ایالات متحده شماره 5,648,090, 5,424,073 و 6,146,659 (رحمان و همکاران) پاکلیتاکسل محصور شده در یک لیپوزوم را برای روشی برای درمان سرطان در پستانداران نشان می دهد. این اختراعات روشی را برای تجویز مقدار مؤثر درمانی از یک ترکیب لیپوزوم دارویی به میزبان نشان می دهد که شامل یک ماده تشکیل دهنده لیپوزوم، کاردیولیپین، و عاملی مانند پاکلیتاکسل، یا یک مشتق ضد نئوپلاستیک پاکلیتاکسل، یا مخلوطی از آن، با یک ماده دارویی است. مکمل قابل قبول
از مقاله شماره 5837283 ایالات متحده مشخص شده است که لیپوزوم های کاتیونی ترجیحاً سلول های اندوتلیال رگ زا را در تومورهای جامد هدف قرار می دهند. از شرح سند WO 2005/0309533 (Teifel et al.) مشخص شده است که درمان با پاکلیتاکسل محصور شده در لیپوزوم های کاتیونی می تواند در انواع مختلف سرطان موثر باشد. این سند استفاده از ترکیبات لیپوزوم کاتیونی پاکلیتاکسل را در بیماران مبتلا به ملانوما، سرطان توصیف می کند. غده پروستاتلوزالمعده دستگاه گوارش، روده بزرگ و رکتوم و غدد پستانی. استفاده از فرمولاسیون لیپوزوم پاکلیتاکسل کاتیونی در مدل های تجربی مختلف سرطان پانکراس، سارکوم رحم، کارسینوم کولون و کارسینوم سلول سنگفرشی سر و گردن نیز توضیح داده شده است.
ترکیبات لیپوزومی برای داروهای آنتراسیکلین نیز شناخته شده است. دوکسوروبیسین در لیپوزوم های PEGylated یا غیر PEGylated بدون بار برای درمان سرطان سینه کپسوله شده است. این ترکیبات در خط اول (Chan et al., 2004) و خط دوم (Keller et al., 2004) رژیم های درمانی سرطان پستان استفاده شده است.
به طور خلاصه، اکثر گزینه های درمانی سرطان سینه به وضعیت گیرنده بیماران بستگی دارد. به طور خاص، انواع درمان غدد درون ریز برای بیماران در زیر گروه سه گیرنده منفی بی اثر است. گزینه های درمانی شیمی درمانی محدود است و مقاومت به رژیم های مشابه آنتراسایکلین موجود رایج است. در نتیجه، یک نیاز برآورده نشده در زمینه پزشکی برای ایجاد درمان های جدید برای این نشانه وجود دارد.
بنابراین، هدف اصلی اختراع حاضر بهبود درمان سرطان پستان با گیرنده سه گانه منفی، به ویژه در بیمارانی است که به درمان آنتراسایکلین مقاوم هستند.
شرح اختراع
این مشکل توسط یک ترکیب دارویی جدید برای درمان سرطان پستان گیرنده سه گانه منفی مورد توجه قرار گرفته است. این ترکیب را می توان در رژیم های مختلف یا به عنوان درمان تک یا ترکیبی استفاده کرد.
اولین جنبه از اختراع حاضر مربوط به استفاده از یک آماده سازی لیپوزومی کاتیونی است که حاوی حداقل یک لیپید کاتیونی، یک عامل ضدمیتوتیک و در صورت اختیاری حداقل یک لیپید خنثی و/یا آنیونی، برای تهیه یک ترکیب دارویی برای درمان سه گانه است. سرطان پستان گیرنده منفی، شخص یا حیوان.
در یک تجسم ترجیحی، آماده سازی لیپوزومی کاتیونی حاوی حداقل یک لیپید کاتیونی در مقداری از حدود 30 مول درصد تا حدود 99.9 مول، یک عامل ضدمیتوتیک در مقدار حداقل حدود 0.1 مول درصد و در صورت اختیاری حداقل یک نوع خنثی است. و / یا یک لیپید آنیونی در مقدار از حدود 0 mol٪ تا حدود 70 mol٪.
عامل آنتیمیتوتیک ترجیحا پاکلی تاکسل یا مشتقات آن مانند دوستاکسل است. سایر عوامل ضدمیتوتیک مناسب آنتراسیکلین ها، ترجیحاً دوکسوروبیسین یا اپی روبیسین، تالیدومید، آلکالوئیدهای وینکا مانند وینورلبین یا وینکریستین، سایر عوامل برهمکنش میکروتوبول مانند دیسکدرمولاید، لائولمالید، ایزولائولمالید، الوتروبین، و بسارکو هستند.
فرمول لیپوزومی کاتیونی ممکن است به عنوان مونوتراپی یا به عنوان بخشی از یک درمان ترکیبی استفاده شود، به عنوان مثال، در درمان ترکیبی با دوز موثر درمانی حداقل یک عامل فعال دیگر، که ممکن است به عنوان فرمولاسیونی که یک فرمول لیپوزومی کاتیونی نیست، تجویز شود. به عنوان مثال، یک فرمول غیر لیپوزومی. عامل فعال اضافی ممکن است یک عامل شیمی درمانی، مانند آنتراسایکلین، و/یا علاوه بر این، یک تاکسان، مانند پاکلیتاکسل باشد.
برای درمان سرطان پستان با گیرنده سه گانه منفی، متقاضیان پیشنهاد می کنند که استفاده از یک عامل ضد نئوپلاستیک، مانند تاکسان موجود در کاتیون لیپوزوم، یک رابطه بهبود یافته بین پاسخ بالینی و اثرات جانبیدر مقایسه با استفاده از یک عامل آنتیمیتوتیک در فرمولاسیونی غیر از لیپوزومال. این اثر را نمی‌توان بر اساس هنر قبلی پیش‌بینی کرد زیرا لیپوزوم‌های کاتیونی دارو را به سمت سلول‌های اندوتلیال تومور، که تنها بخش کوچکی از تومور را تشکیل می‌دهند، هدف قرار می‌دهند.
علاوه بر این، متقاضیان بر این باورند که درمان ترکیبی یک عامل آنتیمیتوتیک در ترکیب لیپوزومی و یک عامل اضافی، مانند یک عامل ضدمیتوتیک در ترکیبی غیر از ترکیب لیپوزومی، نسبت بهبود یافته دارد. پاسخ بالینیو عوارض جانبی در مقایسه با استفاده از فرمول غیر لیپوزومی به تنهایی در صورت استفاده در دوزهای تجمعی مشابه. چنین اثر هم افزایی را نمی توان بر اساس هنر قبلی پیش بینی کرد. همانطور که در بالا گفته شد، ترکیبات مختلف داروها را به سمت مکان های مختلف در تومور هدف قرار می دهد. نمی‌توان پیش‌بینی کرد که داروهایی با عملکرد یکسان، مانند داروهای ضدمیتوتیک، هنگام تأثیر بر سلول‌های مختلف در تومور، اثرات هم افزایی از خود نشان دهند.
نمونه های ترجیحی استفاده از یک ترکیب دارویی حاوی پاکلیتاکسل در لیپوزوم های کاتیونی برای درمان تومورهای مختلف در انسان در WO 2005/0309533 (Teifel et al.) شرح داده شده است.
مزیت خاص این اختراع، روشی جدید برای درمان زیرشاخه‌ای از سرطان سینه است که به دلیل خواص بیولوژیکی آن تنها گزینه‌های درمانی محدودی برای آن وجود دارد. با این حال، باید توجه داشت که درمان ترکیبی فوق می تواند برای سایر نشانه های پزشکی نیز استفاده شود، به عنوان مثال برای درمان اختلالات پرولیفراتیو، مانند اختلالات رگ زایی و/یا عروقی، یا به طور کلی سرطان.
مزیت خاص درمان ترکیبی کاهش عوارض جانبی عوامل فعال است. بنابراین، افزایش دامنه دوز قابل استفاده از عوامل شیمی درمانی با تجویز ترکیبی از عوامل به شکل لیپوزومی و غیر لیپوزومی بدون افزایش عوارض جانبی در مقایسه با روش سنتی درمان بیماران مبتلا به سرطان گیرنده سه گانه منفی یا سایر اختلالات مزیت بزرگی است. ، درمان ترکیبی باعث افزایش اثربخشی درمان و کاهش عوارض جانبی می شود.
الف) یک آماده سازی لیپوزومی کاتیونی حاوی حداقل یک لیپید کاتیونی، یک عامل ضدمیتوتیک و در صورت تمایل، حداقل یک لیپید خنثی و/یا آنیونی، و
ب) یک آماده سازی غیر لیپوزومی حاوی یک عامل آنتی میتوتیک برای تجویز همزمان، جداگانه و/یا متوالی به انسان یا حیوانات.
یکی دیگر از جنبه های اختراع مربوط به ترکیب است
الف) یک آماده سازی لیپوزومی کاتیونی همانطور که در بالا توضیح داده شد، که ترجیحاً حاوی حداقل یک لیپید کاتیونی به مقدار از حدود 30 مول درصد تا حدود 99.9 مول درصد، یک عامل ضدمیتوتیک، به عنوان مثال یک تاکسان، به مقدار حداقل حدود 0.1 باشد. مول درصد و به صورت اختیاری، حداقل یک لیپید خنثی و/یا آنیونی در مقداری از حدود 0 درصد مول تا حدود 70 مول درصد، و
ب) یک آماده سازی غیر لیپوزومی حاوی یک عامل آنتی میتوتیک،
برای ورود همزمان، جداگانه و/یا متوالی به بدن انسان یا حیوان. درمان سرطان ارجح است.
جنبه دیگری از اختراع مربوط به روشی برای درمان سرطان پستان با گیرنده سه گانه منفی است که شامل تجویز یک لیپوزوم کاتیونی حاوی حداقل یک لیپید کاتیونی، یک عامل ضدمیتوتیک و در صورت اختیاری حداقل یک لیپید خنثی و/یا آنیونی و ترجیحاً حاوی حداقل یک لیپید کاتیونی در مقداری از حدود 30 مول درصد تا حدود 99.9 مول، یک عامل ضدمیتوتیک، مانند یک تاکسان، به مقدار حداقل حدود 0.1 مول درصد، و به صورت اختیاری حداقل یک خنثی و/یا یک آنیونی لیپید در مقداری از حدود 0 مول درصد تا حدود 70 مول درصد، در دوز درمانی مؤثر برای فرد.
جنبه دیگری از اختراع مربوط به روشی برای درمان یک اختلال پرولیفراتیو است که شامل تجویز ترکیبی که در بالا توضیح داده شد با دوز موثر درمانی برای یک فرد است.
تجسم‌های ترجیحی خاص اختراع مربوط به فرمول‌های لیپوزومی کاتیونی، ترکیب‌های یک فرمول لیپوزومی کاتیونی و یک فرمول غیرلیپوزومی برای درمان سرطان پستان با سه گیرنده منفی به طور خاص در شرح و مثال‌های زیر توضیح داده شده‌اند.
"درباره" در زمینه مقادیر کمیت به میانگین انحراف حداکثر ± 20٪، ترجیحا ± 10٪، از مقدار مشخص شده اشاره دارد. به عنوان مثال، مقدار حدود 30 مول درصد چربی کاتیونی به 30 مول درصد ± 3 مول نسبت به مولاریته کل لیپید / آمفیفیل اشاره دارد.
«عامل فعال» به عاملی اطلاق می شود که از نظر درمانی مؤثر باشد.
"حامل" به یک رقیق کننده، کمکی، کمکی یا کمکی اشاره دارد که برای تجویز یک عامل تشخیصی یا درمانی مناسب است. این اصطلاح همچنین به جزء(های) قابل قبول دارویی اشاره دارد که حاوی، پیچیده یا به نحو دیگری با یک عامل برای تسهیل حمل و نقل چنین عاملی به محل مورد نظر مرتبط است. حامل ها شامل آنهایی هستند که در این هنر شناخته شده اند، مانند لیپوزوم ها، پلیمرها، کمپلکس های لیپیدی، آلبومین سرم، آنتی بادی ها، سیکلودکسترین ها و دکستران ها یا دیگر مجموعه های فوق مولکولی.
"ترکیبی" یا "تجویز همزمان" به یک رژیم تجویزی اشاره دارد که همزمان، سریال، همپوشانی، متناوب، همزمان یا هر رژیم درمانی دیگری است که در آن داروها یا عوامل درمانی مختلف به عنوان بخشی از یک رژیم درمانی واحد، دوره تجویز شده تجویز می شود. یا نشانه، یا دوره های زمانی که در طی آن داروها یا عوامل درمانی مختلف تجویز شده به طور جزئی یا کامل همپوشانی دارند.
اصطلاح «مشتق» به ترکیبی اطلاق می‌شود که از ترکیب دیگری در حالی که ویژگی‌های ساختاری عمومی خود را حفظ می‌کند، مشتق شده است. مشتقات را می توان به عنوان مثال با عاملدارسازی شیمیایی یا مشتق سازی به دست آورد.
اصطلاحات "لیپوزوم" و "آماده سازی لیپوزومی" به صورت مترادف در توضیحات حاضر استفاده می شوند. "لیپوزوم" به یک وزیکول میکروسکوپی، کروی و محصور در غشاء (حدود 50 تا 2000 نانومتر قطر) اشاره دارد. اصطلاح "لیپوزوم" هر بخش محصور شده در دو لایه لیپیدی را پوشش می دهد. لیپوزوم ها را وزیکول لیپیدی نیز می نامند. برای تشکیل یک لیپوزوم، مولکول های چربی شامل بخش های غیرقطبی دراز (آب گریز) و بخش های قطبی (آب دوست) می شوند. بخش های آبگریز و آب دوست مولکول ترجیحاً در دو انتهای ساختار مولکولی کشیده قرار دارند. هنگامی که چنین لیپیدهایی در آب پراکنده می شوند، به طور خود به خود غشاهای دولایه ای به نام لاملا را تشکیل می دهند. پلاکت ها از دو ورقه تک لایه ای از مولکول های چربی تشکیل شده اند که سطوح غیر قطبی (آب گریز) آنها رو به روی یکدیگر و سطوح قطبی (آب دوست) آنها رو به محیط آبی است. غشاهای تشکیل شده توسط لیپیدها بخشی از فاز آبی را به روشی مشابه در بر می گیرند غشای سلولیحاوی محتویات سلول
بنابراین، پوسته دولایه لیپوزوم شباهت هایی به غشای سلولی بدون اجزای پروتئینی موجود در غشای سلولی دارد. اصطلاح "لیپوزوم" همانطور که در اینجا استفاده می شود شامل لیپوزوم های چند لایه است که معمولاً دارای قطری در محدوده 1 تا 10 میکرومتر هستند و از حدود 200 لایه لیپیدی متحدالمرکز متناوب با لایه های فاز آبی تشکیل شده اند و همچنین شامل وزیکول های تک لایه ای است که شامل از یک لایه لیپیدی منفرد و به طور کلی دارای قطری از حدود 20 تا حدود 400 نانومتر (nm)، از حدود 50 تا حدود 300 نانومتر، از حدود 300 تا حدود 400 نانومتر، از حدود 100 تا حدود 200 نانومتر، و وزیکول ها می توانند با قرار دادن لیپوزوم های چند لایه در معرض امواج فراصوت، اکستروژن تحت فشار از طریق غشاهای دارای منافذ با اندازه معین، یا همگن سازی تحت فشار بالا. لیپوزوم های ترجیحی وزیکول های تک لایه ای هستند که دارای یک لایه لیپیدی منفرد و قطری در محدوده 25-400 نانومتر هستند.
اصطلاح "تاکسان" همانطور که در اینجا به کار می رود به دسته ای از عوامل ضد نئوپلاستیک اطلاق می شود که مکانیسم اثر میکروتوبولی دارند و ساختاری دارند که شامل ساختار حلقه تاکسان غیر معمول و یک زنجیره جانبی استریوسکوپی است که برای فعالیت سیتواستاتیک مورد نیاز است. اصطلاح "تاکسان" همچنین شامل انواع مشتقات شناخته شده، از جمله مشتقات آبدوست و مشتقات آبگریز است. مشتقات تاکسان شامل، بدون محدودیت، مشتقات گالاکتوز و مانوز است که در درخواست ثبت اختراع بین المللی شماره WO 99/18113 شرح داده شده است. پیپرازینو و سایر مشتقات شرح داده شده در WO 99/14209. مشتقات تاکسان شرح داده شده در WO 99/09021، WO 98/22451 و US Pat. مشتقات 6-thio شرح داده شده در WO 98/28288. مشتقات سولفنامید شرح داده شده در ثبت اختراع ایالات متحده به شماره 5821263. و مشتقات تاکسول شرح داده شده در US Pat. No.
"پاکلیتاکسل" (که در اینجا باید شامل آنالوگ ها، فرمولاسیون ها و مشتقاتی مانند، به عنوان مثال، دوستاکسل، تاکسوتر (فرمولاسیون دوستاکسل)، آنالوگ های 10-دساستیل پاکلیتاکسل و 3"N-desbenzoyl-3"N- باشد. آنالوگ های ترت بوتوکسی کربونیل پاکلیتاکسل) را می توان به راحتی با استفاده از تکنیک های شناخته شده برای افراد ماهر در این هنر تهیه کرد (همچنین به WO 94/07882، WO 94/07881، WO 94/07880، WO 94/07876، WO 93/23، WO 95/23 مراجعه کنید. /10076؛ ثبت اختراع ایالات متحده شماره 5294637؛ 5283253؛ 5279949؛ 5274137؛ 5202448؛ 5200534؛ 5229529؛ و EP 590267)، یا از انواع مختلفی از منابع تجاری، سی. لوئیس، مو. (T7402 از Taxus brevifolia؛ یا T-1912 از Taxus yannanensis). باید درک کرد که پاکلیتاکسل نه تنها به شکل متداول شیمیایی موجود پاکلیتاکسل، بلکه به آنالوگ ها (مثلاً Taxotere، مانند بالا) و مزدوج های پاکلیتاکسل (به عنوان مثال، پاکلیتاکسل-PEG، پاکلیتاکسل دکستران، یا پاکلیتاکسل-گزیلوز) اشاره دارد.
"دوز موثر درمانی" دوزی از یک ماده فعال یا ترکیب دارویی است که برای دستیابی به نتیجه درمانی مطلوب در فرد تحت درمان کافی است.
اصطلاح "پتانسیل زتا" به پتانسیل الکتریکی اندازه گیری شده یک ذره، مانند یک لیپوزوم، اشاره دارد که توسط ابزاری مانند Zetasizer 3000 با استفاده از میکروالکتروفورز لیزری داپلر در شرایط مشخص اندازه گیری می شود. پتانسیل زتا پتانسیل را در مرز بین حجم محلول و ناحیه برشی هیدرودینامیکی یا لایه منتشر توصیف می کند. مترادف این اصطلاح "پتانسیل الکتروکینتیک" است زیرا پتانسیل یک ذره است که به صورت خارجی عمل می کند و مسئول رفتار الکتروکینتیکی ذره است.
در همه موارد واحد mg/m2 b.t است. یا به سادگی mg/m2 به میلی گرم عامل فعال، به عنوان مثال پاکلیتاکسل، در هر 1 متر مربع از سطح بدن انسان (b.s.) اشاره دارد.
فرمول‌های لیپوزومی لیپید کاتیونی ترجیحی نمک‌های N-N، N، N-تری متیل آمونیوم، مانند متیل سولفات (DOTAP) هستند. سایر لیپیدهای مفید برای اختراع حاضر عبارتند از: DDAB، دی متیل دیوکتادسیل آمونیوم برومید. 1،2-دی آسیلوکسی-3-تری متیل آمونیوم پروپان ها (شامل بدون محدودیت: دیولئویل، دیمیریستوئیل، دیلائورویل، دی پالمیتویل و دی استئاروئیل؛ همچنین 2 زنجیره مختلف آسیل ممکن است به ستون فقرات گلیسرول متصل شوند). N--N,N-trimethylamine (DODAP)؛ 1،2-دی آسیلوکسی-3-دی متیل آمونیوم پروپان ها (شامل بدون محدودیت: دیولئویل، دیمیریستوئیل، دیلائورویل، دی پالمیتویل و دی استئاروئیل؛ همچنین 2 زنجیره مختلف آسیل ممکن است به ستون فقرات گلیسرول متصل شوند). N--N، N، N- تری متیل آمونیوم کلرید (DOTMA)؛ 1،2-دیالکیلوکسی-3-دی متیل آمونیوم پروپان ها (از جمله بدون محدودیت: دیولیل، دیمیریستیل، دیلاریل، دی پالمیتیل و دی استئاریل؛ همچنین 2 زنجیره آلکیل مختلف ممکن است به ستون فقرات گلیسرول متصل شوند). dioctadecylamidoglycylspermine (DOGS)؛ 3β-کلسترول (DC-Chol)؛ 2،3-دیولئویلوکسی-N-(2-(اسپرمین کربوکسامیدو)اتیل)-N،N-دی متیل-1-پروپانامینیوم تری فلوئورواستات DOSPA). بتا آلانیل کلسترول؛ ستیل تری متیل آمونیوم بروماید (CTAB)؛ diC14-amidine; N-ترت-بوتیل-N"-تترادسیل-3-تترادسیل آمینوپروپیون آمیدین؛ 14Dea2؛ N-(آلفا-تری متیل آمونیواستیل)دیدودسیل-D-گلوتامات کلرید (TMAG)؛ O،O"-دیتترادکانوئیل-N-(تری مین متیل آمونیو استیل) 1،3-دیولئویلوکسی-2-(6-کربوکسی اسپرمیل)پروپیل آمید (DOSPER)؛ N،N،N،N"-تترامتیل-N،N"-بیس(2-هیدروکسی اتیل)-2،3-دیولئویلوکسی-1،4-بوتاندی آمونیوم یدید؛ مشتقات 1-2-آلکیل(الکنیل)-3-( 2-هیدروکسی اتیل ایمیدازولینیوم کلرید همانطور که توسط Solodin و همکاران (Solodin et al., 1995) توصیف شده است، مانند 1--2-(8(Z)-heptadecenyl-3-(2-hydroxyethyl)imidazolinium chloride (DOTIM) کلرید 1--2-پنتادسیل-3-(2-هیدروکسی اتیل) ایمیدازولینیوم (DPTIM)، مشتقات ترکیب آمونیوم چهارتایی 2،3-دیالکیلوکسی پروپیل، شامل یک بخش هیدروکسی آلکیل روی آمین چهارتایی، همانطور که برای مثال توسط فلگنر توضیح داده شده است. و همکاران، 1994)، مانند: 1،2-دیولئویل-3-دی متیل هیدروکسی اتیل آمونیوم برمید (DORI)، 1،2-دیولیلوکسی پروپیل-3-دی متیل هیدروکسی اتیل آمونیوم برومید (DORIE)، 1،2-دیولیلوکسی پروپیل هیدروکسی پروپیل (بروموکسی پروپیل) DORIE-HP)، 1،2-دی الی لوکسی پروپیل-3-دی متیل هیدروکسی بوتیل آمونیوم بروماید (DORIE-HB)، 1،2-دیولیلوکسی پروپیل-3-دی متیل هیدروکسی فنیل آمونیوم برومید (DORIE-Hpe)، 1،2-دیمیریل هیدروکسی بوتیل آمونیوم برومید (DORIE-HB) ، 1، 2-دی پالمیتیلوکسی پروپیل-3-دی متیل هیدروکسی اتیل آمونیوم برمید (DPRIE)، 1،2-دیستریلوکسی پروپیل-3-دی متیل هیدروکسی اتیل آمونیوم برمید (DSRIE)، استرهای آسیل کارنیتین کاتیونی، طبق گفته Santaniello و همکاران. [پتنت ایالات متحده شماره 5498633]; تریسترهای کاتیونی فسفاتیدیل کولین، به عنوان مثال. 1،2-دیاسیل-sn-گلیسرول-3-اتیل فسفوکولین ها، که در آن زنجیره های هیدروکربنی ممکن است اشباع یا غیر اشباع و منشعب یا بدون انشعاب باشند، با طول زنجیره ای از C 12 تا C 24، دو زنجیره آسیل لزوماً یکسان نیستند.
در یک تجسم ترجیحی، آماده سازی لیپوزومی به صورت اختیاری شامل حداقل یک لیپید خنثی و/یا آنیونی است. لیپیدهای خنثی لیپیدهایی هستند که بار خالص خنثی دارند. لیپیدهای آنیونی یا آمفیفیل ها مولکول هایی هستند که بار خالص منفی دارند. آنها ممکن است از استرول ها یا لیپیدهایی مانند کلسترول، فسفولیپیدها، لیزولیپیدها، لیزوفسفولیپیدها، اسفنگولیپیدها یا لیپیدهای پگیله شده با بار خالص خنثی یا منفی انتخاب شوند. بنابراین، لیپیدهای خنثی و آنیونی مفید عبارتند از: فسفاتیدیل سرین، فسفاتیدیل گلیسرول، فسفاتیدیل لینوزیتول (که به قندهای خاص محدود نمی شود)، اسیدهای چرب، استرول ها از جمله یک گروه اسید کربوکسیلیک، مانند کلسترول، 1،2-دیاسیل-sn-گلیسررو-3-فوآمین، از جمله بدون محدودیت DOPE، 1،2-دی آسیل گلیسررو-3-فسفوکولین و اسفنگومیلین. اسیدهای چرب مرتبط با ستون فقرات گلیسرول محدود به طول یا تعداد خاصی از پیوندهای دوگانه نیستند. فسفولیپیدها همچنین می توانند دو اسید چرب متفاوت داشته باشند. ترجیحاً، این لیپیدهای دیگر در دمای اتاق در حالت کریستالی مایع هستند و با نسبتی که در آن هستند با لیپید کاتیونی استفاده می‌شوند، امتزاج پذیر هستند (یعنی یک فاز یکنواخت می‌تواند تشکیل شود و هیچ جداسازی فاز یا تشکیل دامنه رخ نمی‌دهد). استفاده شده. در یک تجسم ترجیحی، لیپید خنثی DOPC است.
در یک تجسم ترجیحی دیگر، آماده سازی لیپوزومی به صورت اختیاری شامل لیپیدهای خنثی و/یا آنیونی، ترجیحاً DOPC، در مقداری از حدود 30 درصد مول تا حدود 70 مول، ترجیحاً از حدود 40 درصد مول تا حدود 60 مول، و بیشتر است. ترجیحاً از حدود 45 مول درصد تا حدود 55 مول درصد.
یکی دیگر از اهداف اختراع حاضر این است که بتواند ماده لیپوزومی کاتیونی این اختراع را کم آب کند و همچنین برای مدت طولانی در حالت دهیدراته ذخیره شود و سپس قبل از استفاده مجدداً هیدراته شود، بدون از دست دادن بخش قابل توجهی از محتویات در طول فرآیندهای کم آبی، ذخیره سازی و آبرسانی مجدد. برای دستیابی به این هدف، ممکن است یک یا چند عامل محافظ، مانند انجماد، وجود داشته باشد. بنابراین، آماده سازی لیپوزومی کاتیونی اختراع ترجیحاً شامل یک محافظ سرمایی است که از قندها یا الکل ها یا ترکیبی از آنها انتخاب می شود. ترجیحاً، محافظ سرما از ترهالوز، مالتوز، ساکارز، گلوکز، لاکتوز، دکستران، مانیتول، سوربیتول یا ترکیبی از آنها انتخاب می شود. در یک تجسم ترجیحی، فرمول لیپوزومی شامل ترهالوز در محدوده حدود 5٪ (وزن / حجم) تا حدود 15٪ (وزن / حجم) بر اساس حجم کل فرمول است.
در یک تجسم ترجیحی از اختراع حاضر، تاکسان پاکلی تاکسل یا مشتقی از آن است. آماده سازی لیپوزومی کاتیونی ممکن است شامل پاکلیتاکسل در مقدار حداقل حدود 2 مول درصد تا حدود 8 مول، ترجیحاً حداقل حدود 2.5 درصد مول تا حدود 3.5 مول باشد.
در یک تجسم ترجیحی خاص، فرمول لیپوزومی کاتیونی DOTAP، DOPC و پاکلیتاکسل در نسبت حدود 50:47:3 است. به این فرمول MBT-0206 یا Endo TAG-1 نیز گفته می شود. Endo TAG-1 دارای محتوای چربی 10 میلی مولار در محلول 10 درصد وزنی بر وزن است. ترهالوز دی هیدرات تهیه چنین ترکیبی در WO 2004/002468، که در اینجا با ارجاع به طور کامل گنجانیده شده است، افشا شده است.
ترجیحاً، آماده سازی لیپوزومی دارای پتانسیل زتا در محدوده از حدود 0 میلی ولت تا حدود 100 میلی ولت است، ترجیحاً در محدوده حدود 20 میلی ولت تا حدود 100 میلی ولت در محلول حدود 0.05 میلی مولار KCl با pH حدود 7.5.
لیپوزوم های توصیف شده برای تهیه یک ترکیب دارویی برای درمان سرطان سینه، درمان غدد درون ریز و درمان مرتبط با HER-2 استفاده می شود که بی اثر است. ترجیحاً درمان سرطان پستان با گیرنده سه گانه منفی است. نشانه سرطان پستان با گیرنده سه گانه منفی شامل گیرنده استروژن (ER)، گیرنده پروژسترون (PgR) و گیرنده HER-2 (Her-2) سرطان پستان منفی است. تعیین وضعیت گیرنده پذیرفته شده است روش تشخیصیسرطان سینه که در این هنر به خوبی شناخته شده است. وضعیت ER، PgR و HER-2 را می توان با سنجش های استاندارد ایمونوهیستوشیمی یا مرتبط با آنزیم (IHC) تعیین کرد (چبیل و همکاران، 2003؛ یاماشیتا و همکاران، 2006)، (شالر و همکاران، 2001). وضعیت HER-2 را نیز می توان با تقویت ژن توسط هیبریداسیون فلورسانس درجا (FISH) ارزیابی کرد (Kallioniemi et al., 1992).
ترکیب دارویی را می توان به عنوان یک داروی خط اول، دوم و سوم استفاده کرد. بیماران تحت درمان ممکن است قبلا تحت عمل جراحی برداشتن تومور قرار گرفته باشند. پرتو درمانیو/یا شیمی درمانی شیمی درمانی مورد استفاده برای سرطان سینه، رژیم های ترکیبی مبتنی بر آنتراسایکلین است. به طور معمول، این رژیم های ترکیبی شامل یک داروی آنتراسایکلین مانند دوکسوروبیسین یا اپی روبیسین است. درمان خط اول ممکن است شامل درمان ترکیبی با داروی آنتراسایکلین و داروی تاکسان باشد. بیماران ممکن است قبل یا بعد از یائسگی باشند. سرطان مورد نظر برای درمان ممکن است متفاوت باشد مراحل بالینیبر اساس اندازه، توزیع و درجه تشکیل متاستازها.
ترکیب دارویی را می توان با دوز موثر درمانی برای بیمار تجویز کرد. حداقل یک بار در هفته، اما می توان آن را چندین بار در هفته نیز تجویز کرد. در یک تجسم ترجیحی، ترکیب دارویی یک یا دو بار در هفته تجویز می شود. این ترکیب همچنین ممکن است در طول دوره درمان به دفعات مختلف در هفته تجویز شود.
در طول دوره درمان، استفاده از ترکیب را می توان حداقل به مدت یک هفته حذف کرد. بسته به مدت درمان و عوارض جانبی مشاهده شده، ممکن است چندین بار در طول دوره درمان از برنامه های کاربردی صرف نظر شود.
ترجیحاً، آماده سازی لیپوزومی در دوزهای منفرد از حدود 1 میلی گرم بر متر مربع تا حدود 50 میلی گرم بر متر مربع در هر تجویز تجویز می شود. در یک تجسم ترجیحی، دارو با دوز از حدود 20 میلی گرم بر متر مربع تا حدود 50 میلی گرم بر متر مربع در هر تجویز تجویز می شود. در یک تجسم ترجیحی خاص، دارو با دوز از حدود 22 میلی گرم بر متر مربع تا حدود 44 میلی گرم بر متر مربع در هر تجویز تجویز می شود. در تجسم ترجیحی دیگر، دارو دو بار در هفته با دوز حدود 44 میلی گرم بر متر مربع تجویز می شود. در ارجح ترین تجسم اختراع، آماده سازی لیپوزومی در روزهای 1، 5، 8، 11، 15، 18، 22، 25، 29، 32، 36 و 39 چرخه درمان تجویز می شود و پس از آن یک دوره 14 روزه انجام می شود. فاصله بدون درمان، یا در 1، 4، 6، 11، 15 و 18 روز از چرخه درمان و به دنبال آن یک فاصله 10 روزه بدون درمان. در صورت تمایل، چرخه های درمانی ممکن است چندین بار تکرار شوند، به عنوان مثال حداقل 2، 3 یا 4 بار.
به دیگران جنبه مهماختراع حاضر امکان استفاده از فرمول لیپوزومی کاتیونی برای درمان ترکیبی همزمان، جداگانه یا متوالی است. درمان ترکیبی همچنین شامل تجویز دوز مؤثر درمانی از حداقل یک عامل فعال دیگر است. در یک تجسم، عامل فعال بیشتر یک فرمول غیر لیپوزومی است. درمان ترکیبی ممکن است شامل تجویز همزمان، جداگانه و/یا متوالی به انسان یا حیوان باشد. در درمان ترکیبی همزمان، یک داروی لیپوزومی و یک عامل فعال دیگر در همان روز تجویز می شود.
آماده سازی لیپوزومی و سایر عامل فعال ممکن است در زمان های مختلف در همان روز یا در روزهای مختلف تجویز شوند. در یک تجسم ترجیحی، آماده سازی لیپوزومی قبل از یک عامل فعال دیگر، ترجیحاً بیش از یک ساعت، اما نه بیش از 12 ساعت قبل از تجویز عامل فعال دیگر تجویز می شود.
عامل فعال بیشتر ممکن است از یک ماده سیتوتوکسیک یا سیتواستاتیک، مانند ماده ای که دارای فعالیت ضد توموری یا ضد سلول های اندوتلیال است، ترکیبی که واکنش های حساسیت مفرط را کاهش می دهد یا حذف می کند، یا یک ماده حساس کننده شیمیایی یا ترکیبی از آنها انتخاب شود.
در یک تجسم ترجیحی، عامل فعال بیشتر از یک عامل ضد نئوپلاستیک، به‌ویژه یک عامل ضدمیتوتیک مانند تاکسان، آنتراسایکلین، ترجیحاً دوکسوروبیسین یا اپی روبیسین، یک استاتین، دپسی پپتید، تالیدومید، سایر عوامل برهمکنش میکروتوبول مانند لادیسکودرمولید، انتخاب می‌شود. ایزولاولیمالید، الوتروبین، سارکودیکتین A و B، عوامل آلکیله کننده، به ویژه ترکیبات پلاتین مانند سیس پلاتین، کربوپلاتین، مهارکننده های DNA توپوایزومراز مانند کمپتوتسین، آنتی متابولیت های RNA/DNA، به ویژه 5-فلورواوراسیل، جمسیتابین یا کاپی. در ارجح ترین تجسم، از پاکلیتاکسل، دوستاکسل، کامپوتسین یا هر مشتق از آنها انتخاب می شود.
ترکیبی که واکنش‌های حساسیت مفرط را کاهش می‌دهد یا از بین می‌برد، ممکن است از گروهی شامل استروئیدها، آنتی هیستامین‌ها، آنتاگونیست‌های گیرنده H2 و ترکیبی از آنها به مقدار کافی برای جلوگیری از واکنش‌های آنافیلاکتیک کشنده انتخاب شود. این ترکیب همچنین ممکن است از گروهی شامل رانیتیدین، دگزامتازون، دیفن هیدرامین، فاموتیدین، هیدروکورتیزون، کلماستین، سایمتیدین، پردنیزولون، کلرفنیرامین، کلرفنامین، دی متیندن مالئات و پرومتازین انتخاب شود.
حساس کننده شیمیایی ممکن است از گروه متشکل از تعدیل کننده ها انتخاب شود چرخه سلولیموادی که مقاومت دارویی را معکوس می کنند، مانند وراپامیل، مواد وازواکتیو، مانند داروهای ضد فشار خون، و موادی که برهمکنش لیپوزوم های کاتیونی با اجزای خون را تغییر می دهند، مانند پروتامین.
تجسم ارجح اختراع، استفاده از یک آماده سازی لیپوزومی در درمان ترکیبی با یک تاکسان غیر لیپوزومی مانند پاکلیتاکسل یا یک مشتق از آن است. ترجیحاً پاکلی تاکسل در Cremophor EL یا مزدوج آلبومین موجود باشد. در ارجح ترین تجسم، یک آماده سازی لیپوزومی حاوی DOTAP، DOPC و پاکلیتاکسل در درمان ترکیبی با تاکسان غیر لیپوزومی، مانند پاکلیتاکسل یا مشتقات آن استفاده می شود.
از جنبه دیگر، اختراع حاضر به درمان ترکیبی مربوط می شود، تاکسان غیر لیپوزومی را می توان با دوز هفتگی کمتر در مقایسه با تک درمانی استاندارد تجویز کرد. در یک تجسم ترجیحی، فرمول لیپوزومی با دوز هفتگی حدود 20 میلی گرم بر متر مربع تا 50 میلی گرم بر متر مربع و فرمول غیر لیپوزومی تاکسان با دوز هفتگی 25 میلی گرم بر متر مربع تا 100 میلی گرم در متر مربع تجویز می شود. متر 2
در یک تجسم ترجیحی، آماده سازی لیپوزومی و تاکسان غیر لیپوزومی یک بار در هفته تجویز می شود.
در رژیم های درمانی فعلی، 80 تا 150 میلی گرم بر متر مربع پاکلی تاکسل غیرلیپوزومی یک بار در هفته تجویز می شود. دوستاکسل با دوز 35 mg/m2 تا 40 mg/m2 یا تقریباً 70 mg/m2 در یک رژیم دوز هفته ای یک بار تجویز می شود (Eniu et al., 2005).
در تجسم ترجیحی اختراع، آماده سازی لیپوزومی یک بار در هفته در ترکیب با حدود 60 میلی گرم بر متر مربع پاکلیتاکسل غیر لیپوزومی تجویز می شود. در تجسم ترجیحی دیگر اختراع، آماده سازی لیپوزومی یک بار در هفته در ترکیب با حدود 25-35 میلی گرم بر متر مربع دوستاکسل غیر لیپوزومی تجویز می شود.
در ارجح ترین تجسم، فرمول لیپوزومی یک بار در هفته با دوز حدود 22 میلی گرم بر متر مربع، و پاکلیتاکسل یا مشتق غیر لیپوزومی یک بار در هفته با دوز حدود 60 میلی گرم بر متر مربع یا حدود 70 میلی گرم بر متر مربع تجویز می شود. ، ترجیحا در همان روز
در ارجح ترین تجسم، این ترکیب همراه با یک فرمول غیر لیپوزومی در روزهای 1، 8، 15، 22، 29، 36 از یک چرخه درمان و به دنبال آن یک فاصله 14 روزه بدون درمان، یا در روزهای 1 استفاده می شود. 8، 15 از یک چرخه درمانی و به دنبال آن یک فاصله 13 روزه، فاصله روزانه بدون درمان. در صورت تمایل، چرخه های درمانی ممکن است چندین بار تکرار شوند، به عنوان مثال حداقل 2، 3 یا 4 بار.
آماده سازی لیپوزومی را می توان به صورت سیستمیک و ترجیحاً داخل وریدی تجویز کرد. آماده سازی لیپوزومی را می توان همراه با حامل های قابل قبول فیزیولوژیکی مانند بافر تجویز کرد.
به طور معمول، ترکیب دارویی به شکل دهیدراته عرضه می شود. قبل از استفاده، ترکیب باید در آب درجه دارویی یا سالین یا مایع مناسب دیگر، ترجیحاً حاوی حامل های فیزیولوژیکی قابل قبول مانند بافر هیدراته شود.
شرح نقاشی
شکل. 1
کارآزمایی بالینی EndoTAG® در سرطان پستان با گیرنده سه گانه منفی.
نمودار شماتیک رژیم دوز مقایسه تجویز Taxol® با تجویز EndoTAG®-1 به تنهایی یا در ترکیب با Taxol® در زنان مبتلا به سرطان پستان با گیرنده سه گانه که حداقل 6 ماه قبل از آنتراسیکلین درمان کمکی دریافت کرده اند. گروه 1: Taxol® (70 mg/m2) در ترکیب با EndoTAG®-1 (22 mg/m2 لیپوزومی پاکلیتاکسل) در روزهای 1، 8، 15 هر سیکل تجویز می شود. گروه 2: EndoTAG®-1 (44 میلی گرم بر متر مربع لیپوزومی پاکلیتاکسل) در روزهای 1، 4، 8، 11، 15، 18 هر چرخه تجویز می شود. گروه 3: Taxol® (90 mg/m2) در روزهای 1، 8، 15 هر چرخه (گروه شاهد) تجویز می شود.
مثال ها
مثال 1: پروتکل عمومی برای درمان انسان
این مثال به پروتکل هایی برای درمان سرطان پستان با گیرنده سه گانه منفی در انسان مربوط می شود.
داروی لیپوزومی کاتیونی را می توان به صورت تک درمانی یا در ترکیب با یک عامل فعال دیگر تجویز کرد. عامل فعال آماده سازی لیپوزومی و عامل فعال بعدی ممکن است یکسان یا متفاوت باشند. صندوق ها با توجه به عوامل متعددی انتخاب شدند. این عوامل مربوط به دقیق هستند وضعیت فیزیولوژیکیبیماران، درمانی که قبلاً توسط بیماران دریافت شده است، مقاومت دارویی یا عوارض جانبی هر داروی فعال.
عناصر مختلف انجام کارآزمایی بالینی، از جمله درمان و نظارت بر بیماران، برای افراد ماهر در پرتو افشای حاضر شناخته خواهد شد.
بیمارانی که برای کارآزمایی انتخاب شده اند دارای بیماری هستند که به طور عینی با معاینه فیزیکی مشخص شده است، تکنیک های آزمایشگاهییا روش های اشعه ایکس چنین بیمارانی ترجیحاً هیچ سابقه قلبی مرتبط با بالینی یا بیماری های کلیویو هرگونه شیمی درمانی باید حداقل 2 هفته قبل از ورود به مطالعه قطع شود.
فرمولاسیون فاش شده را می توان در مدت زمان انفوزیون کوتاه تا متوسط تجویز کرد. انفوزیون داده شده در هر سطح دوزی باید به سمیت حاصل از هر انفوزیون بستگی داشته باشد. بنابراین، اگر سمیت درجه 2 بعد از هر انفوزیون منفرد یا پس از یک دوره زمانی برای انفوزیون با سرعت ثابت حاصل شود، باید از دوزهای بیشتر خودداری کرد یا انفوزیون با سرعت ثابت باید تا زمان کاهش سمیت قطع شود. دوزهای افزایشی باید به گروه‌هایی از بیماران تجویز شود تا زمانی که تقریباً 60 درصد بیماران سمیت غیرقابل قبول درجه 3 یا 4 را در هر دسته تجربه کنند. دوزهایی که 2/3 این مقدار هستند باید به عنوان دوز ایمن تعیین شوند.
البته معاینه فیزیکی، اندازه گیری تومور و آزمایشات آزمایشگاهی باید قبل از درمان و در فواصل تقریبی 3-4 هفته انجام شود. آزمایشات آزمایشگاهی باید شامل شمارش کامل خون، کراتینین سرم، کراتین کیناز، الکترولیت ها، اوره، نیتروژن، SGOT (سرم گلوتامات- اگزالواستات آمینوترانسفراز)، بیلی روبین، آلبومین و پروتئین کل سرم باشد.
پاسخ های بالینی را می توان با اقدامات قابل قبول یا تغییرات در مقادیر آزمایشگاهی، مانند نشانگرهای تومور، تعیین کرد. به عنوان مثال، پاسخ کامل ممکن است با ناپدید شدن تمام علائم قابل تشخیص بیماری برای حداقل یک ماه تعریف شود، در حالی که پاسخ جزئی ممکن است با کاهش 50٪ یا بیشتر تعریف شود.
بسته به شرایط فردی که تحت درمان قرار می گیرد، مطمئناً مقداری تغییر دوز رخ می دهد. شخص مسئول تجویز در هر صورت دوز مناسب را برای فرد مورد نظر تعیین می کند. علاوه بر این، برای تجویز به انسان، داروها باید مطابق با استانداردهای عقیمی، غیر تب زایی، ایمنی عمومی و خلوص مطابق با الزام دفتر استانداردهای بیولوژیکی FDA باشند. محصولات غذاییو داروهای ایالات متحده).
قبل از استفاده، اگر فرمولاسیون لیوفیلیز شده باشد، می توان فرمول را با حل کردن در محلول آبی بازسازی کرد. همانطور که در بالا تاکید شد، حجم مصرف مورد نیاز بر اساس وزن بدن و رژیم دوز بیمار محاسبه می شود. روش تجویز ترجیحاً شامل تجویز داخل صفاقی یا تزریقی است. تجویز معمولاً به صورت داخل وریدی انجام می شود.
برای استفاده در اختراع حاضر، "دوز موثر درمانی" ترکیب یا عامل فعال تجویز شده به یک فرد بسته به طیف وسیعی از عوامل متفاوت خواهد بود. مقدار آن به اندازه، سن، جنس، وزن و وضعیت بیمار و همچنین به فعالیت ماده تجویز شده بستگی دارد. متقاضیان با توجه به اینکه تنوع قابل توجهی از نظر دوز وجود دارد، بر این باورند که افراد متخصص در این هنر می توانند با استفاده از افشای حاضر، به راحتی دوز مناسب را با ابتدا تجویز مقادیر بسیار کم و افزایش تدریجی دوز تا حصول نتیجه مطلوب تعیین کنند. .
مثال 2: کارآزمایی فاز دوم ارزیابی اثربخشی EndoTAG®-1 در بیماران مبتلا به سرطان پستان با گیرنده سه گانه منفی
2.1. شرح مطالعه
در حال حاضر، گزینه های درمانی کمی برای زنان مبتلا به سرطان سینه با گیرنده سه گانه (ER)، گیرنده پروژسترون (PgR) و HER-2/neu (HER-2) وجود دارد. وضعیت تومور منفی گیرنده سه گانه با پیش آگهی ضعیف در بیماران مبتلا به سرطان پستان در مراحل اولیه همراه است. اصطلاح "تومور منفی گیرنده سه گانه" در حال حاضر به عنوان جایگزین بالینی برای سرطان سینه "شبه پایه" استفاده می شود: 80٪ از سرطان های گیرنده سه گانه منفی "شبه پایه" هستند. سرطان‌های "شبه پایه" یک زیرگروه متمایز از سرطان‌های پستان هستند که با پروفایل بیان ژن تعریف می‌شوند (برنتون و همکاران، 2005؛ سوتیریو و همکاران، 2003؛ سورلی و همکاران، 2001).
2.2. ساختار تحقیق
در مجموع 135 بیمار مبتلا به سرطان پستان گیرنده سه گانه منفی که معیارهای ورود به مطالعه را داشتند به طور تصادفی در یکی از گروه های درمانی زیر قرار گرفتند:
گروه 1: Taxol® (70 mg/m2) در ترکیب با Endo TAG®-1 (22 mg/m2 لیپوزومی پاکلیتاکسل) در روزهای 1، 8، 15 هر سیکل، به دنبال آن یک فاصله 13 روزه بدون درمان.
گروه 2: تک درمانی Endo TAG®-1 (44 میلی گرم بر متر مربع لیپوزومی پاکلیتاکسل) در روزهای 1، 4، 8، 11، 15، 18 هر سیکل، و به دنبال آن یک فاصله 10 روزه بدون درمان.
گروه 3: مونوتراپی با تاکسول® (70 میلی گرم بر متر مربع) در روزهای 1، 8، 15 هر سیکل، به دنبال آن یک فواصل 13 روزه بدون درمان (گروه شاهد).
تصادفی‌سازی برای دستیابی به نسبت 2:2:1 بین گروه‌های درمانی انجام می‌شود و با درمان کمکی با آنتراسایکلین به تنهایی یا آنتراسایکلین + تاکسول® طبقه‌بندی می‌شود.
هر چرخه درمانی شامل 3 هفته درمان و به دنبال آن 1 هفته استراحت است، یعنی. فقط 4 هفته
بیماران در ابتدا حداقل 4 سیکل تحت درمان قرار می گیرند. هنگامی که پاسخ ارزیابی شد، تومورهایی که به طور ایمن به درمان پاسخ می دهند (به عنوان مثال، CR، PR، و SD) این گزینه را دارند که درمان را تا زمانی که PD یا سمیت غیرقابل قبول رخ دهد ادامه دهند.
همه بیماران تا پیشرفت بیماری یا مسمومیت تحت درمان قرار می گیرند و برای تعیین بقا مشاهده می شوند.
2.3. اهداف
هدف اولیهبررسی اثربخشی Endo TAG®-1 + Taxol® (درمان ترکیبی) و Endo TAG®-1 (تک درمانی) به عنوان درمان حاد برای بیماران مبتلا به سرطان پستان با گیرنده سه گانه منفی مقاوم به درمان آنتراسایکلین + تاکسول®.
هدف ثانویه: برای ارزیابی ایمنی و تحمل Endo TAG®-1 + Taxol® (درمان ترکیبی) و Endo TAG®-1 (تک درمانی) در این جمعیت بیمار.
2.4. عواقب
پیامدهای اثربخشی اولیه:
نرخ PFS 4 ماهه از میزان بیماران تصادفی‌سازی‌شده که بدون پیشرفت بیماری هستند و 16 هفته پس از اولین تزریق داروی مورد مطالعه زنده هستند، محاسبه می‌شود.
پیامدهای اثربخشی ثانویه:
میانه زمان PFS
پاسخ تومور (CR/PR/SD/PD) در هفته های 8، 16 و 24
تعداد بیمارانی که به درمان پاسخ می دهند، یعنی پاسخ عینی (OR = پاسخ کامل (CR) + پاسخ جزئی (PR)).
تعداد بیماران مبتلا به بیماری پایدار (SD).
میانه مدت پاسخ عینی و بیماری پایدار.
نرخ بقای 4 ماهه از نرخ بیماران تصادفی شده زنده 16 هفته پس از اولین تزریق داروی مورد مطالعه محاسبه شد.
میانگین زمان بقای کلی(OS)
امتیاز درد (VAS)
درصد بیمارانی که در طول درمان با داروی مورد مطالعه حداقل 10 میلی متر بهبود یافته اند.
درصد بیمارانی که در طول درمان با داروی مورد مطالعه حداقل 10 میلی متر نسبت به سطح پایه بدتر شدند.
ارزیابی سود بالینی با استفاده از مقیاس کیفیت زندگی (QoL).(پرسشنامه EORTC-QoL-C30)
میانگین تغییر در هفته از پایه تا پایان درمان دارویی مورد مطالعه.
درصد بیمارانی که در طول درمان با داروی مورد مطالعه حداقل 10 امتیاز نسبت به سطح پایه بهبود یافته اند.
درصد بیمارانی که در طول درمان با داروی مورد مطالعه حداقل 10 امتیاز نسبت به پایه بدتر شدند.
نتایج امنیتی:
اثرات جانبی:فراوانی و درصد بیماران با عوارض جانبی فوری درمان.
مقادیر آزمایشگاهی:تعداد مقادیر بالینی قابل توجه آزمایشگاهی
تغییر دوز:درصد بیماران مبتلا به کاهش بالادوز، تاخیر، یا قطع تجویز داروی مورد مطالعه.
2.5. تعداد افراد/بیماران
135 زن مبتلا به سرطان پستان عود کننده موضعی و/یا متاستاتیک، تحت درمان با شیمی درمانی آنتراسایکلین ± تاکسول، با گیرنده سه گانه، به نسبت 2:2:1 تصادفی شدند (54 بیمار با درمان ترکیبی Endo TAG®-1 + Taxol®، 54). بیماران با تک درمانی Endo TAG®-1 و 27 بیمار با تک درمانی Taxol®).
2.6. معیارهای ورود
1. سرطان پستان بیوپسی تومور از نظر بافت شناسی اثبات شده، برای سه گیرنده منفی است.
2. وضعیت هورمونی، منفی برای استروژن (ER)، پروژسترون (PR) و HER2.
3. سن ≥18 سال.
4. ضایعات تومور، مطابق با معیارهای RCIT.
5. عدم شیردهی یا بارداری در بیماران.
6. وضعیت اجرا 0-2 ECOG.
7. حداقل 6 ماه پس از شیمی درمانی سیستمیک قبلی با آنتراسایکلین در یک رژیم کمکی، به تنهایی یا همراه با شیمی درمانی.
8. عملکرد طبیعی قلب (ارزیابی اسکن LVEF MUGA یا اکوکاردیوگرافی بیشتر از حد پایین نرمال موسسه).
9. عملکرد مناسب اندام (با توجه به تعیین نوتروفیل ≥ 1.5×10 9 / l، پلاکت ≥ 100 × 9 / l، هموگلوبین ≥ 10 گرم در دسی لیتر، بیلی روبین کل ≤1.5 UNL، ASAT (SALATSPT) و ) ≤2.5 UNL، آلکالین فسفاتاز ≤2.5 UNL، کراتینین ≤150 میکرومول در لیتر (1.5 میلی گرم در دسی لیتر).
10. بعدی وجود ندارد بیماری جدییا وضعیت پزشکیالف) نارسایی قلبی ادماتوز یا آنژین ناپایدار، سابقه قبلی انفارکتوس میوکارد طی 1 سال پس از ورود به مطالعه، فشار خون کنترل نشده یا خطر بالای آریتمی های کنترل نشده. ب) سابقه فعال یا مهم اختلال عصبیو/یا اختلال روانپزشکی که با درک و ارائه رضایت آگاهانه تداخل داشته باشد و در بالینی و ارزیابی رادیوگرافیسیستم عصبی مرکزی در طول آزمایش؛ ج) عفونت کنترل نشده فعال؛ د) زخم معده فعال، دیابت شیرین ناپایدار.
11. عدم سابقه قبلی یا فعلی نئوپلاسم دیگری به جز درمان: الف) سرطان پوست سلول بازال، ب) کارسینوم دهانه رحم در محل.
12. غیبت درمان همزمانسایر داروهای آزمایشی شرکت در کارآزمایی بالینی دیگری با هر داروی تحقیقاتی خارج از بازار ظرف 30 روز پس از ثبت نام در مطالعه.
13. رضایت آگاهانه کتبی.
2.7. تجویز دارو
Endo TAG®-1 + Taxol باید به صورت داخل وریدی تجویز شود.
Endo TAG®-1 ابتدا باید با دوز 0.5 میلی لیتر در دقیقه تجویز شود. پس از 15 دقیقه، سرعت انفوزیون باید به 1.0 میلی لیتر در دقیقه افزایش یابد و پس از 15 دقیقه دیگر، سرعت انفوزیون روی 1.5 میلی لیتر در دقیقه تنظیم می شود.
2.8. نتیجه اثربخشی اولیه
پیامد اولیه میزان PFS در 16 هفته در بازوی ترکیبی Endo TAG®-1 + Taxol® است.
فرضیه H 0: p ≤30٪ در مقابل H 1: p ≥50٪ در بازوی درمان ترکیبی با استفاده از یک طرح یک مرحله‌ای در سطح معنی‌داری 0.05 = α آزمایش شد.
اگر پاسخ واقعی تومور در هنگام درمان با Taxol® + Endo TAG®-1 50٪ باشد، آنگاه تست قدرت 1-β=0.90 خواهد داشت.
همین فرضیه برای تک درمانی Endo TAG®-1 آزمایش خواهد شد.
مثال 3: استفاده از Endo TAG-1 در ترکیب با Taxotere®
3.1. دلیل درمان
زنان مبتلا به سرطان پستان با گیرنده سه گانه منفی، عود کننده موضعی و/یا متاستاتیک که قبلاً با شیمی درمانی آنتراسایکلین ± Taxotere® درمان شده اند، با درمان ترکیبی هفتگی Endo TAG-1 همراه با Taxotere® درمان می شوند. Taxotere® شامل داروی docetaxel به عنوان یک ماده دارویی فعال است.
3.2. ضوابط تعیین حداقل الزامات برای ورود به مطالعه
سرطان پستان از نظر بافت شناسی با بیوپسی تومور اثبات شده است.
وضعیت هورمونی منفی برای استروژن (ER)، پروژسترون (PR) و HER2، همانطور که توسط IHC، سنجش آنزیمی یا FISH نشان داده شده است.
بدون بیماران شیرده و باردار.
حداقل 6 ماه پس از شیمی درمانی سیستمیک آنتراسایکلین قبلی در شرایط کمکی.
عملکرد طبیعی قلب (نمره اسکن LVEF MUGA یا اکوکاردیوگرافی بالاتر از حد پایین نرمال موسسه).
عملکرد مناسب اندام (با توجه به تعیین نوتروفیل ها 1.5×109/l، پلاکت ها 100×109/l، هموگلوبین 10 گرم در دسی لیتر، بیلی روبین کل ≤1.5 UNL، ASAT (SGOT) و ALAT (SGPT) 2، آلکالین فسفاتاز 2.5 UNL، کراتینین 150 میکرومول در لیتر (1.5 میلی گرم در دسی لیتر).
3.3. رژیم درمانی
Endo TAG®-1 با دوز 22 میلی‌گرم بر متر مربع پاکلیتاکسل لیپوزومی در روزهای 1، 8، 15، 22، 29، 36 هر چرخه و به دنبال آن یک فاصله 14 روزه بدون درمان تجویز می‌شود.
Taxotere® با دوز 30 میلی گرم بر متر مربع دوستاکسل در روزهای 1، 8، 15، 22، 29، 36 از هر چرخه و به دنبال آن یک فاصله 14 روزه بدون درمان تجویز می شود.
هر دو دارو به صورت داخل وریدی تجویز می شوند.
بیماران تا زمانی که پیشرفت بیماری یا مسمومیت ایجاد شود تحت درمان قرار می گیرند.
همه ترکیب‌ها و روش‌های افشا شده و ادعا شده در اینجا را می‌توان بدون آزمایش‌های غیرمجاز در پرتو افشای حاضر ساخته و انجام داد. اگرچه ترکیبات و روش‌های اختراع حاضر بر حسب تجسم‌های ترجیحی توصیف شده‌اند، اما افراد ماهر در این هنر متوجه خواهند شد که می‌توان در ترکیبات، روش‌ها و مراحل، یا توالی مراحل، روشی که در اینجا توضیح داده شده است، تغییراتی ایجاد کرد. از مفهوم، روح و دامنه اختراع. به طور خاص تر، آشکار خواهد شد که عوامل خاصی که هم از نظر شیمیایی و هم از نظر فیزیولوژیکی مرتبط هستند، ممکن است جایگزین عواملی شوند که در اینجا توضیح داده شده است، اگرچه ممکن است نتایج مشابه یا مشابهی حاصل شود. تمام این گونه جایگزین‌ها و تغییراتی که برای افراد ماهر در این هنر آشکار می‌شود، در نظر گرفته شده‌اند که در روح، دامنه و مفهوم اختراع مطابق با ادعاهای ضمیمه تعریف شده باشند.
برنارد-مارتی، اس.، کاردوسو، اف. و پیکارت، ام.جی. (2004). حقایق و اختلاف نظرها در درمان سیستمیک سرطان سینه متاستاتیک انکولوژیست 9، 617-632.
برنتون، جی. طبقه بندی مولکولی و پیش بینی مولکولی سرطان پستان: آماده برای کاربرد بالینی؟ J Clin Oncol 23, 7350-7360.
چان، اس.، دیویدسون، ن.، جوزایتیت، ای.، اردکمپ، اف.، پلوزانسکا، آ.، آذرنیا، ن.، و لی، ال. (2004). کارآزمایی فاز سوم دوکسوروبیسین لیپوزومی و سیکلوفسفامید در مقایسه با اپی روبیسین و سیکلوفسفامید به عنوان درمان خط اول برای سرطان سینه متاستاتیک. ان اونکول 15، 1527-1534.
Chebil, G., Bendahl, P. O., Idvall, I., and Ferno, M. (2003). مقایسه سنجش ایمونوهیستوشیمی و بیوشیمیایی گیرنده های استروئیدی در انجمن های بالینی سرطان پستان اولیه و دلایل ناهماهنگی. Acta Oncol 42, 719-725.
انیو، آ.، پالمیری. F.M.، و Perez، E.A. (2005). تجویز هفتگی دوستاکسل و پاکلیتاکسل در سرطان سینه متاستاتیک یا پیشرفته. انکولوژیست 10، 665-685.
فلگنر، جی.اچ.، کومار، آر.، سریدار، سی.ان.، ویلر، سی.جی.، تسای، ی.ج.، بوردر، آر.، رمزی، پی.، مارتین، ام.، و فلگنر، پی.ال. (1994). افزایش تحویل ژن و مطالعات مکانیسم با یک سری جدید از فرمول‌های لیپید کاتیونی. J Biol Chem 269، 2550-2561.
گرادیشر، W.J. (2004). تاموکسیفن - بعدی چیست؟ انکولوژیست 9، 378-384.
Kallioniemi، O.P.، Kallioniemi، A.، Kurisu، W.، Thor، A.، Chen، L.C.، Smith، H.S.، Waldman، F.M.، Pinkel، D.، و گری، J.W. (1992). تقویت ERBB2 در سرطان پستان با هیبریداسیون درجا فلورسانس تجزیه و تحلیل شد. Proc Natl Acad Sci USA 89، 5321-5325.
کلر، A.M.، منل، R.G.، Georgulias، V.A.، Nabholtz، J.M.، Erazo، A.، Lluch، A.، Vogel، C.L.، Kaufmann، M.، فون Minckwitz، G.، هندرسون، I.C.، و همکاران. (2004). کارآزمایی تصادفی فاز III دوکسوروبیسین لیپوزومی پگیله شده در مقابل وینورلبین یا میتومایسین C به علاوه وینبلاستین در زنان مبتلا به سرطان پستان پیشرفته مقاوم به تاکسان. J Clin Oncol 22, 3893-3901.
O"Shaughnessy، J. (2005). افزایش بقا با شیمی درمانی در سرطان سینه متاستاتیک. سرطان شناس 10 Suppl 3، 20-29.
Prowell، T.M.، و Davidson، N.E. (2004). امروزه نقش ابلیشن تخمدان در مدیریت سرطان پستان اولیه و متاستاتیک چیست؟ انکولوژیست 9، 507-517.
Schaller, G., Evers, K., Papadopoulos, S., Ebert, A., and Buhler, H. (2001). استفاده فعلی از تست های HER2. Ann Oncol 12 Suppl 1, S97-100.
اسلمون، دی.جی.، کلارک، جی.ام.، وانگ، اس.جی.، لوین، دبلیو.جی.، اولریچ، ای.، و مک گوایر، دبلیو. (1987). سرطان پستان انسان: ارتباط عود و بقا با تقویت انکوژن HER-2/neu. علم 235، 177-182.
سولودین، آی.، براون، سی.اس.، برونو، ام. اس.، چاو، سی.ای.، جانگ، ای.اچ.، دبز، آر.جی.، و هیث، تی.دی. (1995). یک سری جدید از ترکیبات ایمیدازولینیوم آمفی‌فیلیک برای تحویل ژن در شرایط آزمایشگاهی و درون تنی. بیوشیمی 34, 13537-13544.
سورلی، تی.، پرو، سی. ام.، تیبشیرانی، آر.، آس، تی.، گیسلر، اس.، جانسن، اچ.، هستی، تی.، آیزن، ام.بی.، ون د ریجن، م.، جفری، اس. اس.، و غیره al. (2001). الگوهای بیان ژن کارسینوم پستان زیر گروه های تومور را با پیامدهای بالینی متمایز می کند. Proc Natl Acad Sci USA 98، 10869-10874.
Sotiriou، C.، Neo، S.Y.، McShane، L.M.، Korn، E.L.، Long، P.M.، جزائری، A.، Martiat، P.، فاکس، S.B.، هریس، A.L.، و Liu، E.T. (2003). طبقه بندی سرطان پستان و پیش آگهی بر اساس پروفایل بیان ژن از یک مطالعه مبتنی بر جمعیت. Proc Natl Acad Sci USA 100، 10393-10398.
یاماشیتا، اچ، یاندو، ی.، نیشیو، ام.، ژانگ، زی، هاماگوچی، م.، میتا، ک.، کوبایاشی، اس.، فوجی، ی.، و ایواسه، اچ. (2006). ارزیابی ایمونوهیستوشیمی وضعیت گیرنده هورمونی برای پیش‌بینی پاسخ به درمان غدد درون ریز در سرطان سینه متاستاتیک. سرطان سینه 73، 74-83.
1. استفاده از یک لیپوزوم کاتیونی حاوی حداقل یک لیپید کاتیونی، یک عامل ضدمیتوتیک و، به صورت اختیاری، حداقل یک لیپید خنثی و/یا آنیونی، برای به دست آوردن یک ترکیب دارویی برای درمان سرطان پستان منفی گیرنده استروژن (ER) گیرنده پروژسترون (PgR) و گیرنده فاکتور رشد اندوتلیال نوع 2 (HER-2) در انسان یا حیوان.
2. استفاده طبق ادعای 1، که در آن آماده سازی لیپوزومی کاتیونی مزبور حاوی حداقل یک لیپید کاتیونی در مقداری از حدود 30 مول. % تا حدود 99.9 مول. % است، یک عامل آنتیمیتوتیک به مقدار حداقل حدود 0.1 مول. و به صورت اختیاری، حداقل یک لیپید خنثی و/یا آنیونی در مقداری از حدود 0 مول.٪ تا حدود 70 مول.
3. استفاده طبق ادعای 1، که در آن عامل ضد میتوتیک مذکور یک تاکسان، ترجیحا پاکلیتاکسل یا مشتق از آن است.
4. استفاده طبق ادعای 1 یا 2، که در آن آماده سازی لیپوزومی کاتیونی مذکور حاوی DOTAP (نمک های N-N,N,N- تری متیل آمونیوم، به عنوان مثال متیل سولفات)، DOPC (1،2-دیولئویل-فسفاتیدیل کولین یا 1،2-دیولئویل-zn- می باشد. glycero-3-phosphatidylcholine) و پاکلیتاکسل.
5. طبق ادعای 1 برای تجویز دوز مؤثر درمانی حداقل یک بار در هفته استفاده کنید.
6. طبق ادعای 1 برای تجویز دوز مؤثر درمانی یک یا دو بار در هفته استفاده کنید.
7. استفاده طبق ادعای 1 برای تجویز یک دوز از mg/m2 1 تا mg/m2 50 در هر تجویز.
8. طبق ادعای 1 برای تجویز یک دوز 20 میلی گرم بر متر مربع تا 50 میلی گرم بر متر مربع در هر تجویز، ترجیحاً 22 میلی گرم بر متر مربع یا 44 میلی گرم بر متر مربع استفاده کنید.
9. طبق ادعای 1 برای تجویز یک دوز mg/m2 44 دو بار در هفته استفاده کنید.
10. استفاده طبق ادعای 1، در جایی که ترکیب برای درمان ترکیبی همزمان، جداگانه یا متوالی با دوز مؤثر حداقل یک عامل فعال دیگر و/یا گرما و/یا تابش در نظر گرفته شده است.
11. استفاده طبق ادعای 10، در جایی که عامل فعال دیگری به شکل یک آماده سازی غیر لیپوزومی در ترکیب موجود است.
12. استفاده طبق ادعای 11، که در آن عامل فعال اضافی، یک ماده سیتوتوکسیک یا سیتواستاتیک است، مانند ماده ای که دارای فعالیت ضد توموری یا فعالیت علیه سلول های اندوتلیال است، یک عامل شیمی درمانی، یک ماده فعال ایمونولوژیکی، یک ترکیب که واکنش های حساسیت را کاهش می دهد یا حذف می کند. ، یا حساس کننده شیمیایی
13. استفاده طبق ادعای 11، که در آن عامل فعال اضافی مذکور از عوامل ضد نئوپلاستیک، به‌ویژه عوامل ضدمیتوتیک مانند تاکسان‌ها یا مشتقات آن، عوامل آلکیله‌کننده، به‌ویژه از جمله ترکیبات پلاتین مانند سیس پلاتین یا کربوپلاتین، عوامل، توپوایزومراز DNAhibitotic انتخاب می‌شود. مانند کمپتوتسین، آنتراسایکلین ها مانند دوکسوروبیسین، آنتی متابولیت های RNA/DNA، به ویژه 5-فلوراوراسیل، جمسیتابین یا کپسیتابین.
14. طبق ادعای 10 برای تجویز ترکیب در دوز هفتگی 20 میلی گرم بر متر مربع تا 50 میلی گرم بر متر مربع و برای تجویز تاکسان غیر لیپوزومی در دوز هفتگی 20 میلی گرم بر متر مربع تا 100 میلی گرم بر متر مربع استفاده کنید.
15. طبق ادعای 10 برای تجویز ترکیب و یک عامل اضافی دیگر یک بار در هفته استفاده کنید.
16. طبق ادعای 10 برای تجویز ترکیب یک بار در هفته با دوز حدود 22 میلی گرم بر متر مربع و برای تجویز پاکلیتاکسل غیر لیپوزومی یا مشتق آن یک بار در هفته با دوز حدود 70 میلی گرم بر متر مربع استفاده کنید.
17. ترکیبی
(الف) یک آماده سازی لیپوزومی کاتیونی حاوی حداقل یک لیپید کاتیونی به مقدار از حدود 30 مول.% تا حدود 99.9 مول.، یک تاکسان به مقدار حداقل حدود 0.1 مول.٪ و حداقل یک چربی خنثی و/ یا یک لیپید آنیونی به مقدار از حدود 0 مول.٪ تا حدود 70 مول.٪، و
(ب) یک آماده سازی غیر لیپوزومی حاوی یک عامل آنتی میتوتیک برای تجویز همزمان، جداگانه و/یا متوالی به انسان یا حیوان برای درمان سرطان.
اختراع مربوط به ترکیباتی است که با فرمول کلی (I) نشان داده شده اند: و به نمک های قابل قبول دارویی آنها، که در آن Ar نشان دهنده یک گروه فنیل است که با پیپرازین یا بنزو[d]تیازول جایگزین شده است، با قسمت فنیل متصل به B، که در آن پیپرازین یا بنزو[ d] تیازول ممکن است جایگزین نشده یا با جایگزین هایی که از آلکیل یا استیل انتخاب شده اند جایگزین شود. B نشان دهنده -O- است. R1 نشان دهنده هیدروژن است. R2 S(O)2 R4 یا C(O)(CH2)n-C(O)OR 5 است. R3 هالوژن است. R4 نشان دهنده آریل است که ممکن است جایگزین نشده باشد یا با جایگزین های انتخاب شده از گروه متشکل از هالوژن، آلکیل، فلوروآلکیل، آلکوکسی و تری فلورومتوکسی جایگزین شود. R5 نشان دهنده هیدروژن است. n یک عدد صحیح از 1 تا 3 است.
این اختراع به محصولات دارویی مربوط می شود و به ترکیبی مربوط می شود که برای مهار رشد سلول های تومور، از جمله یک ترکیب سیتوتوکسیک انتخاب شده از ترکیبات کمپتوتسین طراحی شده است. آنتی متابولیت ها؛ آلکالوئیدهای وینکا؛ تاکسان ها ترکیبات پلاتین؛ مهارکننده های توپوایزومراز 2؛ و ترکیبی از دو یا بیشتر از این کلاس ها، یا یک مهارکننده انتقال سیگنال انتخاب شده از آنتی بادی هایی که گیرنده EGPR را هدف قرار می دهند. مهارکننده های تیروزین کیناز EGFR؛ آنتی بادی هایی که هدف آنها سیستم گیرنده VEGF/VEGF است. مهارکننده های PDGFR؛ مهارکننده های Raf و مهارکننده های انتقال PKV، به مقدار موثر و ترکیبی با فرمول (IV).
درمان سرطان پستان با گیرنده سه گانه منفی
مطالعه استاندارد ایمونوهیستوشیمی: وضعیت گیرنده در سرطان پستان (PR، ER، ki67، Her2 neu). این تنها در صورتی انجام می شود که یک میکرو اسلاید آماده روی یک لام شیشه ای و یک نمونه بافت در یک بلوک پارافین وجود داشته باشد.
مترادف روسی
مطالعه IHC (RE، RP، Her2/neu، Ki-67)، تجزیه و تحلیل ایمونوهیستوشیمی وضعیت گیرنده سرطان پستان.
مترادف های انگلیسی
تست IHC (ImmunoHistoChemistry) برای وضعیت گیرنده سرطان پستان (ER، PR، HER2، Ki67)، بیان بیش از حد HER2 توسط IHC، گیرنده های استروژن، گیرنده های پروژسترون، وضعیت ER و PR، وضعیت گیرنده استروژن و پروژسترون.
روش تحقيق
روش ایمونوهیستوشیمی
از چه مواد زیستی می توان برای تحقیق استفاده کرد؟
بلوک پارافین با بیوپسی تشکیل پستان. منسوجات تومور اولیهرا می توان با استفاده از بیوپسی با سوزن مرکزی، و همچنین برش و اکسیزیون به دست آورد مداخلات جراحی. برای شناسایی متاستازها، بافت را می توان از دیواره قفسه سینه، غدد لنفاوی منطقه ای یا اندام های دور بیوپسی کرد.
اطلاعات کلی در مورد مطالعه
اصول و استراتژی های مدرن برای درمان سرطان پستان، از جمله، بر نتایج ارزیابی وضعیت گیرنده و پتانسیل تکثیر سلول های تومور است. سلول‌های تومور توانایی تولید و قرار دادن پروتئین‌های خاص - گیرنده‌هایی را روی سطح خود دارند که تحریک آنها منجر به شروع تقسیم سلولی و رشد تومور می‌شود. چنین گیرنده هایی قادر به اتصال به موادی هستند که به طور معمول در بدن وجود دارند و در ابتدا هیچ ارتباطی با ایجاد یک نئوپلاسم بدخیم ندارند. طبق دستورالعمل‌های بالینی فعلی، وجود گیرنده‌های زیر بر روی سلول‌های تومور، که ترکیبات مختلفی از آنها وضعیت گیرنده نامیده می‌شود، برای سرطان پستان مهم است:
گیرنده های هورمون - استروژن و پروژسترون ( ای آر،روابط عمومی). بخش قابل توجهی از تومورهای سینه وابسته به هورمون هستند، یعنی رشد آنها توسط استروژن و پروژسترون حمایت و تحریک می شود. تومورهایی با وضعیت گیرنده هورمونی مثبت به درمان با آنالوگ های هورمونی (تاموکسیفن)، که گیرنده های مربوطه را مسدود می کنند، به خوبی پاسخ می دهند - آنها به آنها متصل می شوند، اما باعث فعال شدن فرآیندهای داخل سلولی نمی شوند و از تماس بعدی گیرنده با هورمون جلوگیری می کنند. بنابراین، مطالعه تولید ER و PR توسط یک تومور، تعیین حساسیت آن به این داروها را ممکن می سازد.
گیرنده نوع دوم برای فاکتور رشد اپیدرمی انسانی (گیرنده فاکتور رشد اپیدرمی انسانی 2 - HER2/neu). در سلول‌های برخی از تومورهای سینه، تولید این پروتئین گیرنده افزایش می‌یابد که وقتی با یک فاکتور رشد طبیعی ترکیب می‌شود، فرآیند تقسیم را در سلول تومور آغاز می‌کند. تعداد کلی بیماران مبتلا به سرطان سینه HER2 مثبت بین 15 تا 20 درصد است. تعیین HER2/neu نه تنها اهمیت پیش آگهی دارد (این گونه تومورها معمولاً سریعتر پیشرفت می کنند و توسعه بالینی تهاجمی تری دارند)، بلکه به ما امکان می دهد تا امکان استفاده از داروهای هدفمند - آنتی بادی های مونوکلونال به گیرنده HER2 - تراستوزوماب (Herceptin) را ارزیابی کنیم. لاپاتینیب، پرتوزوماب. علاوه بر این، تومورهای HER2 مثبت به تاموکسیفن مقاوم هستند.
فعالیت پرولیفراتیو نشانگر توانایی سلول های تومور برای انجام تقسیم نامحدود است که عامل اصلی در تهاجمی بیولوژیکی تومور است. فرآیند تقسیم با ظهور پروتئین های خاصی در سلول همراه است که یکی از آنها است کی-67. در حالت استراحت در سلول ها تولید نمی شود، که استفاده از آن را به عنوان نشانگر فعالیت تکثیر تومور ممکن می سازد. تعیین سطح Ki-67 اهمیت پیش آگهی مهمی دارد، زیرا تومورهایی از کمترین رشد و تمایز سلولی دارای بیشترین فعالیت تکثیر هستند.
تمام نشانگرهای فوق را می توان با بررسی ایمونوهیستوشیمی بیوپسی یا مواد تومور جراحی تشخیص داد. برای تجزیه و تحلیل، بخش های نازکی از بلوک پارافین تمام شده با استفاده از یک میکروچاقوی مخصوص بریده می شود، که سپس به لام های شیشه ای متصل می شود و با رنگ های معمولی رنگ می شود تا تشخیص سلول ها از یکدیگر و از ماده بین سلولی امکان پذیر شود. سپس بخش‌های لام با محلول‌هایی از آنتی‌بادی‌های برچسب‌گذاری شده با برچسب‌های فلورسنت مخصوص یکی از گیرنده‌های مورد مطالعه رنگ‌آمیزی می‌شوند. اگر گیرنده مورد نظر در سلول تومور وجود داشته باشد، آنتی بادی به آن متصل می شود و هنگام مشاهده شیشه زیر میکروسکوپ مخصوص، فلورسانس مشاهده می شود که نشان دهنده مثبت بودن نتیجه آزمایش خواهد بود. علاوه بر این، هنگام مشاهده یک بخش، یک مورفولوژیست قادر خواهد بود ببیند که نشانگر رنگی در هسته، ماده سلولی یا روی غشای سلول های تومور قرار دارد. مقدار محلول های آنتی بادی استفاده شده مطابق با تعداد نشانگرهایی است که در نمونه بررسی می شود. درجه فلورسانس و درصد سلول های حاوی آن مبنایی برای تفسیر نتایج تجزیه و تحلیل ایمونوهیستوشیمی است و در بخش مربوطه با جزئیات بیشتر توضیح داده شده است.
از تحقیق برای چه استفاده می شود؟
- برای تعیین وضعیت گیرنده هورمونی و درجه فعالیت تکثیری سرطان پستان برای ارزیابی پیش آگهی و فردی کردن درمان، از جمله تعیین اندیکاسیون برای درمان هدفمند.
- بر اساس نتایج تشخیص گیرنده های هورمونی، توصیه به استفاده از آنتی استروژن ها تعیین می شود و گیرنده HER2 - داروهای ضد HER2 را هدف قرار می دهد. فقدان آشکار این نشانگرها به فرد اجازه می دهد تا از تجویز درمان آشکارا بی اثر خودداری کند. شاخص بالای فعالیت پرولیفراتیو، و همچنین وضعیت گیرنده منفی، در بیشتر موارد نشانه ای برای افزودن داروهای سیتواستاتیک به درمان هستند.
زمان مطالعه چه زمانی است؟
- در صورت وجود سرطان پستان تأیید شده از نظر بافت شناسی - تومورهای تازه تشخیص داده شده، عود کننده و متاستاتیک.
این نتایج چه معنی ای می دهد؟
هنگام تفسیر نتایج تعیین ایمونوهیستوشیمی وضعیت گیرنده هورمون های استروئیدی(استروژن و پروژسترون) در تومورهای پستان، نه تنها درصد سلول های رنگ آمیزی شده با آنتی بادی ها، بلکه شدت رنگ آمیزی نیز باید ارزیابی شود. هر دوی این پارامترها در مقیاس آلرد در نظر گرفته می‌شوند که در آن درصد سلول‌های مثبت از 0 تا 5 امتیاز و شدت رنگ‌آمیزی از 0 تا 3 ارزیابی می‌شود. مجموع این دو شاخص امتیاز نهایی است که تعیین می‌کند. مثبت بودن تومور بر اساس وضعیت گیرنده: 0-2 منفی، 3-8 مثبت. نمره کلی 3 در این مقیاس مربوط به 1-10٪ از سلول های رنگ آمیزی شده است و حداقل نتیجه مثبت است که در آن درمان هورمونی ممکن است موثر باشد.
گاهی اوقات وضعیت گیرنده تنها با درصد سلول های دارای هسته های رنگ آمیزی تعیین می شود. در چنین مواردی، NCCN توصیه می کند که تمام تومورهایی که بیش از 1 درصد سلول های مثبت دارند، مثبت در نظر گرفته شوند.
هنگام تفسیر رنگ آمیزی روی گیرندهHER2/neuفقط رنگ آمیزی غشایی (رنگ آمیزی غشای سلولی) در نظر گرفته می شود که در مقیاس 0 تا +3 ارزیابی می شود:
نتیجه 0 و 1+ HER2 منفی در نظر گرفته می شود.
2- نتیجه مرزی، که در آن، بر اساس داده های یک مطالعه ایمونوهیستوشیمی، قضاوت در مورد وجود گیرنده HER2-neu در سطح سلول ها غیرممکن است؛ مطالعه FISH یا CISH ضروری است.
3 – نتیجه مثبت– درمان هدفمند با داروهای ضد HER2 موثر خواهد بود.
طبق طبقه بندی St. اجماع گالن (2009)، شاخص پایینی از فعالیت تکثیری در نظر گرفته شده است سطح Ki-67کمتر از 15٪، متوسط - 16-30٪، و بالا - بیش از 30٪.
چه چیزی می تواند در نتیجه تأثیر بگذارد؟
- کیفیت بلوک های پارافین ارائه شده، تجربه و صلاحیت های پاتولوژیست، زیرا روش ایمونوهیستوشیمی به طور کامل استاندارد نشده است و ارزیابی نتایج آن تا حدی ذهنی است.
- تفسیر نتایج مطالعه باید منحصراً توسط پزشک متخصص مناسب انجام شود؛ داده های ارائه شده در مورد اثربخشی و سودمندی تجویز برخی داروها، بسته به نتایج مطالعه، ماهیت صرفاً مشاوره ای دارند و می توان با در نظر گرفتن آنها تجدید نظر کرد. ویژگی های فردی بیمار
یادداشت های مهم
- اگر وضعیت گیرنده HER2/neu نامشخص باشد (نتیجه مطالعه ایمونوهیستوشیمی 2+)، انجام یک مطالعه FISH یا CISH توصیه می شود که بیش فعال بودن ژن کد کننده این گیرنده را آشکار می کند. اگر این مطالعات در دسترس نباشند، تکرار مطالعه ایمونوهیستوشیمی مجاز است، اما در نمونه متفاوتی از بافت تومور.
- چندین مقیاس برای ارزیابی وضعیت گیرنده سرطان پستان وجود دارد؛ گزارش آزمایشگاهی باید نشان دهد که کدام یک برای ارزیابی مثبت بودن تومور در این مطالعه، و همچنین توصیفی توصیفی از تعداد سلول های مثبت، ویژگی های رنگ آمیزی می دهد ساختارهای سلولیو ویژگی های مورفولوژیکیسلول ها.
بررسی بافت شناسی مواد بیوپسی تشکیل پستان
بررسی سیتولوژیک سوراخ های غدد پستانی
تعیین وضعیت HER2 تومور توسط FISH
تعیین وضعیت تومور HER2 با استفاده از CISH
چه کسی مطالعه را سفارش می دهد؟
انکولوژیست، مامولوژیست، انکولوژیست زنان.
ادبیات
دانا کارمن زاها. اهمیت ایمونوهیستوشیمی در سرطان پستان مجله جهانی انکولوژی بالینی، 2014; 5 (3): 382-392.
دستورالعمل های عمل بالینی NCCN در انکولوژی: سرطان پستان. نسخه 3.2017 – 10 نوامبر 2017. موجود در www.nccn.org.
تشخیص های آزمایشگاهی بالینی: دستورالعمل های ملی: در 2 جلد - T. I / Ed. V. V. Dolgova، V. V. Menshikova. – م.: GEOTAR-Media، 2012. ص 658-660.
V. F. Semiglazov، R. M. Paltuev، V. V. Semiglazov، G. A. Dashyan، T. Yu. Semiglazova، P. V. Krivorotko، K. S. Nikolaev. توصیه های عمومیبرای درمان سرطان پستان زودرس St. Galle-2015، اقتباس شده توسط کارشناسان انجمن انکومومولوژیست های روسیه. تومورهای دستگاه تناسلی زنان، 2015; 3: 43-60.
تشخیص ایمونوهیستوشیمی وضعیت گیرنده سرطان پستان (PR، ER، ki67، Her2 neu) - بررسی بیوپسی بافتی برچسب‌گذاری شده با آنتی‌بادی‌ها در زیر میکروسکوپ. این آزمایش برای تعیین وضعیت گیرنده سرطان سینه انجام می شود.
مطالعات IHC پس از بررسی بافت شناسی انجام می شود.
مطالعات ایمونوهیستوشیمی
مطالعات ایمونوهیستوشیمی نوعی مطالعه مورفولوژیکی بافتی است که در طی بیوپسی به دست آمده و با آنتی بادی های خاص برچسب گذاری شده است. این روش بر اساس اصل برهمکنش آنتی ژن-آنتی بادی است. بافتی که در آن رخ می دهد فرآیند پاتولوژیک، آنتی ژن ها را بیان می کند. هنگامی که آنتی بادی ها روی یک نمونه بافت اعمال می شود، یک مجموعه آنتی ژن-آنتی بادی تشکیل می شود. به لطف برچسب ها، برای تجسم در دسترس می شود. یک آسیب شناس تعداد سلول های رنگ آمیزی شده با یک نشانگر را بررسی می کند. محل قرارگیری سلول ها، هورمون ها و گیرنده های آنها، آنزیم ها، ایمونوگلوبولین ها، اجزای سلولی و ژن های فردی را در بافت مورد مطالعه تعیین می کند.
مطالعه ایمونوهیستوشیمی ماهیت اختلالات ایمنی را تعیین می کند. تجزیه و تحلیل بیماران مبتلا به التهاب خود ایمنی و پاسخ خود ایمنی در آندومتر را شناسایی می کند که تاکتیک های مدیریت آنها را تعیین می کند.
سرطان سینه (BC) - تومور بدخیمبافت غده ای غده پستانی. سرطان سینه در بین تمام بیماری های بدخیم در زنان رتبه اول را دارد.
بسته به وجود نشانگرهای بیولوژیکی تومور - بیان گیرنده های هورمونی (استروژن و / یا پروژسترون)، بیان HER2 - سرطان پستان گیرنده هورمونی مثبت، HER2 مثبت و سه گانه منفی متمایز می شود.
- سرطان سینه HER2/neu مثبت (HER2+) بیان بالایی از پروتئین HER2/neu دارند.
- انواع HER2/neu منفی (HER2-) سرطان سینه با بیان کم یا عدم وجود پروتئین HER2/neu/ مشخص می شود.
HER2- گیرنده فاکتور رشد اپیدرمی نوع 2 انسانی که به طور طبیعی در بافت ها وجود دارد و در تنظیم تقسیم و تمایز سلولی شرکت می کند. وجود بیش از حد آن در سطح سلول های تومور (بیان بیش از حد) رشد سریع و کنترل نشده تومور، خطر بالای متاستاز و اثربخشی کم برخی از انواع درمان را تعیین می کند. سرطان سینه HER2 مثبت یک نوع تهاجمی خاص است از این بیماری، از همین رو تعریف دقیقوضعیت HER2 برای انتخاب تاکتیک های درمانی اهمیت کلیدی دارد.
گیرنده های استروژن (ER) و گیرنده های پروژسترون (PR)
استروژن و پروژسترون اصلی ترین هورمون های جنسی زنانه هستند. آنها توسط تخمدان ها تولید می شوند و تنظیم کننده اصلی سیستم تولید مثل زنان هستند.
گیرنده ها در بافت های مختلف از جمله غدد پستانی و رحم وجود دارند.
گیرنده های استروژن (ER) و گیرنده های پروژسترون (PR) مواد پروتئینی هستند که روی سطح سلول تومور قرار دارند. تحت تأثیر هورمون های جنسی زنانه، گیرنده ها مجموعه ای را تشکیل می دهند که ظاهر سلول های تومور جدید را تحریک می کند. تخریب این مکانیسم اساس هورمون درمانی است.
تعیین ایمونوهیستوشیمیایی ER و PR می تواند به تشخیص افتراقی ماهیت تومور منجر شود و حساسیت تومور را به هورمون ها آشکار کند. تجزیه و تحلیل به شما امکان می دهد درمان را تنظیم و شفاف کنید و همچنین اثربخشی را ارزیابی کنید.
تومورهای با محتوای بالای گیرنده های استروژن و پروژسترون بسیار متمایز هستند. آنها فعالیت تکثیر کمی دارند و با یک دوره غیر تهاجمی مشخص می شوند. تومورهایی با چنین شاخص هایی به خوبی به درمان هورمونی پاسخ می دهند و پیش آگهی خوبی دارند. اثربخشی درمان هورمونی برای تومورهایی که گیرنده های استروژن را بیان می کنند حدود 50 درصد و برای تومورهایی که گیرنده های هر دو هورمون را بیان می کنند، 75 درصد است.
اگر سلول های تومور تعداد کمی گیرنده های استروژن داشته باشند، هورمون درمانیمعمولا بی اثر استثنا زمانی است که سلول های تومور فقط گیرنده های پروژسترون را بیان می کنند. با این گزینه، هورمون درمانی در 10 درصد از چنین بیمارانی موثر است.
کی-67
Ki -67 نشانگر فعالیت تکثیری است. آنتی ژن فقط در طول تقسیم سلولی بیان می شود، در طول دوره خواب آن، نشانگر وجود ندارد.
این شاخص به شما امکان می دهد بفهمید که آیا بیماری در مرحله فعال یا بهبودی است.
اندیکاسیون های مطالعات IHC
- سرطان پستان؛
آماده سازی توسط پزشک معالج تعیین می شود.
کورتاژ تشخیصی مخاط رحم توصیه می شود در مرحله میانی و اواخر تکثیر - در روز هفتم تا دهم چرخه قاعدگی انجام شود.
مواد برای مطالعه یک بلوک پارافین و اسلایدهای شیشه ای است. اگر این ماده یک نمونه بافت در محلول فرمالدئید است، یک سرویس تولید شیشه اضافی باید انجام شود.
هنگام انجام معاینه بافت شناسی در آزمایشگاه شخص ثالث، ارائه پروتکل معاینه بافت شناسی ضروری است.
تفسیر نتایج
پاسخ در قالب شرح میکروپرتارات، رنگ های مورد استفاده و نتیجه گیری داده شده است. نتیجه گیری را فقط می توان توسط دکتری که مطالعه را هدایت کرده است تفسیر کرد.
هدف از این مطالعه بررسی ارزش پیش آگهی وضعیت گیرنده تومورها است سرطان اولیهغده پستانی (مرحله I). مواد و روش ها. تجزیه و تحلیل گذشته نگر از سوابق پزشکی 1036 بیمار مبتلا به سرطان پستان اولیه (مرحله T1N0M0) که در مرکز تحقیقات سرطان روسیه تحت درمان قرار گرفتند. N.N. آکادمی علوم پزشکی بلوخین روسیه و کلینیک آکادمی پزشکی روسیه برای تحصیلات تکمیلی از 1985 تا 2009. اهمیت پیش آگهی گیرنده های استروژن (ER)، گیرنده های پروژسترون (PR) و HER2، و همچنین اهمیت پیش آگهی بیان بیش از حد HER2 در سرطان پستان اولیه، هم به تنهایی و هم در ترکیب با گیرنده های هورمونی استروئیدی، مورد مطالعه قرار گرفت. نتایج. بر اساس ترکیب گیرنده‌ها، زیرگروه‌های ایمونوهیستوشیمی سرطان سینه شناسایی شدند: لومنال A و B، سرطان منفی سه‌گانه و سرطان با بیان بیش از حد HER2. مشخص شده است که وجود یا عدم وجود گیرنده های هورمونی استروئیدی ER و PR در تومور در سرطان پستان اولیه هیچ اهمیت پیش آگهی مستقلی ندارد. بیان بیش از حد HER2 هنگام تجزیه و تحلیل بقای کلی یک علامت پیش آگهی نیست، اما یک عامل نامطلوب برای بقای عاری از بیماری، هم به تنهایی و هم در ترکیب با گیرنده های هورمونی استروئیدی است.
سقوط - فروپاشیسرطان پستان, وضعیت گیرنده تومور er pr her2, زیرگروه های ایمونوهیستوشیمی سرطان سینه
آدرس کوتاه: https://site/14316692
IDR: 14316692
کتابشناسی - فهرست کتب ارزش پیش آگهی وضعیت گیرنده تومور در سرطان پستان اولیه
- آلن اس. کوتس، مارکو کولئونی، آرون گلدیرش. آیا شیمی درمانی کمکی برای زنان مبتلا به سرطان سینه لومینال مفید است؟ مجله کلینیکال انکولوژی 1391; 30: 1-4.
- Islam T.، Matsuo K.، Ito H.، Hosono S.، Watanabe M.، Iwata H.، Tajima K.، Tanaka H. عوامل خطر باروری و هورمونی برای سرطان سینه مجرا، HER2-بیش از حد، و سه گانه منفی در زنان ژاپنی Ann Oncol سپتامبر 2012; 23 (9): 2435-2441.
- Kwon M.J.، Park S.، Choi J.Y.، Oh E.، Kim Y.J.، Park Y.H.، Cho E.Y.، Kwon M.J.، Nam S.J.، Im Y.H.، Shin Y.K.، Choi Y.L. اهمیت بالینی بیان بیش از حد CD151 در زیر انواع سرطان مهاجم پستان. Br J Cancer 2012 28 فوریه; 106 (5): 923-930.
- Xie W.، Yang J.، Cao Y.، Peng C.، Ning H.، Zhang F.، You J. بیان پروتئین Y-Box-binding 1 در بیماران چینی مبتلا به سرطان سینه. تومور بیول فوریه 2012; 33 (1): 63-71.
- Oliveira-Costa J.P., Zanetti J.S., Silveira G.G., Soave D.F., Oliveira L.R., Zorgetto V.A., Soares F.A., Zucoloto S., Ribeiro-Silva A. بیان متفاوت HIF-1a در سینه های CD44+CD24-/low. Diagn Pathol 2011 8 اوت; 6:73.
- Kim S.R., Paik S. ژنومیک درمان کمکی برای سرطان پستان. Cancer J 2011 نوامبر-دسامبر; 17 (6): 500-504.
- Lu M.، Li B.، Li Y.، Mao X.، Yao F.، Jin F. نقش پیش بینی کننده زیرگروه های مولکولی در پاسخ به شیمی درمانی نئوادجوانت در بیماران سرطان پستان در شمال شرقی چین. Asian Pac J Cancer Prev 2011; 12 (9): 2411-2417.
- Cheang M.C.، Chia S.K.، Voduc D.، Gao D.، Leung S.، Snider J.، Watson M.، Davies S.، Bernard P.S.، Parker J.S.، Perou C.M.، Ellis M.J.، Nielsen T.O. شاخص Ki67، وضعیت HER2 و پیش آگهی بیماران مبتلا به سرطان سینه لومینال B. J Natl Cancer Inst 2009 مه 20; 101 (10): 736-750.
- پازائیتی ع.، فنتیمان آی.ش. سرطان پستان با فنوتیپ پایه: پیامدهای درمان و پیش آگهی سلامت زنان (Lond Engl) 2011 مارس; 7 (2): 181-202.
- تران بی، بیدار پی.ال. سرطان سینه Luminal-B و اهداف درمانی جدید. Results Cancer Cancer Res 2011 Nov 30; 13(6): 221.
- Arnes J.B.، Bgin L.R.، Stefansson I.، Brunet J.S.، Nielsen T.O.، Foulkes W.D.، Akslen L.A. بیان گیرنده فاکتور رشد اپیدرمی در رابطه با وضعیت BRCA1، نشانگرهای شبه پایه و پیش آگهی در سرطان پستان. J Clin Pathol فوریه 2009; 62 (2): 139-144.
- Gucalp A.، Traina T.A. سرطان سینه سه گانه منفی: گزینه های درمانی کمکی Chemother Res Pract 2011; آر. 696208.
- کالینز L.C.، Martyniak A.، Kandel M.J.، Stadler Z.K.، Masciari S.، Miron A.، Richardson A.L.، Schnitt S.J.، Garber J.E. بیان سیتوکراتین پایه و گیرنده فاکتور رشد اپیدرمی وضعیت جهش BRCA1 را در زنان مبتلا به سرطان پستان سه گانه منفی پیش بینی نمی کند. Am J Surg Pathol 2009 Jul; 33 (7): 1093-1097.