拡散プロセスの規制。細胞周期とその調節成長因子の受容体

. 第二章
細胞の再生。問題点細胞増殖医学で。
2.1. 細胞のライフサイクル。
細胞理論では、細胞は元の細胞が分裂することによって生じると述べています。この位置では、非細胞物質からの細胞の形成が除外されます。真核生物と原核生物の両方において、細胞分裂は染色体装置の重複、つまり DNA 合成によって先行されます。

細胞が分裂から分裂まで存在する時間を細胞またはライフサイクルと呼びます。その程度は大きく異なります。細菌の場合は20〜30分、靴の場合は1日1〜2回、アメーバの場合は約1.5日です。多細胞細胞はまた、さまざまな分裂能力を持っています。初期の胚形成では頻繁に分裂しますが、成体では特殊化するにつれてこの能力をほとんど失います。しかし、完全に発達した生物であっても、絶えず剥がれ落ちる使い古された細胞を置き換えるために多くの細胞が分裂しなければならず、最終的には傷を治すために新しい細胞が必要になります。

したがって、一部の細胞集団では、生涯を通じて分裂が発生する必要があります。これを考慮すると、すべてのセルは次の 3 つのカテゴリに分類できます。

1. 子供が生まれるまでに、神経細胞は高度に特殊化された状態に達し、個体発生中にその数が継続的に減少します。この状況には良い面も 1 つあります。神経細胞が分裂すると、高次の神経機能（記憶、思考）が混乱します。

2. 別のカテゴリーの細胞も高度に特殊化されていますが、絶え間なく剥離するため、新しい細胞に置き換えられ、この機能は同じ系統の細胞によって実行されますが、まだ特殊化されておらず、分裂能力を失っていない。これらの細胞は更新細胞と呼ばれます。例としては、腸上皮の細胞が常に更新されていることが挙げられます。造血細胞。偶数細胞骨組織特殊化されていないものから形成することができます（これは骨折の修復再生中に観察できます）。分裂能力を保持した特殊化されていない細胞の集団は、通常、幹細胞と呼ばれます。

3. 3 番目のカテゴリーの細胞は例外であり、特定の条件下で高度に特殊化された細胞が有糸分裂周期に入ることができます。私たちは寿命が長く、完全に成長した後は細胞分裂がほとんど起こらない細胞について話しています。一例は肝細胞です。しかし、実験動物から肝臓の 2/3 を切除すると、2 週間以内に以前のサイズに戻ります。ホルモンを生成する腺の細胞も同様です。通常の条件下では、少数の細胞のみが複製できますが、条件が変化すると、ほとんどの細胞が分裂を開始します。

細胞周期とは、一定期間にわたって連続した事象が繰り返されることを意味します。通常、周期的なプロセスは円としてグラフィックで表されます。

細胞周期は、有糸分裂と、1つの有糸分裂の終わりと次の有糸分裂の始まりの間の間隔、つまり間期の2つの部分に分かれています。オートラジオグラフィー法により、間期に細胞がその特殊な機能を実行するだけでなく、DNA 合成も行うことを確立することができました。この間期の期間は合成 (S) と呼ばれます。それは有糸分裂後約8時間で始まり、7〜8時間後に終わります。 S期間と有糸分裂の間の間隔は、合成期間の後、有糸分裂自体の前、合成前（G1 - 4時間）-合成後（G2）と呼ばれました。約1時間にわたって起こります。

したがって、鋼鉄の細胞周期には 4 つの段階があります。有糸分裂、G1期、S期、G2期。

間期で DNA が倍増するという事実が確立されたということは、間期中に細胞が特殊な機能を実行できないことを意味します。細胞構造、合成建材、娘細胞の成長、有糸分裂自体の間に消費されるエネルギーの蓄積、およびDNA複製のための特定の酵素の合成を確実にします。したがって、間期細胞は、遺伝的プログラムによって規定された機能を果たす（高度に特殊化する）ために、G0期間中に一時的または永久に周期から離れるか、延長されたG1期間に留まる必要があります（細胞の状態に大きな違いはありません）。周期内で G0 細胞から戻ることが可能であるため、G0 および G1 期間に注目しました。多細胞成熟生物では、大部分の細胞が G0 期にあることに特に注意してください。

すでに述べたように、細胞数の増加は元の細胞の分裂によってのみ起こり、その前に遺伝物質、DNA分子、染色体の正確な複製段階が続きます。

有糸分裂には、新しい細胞状態が含まれます。間期、脱凝縮され、すでに再複製された染色体は、有糸分裂染色体のコンパクトな形態になり、無彩色有糸分裂装置が形成され、これが染色体転移に関与し、染色体が反対極に分岐し、細胞質分裂が発生します。間接分裂のプロセスは通常、前期、中期、後期、終期の主な段階に分けられます。有糸分裂は連続的なプロセスであり、段階の変化は徐々に起こるため、分裂は条件付きです。本当の始まりがある唯一の段階は後期です。

染色体が分離し始めます。個々の段階の期間は異なります（平均して、前期と終期 - 30〜40インチ、後期と中期 - 7〜15インチ）。有糸分裂の開始時に、人間の細胞には46本の染色体が含まれており、それぞれが2つの同一の半分である染色分体で構成されています（染色分体はS染色体とも呼ばれ、2つの染色分体からなる染色体はD染色体と呼ばれます）。

有糸分裂で観察される最も注目すべき現象の 1 つは、紡錘体の形成です。これにより、D 染色体が細胞の中央で 1 つの平面に整列し、S 染色体が極に移動することが保証されます。紡錘体は細胞中心の中心小体によって形成されます。微小管は細胞質内でタンパク質のチューブリンから形成されます。

G1 期では、各細胞には 2 つの中心小体が含まれていますが、G2 期への移行時までに、各中心小体の近くに娘中心小体が形成され、合計 2 つのペアが形成されます。

前期では、1 対の中心小体が一方の極に移動し始め、もう一方の中心小体がもう一方の極に移動し始めます。

中心小体のペアの間で、極間微小管と染色体微小管のセットが互いに向かって形成され始めます。

前期の終わりには、核膜が崩壊し、核小体が存在しなくなり、染色体 (d) がらせん状になり、紡錘体が細胞の中央に移動し、d 染色体が紡錘体の微小管間の空間に存在します。

前期中、D 染色体は糸状構造から棒状構造への凝縮経路を経ます。 d 染色体の短縮と肥厚は中期でもしばらく続きます。その結果、中期の d 染色体は十分な密度を持ちます。染色体にはセントロメアがはっきりと見え、それらを均等または均等に分離します。不均等な肩、2つの隣接するS染色体（染色分体）から構成されます。後期の開始時に、S 染色体 (染色分体) が赤道面から極へ移動し始めます。後期は各染色体のセントロメア領域の分割から始まり、その結果、各 d 染色体の 2 つの S 染色体が互いに完全に分離されます。このおかげで、各娘細胞は 46 本の S 染色体の同一のセットを受け取ります。セントロメアの分離後、92 本の S 染色体の半分は一方の極に向かって移動し始め、残りの半分はもう一方の極に向かって移動し始めます。

今日に至るまで、何が原因で染色体の極への移動が強制的に起こるのかは正確に確立されていません。いくつかのバージョンがあります。

1. 紡錘体にはアクチンを含むフィラメント (および他の筋肉タンパク質) が含まれており、この力が同じ方法で生成される可能性があります。筋肉細胞.

2. 染色体の移動は、反対の極性を持つ連続した (極間) 微小管に沿った染色体微小管の滑りによって引き起こされます (McItosh, 1969、Margolis, 1978)。

3. 染色体の移動速度は、染色分体の秩序ある分離を確保するために動原体微小管によって調節されています。おそらく、娘細胞への遺伝物質の数学的に正確な分布を達成するための列挙されたメカニズムのすべてが連携していると考えられます。

後期の終わりと終期の始まりに向けて、細長い細胞の中央にくびれが形成され始め、いわゆる卵割溝が形成され、さらに深くなると細胞が 2 つの娘細胞に分割されます。アクチンフィラメントは溝の形成に関与します。しかし、溝が深くなるにつれて、細胞は正中体と呼ばれる微小管の束によって互いに接続され、その残りは間期のしばらくの間存在します。細胞質分裂と並行して、染色体のデココイルは染色体レベルからヌクレオソームレベルまで逆の順序で各極で発生します。最後に、遺伝物質は、密に詰め込まれた、または凝縮されていないクロマチンの塊の形をとります。核小体、核膜、周囲のクロマチン、核質が再び形成されます。したがって、有糸分裂細胞分裂の結果、新たに形成された娘細胞は互いに同一であり、母細胞のコピーであり、その後の細胞および組織の成長、発達、分化にとって重要です。
2.2. 有糸分裂活性の制御機構
細胞数を一定の一定レベルに維持することで、全体的な恒常性が確保されます。たとえば、体内の赤血球と白血球の数は、健康な体比較的安定しているため、これらの細胞は死滅するという事実にもかかわらず、常に補充されます。したがって、新しい細胞が形成される速度は、細胞が死滅する速度と一致するように制御されなければなりません。

恒常性を維持するには、体内のさまざまな特殊な細胞の数とそれらが果たさなければならない機能が、これらすべてを安定した状態に維持するさまざまな調節機構の制御下にあることが必要です。

多くの場合、細胞には機能活性を高める必要があるという信号が与えられ、これには細胞数の増加が必要になる場合があります。たとえば、血液中のカルシウム濃度が低下すると、副甲状腺の細胞がホルモンの分泌を増加させ、カルシウム濃度が正常に達します。しかし、動物の食事にカルシウムが不足している場合、ホルモンが追加生産されても、血液中のこの元素の含有量は増加しません。この場合、細胞は増加しません。甲状腺集中的に分裂を始めるため、その数が増加するとホルモン合成がさらに増加します。したがって、特定の機能の低下は、これらの機能を提供する細胞の集団の増加につながる可能性があります。

高山にいる人は、体に必要な栄養素を提供するために赤血球の数が急激に増加します（標高 02 度未満では）。必要な数量酸素。腎臓細胞は酸素の減少に反応し、造血を促進するエリスロポエチンの分泌を増加させます。十分な数の追加の赤血球が形成されると、低酸素状態が解消され、このホルモンを産生する細胞はその分泌を正常レベルまで低下させます。

完全に分化した細胞は分裂できませんが、その数は元の幹細胞によって増加する可能性があります。神経細胞はいかなる状況でも分裂できませんが、プロセスを増やし、神経細胞間の接続を増やすことで機能を高めることができます。

成人では、さまざまな臓器の全体的なサイズの比率がほぼ一定のままであることに注意してください。臓器の大きさの既存の比率が人為的に破壊されると、正常になる傾向があります（一方の腎臓を除去すると、もう一方の腎臓が増加します）。

この現象を説明する概念の 1 つは、細胞の増殖がケロンと呼ばれる特殊な物質によって制御されているというものです。細胞特異性があると考えられています他の種類、臓器組織。ケロン数の減少は、再生時などの細胞増殖を刺激すると考えられています。現在、この問題はさまざまな専門家によって慎重に研究されています。ケイロンは分子量 30,000 ～ 50,000 の糖タンパク質であるという証拠が得られています。

2.3. 不規則な種類の細胞複製
無糸分裂. 直接部門または無糸分裂。有糸分裂よりも早く記載されていますが、はるかに一般的ではありません。無糸分裂は、核が間期状態にある細胞の分裂です。この場合、染色体の凝縮や紡錘体の形成は起こりません。正式には、無糸分裂は 2 つの細胞の出現につながるはずですが、ほとんどの場合、核の分裂と二核または多核細胞の出現につながります。

無糸分裂は核小体の断片化で始まり、次に収縮（または陥入）による核の分裂が続きます。核が複数に分割されている場合があり、通常はサイズが等しくありません（病理学的過程において）。数多くの観察により、無糸分裂はほとんどの場合、時代遅れで変性し、将来本格的な要素を生成できない細胞で発生することが示されています。したがって、通常、無糸分裂は動物の胚膜、卵巣の濾胞細胞、および巨大栄養膜細胞で起こります。無糸分裂は、組織または器官の再生（再生的無糸分裂）の過程において積極的な意味を持ちます。老化した細胞の無糸分裂には、複製、DNA 修復、転写および翻訳などの生合成プロセスの障害が伴います。変化している物理化学的特性細胞核のクロマチンタンパク質、細胞質の組成、細胞小器官の構造と機能、その後のすべてのレベル（細胞、組織、器官、生物）での機能障害を伴います。破壊が増加し、修復が弱まると、自然な細胞死が発生します。無糸分裂は、炎症過程や悪性新生物の際によく発生します (誘導性無糸分裂)。

子宮内膜症。細胞が紡錘体微小管を破壊する物質にさらされると、分裂が停止し、染色体は複製という形質転換のサイクルを継続し、倍数体細胞が徐々に形成されることになります - 4 p. 8 p。この変換プロセスは、内部生殖とも呼ばれます。細胞が子宮内膜症を起こす能力は、植物育種において複数の染色体セットを持つ細胞を得るために利用されます。この目的のために、アクロマチン紡錘体のフィラメントを破壊するコルヒチンとビンブラスチンが使用されます。倍数体細胞（およびその後の成体植物）は異なります大きいサイズ、そのような細胞からの栄養器官は大きく、栄養素が大量に供給されます。ヒトでは、一部の肝細胞と心筋細胞で内生生産が起こります。

子宮内膜症のもう 1 つのまれな結果として、多糸細胞が挙げられます。 S 期の多鎖の間に、複製と染色体鎖の不分離の結果として、多重鎖の多鎖構造が形成されます。有糸分裂染色体とはサイズが大きい (200 倍長い) という点で異なります。このような細胞は双翅目昆虫の唾液腺や繊毛虫の大核に見られます。多糸染色体では、遺伝子活性の発現である膨らみや膨らみ（転写部位）が見られます。これらの染色体は遺伝子研究の最も重要な対象です。
2.4. 医療における細胞増殖の問題。
知られているように、高速細胞の再生は、細胞がゆっくりと再生される組織よりも、さまざまな変異原の影響により敏感です。ただし、たとえば放射線によるダメージすぐに現れるわけではなく、深さによって必ずしも弱くなるわけではありません。場合によっては、表面の組織よりも深部の組織に損傷を与えることさえあります。細胞に X 線またはガンマ線が照射されると、細胞のライフサイクルに重大な障害が発生します。つまり、有糸分裂染色体の形状が変化し、切断され、続いて断片の誤った結合が発生し、場合によっては染色体の個々の部分が完全に消失します。紡錘体の異常が発生する可能性があり（細胞内に 2 つの極ではなく 3 つの極が形成されます）、染色分体の不均一な分岐につながります。場合によっては、細胞の損傷（大量の放射線）が非常に大きく、細胞が有糸分裂を開始しようとする試みがすべて失敗し、分裂が停止してしまうことがあります。

放射線のこの効果は、腫瘍治療における放射線の使用を部分的に説明します。放射線の目的は、間期に腫瘍細胞を殺すことではなく、有糸分裂を行う能力を失わせ、腫瘍の増殖を遅らせるか停止させることです。細胞にとって致死的ではない線量の放射線は、突然変異を引き起こし、変化した細胞の増殖を増加させ、悪性増殖を引き起こす可能性があります。これは、その危険性を知らずに X 線を扱う作業に従事していた人々によく起こりました。

細胞の増殖は、薬物を含む多くの化学物質の影響を受けます。たとえば、アルカロイドのコルヒチン（コルチカム球茎に含まれる）は、最初のものでした。薬、痛風による関節痛を軽減しました。さらに、微小管の形成元となるチューブリンタンパク質に結合することで分裂を止めるという別の効果もあることが判明した。したがって、コルヒチンは、他の多くの薬物と同様に、紡錘体の形成を阻害します。

これに基づいて、ビンブラスチンやビンクリスチンなどのアルカロイドは、特定の種類の悪性新生物の治療に使用され、現代の化学療法用抗がん剤の武器庫の一部となっています。コルヒチンなどの物質の有糸分裂を停止させる能力は、遺伝医学においてその後の染色体の同定方法として使用されることに留意すべきである。

医学にとって非常に重要なのは、分化した（および生殖）細胞が増殖の可能性を維持する能力であり、これにより卵巣に腫瘍が発生することがありますが、その部分では細胞層、組織、器官が観察できます。「マッシュ」。皮膚の斑点が現れる毛包、髪の毛、醜い歯、骨片、軟骨、神経組織、目の破片など、緊急の外科的介入が必要な場合があります。

2.5. 細胞再生の病理学
有糸分裂周期の異常.. 有糸分裂リズムは、通常は老化して死んだ細胞を回復する必要性に十分に対応していますが、病的状態では変化する可能性があります。老化した組織や血管新生が不十分な組織ではリズムの減速が観察され、さまざまな種類の炎症、ホルモンの影響下にある組織、腫瘍などではリズムの増加が観察されます。

細胞はすべての生物の基本単位です。細胞の外には生命は存在しません。細胞の複製は、元の細胞の分裂によってのみ発生し、その前にその遺伝物質の複製が行われます。細胞分裂の活性化は、外部または内部要因の影響により発生します。活性化の瞬間からの細胞分裂のプロセスは増殖と呼ばれます。言い換えれば、増殖とは細胞の増殖です。有糸分裂を通じて起こる細胞（培養物または組織内の）数の増加。細胞自体が存在する分裂から分裂までの期間は、通常、細胞周期と呼ばれます。

はじめに 3
第 1 章増殖 4
細胞周期 5
細胞周期の調節 6
外因性増殖調節因子 7
内因性増殖調節因子 7
CDK 8 調節経路
レギュレーション G1 フェーズ 10
S相規制11
レギュレーション G2 フェーズ 12
有糸分裂の調節 12
DNA 損傷 13
1.10.1 DNA 二本鎖切断を修復する方法 13
1.10.2 DNA 損傷に対する細胞の応答とその制御 14
1.11. 組織の再生 15
1.11.1 再生の形態 16
1.11.2。組織再生の制御 17
第 2 章アポトーシス 18
2.1. 特徴的な兆候アポトーシス 19
2.2. アポトーシスのメカニズム 19
2.3. 感染に対する防御におけるアポトーシスの役割腫瘍性疾患 20
2.4. アポトーシスの制御 21
参考資料 24

作品には1ファイルが含まれています

A. I. ヘルツェンにちなんで命名されたロシア国立教育大学

生物学部

コースワーク

細胞増殖

サンクトペテルブルク 2010
目次

導入 3

第 1 章拡散 4

細胞周期 5
細胞周期の調節 6
外因性増殖調節因子 7
内因性増殖調節因子 7
CDK調節の経路 8
G1フェーズ規制 10
S相規制 11
G2フェーズ規制 12
有糸分裂の調節 12
DNA損傷 13

1.10.1 DNA 二本鎖切断を修復する経路 13

1.10.2 DNA損傷に対する細胞の応答とその制御 14

1.11. 組織の再生 15

1.11.1 再生の形態 16

1.11.2. 組織再生の調節 17

第 2 章アポトーシス 18

2.1. アポトーシスの特徴的な兆候 19

2.2. アポトーシスのメカニズム 19

2.3. がんに対する防御におけるアポトーシスの役割 20

2.4. アポトーシスの制御 21

参考文献 24

導入

細胞はすべての生物の基本単位です。細胞の外には生命は存在しません。細胞の複製は、元の細胞の分裂によってのみ発生し、その前にその遺伝物質の複製が行われます。細胞分裂の活性化は、外部または内部の要因の影響により発生します。活性化の瞬間からの細胞分裂のプロセスはと呼ばれますねずみ算。つまり、増殖 – これは細胞の再生です。つまり、有糸分裂によって起こる細胞（培養物または組織内の）数の増加。分裂から分裂までの細胞自体の寿命は、通常、細胞周期.

成人の体では、さまざまな組織や器官の細胞がさまざまな分裂能力を持っています。さらに、加齢に伴い、細胞増殖の強度は減少します（つまり、細胞増殖の間隔は減少します）。有糸分裂）。分裂能力を完全に失った細胞集団があります。これらは、原則として、終末期にある細胞です。差別化たとえば、成熟したニューロン、顆粒血白血球、心筋細胞。この点に関しては、例外は免除されます記憶B細胞と記憶T細胞これは、分化の最終段階にあり、特定の刺激が以前に遭遇したものの形で体内に現れるときです。抗原、増殖を始めることができます。体には、さまざまな種類の上皮、造血組織などの組織が常に更新されています。このような組織には、常に分裂する細胞のプールがあり、使用済みまたは死にかけている細胞タイプ (たとえば、腸陰窩細胞、外皮上皮の基底層の細胞、造血細胞骨髄）。体内には、通常の条件下では再生しないが、特定の条件下、特に必要な場合には再びこの特性を獲得する細胞もあります。再生組織と臓器。

細胞増殖のプロセスは、細胞自体によって厳密に制御されています（細胞周期の制御、合成の停止または減速）。オートクリン成長因子とその受容体）およびその微小環境（隣接する細胞およびマトリックスとの刺激的な接触の欠如、分泌および/または合成の停止）パラクリン成長因子）。増殖の調節不全は無制限の細胞分裂を引き起こし、その結果、体内で腫瘍学的プロセスの発達が始まります。

ねずみ算

増殖の開始に関連する主な機能は次のとおりです。原形質膜細胞。休止細胞が分裂に先立って活性化された状態に移行することに関連する事象が表面で発生します。細胞の原形質膜は、その中にある受容体分子により、さまざまな細胞外分裂促進シグナルを感知し、増殖反応の開始に関与する必要な物質の細胞内への輸送を確実にします。分裂促進シグナルは、細胞間、細胞とマトリックス間の接触のほか、細胞と細胞の侵入を刺激するさまざまな化合物との相互作用でもあります。細胞周期、成長因子と呼ばれるものです。増殖するための分裂促進シグナルを受け取った細胞は、分裂のプロセスを開始します。

細胞周期

細胞周期全体合成前（G1）、
合成 (S)、合成後 (G2)、および適切な有糸分裂 (M)。
さらに、いわゆる G0 期間があり、これを特徴づけます。
細胞の静止状態。 G1期では、細胞は二倍体
核ごとの DNA 含有量。この期間中に細胞の増殖が始まります
主に細胞タンパク質の蓄積によるものです。
細胞あたりのRNA量が増加します。さらに、DNA合成の準備が始まります。次の S 期間では量が 2 倍になります DNA それに応じて染色体の数も2倍になります。合成後の G2 期は、有糸分裂前とも呼ばれます。この段階では、能動的な合成が行われます。 mRNA (メッセンジャーRNA)。この段階の後には、細胞分裂自体、つまり有糸分裂が続きます。

すべての分割真核細胞二重化 (複製された）染色体。分割の結果、これらは染色体娘細胞に移されます。この種の真核細胞の分裂 - 有糸分裂 (ギリシャ語の mitos - 糸に由来) - は、細胞の数を増やす唯一の完全な方法です。有糸分裂のプロセスはいくつかの段階に分かれています:前期、前中期、中期、後期、終期.

細胞周期の調節

細胞周期の調節機構の目的は、細胞周期の経過そのものを調節することではなく、最終的には細胞の複製過程で遺伝物質がエラーなく分布することを保証することです。細胞の複製の制御は、活発な増殖と状態の変化に基づいています。増殖休眠。細胞の再生を制御する調節因子は、細胞外 (または外因性) または細胞内 (または内因性) の 2 つのグループに分類できます。外因性要因細胞微小環境に存在し、細胞表面と相互作用します。細胞自身によって合成され、細胞内で作用する因子を
内因性因子。いくつかの因子は、それらを産生する細胞に関して内因性であるが、そこから離れて他の細胞に対して外因性調節因子として作用する可能性があるため、この分裂は非常に恣意的である。調節因子がそれらを生成する同じ細胞と相互作用する場合、このタイプの制御はオートクリンと呼ばれます。パラクリン制御では、調節因子の合成は他の細胞によって実行されます。

外因性増殖調節因子

多細胞生物では、さまざまな種類の細胞の増殖の制御が、1 つの成長因子ではなく、それらの組み合わせの作用によって行われます。さらに、いくつかの成長因子、ある種の細胞にとっては刺激因子ですが、他の種類の細胞に関しては阻害因子として機能します。クラシック成長因子代表するポリペプチド分子量は7〜70 kDaです。現在までに、100 を超えるそのような成長因子が知られています。

PDGF 血小板。血管壁の破壊時に放出される PDGF は、血栓形成と創傷治癒のプロセスに関与します。 PDGFは休眠期の強力な成長因子です線維芽細胞。 PDGF と同様に、上皮成長因子も徹底的に研究されています ( EGF ）、線維芽細胞の増殖を刺激することもできます。しかし、これに加えて、他の種類の細胞、特に細胞に対する刺激効果もあります。軟骨細胞。

成長因子の大きなグループは次のとおりです。サイトカイン（インターロイキン、腫瘍壊死因子, コロニー刺激因子等。）。すべてのサイトカインは多機能です。それらは、増殖反応を増強または阻害することができます。たとえば、CD4+ T リンパ球のさまざまな部分集団、 Th1 と Th2 、異なるスペクトルのサイトカインを生成し、互いにアンタゴニストです。つまり、Th1 サイトカインは、それを産生する細胞の増殖を刺激しますが、同時に Th2 細胞の分裂を抑制し、その逆も同様です。したがって、通常、体はこれら 2 種類の T リンパ球のバランスを一定に維持しています。成長因子と細胞表面の受容体との相互作用により、細胞内で一連の出来事が開始されます。その結果、転写因子が活性化され、増殖応答遺伝子が発現され、最終的に DNA 複製が開始され、細胞は有糸分裂に入ります。

細胞周期の内因性調節因子

正常な真核細胞では、細胞周期の進行は厳密に制御されています。理由腫瘍性疾患 細胞の変化であり、通常は細胞周期の調節機構の違反に関連します。細胞周期の欠陥の主な結果の 1 つは、遺伝的不安定性です。これは、細胞周期制御に欠陥のある細胞は、細胞を正しく複製して分布させる能力を失うためです。ゲノム 。遺伝的不安定性は、腫瘍の進行の原因となる新しい特徴の獲得につながります。

1. 成長因子(マクロファージ、リンパ球、線維芽細胞、血小板など) – 増殖の刺激とアポトーシスの制限。

2. ケイロンズ– 糖タンパク質組織特異的増殖阻害剤。

3. フィブロネクチン-線維芽細胞の化学誘引物質。

4. ラミニン-基底膜の主要な接着タンパク質。

5. シンデカン-細胞膜に不可欠なプロテオグリカンは、コラーゲン、フィブロネクチン、トロンボスポンジンに結合します。

6. トロンボスポンジン– 糖タンパク質であり、シンデカン、コラーゲン、ヘパリンと複合体を形成し、骨組織の組み立てに重要な役割を果たします。

生物学的活性物質 (BAS) の効果の形成と実現は、炎症における重要な関係の 1 つです。 BAS は、炎症の自然な進行、その一般的および局所的な症状の形成、および炎症の結果を確実にします。生物学的に活性な物質がしばしば次のように呼ばれるのはこのためです。 「炎症メディエーター」。

炎症メディエーター- これらは、炎症部位で形成、放出、または活性化され、炎症部位内でも作用および破壊される局所的な化学シグナルです。炎症性メディエーターは、血管透過性の増加、遊走など、特定の炎症現象の発生または維持に関与する生物学的に活性な物質として理解されています。

これらは、体の正常な機能の条件下で形成されるのと同じ物質です。さまざまな臓器生理学的濃度の組織は、細胞および組織レベルでの機能の調節に関与しています。炎症中に、局所的に（細胞と液体培地の活性化により）大量に放出され、炎症のメディエーターという新しい性質を獲得します。ほとんどすべてのメディエーターは炎症の調節因子でもあります。つまり、メディエーターは炎症現象の重症度を増減させることができます。これは、それらの影響と、これらの物質を産生する細胞および相互作用の両方との相互作用が複雑であるためです。したがって、メディエーターの効果には、相加的（相加的）、増強（相乗的）、弱化（拮抗的）があり、メディエーターの相互作用は合成、分泌、または効果のレベルで可能です。

メディエーターリンクは、炎症の発症における主要なリンクです。炎症や変化のエフェクターである多くの細胞の相互作用を調整します。細胞相炎症の部位に。したがって、炎症の病因は、炎症のメディエーター-モジュレーターによって調節される複数の細胞間相互作用の連鎖として想像できます。

炎症性メディエーターは、変化プロセス（代謝、物理化学的パラメータ、構造および機能の変化を含む）の発生および制御、血管反応の発生、体液浸出および血球の移動、食作用、増殖および炎症部位での修復プロセスを決定します。

ほとんどのメディエーターは、標的細胞の受容体に特異的に影響を与えることによって生物学的機能を果たします。しかし、それらの中には、直接的な酵素活性または毒性活性を有するものもあります (リソソーム加水分解酵素や活性酸素ラジカルなど)。各メディエーターの機能は、対応する阻害剤によって制御されます。

血漿および炎症細胞は、炎症メディエーターの供給源として機能します。これに従って、炎症メディエーターの 2 つの大きなグループが区別されます。 体液性および細胞性. ユーモアのある

メディエーターは主に不活性な状態で血中を循環し、主に肝臓で合成されるポリペプチドに代表されます。これらのメディエーターは、いわゆる 「血漿のセンチネルポリシステム」。細胞メディエーター新たに合成されることもあれば（例えば、アラキドン酸代謝物）、細胞貯蔵物から放出されることもある（例えば、ヒスタミン）。炎症部位における細胞メディエーターの供給源は、主にマクロファージ、好中球、好塩基球です。

炎症の体液性メディエーターのうち、最も重要なものは次のとおりです。 補体導関数。ほぼ20人のうちさまざまなタンパク質、補体の活性化中に形成されるそのフラグメントC5a、C3a、C3b、およびC5b-C9複合体は炎症に直接関係しています。同時に、C5a、および程度は低いですが C3a は急性炎症のメディエーターです。 C3b は病原体をオプソニン化し、それに応じて免疫接着と食作用を促進します。 C5b-C9 複合体は、微生物や病理学的に変化した細胞の溶解を担当します。補体の供給源は血漿であり、程度は低いですが組織液です。組織への血漿補体の供給の強化は、滲出液の重要な目的の 1 つです。カルボキシペプチダーゼ N の影響下で血漿および組織液中で C5a から形成される C5a、C5a des Arg および C3a は、後毛細血管細静脈の透過性を高めます。同時に、C5a と C3a はアナフィラトキシン (つまり、マスト細胞からのヒスタミンの遊離因子) であり、ヒスタミンを介して直接的および間接的に透過性を高めます。C5a des Arg の効果はヒスタミンとは関係ありませんが、好中球に依存します。、それは多形核顆粒球から放出される透過性因子、つまりリソソーム酵素と非酵素的カチオン性タンパク質、活性酸素代謝物によって行われます。さらに、C5a および C5a des Arg は好中球を引き付けます。対照的に、C3a には走化性特性がほとんどありません。活性な補体成分は、ヒスタミンと顆粒球生成物だけでなく、インターロイキン-1、プロスタグランジン、ロイコトリエン、血小板活性化因子も放出し、プロスタグランジンおよびサブスタンス P と相乗的に相互作用します。

キニン- 血漿 (ノナペプチドブラジキニン) および組織液 (デカペプチドリシルブラジキニン、またはカリジン) 中のカリクレインの影響下で、キニノーゲン (α2 グロブリン) から形成される血管作動性ペプチド。カリクレイン-キニン系の活性化の誘発因子は、組織損傷時のハーゲマン因子（血液凝固第XII因子）の活性化であり、プレカリクレインをカリクレインに変換します。

キニンは、内皮細胞を収縮させることによって細動脈の拡張と静脈透過性の増加を仲介します。それらは静脈の平滑筋を収縮させ、毛細管内圧と静脈圧を高めます。キニンは好中球の遊走を阻害し、マクロファージの分布を調節し、T リンパ球の遊走と有糸分裂誘発、およびリンホカインの分泌を刺激します。また、線維芽細胞の増殖やコラーゲン合成も促進するため、修復現象や慢性炎症の発症において重要である可能性があります。

キニンの最も重要な効果の 1 つは、感覚神経終末を刺激して炎症性の痛みを媒介することによる反射の活性化です。キニンは、マスト細胞からのヒスタミンの放出と、多くの細胞型によるプロスタグランジンの合成を引き起こしたり増強したりするため、キニンの主な効果の一部（血管拡張、平滑筋収縮、痛み）は、他のメディエーター、特にプロスタグランジンの放出と関連しています。

ハーゲマン因子の活性化は、キニン形成のプロセスだけでなく、血液凝固や線溶も引き起こします。この場合、強力な血液誘引物質であるフィブリノペプチドやフィブリン分解産物などのメディエーターが形成されます。さらに、病変の血管における線維素溶解と血栓の形成は、炎症の病理学的現象と保護現象の両方において不可欠です。

細胞メディエーターのうち、主な関心は次のとおりです。 エイコサノイドなぜなら、それらは炎症反応の中心的なメディエーターである可能性が高いからです。これは、病変におけるエイコサノイド産生の長期維持によって裏付けられています。近い接続と主要なイベント炎症過程 - 白血球浸潤、その合成阻害剤の強力な抗炎症効果。

炎症部位でのエイコサノイドの生成における主な役割は、白血球、特に単球とマクロファージによって演じられますが、これらは後者の刺激によりほとんどすべての種類の核細胞によって形成されます。炎症部位における主なエイコサノイドは、ほとんどの場合、プロスタグランジン (PG) E2、ロイコトリエン (LT) B4、および 5-ヒドロキシエイコサテトラエン酸 (5-HETE) です。トロンボキサン (Tx) A2、PGF2α、PGD2、プロスタサイクリン (PG12)、LTC4、LTD4、LTE4、およびその他の GETE も、少量ではありますが形成されます。

炎症に対するエイコサノイドの主な効果は、白血球に対する効果です。 PG、Tx、特に LT は強力な造血剤であるため、重要な役割を果たします。重要な役割白血球浸潤の自己維持機構の研究。 PG 自体は血管透過性を増加させませんが、強力な血管拡張剤であるため、充血を増加させ、その結果滲出液を増加させます。 LTS4、JITD4、LTE4 は内皮細胞の直接収縮により血管透過性を高め、LTV4 は好中球依存性メディエーターとして機能します。 PG と LT は炎症性疼痛の発生に重要です。同時に、PGE2 は直接的な疼痛活性を持たないものの、求心性疼痛神経終末の受容体のブラジキニンとヒスタミンに対する感受性を高めます。 PGE2 は強力な解熱剤であり、炎症時の発熱の一部は PGE2 の放出によるものと考えられます。 PG は炎症過程の調節において重要な役割を果たし、浸出、白血球の遊走と脱顆粒、および食作用の双方向制御を実行します。たとえば、PGE はヒスタミンまたはブラジキニンによって引き起こされる浮腫の発症を増強する可能性があり、PGF2α は逆に浮腫を弱める可能性があります。 PGE と PGF2α の間の同様の関係は、白血球の遊走にも当てはまります。

他の炎症性メディエーターとの特に幅広い相互作用が RT の特徴です。これらは、気管支けいれんに関してヒスタミン、アセチルコリン、PG、Tx と相乗的に相互作用し、PG と Tx の放出を刺激します。エイコサノイドの調節機能は、細胞内の環状ヌクレオチドの比率の変化によって実行されます。

情報源 ヒスタミン好塩基球とマスト細胞です。 セロトニンヒトでは、マスト細胞に少量含まれるほか、血小板や腸クロム親和性細胞にも含まれています。マスト細胞の脱顆粒中に急速に放出されるため , 微小血管の内腔を変化させ、細静脈の内皮細胞の直接収縮を引き起こす能力、ヒスタミンとセロトニンは、急性炎症の焦点および血管透過性の増加の即時段階における初期の微小循環障害の主要なメディエーターと考えられています。ヒスタミンは血管と細胞の両方で二重の役割を果たします。 H2 受容体を介して細動脈を拡張し、H1 受容体を介して細静脈を収縮させて毛細血管内圧を上昇させます。ヒスタミンは Hi 受容体を介して白血球の遊走と脱顆粒を刺激し、Hg 受容体を介して白血球の遊走と脱顆粒を阻害します。炎症の通常の過程では、ヒスタミンは主に好中球の Hg 受容体を介して好中球に作用してその機能活性を制限し、単球の Hi 受容体を介して単球を刺激します。したがって、炎症促進性の血管効果に加えて、抗炎症性の細胞効果もあります。セロトニンは炎症部位の単球も刺激します。ヒスタミンは線維芽細胞の増殖、分化、機能活性を双方向に制御するため、修復現象において重要である可能性があります。ヒスタミンの調節効果も環状ヌクレオチドによって媒介されます。

炎症部位における生体アミンの相互作用に関しては、ヒスタミンが Hi 受容体を介してプロスタグランジンの合成を誘発または促進し、Na 受容体を介してプロスタグランジンの合成を阻害することが知られています。生体アミンは相互作用するだけでなく、ブラジキニン、ヌクレオチドとヌクレオシド、およびサブスタンス P とも相互作用して、血管透過性を高めます。ヒスタミンの血管拡張効果は、アセチルコリン、セロトニン、ブラジキニンと組み合わせることで強化されます。

主な情報源 リソソーム酵素炎症の中心となるのは、食細胞である顆粒球と単球であるマクロファージです。炎症の病因における食作用の非常に重要性にもかかわらず、食細胞は主に細胞外に分泌されるメディエーター-モジュレーターの移動運搬体です。リソソーム内容物の放出は、リソソームの走化性刺激、遊走、食作用、損傷、および死の過程で起こります。ヒトにおけるリソソームの主成分は、中性プロテイナーゼ、つまりエラスターゼ、カテプシン G、および好中球の一次アズール顆粒に含まれるコラゲナーゼです。炎症を含む抗菌防御のプロセスにおいて、プロテイナーゼは、酸素依存性機構（ミエロペルオキシダーゼ - 過酸化水素）および酸素非依存性機構（ラクトフェリンやリゾチームなど）に続く「二次」因子とみなされます。これらは主に、すでに死滅した微生物を溶解します。プロテイナーゼの主な効果は、自分自身の組織への損傷を含む炎症現象の仲介と調節です。プロテイナーゼのメディエーター効果と調節効果は、血管透過性、遊走、および食作用に関連して発生します。

リソソーム酵素の影響下での血管透過性の増加は、内皮下マトリックスの溶解、内皮細胞の薄化および断片化によって起こり、出血および血栓症を伴います。リソソーム酵素は、最も重要な走化性物質を形成または分解することにより、白血球浸潤のモジュレーターとなります。まず第一に、これは補体系とカリクレインキニンの構成要素に関するものです。

リソソーム酵素は、その濃度に応じて、それ自体、好中球の遊走を促進または阻害することができます。食作用に関連して、中性プロテイナーゼも多くの影響を及ぼします。特に、エラスターゼはオプソニン C3b を形成できます。 C3b は、好中球表面への粒子の接着にも重要です。したがって、好中球自体が食作用を増強する機構を提供します。カテプシン G とエラスターゼは両方とも、免疫グロブリン複合体に対する好中球膜 Fc 受容体の親和性を高め、したがって粒子の取り込み効率を高めます。

また、補体系、カリクレインキニン、凝固および線維素溶解を活性化し、サイトカインおよびリンホカインを放出するリソソーム酵素の能力のおかげで、炎症が発症し、長期間自己持続します。

最も重要な財産 非酵素的カチオン性タンパク質、好中球のアズール親和性顆粒と特定の顆粒の両方に含まれるのは、それらの高い殺菌特性です。この点において、それらはミエロペルオキシダーゼ - 過酸化水素系と相乗的に相互作用します。カチオン性タンパク質は、静電相互作用を通じて負に帯電した細菌の細胞膜に吸着されます。その結果、膜の透過性と構造が破壊され、微生物の死が起こります。これは、その後のリソソームプロテイナーゼによる効果的な溶解の前提条件です。細胞外に放出されたカチオン性タンパク質は、血管透過性の増加（主にマスト細胞の脱顆粒とヒスタミン放出の誘導による）、白血球の接着および遊走を媒介します。

主な情報源 サイトカイン(モノカイン) 炎症中に単球とマクロファージが刺激されます。さらに、これらのポリペプチドは好中球、リンパ球、内皮細胞および他の細胞によって産生されます。最も研究されているサイトカインは、インターロイキン-1 (IL-1) と腫瘍壊死因子 (TNF) です。サイトカインは、血管透過性（好中球依存性）、白血球の接着および遊走を増加させます。サイトカインは、炎症促進特性に加えて、体の直接的な防御にも重要であり、好中球と単球を刺激して侵入微生物を殺し、吸収し、消化するだけでなく、病原体をオプソニン化することによって食作用を増強します。

サイトカインは、創傷の洗浄、細胞の増殖および分化を刺激することにより、修復プロセスを強化します。これに加えて、それらは組織破壊（軟骨基質の分解および骨吸収）を仲介することができ、したがって疾患の発症に役割を果たします。結合組織、特に関節リウマチ。

サイトカインの作用は、基礎となる多くの代謝効果も引き起こします。一般的な症状炎症 - 発熱、眠気、食欲不振、代謝変化、肝細胞の刺激によるタンパク質合成の増加急性期、血液系の活性化など。

サイトカインは、プロスタグランジン、神経ペプチド、その他のメディエーターと相互作用します。

炎症メディエーターには以下のものも含まれます リンホカイン- 刺激されたリンパ球によって産生されるポリペプチド。炎症反応を調節するリンホカインの中で最も研究されているのは、マクロファージ阻害因子、マクロファージ活性化因子、およびインターロイキン 2 です。リンホカインは好中球、マクロファージ、リンパ球の相互作用を調整し、炎症反応全体を制御します。

活性酸素代謝物、まず第一に、フリーラジカル - スーパーオキシドアニオンラジカル、ヒドロキシルラジカル H2O、ペルヒドロキシルは、その外側の軌道に 1 つ以上の不対電子が存在するため、他の分子との反応性が高まり、そのため重大な破壊的潜在力が高まります。炎症の発症機序。フリーラジカルの発生源、およびその他の酸素由来のメディエーターおよび炎症調節物質である過酸化水素 (H 2 O 2)、一重項酸素 (f0 2)、次亜塩素酸塩 (HOC1) は、刺激中の食細胞の呼吸爆発です。エイコサノイド形成の過程におけるアラキドン酸カスケード、小胞体およびペルオキシソーム、ミトコンドリア、サイトゾルにおける酵素プロセス、ならびにハイドロキノン、ロイコフラビン、カテコールアミンなどの小分子の自動酸化。

炎症における活性酸素代謝物の役割は、一方では食細胞の殺菌能力を高めることであり、他方ではそのメディエーターおよび調節機能においてである。活性酸素代謝産物のメディエーターとしての役割は、脂質の過酸化、タンパク質、炭水化物の酸化、および核酸の損傷を引き起こす能力によるものです。これらの分子変化は、炎症に特徴的な活性酸素代謝物によって引き起こされる現象、つまり血管透過性の増加（内皮細胞の損傷による）、食細胞の刺激の基礎となっています。

調節の役割 , 活性酸素代謝産物は、炎症現象の増強（酵素の放出を誘導し、組織損傷において酵素と相互作用することにより、アラキドン酸カスケードを開始するだけでなく調節することによる）と、抗炎症効果（リソソームの不活性化による）の両方から構成されている可能性があります。加水分解酵素および他の炎症性メディエーター)。

活性酸素代謝物は慢性炎症の維持に重要です。

炎症のメディエーターおよびモジュレーターには次のものもあります。 神経ペプチド- 多峰性侵害受容器の炎症因子による活性化の結果として C 線維によって放出される物質。一次求心性 (感受性) ニューロンの末端枝における軸索反射の発生に重要な役割を果たします。最も研究されているのは、サブスタンス P、カルシトニン遺伝子関連ペプチド、ニューロキニン A です。神経ペプチドは血管透過性を高め、この能力はマスト細胞由来のメディエーターによって主に媒介されます。無髄神経と肥満細胞の間には、中枢神経への連絡を提供する膜接触があります。神経系炎症を中心に。

神経ペプチドは相乗的に相互作用して、神経ペプチド同士、およびヒスタミン、ブラジキニン、C5a、血小板活性化因子、ロイコトリエン B4 と相互作用して血管透過性を高めます。 ATP とアデノシンと拮抗的に作用します。それらはまた、好中球の補充および細胞傷害機能に対する増強効果を有し、細静脈の内皮への好中球の接着を強化します。さらに、神経ペプチドは、さまざまなメディエーター、特にプロスタグランジン E2 やプロスタサイクリンの作用に対する侵害受容器の感受性を高め、炎症性疼痛の再現に関与します。

上記の物質に加えて、炎症メディエーターには以下のものもあります。 アセチルコリブとカテコールアミン、コリンおよびアドレナリン作動性構造の刺激によって放出されます。アセチルコリンは血管拡張を引き起こし、炎症時の動脈充血の軸索反射機構に役割を果たします。ノルエピネフリンとアドレナリンは血管透過性の増大を阻害し、主に炎症の調節因子として作用します。

細胞周期は、ある分裂から次の分裂まで、または分裂から死に至る細胞の一生の期間です。細胞周期は、間期 (分裂以外の期間) と細胞分裂自体で構成されます。

G1期の終わりには、R点（制限点、R点）と呼ばれる特別な瞬間を区別するのが通例であり、その後、細胞は必ず数時間（通常1〜2）以内にS期に入ります。 R 点から S 期間の開始までの期間は、S 期間への移行の準備期間と考えることができます。

S期に起こる最も重要なプロセスは、DNAの倍加または再重複です。この時点で細胞内で起こっている他のすべての反応は、確実に DNA を合成することを目的としています。このような補助プロセスには、ヒストンタンパク質の合成、ヌクレオチドの合成および新しい DNA 鎖の形成を制御および確実にする酵素の合成が含まれます。

細胞周期のすべての期間における細胞の通過は厳密に制御されています。細胞が細胞周期を通過するにつれて、特殊な制御分子が出現したり消滅したり、活性化したり阻害したりして、1) 細胞周期の特定の期間を通過すること、2) ある期間から別の期間への移行を確実にします。さらに、各期間の経過や、ある期間から別の期間への移行も制御されます。さまざまな物質。ここで、これらの物質が何であり、どのような働きをするのかを調べてみましょう。

一般的な状況は次のようになります。細胞には特別な酵素タンパク質が常に含まれており、他のタンパク質（ポリペプチド鎖のセリン、チロシン、またはスレオニン残基）をリン酸化することによって、細胞周期のある期間または別の期間の細胞の通過に関与する遺伝子の活性を調節します。これらの酵素タンパク質は、サイクリン依存性プロテインキナーゼ (cdc) と呼ばれます。いくつかの種類がありますが、どれも似たような性質を持っています。これらのサイクリン依存性プロテインキナーゼの量は細胞周期の異なる期間で変化する可能性がありますが、細胞周期の期間に関係なく常に細胞内に存在し、つまり豊富に存在します。言い換えれば、それらの合成または量は、細胞周期の通過を制限または調節しません。しかし、病理学において、それらの合成が損なわれたり、その数が減少したり、特性が変化した突然変異体が存在したりすると、当然、細胞周期の経過に影響を与える可能性があります。

このようなサイクリン依存性プロテインキナーゼ自体は、なぜ細胞周期の細胞の通過を調節できないのでしょうか? 細胞内ではそれらは不活性な状態にあり、それらが活性化されて働き始めるためには特別な活性化剤が必要であることが判明しました。彼らはサイクリンです。それらにもさまざまな種類がありますが、細胞内に常に存在しているわけではなく、現れたり消えたりします。細胞周期のさまざまな段階でさまざまなサイクリンが形成され、Cdk に結合してさまざまな Cdk-サイクリン複合体を形成します。これらの複合体は細胞周期のさまざまな段階を制御するため、G1-、G1/S-、S-、および M-Cdk と呼ばれます (図はサイクリンの図から)。たとえば、細胞周期の G1 期の通過は、サイクリン依存性プロテインキナーゼ 2 (cdk2) とサイクリン D1、サイクリン依存性プロテインキナーゼ 5 (cdk5) およびサイクリン D3 の複合体によって確実に行われます。 G1 期の特別な制限点 (R 点) の通過は、cdc2 とサイクリン C の複合体によって制御されます。細胞周期の G1 期から S 期への細胞の移行は、cdk2 の複合体によって制御されます。細胞が S 期から G2 期に移行するには、cdk2 複合体とサイクリンが必要です。 A. サイクリン依存性プロテインキナーゼ 2 (cdc2) とサイクリン B は、S 期から G2 期への細胞の移行に関与します。 G2期から有糸分裂まで（M期）。 cdk7 と結合したサイクリン H は、サイクリン B と複合体を形成した cdc2 のリン酸化と活性化に必要です。

サイクリンは、ティム・ハントによって発見された新しいクラスのタンパク質で、細胞分裂の制御に重要な役割を果たします。「サイクリン」という名前は、このクラスのタンパク質の濃度が細胞周期の段階に応じて周期的に変化する（たとえば、細胞分裂の開始前に濃度が低下する）という事実に由来しています。

最初のサイクリンは、1980 年代初頭にカエルの卵とカエルの卵を使った実験中にハントによって発見されました。ウニ。その後、サイクリンは他の生物からも発見されました。

これらのタンパク質は、単純な酵母細胞から「保存された」形でヒトに伝わった細胞周期制御機構と同様に、進化の過程でほとんど変化していないことが判明した。

ティモシー・ハント（R. ティモシー・ハント）は、同じくイギリス人のポール・M・ナースおよびアメリカ人のリーランド・H・ハートウェルとともに、細胞周期調節の遺伝的および分子的機構の発見により、2001年にノーベル生理学・医学賞を受賞した。もっている極めて重要な生物の成長、発達、そして存在そのもののために

細胞周期チェックポイント

1. 哺乳類ではスタートと呼ばれる G1 期の終了点、酵母では制限点。 G1 の終わりにある制限点 R を通過すると、S の開始は不可逆的になります。次の細胞分裂につながるプロセスが開始されます。
2. ポイント S – レプリケーションの精度を確認します。

3. G2/M 移行ポイント – レプリケーションの完了を確認します。
4. 有糸分裂の中期から後期への移行。

レプリケーションの規制

複製が開始される前に、Sc ORC 複合体 (起点認識複合体) は複製起点である ori 上に存在します。 Cdc6 は細胞周期全体にわたって存在しますが、その濃度は G1 の初期に増加し、そこで ORC 複合体に結合し、Mcm タンパク質が結合して複製前複合体 (pre-RC) を形成します。 pre-RC が組み立てられると、セルを複製する準備が整います。

複製を開始するために、S-Cdk はプロテインキナーゼ (?) に結合し、pre-RC をリン酸化します。この場合、Cdc6は複製開始後にORCから解離してリン酸化され、その後SCFによりユビキチン化されて分解される。 pre-RC が変更されると、レプリケーションが再び開始されなくなります。 S-Cdk はまた、一部の Mcm タンパク質複合体をリン酸化し、核からの輸送を引き起こします。続くタンパク質の脱リン酸化により、プレ RC 形成のプロセスが再開されます。

サイクリンは Cdk 活性化因子です。サイクリンは、Cdk と同様に、細胞周期の制御以外にもさまざまなプロセスに関与しています。サイクリンは、細胞周期の作用時間に応じて、G1/S、S、M、および G1 サイクリンの 4 つのクラスに分類されます。
G1/S サイクリン (出芽酵母の Cln1 と Cln2、脊椎動物のサイクリン E) は、G1 期後期に最大濃度に達し、S 期に減少します。

G1/S サイクリン – Cdk 複合体は、G1 期の S 期 Cdk を抑制するさまざまなシステムをオフにすることで DNA 複製の開始を引き起こし、脊椎動物では中心体の複製を開始し、酵母では紡錘体の形成も開始します。。 G1/S レベルの低下は S サイクリン (Sc の Clb5、Clb6、脊椎動物のサイクリン A) の濃度の増加を伴い、DNA 複製を直接刺激する S サイクリン - Cdk 複合体を形成します。 S サイクリンレベルは、S 期、G2 期、および有糸分裂の開始を通じて高いままであり、一部の細胞で有糸分裂の開始を助けます。

M-サイクリン (Sc では Clb1、2、3、および 4、脊椎動物ではサイクリン B) が最後に表示されます。その濃度は、細胞が有糸分裂に入るにつれて増加し、中期に最大値に達します。 M-サイクリン-Cdk 複合体には、紡錘体の集合と姉妹染色分体のアライメントが関与します。後期におけるその破壊は、有糸分裂と細胞質分裂からの脱却につながります。 G1 サイクリン (Sc の Cln3 および脊椎動物のサイクリン D) は、新しい細胞周期に入る細胞の成長を調整するのに役立ちます。これらは、その濃度が細胞周期期によって変化せず、外部の増殖制御シグナルに応答して変化するため、珍しいものです。

プログラムされた細胞死

1972 年、カーら。著者らが壊死とは異なる状態の存在の形態学的証拠を提示した論文を発表した特殊なタイプ彼らはこれを「アポトーシス」と呼びました。著者らは、アポトーシス中の細胞の構造変化は 2 つの段階を経ると報告しました。

1番目 - アポトーシス体の形成、

2番目 – 他の細胞による貪食と破壊。

死の原因、細胞死の進行の形態学的および生化学的プロセスは異なる場合があります。しかしそれでも、それらは明確に 2 つのカテゴリに分類できます。

1. ネクローシス（ギリシャ語のネクローシス - 壊死）と

2. アポトーシス (「脱落」または「崩壊」を意味するギリシャ語の語源に由来)。プログラム細胞死 (PCD) または細胞自殺とさえ呼ばれます (図 354)。

細胞死の 2 つの経路

a – アポトーシス (細胞死の促進): / – 細胞の特異的な圧縮とクロマチンの凝縮、 2 – 核の断片化、 3 – 細胞体の一連のアポトーシス体への断片化。 b – 壊死: / – 細胞の膨張、液胞成分、クロマチン凝縮 (核崩壊)、2 – 膜細胞小器官のさらなる膨張、核クロマチンの溶解 (核分解)、3 – 細胞の膜成分の破裂 – 細胞溶解

N. は、最も一般的な非特異的な細胞死の形態です。直接的な外傷、放射線、有毒物質、低酸素症、補体媒介細胞溶解などによる重度の細胞損傷によって引き起こされることがあります。

壊死のプロセスはいくつかの段階を経ます。

1) 壊死不全 - 壊死と似ていますが、可逆的な変化。

2) ネクロバイオシス – 不可逆的なジストロフィー変化。同化反応よりも異化反応が優勢であることを特徴とします。

3) 細胞死。その時間を決定するのは困難です。

4) 自己分解 - 死んだ細胞やマクロファージの加水分解酵素の作用による死んだ基質の分解。形態学的用語では、壊死は自己消化に相当します。

膨大な量の研究にもかかわらず、「アポトーシス」の概念については合意された正確な定義がありません。

アロトーシスは通常、形態学的、生化学的、分子遺伝学的およびその他の特徴において壊死とは異なる、特殊な形態の細胞死として特徴付けられました。

A. それ自体は毒性や破壊性を持たない内部または外部シグナルによって引き起こされる細胞死です。 A. は、エネルギー、遺伝子転写、デノボタンパク質合成を必要とする活発なプロセスです。

放射線やグルココルチコイドに加えて、これらの細胞のアポトーシスを引き起こすかなりの数の薬剤が発見されています。

Ca2+イオノフォア

アデノシン

サイクリックAMP

トリブチルスズ

熱中症

インビボおよびインビトロでのリンパ系細胞における DNA 分解の動態の研究では、次のことが示されました。

最初の明らかな腐敗の兆候は、原則として暴露後 1 時間以上経過してから現れ、多くの場合は 2 時間目の終わりまでに現れます。

ヌクレオソーム間の断片化は数時間続き、暴露後主に 6 時間、まれに 12 時間で終了します。

劣化が始まった直後に分析すると、たくさんの小さな DNA 断片であり、大きな断片と小さな断片の比率はアポトーシス中に大きく変化しません。

ATP 合成、タンパク質合成、遺伝子転写の阻害剤を使用すると、アポトーシスのプロセスが遅くなります。 N の場合にはそのような依存性はありません。

ネクローシスとアポトーシスの定義を比較するとわかるように、2 つのタイプの細胞死の間には類似点と重大な相違点の両方があります。

特性	壊死	アポトーシス
機能的な		彼女の生命活動の不可逆的な停止。
形態学的に	膜の完全性の侵害、核の変化（濃縮、レキシス、溶解）、細胞質（浮腫）、細胞破壊。	微絨毛および細胞間接触の喪失、クロマチンおよび細胞質の凝縮、細胞体積の減少（収縮）、原形質膜からの小胞の形成、細胞の断片化およびアポトーシス体の形成。
生化学的に	エネルギー生産、凝固、タンパク質、核酸、脂質の加水分解の障害。	細胞質タンパク質の加水分解とヌクレオソーム間 DNA 崩壊。
遺伝的に	– 遺伝情報の損失。そして炎症反応を伴う自己分解または不均一分解で終わります。	遺伝装置の構造的および機能的再構築、そして炎症反応を伴わないマクロファージおよび（または）他の細胞によるその吸収で最高潮に達します。

細胞死は、さまざまな方法で細胞間相互作用によって制御されます。多細胞生物の多くの細胞は、生き続けるためにシグナルを必要とします。このようなシグナルや栄養因子が存在しない場合、細胞内で「自殺」またはプログラムされた死のプログラムが発生します。たとえば、神経培養細胞は神経成長因子（NGF）が存在しないと死滅し、前立腺細胞は精巣アンドロゲンが存在しないと死滅し、乳房細胞はホルモンのプロゲステロンのレベルが低下すると死滅します。同時に、細胞は、アポトーシスなどの死につながる標的細胞内のプロセスを引き起こすシグナルを受け取ることができます。したがって、ヒドロコルチゾンはリンパ球の死を引き起こし、グルタミン酸は組織培養における神経細胞の死を引き起こし、腫瘍壊死因子（TNF）はさまざまな細胞の死を引き起こします。チロキシン (甲状腺ホルモン) は、オタマジャクシの尾細胞のアポトーシスを引き起こします。さらに、放射線などの外部要因によってアポトーシス細胞死が引き起こされる場合もあります。

「アポトーシス」の概念は、門脈の不完全結紮中の一部の肝細胞の死を研究するときに導入されました。この場合、肝実質内の個々の細胞のみに影響を与える、細胞死の特異な状況が観察されます。

このプロセスは、隣接する細胞が接触を失い、縮んでいるように見えるという事実から始まります（この形式の死の元の名前は収縮壊死、つまり細胞の圧縮による壊死です）。特定のクロマチン凝縮が核の周囲に沿って発生し、その後核が断片化します。別々の部分に続いて、細胞自体が原形質膜で区切られた個々の体、つまりアポトーシス体に断片化されます。

アポトーシスは、細胞の溶解または溶解ではなく、その断片化と崩壊につながるプロセスです。アポトーシス体の運命もまた異常です。アポトーシス体の運命は、マクロファージまたは隣接する正常な細胞によってさえ貪食されます。この場合、炎症反応は発症しません。

胚発生中、成体生物、通常または病理学的プロセス中など、アポトーシスのすべての場合において、細胞死プロセスの形態は非常に類似していることに注意することが重要です。これは、異なる生物および異なる器官におけるアポトーシスプロセスの共通性を示している可能性があります。

さまざまな物体に関する研究により、アポトーシスは遺伝的にプログラムされた細胞死の結果であることが示されています。細胞死の遺伝的プログラム (PCD) の存在に関する最初の証拠は、線虫 Caenorhabditiselegans の発生を研究することによって得られました。この線虫はわずか 3 日で成長し、その小さなサイズにより、次のようなすべての細胞の運命を追跡することができます。初期段階性的に成熟した生物への断片化。

Caenorhabditiselegansの発生中に、わずか1090個の細胞が形成され、そのうち約131個の神経細胞がアポトーシスによって自然に死滅し、体内に959個の細胞が残ることが判明した。 131 個の細胞の除去プロセスが破壊された変異体が発見されました。 2 つの遺伝子、sed-3 と sed-4 が同定され、その産物が 131 細胞のアポトーシスを引き起こします。これらの遺伝子が変異体 Caenorhabditiselegans に存在しないか変化している場合、アポトーシスは起こらず、成体生物は 1090 個の細胞から構成されます。別の遺伝子も見つかりました。sed-9はアポトーシスの抑制因子です。sed-9の変異により、1090個の細胞がすべて死滅します。この遺伝子の類似体がヒトで発見されました。bcl-2 遺伝子は、さまざまな細胞のアポトーシスの抑制因子でもあります。これらの遺伝子によってコードされるタンパク質、Ced-9およびBc1-2はいずれも1つの膜貫通ドメインを有し、ミトコンドリア、核および小胞体の外膜に局在していることが判明した。

アポトーシスの発生システムは、線虫と脊椎動物で非常に似ていることが判明し、レギュレーター、アダプター、エフェクターの 3 つの部分で構成されています。 Caenorhabditiselegansでは、調節因子はCed-9であり、アダプタータンパク質Ced-4をブロックし、その結果、細胞骨格タンパク質および核タンパク質に作用するプロテアーゼであるエフェクタータンパク質Ced-3を活性化しません（表16）。

テーブル 16. プログラムされた細胞死（アポトーシス）の発生

記号 ──┤ – プロセスの阻害、記号 ─→ – プロセスの刺激

U 脊椎動物系 ACL はさらに複雑です。ここで、調節因子は Bc1-2 タンパク質で、アダプタータンパク質 Apaf-1 を阻害し、特殊なプロテイナーゼであるカスパーゼの活性化カスケードを刺激します。

酵素 – アポトーシスのプロセスに関与するもの

したがって、

細胞内で分解が始まると、そのような分解は急速に「最後まで」進行します。

すべての細胞がすぐにまたは短期間でアポトーシスに入るわけではありませんが、徐々にアポトーシスに移行します。

DNA 切断はリンカー (ヌクレオソーム間) DNA に沿って発生します。

分解はエンドヌクレアーゼによって行われますが、エキソヌクレアーゼによっては行われません。これらのエンドヌクレアーゼは、アポトーシスを引き起こす物質との直接的な相互作用の結果としてではなく、細胞が死んだ瞬間からかなりの時間が経過するため、間接的に活性化され、DNA にアクセスできるようになります。したがって、DNA断片化は分子レベルでの細胞の最初の特徴的な「アポトーシス」反応ではありません。実際、エンドヌクレアーゼまたはクロマチンと因子との直接相互作用の結果として分解が引き起こされた場合、たとえば電離放射線の作用の場合、アポトーシスはほぼすべての細胞で急速かつ同時に発生するでしょう。

これらの結論に基づいてデコードすると、分子機構アポトーシスの開発は、DNA 断片化を実行するエンドヌクレアーゼとエンドヌクレアーゼを活性化する機構の同定に「焦点を合わせて」行われました。

エンドヌクレアーゼ

1. 分解は DNase I によって行われます。このプロセスは Ca2+ と Mg2+ によって活性化され、Zn2+ によって抑制されます。

しかし、DNA 断片化の過程における DNase I の関与を否定する事実があります。この酵素は核内に存在しないことが知られていますが、その分子のサイズが 31 kDa と比較的小さいため、核膜の透過性が破壊される場合には DNase が関与するため、この議論はそれほど重要ではありません。 DNAの劣化はかなり現実的です。もう 1 つは、クロマチンが in vitro で処理される際に、DNase I はリンカー部分だけでなくヌクレオソーム DNA にも切断を引き起こすことです。

2. DNA 分解の主要な酵素と考えられているもう 1 つのエンドヌクレアーゼは、エンドヌクレアーゼ II [Barry 1993] です。このヌクレアーゼは、核とクロマチンを処理する際に、DNA のヌクレオソーム間断片化を実行します。その活性が二価金属イオンに依存しないという事実にもかかわらず、エンドヌクレアーゼ II はリソソームに存在するだけでなく細胞核からも放出されるため、DNA 分解へのエンドヌクレアーゼ II の関与の問題はまだ解決されていません。

3. 分子量 18 kDa のエンドヌクレアーゼ。この酵素は、アポトーシスによって死滅したラットの胸腺細胞の核から単離された[Gaido、1991]。正常な胸腺細胞には存在しませんでした。酵素の活性は中性環境で発現し、Ca2+ と Mg2+ に依存します。

4. 分子量 31 kDa のγ-ヌクレアーゼ。Ca、Mg、Zn イオンに「古典的な」依存性があります。この酵素の活性は、グルココルチコイドで処理されたラット胸腺細胞の核内で増加しました。

5. 分子量 22.7 kDa のエンドヌクレアーゼ。この酵素の活性はグルココルチコイドの作用後にのみラット胸腺細胞の核に現れ、ヌクレオソーム間 DNA 分解と同じ阻害剤によって抑制されます。

カスパーゼは、アスパラギン酸でタンパク質を切断するシステインプロテアーゼです。細胞内では、カスパーゼは潜在前駆体であるプロカスパーゼの形で合成されます。イニシエーターカスパーゼとエフェクターカスパーゼがあります。イニシエーターカスパーゼは、潜在型のエフェクターカスパーゼを活性化します。 60 種類以上の異なるタンパク質が、活性化カスパーゼの作用の基質として機能します。これは、例えば接着斑構造キナーゼであり、その不活化によりアポトーシス細胞が隣接細胞から分離されます。これらはカスパーゼの作用によって分解されるラミンです。これらは細胞骨格タンパク質（中間フィラメント、アクチン、ゲルゾリン）であり、その不活化により細胞の形状が変化し、その表面に泡が現れ、アポトーシス小体が生じます。これは、DNA をオリゴヌクレオチドヌクレオソームフラグメントに切断する活性化された CAD プロテアーゼです。これらは DNA 修復酵素であり、その抑制により DNA 構造の修復が妨げられるなど、その他多くの酵素があります。

アポトーシス応答の展開の一例は、神経成長因子 (NGF) やアンドロゲンなどの必要な栄養因子からのシグナルの欠如に対する細胞の反応である可能性があります。

栄養因子の存在下での細胞の細胞質では、反応のもう 1 つの参加者が不活性型、リン酸化タンパク質 Bad です。栄養因子が存在しない場合、このタンパク質は脱リン酸化され、ミトコンドリア外膜上の Bc1-2 タンパク質に結合し、それによってその抗アポトーシス特性が阻害されます。この後、膜プロアポトーシスタンパク質 Bax が活性化され、イオンがミトコンドリアに入る道が開かれます。同時に、シトクロム c が膜に形成された細孔を通ってミトコンドリアから細胞質に放出され、アダプタータンパク質 Araf-1 に結合し、プロカスパーゼ 9 が活性化されます。活性化されたカスパーゼ 9 は他のプロカスパーゼのカスケードを引き起こし、これにはプロテイナーゼであるカスパーゼ 3 が含まれ、混合タンパク質 (ラミン、細胞骨格タンパク質など) を消化し始め、アポトーシス細胞死、つまり細胞の部分的分解、アポトーシス小体を引き起こします。

破壊された細胞の原形質膜に囲まれたアポトーシス体は個々のマクロファージを引き寄せ、マクロファージはリソソームを使用してマクロファージを飲み込み、消化します。マクロファージは隣接する正常細胞には反応しませんが、アポトーシスを起こした細胞は認識します。これは、アポトーシス中に原形質膜の非対称性が破壊され、通常は二重脂質原形質膜のサイトゾル部分に位置する負に荷電したリン脂質であるホスファチジルセリンがその表面に現れるという事実によるものです。したがって、選択的食作用を通じて、組織から死んだアポトーシス細胞が除去されます。

上で述べたように、アポトーシスはさまざまな原因によって引き起こされます。外部要因放射線、特定の毒素の作用、細胞代謝の阻害剤など。不可逆的な DNA 損傷はアポトーシスを引き起こします。これは、蓄積する転写因子である p53 タンパク質が、サイクリン依存性キナーゼを阻害して G1 期または G2 期の細胞周期を停止させる p21 タンパク質を活性化するだけでなく、bax 遺伝子の発現も活性化するという事実によるものです。、その生成物はアポトーシスを引き起こします。

各期の完了を判断するには、細胞周期におけるチェックポイントの存在が必要です。細胞周期の停止は、G1 期で DNA が損傷した場合、S 期で DNA 複製が不完全な場合、G2 期で DNA が損傷した場合、紡錘体と染色体の接続が破壊された場合に発生します。

細胞周期の制御点の 1 つは有糸分裂そのものであり、紡錘体が正しく組み立てられておらず、微小管と動原体との完全な接続が存在しない場合には有糸分裂後期に入りません。この場合、APC複合体の活性化はなく、姉妹染色分体を接続するコヒーシンの分解も、後期への移行に必要な有糸分裂サイクリンの分解もありません。

DNA 損傷により、細胞は S 期または有糸分裂に入ることができなくなります。これらの損傷が致命的ではなく、修復的 DNA 合成によって回復できる場合、細胞周期のブロックは解除され、周期は完了します。 DNA 損傷が重大な場合、何らかの理由で p53 タンパク質の安定化と蓄積が発生しますが、その不安定性のために通常その濃度は非常に低くなります。 p53 タンパク質は、CDC-サイクリン複合体の阻害剤である p21 タンパク質の合成を刺激する転写因子の 1 つです。これにより、細胞周期が G1 または G2 段階で停止します。 G1 期のブロック中、DNA 損傷のある細胞は S 期に入りません。これは、腫瘍細胞を含む突然変異細胞の出現につながる可能性があるためです。 G2 期の遮断は、DNA 損傷を伴う細胞の有糸分裂のプロセスも妨げます。細胞周期がブロックされたこのような細胞は、その後、アポトーシス、つまりプログラムされた細胞死によって死にます(図353)。

p53 タンパク質遺伝子の喪失につながる突然変異、またはその変化により、細胞周期の遮断は起こらず、細胞は有糸分裂に入り、その結果、突然変異細胞が出現します。そのほとんどは生存できなくなり、その他の細胞は生存できなくなります。悪性細胞に。

ミトコンドリアへの選択的損傷（シトクロム c が細胞質内に放出される）も同様です。共通の原因アポトーシスの発症。ミトコンドリアおよび他の細胞成分は、有毒な活性酸素種 (ATS) の形成によって特に影響を受けます。その影響下で、イオンの透過性が高い非特異的チャネルがミトコンドリア内膜に形成され、その結果、ミトコンドリアのマトリックスが膨張し、外膜が破れます。この場合、膜間腔に溶解していたタンパク質がチトクロムcとともに細胞質に侵入します。放出されたタンパク質の中には、アポトーシスとプロカスパーゼ 9 を活性化する因子が含まれます。

多くの毒素 (リシン、ジフテリア毒素など) および代謝拮抗物質は、アポトーシスによる細胞死を引き起こす可能性があります。小胞体におけるタンパク質合成が障害されると、そこに局在するプロカスパーゼ 12 がアポトーシスの進行に関与し、カスパーゼ 3 を含む他の多くのカスパーゼが活性化されます。

除去とは、アポトーシスによる個々の細胞の除去であり、植物でも観察されます。ここで、アポトーシスには、動物細胞と同様に、誘導期、エフェクター期、分解期が含まれる。植物細胞死の形態は動物細胞の変化と似ています：クロマチンの凝縮と核の断片化、DNAのオリゴヌクレオチドの分解、プロトプラストの圧縮、小胞への断片化、原形質連絡の破裂など。しかし、植物には食細胞に似た細胞がないため、プロトプラスト小胞は小胞自体の加水分解酵素によって破壊されます。したがって、PCD は、根冠細胞の成長中、葉の穿孔形成中、および木部および師部の形成中に発生します。落葉は、挿し木の特定の領域の細胞の選択的な死と関連しています。

アポトーシス、つまりプログラムされた細胞死の生物学的役割は非常に大きく、時間を費やした細胞や発生の特定の段階で不要になった細胞を除去するだけでなく、変化した細胞や細胞死を除去することもあります。病的な細胞、特に変異体やウイルスに感染したもの。

したがって、多細胞生物の中で細胞が存在するためには、栄養因子やシグナル伝達分子など、生存のためのシグナルが必要です。これらのシグナルは、距離を超えて伝達され、標的細胞上の対応する受容体分子によって捕捉されます (ホルモン、内分泌シグナル伝達)。これは、シグナルが隣接する細胞に伝達されるときのパラクリン伝達 (神経伝達物質伝達など) である可能性があります。このような栄養因子が存在しない場合、アポトーシスプログラムが実行されます。同時に、アポトーシスは、例えば、チロキシンの影響下でオタマジャクシの尾が吸収される際に、シグナル伝達分子によって引き起こされる可能性があります。さらに、細胞代謝の個々の部分に影響を与える多くの毒素の作用も、アポトーシスによる細胞死を引き起こす可能性があります。

病気の発症におけるアポトーシス

1. 免疫系において

2. 腫瘍性疾患

3. ウイルス感染（アポトーシス誘導：ヒト免疫不全、鶏の貧血、アポトーシス阻害剤：サイトメガロウイルス、エプスタイン・バー、ヘルペス）

4. A. と大脳皮質のニューロン

細胞アポトーシスの修正の原則

細胞死の調節されたプロセスであるアポトーシスの発見により、調節または修正の目的で、その個々の段階に特定の方法で影響を与えることが可能になりました。

アポトーシス発生の生化学的プロセスは、仮説上、いくつかの段階に分けることができます。

アポトーシスを引き起こす因子の作用。

受容体分子から細胞核へのシグナルの伝達。

アポトーシス特異的遺伝子の活性化。

アポトーシス特異的タンパク質の合成

エンドヌクレアーゼの活性化

DNA の断片化 (図 2.4)。

現在、細胞がアポトーシスによって死滅した場合、治療的介入の可能性が示唆されるが、壊死による場合、そのような介入は不可能であると考えられている。プログラムされた細胞死の制御に関する知識に基づいて、それは使用されます。広い範囲このプロセスに影響を与える薬物さまざまな種類細胞。

したがって、ホルモン依存性腫瘍の治療では、細胞アポトーシスの受容体媒介制御に関する情報が考慮されます。

前立腺がんにはアンドロゲン遮断療法が処方されます。

乳がんはエストロゲン受容体拮抗薬の使用により退行することがよくあります。

アポトーシスを制御するための生化学的シグナル伝達経路に関する情報により、抗酸化療法、カルシウム濃度を制御する薬剤、さまざまなプロテインキナーゼの活性化剤または阻害剤などを効果的に使用することが可能になります。さまざまな種類の細胞のアポトーシスを修正する目的で。

細胞死におけるアポトーシスの役割の認識により、細胞をアポトーシスから保護する薬理学的効果の探索が強化されています。

特定のプロテアーゼの阻害剤は、薬理学的薬剤として積極的に研究されています。これらは通常、アスパラギン酸 (Asp) を含むトリペプチドまたはテトラペプチドです。このようなプロテアーゼの治療目的での使用は、細胞に浸透する能力が低いため制限されています。しかし、それにもかかわらず、ICE 様プロテアーゼの阻害剤である Z-VAD-FMK は、生体内実験での使用に成功しています。広い範囲脳卒中シミュレーションで梗塞領域を縮小するアクション。

今後数年間で、新しいものの出現が期待できます。薬さまざまな病気の治療と予防のため、その基礎はアポトーシスプロセスの制御原理になります。

アポトーシスを修正するための最も効果的なアプローチは、アポトーシス特異的遺伝子の制御に関連するアプローチです。これらのアプローチは、個々の遺伝子の機能不全によって引き起こされる疾患を持つ患者を治療するための有望な分野の 1 つである遺伝子治療の基礎となっています。

遺伝子治療の原則には次のステップが含まれます。

処理される DNA 配列の特定。

治療が行われる細胞の種類を決定する。

エンドヌクレアーゼによる加水分解からの DNA の保護。

DNA の細胞 (核) への輸送。

遺伝子治療アプローチにより、

個々の遺伝子の働きを強化します（アポトーシスを阻害する遺伝子、たとえば bcl-2 遺伝子の変換）。

表情を減らしてください。遺伝子発現を選択的に阻害するために、現在、アンチセンスオリゴヌクレオチド（アンチセンス）の技術が使用されている。アンチセンスを使用すると、特定のタンパク質の合成が減少し、アポトーシスプロセスの制御に影響を及ぼします。

アンチセンスの作用機序は活発に研究されています。場合によっては、個々のタンパク質のメッセンジャーRNA（mRNA）のヌクレオチド配列に相補的な配列を有する短い（13～17塩基）アンチセンスオリゴヌクレオチドは、転写前の段階で遺伝情報を効果的にブロックすることができます（図2.5）。これらのオリゴヌクレオチドは DNA に結合し、三重項らせん構造を形成します。このような結合は不可逆的であるか、トリプレット複合体の選択的放出を引き起こす可能性があり、最終的には遺伝子発現の阻害と細胞死につながります。他の場合には、アンチセンスの mRNA への相補的結合が起こり、翻訳が中断され、対応するタンパク質の濃度が低下します。

トリプレット複合体

米。アンチセンスオリゴヌクレオチドによる遺伝子発現の制御。

現在、アンチセンスを使用した技術が効果をもたらしていることが説得力をもって示されています。非常に重要細胞培養における個々の遺伝子の制御に。細胞培養実験でbcl-2遺伝子の抑制に成功したことで、将来の癌患者の治療におけるアンチセンスの使用に期待が高まる。多くの in vitro 実験により、アンチセンスが細胞の増殖と分化の阻害を引き起こすことが示されています。この結果は、この技術の治療用途の見通しを裏付けています。

初期の 血球系全体の要素幹細胞は、多能性を有し、多数の異なる分化が可能であると同時に、自己維持能力、すなわち、目に見える分化なしに増殖する能力を有する。

システム管理の原則は次のとおりです。造血その制御を確実にする必要があり、その結果、安定した造血では、次の 2 つの基本条件が満たされます。各種類の産生細胞の数が、死んだ成熟細胞の数に常に厳密に一致します。幹細胞の数は一定であり、新しい幹細胞の形成は分化した幹細胞の数に正確に対応します。

さらに困難なタスク システムが安定すると解決します騒動の後。この場合、部門の規模が初期レベルに達するまでは、形成された幹細胞の数が分化に入った幹細胞の数を超える必要があり、その後、新たに形成された幹細胞の数と分化中の幹細胞の数の間のバランスの関係が再び確立される必要があります。。

反対側では、 幹細胞の分化他の細胞の安定した産生とともに、減少した一連の成熟細胞（例えば、失血後の赤血球系細胞）のみの数を回復するように制御する必要がある。そしてここでは、このカテゴリーの細胞の新たな形成が増加した後、その生産はバランスのとれたレベルまで減少するはずです。

量的規制造血つまり、特定の時点で必要なタイプの必要な数のセルが確実に形成されるようにすることは、後続のセクション、主にコミットされたプリカーサーのセクションで実行されます。

幹細胞 1 つは、多細胞生物全体の寿命に相当する非常に長期間自己維持する能力、もう 1 つは分化する能力です。後者は明らかに不可逆的であるため、不可逆的に分化する「決定を下した」幹細胞は部門を離れます。

それで、最も重要な問題規制この部門では、需要が増加すると、すべての幹細胞が分化せず、その後、後続のすべての部門の細胞が長く維持する能力がないため、自立可能な要素の枯渇により造血の再生が不可能になるということです。 -用語の自立。このような規制は実際に体内に存在します。での照射後高用量ほぼ全体の造血系が死にます。一方、例えばマウスでは、すべての幹細胞の99.9%が放射線照射によって破壊された後でも再生が可能である(Bond et al., 1965)。分化に対する多大な需要にもかかわらず、残りの 0.1% の幹細胞はその数を回復し、後続の切片の細胞の分化を急激に増加させます。

拡散プロセスの規制。 細胞周期とその調節 成長因子の受容体