Imunoglobulíny sú rozdelené do piatich tried podľa ich štruktúry, antigénnych a imunobiologických vlastností: IgM, IgG, IgA, IgE, IgD.
Imunoglobulínová triedaG. Izotyp G tvorí väčšinu sérových Ig. Tvorí 70 – 80 % všetkých sérových Ig, pričom 50 % sa nachádza v tkanivovej tekutine. Priemerný obsah IgG v krvnom sére zdravého dospelého človeka je 12 g/l. Polčas rozpadu IgG je 21 dní.
IgG je monomér, ktorý má 2 centrá viažuce antigén (môže súčasne viazať 2 molekuly antigénu, preto jeho valencia je 2), molekulovú hmotnosť približne 160 kDa a sedimentačnú konštantu 7S. Existujú podtypy Gl, G2, G3 a G4. Syntetizovaný zrelými B-lymfocytmi a plazmatickými bunkami. Je dobre definovaný v krvnom sére na vrchole primárnej a sekundárnej imunitnej odpovede.
Má vysokú afinitu. IgGl a IgG3 viažu komplement a G3 je aktívnejší ako Gl. IgG4, podobne ako IgE, má cytofilitu (tropizmus alebo afinitu k mastocytom a bazofilom) a podieľa sa na rozvoji alergickej reakcie I. typu. Pri imunodiagnostických reakciách sa IgG môže prejaviť ako neúplná protilátka.
Ľahko prechádza placentárnou bariérou a poskytuje humorálnu imunitu novorodencovi v prvých 3-4 mesiacoch života. Difúziou sa môže vylučovať aj do sekrétu slizníc, vrátane mlieka.
IgG zaisťuje neutralizáciu, opsonizáciu a značenie antigénu, spúšťa cytolýzu sprostredkovanú komplementom a bunkami sprostredkovanú cytotoxicitu závislú od protilátok.
Imunoglobulín triedy M. Najväčšia molekula zo všetkých Ig. Ide o pentamér, ktorý má 10 centier viažucich antigén, t.j. jeho valencia je 10. Jeho molekulová hmotnosť je asi 900 kDa, sedimentačná konštanta je 19S. Existujú podtypy Ml a M2. Ťažké reťazce molekuly IgM sa na rozdiel od iných izotypov skladajú z 5 domén. Polčas rozpadu IgM je 5 dní.
Tvorí asi 5-10 % všetkých sérových Ig. Priemerný obsah IgM v krvnom sére zdravého dospelého človeka je asi 1 g/l. Táto úroveň sa u ľudí dosiahne vo veku 2-4 rokov.
IgM je fylogeneticky najstarší imunoglobulín. Syntetizované prekurzormi a zrelými B-lymfocytmi. Tvorí sa na začiatku primárnej imunitnej odpovede, je tiež prvý, ktorý sa syntetizuje v tele novorodenca – určuje sa už v 20. týždni vnútromaternicového vývoja.
Má vysokú aviditu a je najúčinnejším aktivátorom komplementu v klasickej dráhe. Podieľa sa na tvorbe sérovej a sekrečnej humorálnej imunity. Keďže ide o polymérnu molekulu obsahujúcu J-reťazec, môže tvoriť sekrečnú formu a môže sa vylučovať do sekrétu slizníc, vrátane mlieka. Väčšina normálnych protilátok a izoaglutinínov sú IgM.
Neprechádza cez placentu. Detekcia špecifických protilátok izotypu M v krvnom sére novorodenca naznačuje bývalú intrauterinnú infekciu alebo defekt placenty.
IgM zaisťuje neutralizáciu, opsonizáciu a značenie antigénu, spúšťa cytolýzu sprostredkovanú komplementom a cytotoxicitu sprostredkovanú bunkami závislú od protilátok.
Imunoglobulín triedy A. Existuje v sérovej a sekrečnej forme. Asi 60 % všetkých IgA sa nachádza v slizničných sekrétoch.
SrvátkaIgA: Tvorí asi 10-15% všetkých sérových Ig. Krvné sérum zdravého dospelého človeka obsahuje asi 2,5 g / l IgA, maximum sa dosahuje do 10. roku života. Polčas rozpadu IgA je 6 dní.
IgA je monomér, má 2 centrá viažuce antigén (t.j. 2-valentné), molekulovú hmotnosť približne 170 kDa a sedimentačnú konštantu 7S. Existujú podtypy A1 a A2. Syntetizovaný zrelými B-lymfocytmi a plazmatickými bunkami. Je dobre definovaný v krvnom sére na vrchole primárnej a sekundárnej imunitnej odpovede.
Má vysokú afinitu. Môže ísť o neúplnú protilátku. Neviaže komplement. Neprechádza cez placentárnu bariéru.
IgA zabezpečuje neutralizáciu, opsonizáciu a značenie antigénu, spúšťa bunkami sprostredkovanú cytotoxicitu závislú od protilátky.
TajomstvoIgA: Na rozdiel od séra existuje sekrečný sIgA v polymérnej forme ako di- alebo trimér (4- alebo 6-valentný) a obsahuje J- a S-peptidy. Molekulová hmotnosť 350 kDa a viac, sedimentačná konštanta 13S a viac.
Je syntetizovaný zrelými B-lymfocytmi a ich potomkami - plazmatickými bunkami zodpovedajúcej špecializácie iba v rámci slizníc a uvoľňuje sa do ich tajomstiev. Objem výroby môže dosiahnuť 5 g za deň. Zásobník slgA sa považuje za najpočetnejší v tele - jeho počet prevyšuje celkový obsah IgM a IgG. Nenachádza sa v krvnom sére.
Sekrečná forma IgA je hlavným faktorom špecifickej humorálnej lokálnej imunity slizníc gastrointestinálneho traktu, genitourinárneho systému a dýchacieho traktu. Vďaka S-reťazcu je odolný voči proteázam. slgA neaktivuje komplement, ale účinne sa viaže na antigény a neutralizuje ich. Zabraňuje adhézii mikróbov na epiteliálnych bunkách a generalizácii infekcie v rámci slizníc.
Imunoglobulín triedy E. Tiež sa nazýva reagin. Obsah v krvnom sére je extrémne nízky - približne 0,00025 g/l. Detekcia vyžaduje použitie špeciálnych vysoko citlivých diagnostických metód. Molekulová hmotnosť - asi 190 kDa, sedimentačná konštanta - asi 8S, monomér. Tvorí asi 0,002 % všetkých cirkulujúcich Ig. Táto úroveň sa dosiahne vo veku 10-15 rokov.
Je syntetizovaný zrelými B-lymfocytmi a plazmatickými bunkami hlavne v lymfoidnom tkanive bronchopulmonálneho stromu a gastrointestinálneho traktu.
Neviaže komplement. Neprechádza cez placentárnu bariéru. Má výraznú cytofilitu - tropizmus pre žírne bunky a bazofily. Podieľa sa na vzniku okamžitej precitlivenosti typu – reakcie I. typu.
Imunoglobulínová triedaD. O Ig tohto izotypu nie je veľa informácií. Takmer úplne obsiahnuté v krvnom sére v koncentrácii asi 0,03 g/l (asi 0,2 % celkový počet cirkulujúce Ig). IgD má molekulovú hmotnosť 160 kDa a sedimentačnú konštantu 7S, monomér.
Neviaže komplement. Neprechádza cez placentárnu bariéru. Je to receptor pre prekurzory B-lymfocytov.
povaha imunoglobulínov. V reakcii na zavedenie antigénu imunitný systém produkuje protilátky – proteíny, ktoré sa môžu špecificky spájať s antigénom, ktorý spôsobil ich tvorbu, a tak sa podieľať na imunologických reakciách. Protilátky patria k y-globulínom, t.j. najmenej pohyblivej frakcii proteínov krvného séra v elektrickom poli. V tele sú γ-globulíny produkované špeciálnymi bunkami - plazmatickými bunkami. γ-globulíny, ktoré nesú funkcie protilátok, sa nazývajú imunoglobulíny a označujú sa symbolom Ig. Preto sú protilátky imunoglobulíny produkovaný ako odpoveď na zavedenie antigénu a schopný špecificky interagovať s rovnakým antigénom.
Funkcie. Primárnou funkciou je interakcia ich aktívnych centier s komplementárnymi determinantami antigénov. Sekundárnou funkciou je ich schopnosť:
Naviazať antigén za účelom jeho neutralizácie a vylúčenia z tela, t.j. podieľať sa na tvorbe ochrany proti antigénu;
Podieľať sa na rozpoznávaní "cudzieho" antigénu;
Zabezpečiť spoluprácu imunokompetentných buniek (makrofágy, T- a B-lymfocyty);
Zúčastniť sa rôzne formy imunitná odpoveď (fagocytóza, killer function, GNT, HRT, imunologická tolerancia, imunologická pamäť).
Štruktúra protilátok. Z hľadiska chemického zloženia patria imunoglobulínové proteíny medzi glykoproteíny, pretože pozostávajú z bielkovín a cukrov; zostavený z 18 aminokyselín. Majú druhové rozdiely spojené najmä so súborom aminokyselín. Ich molekuly majú cylindrický tvar, sú viditeľné v elektrónovom mikroskope. Až 80 % imunoglobulíny majú sedimentačnú konštantu 7S; odolný voči slabým kyselinám, zásadám, zahrievaniu do 60 °C. Z krvného séra je možné izolovať imunoglobulíny fyzikálnymi a chemickými metódami (elektroforéza, izoelektrické zrážanie alkoholom a kyselinami, vysolovanie, afinitná chromatografia a pod.). Tieto metódy sa využívajú pri výrobe pri príprave imunobiologických prípravkov.
Imunoglobulíny sú rozdelené do piatich tried podľa ich štruktúry, antigénnych a imunobiologických vlastností: IgM, IgG, IgA, IgE, IgD. Imunoglobulíny M, G, A majú podtriedy. Napríklad IgG má štyri podtriedy (IgG, IgG2, IgG3, IgG4). Všetky triedy a podtriedy sa líšia sekvenciou aminokyselín.
Molekuly imunoglobulínov všetkých piatich tried pozostávajú z polypeptidových reťazcov: dva identické ťažké reťazce H a dva identické ľahké reťazce - L, spojené disulfidovými mostíkmi. Podľa každej triedy imunoglobulínov, t.j. M, G, A, E, D rozlišujú päť typov ťažkých reťazcov: μ (mu), γ (gama), α (alfa), ε (epsilon) a Δ (delta), ktoré sa líšia antigenicitou. Ľahké reťazce všetkých piatich tried sú bežné a prichádzajú v dvoch typoch: κ (kappa) a λ (lambda); L-reťazce imunoglobulínov rôznych tried sa môžu spájať (rekombinovať) s homológnymi aj heterológnymi H-reťazcami. Avšak v tej istej molekule môžu byť iba identické L-reťazce (k resp λ). H- aj L-reťazce majú variabilnú - V oblasť, v ktorej je aminokyselinová sekvencia nestabilná, a konštantnú - C oblasť s konštantným súborom aminokyselín. V ľahkých a ťažkých reťazcoch sa rozlišujú NH 2 - a COOH-koncové skupiny.
Keď sa na y-globulín pôsobí merkaptoetanolom, disulfidové väzby sa zničia a molekula imunoglobulínu sa rozpadne na jednotlivé reťazce polypeptidov. Keď je imunoglobulín vystavený proteolytickému enzýmu papaínu, štiepi sa na tri fragmenty: dva nekryštalizujúce fragmenty obsahujúce determinantné skupiny antigénu a nazývané Fab fragmenty I a II a jeden kryštalizujúci Fc fragment. Fragmenty Fabl a FabII majú podobné vlastnosti a zloženie aminokyselín a líšia sa od fragmentu Fc; Fab- a Fc-fragmenty sú kompaktné útvary prepojené flexibilnými úsekmi H-reťazca, vďaka čomu majú imunoglobulínové molekuly flexibilnú štruktúru.
H-reťazce aj L-reťazce majú oddelené, lineárne spojené kompaktné oblasti nazývané domény; sú 4 z nich v H-reťazci a 2 v L-reťazci.
Aktívne miesta alebo determinanty, ktoré sa tvoria vo V-oblastiach, zaberajú približne 2 % povrchu molekuly imunoglobulínu. Každá molekula má dva determinanty súvisiace s hypervariabilnými oblasťami H a L reťazcov, t.j. každá molekula imunoglobulínu môže viazať dve molekuly antigénu. Preto sú protilátky dvojmocné.
Typickou štruktúrou molekuly imunoglobulínu je IgG. Zvyšné triedy imunoglobulínov sa líšia od IgG v ďalších prvkoch organizácie ich molekúl.
V reakcii na zavedenie akéhokoľvek antigénu môžu byť produkované protilátky všetkých piatich tried. Zvyčajne sa najprv produkuje IgM, potom IgG, zvyšok - o niečo neskôr.
primárna a sekundárna odpoveď.
Schopnosť vytvárať protilátky sa objavuje v prenatálne obdobie v 20-týždňovom embryu; po narodení začína vlastná produkcia imunoglobulínov, ktorá do dospelosti stúpa a v starobe o niečo klesá. Dynamika tvorby protilátok má rôzny charakter v závislosti od sily antigénneho účinku (dávky antigénu), frekvencie expozície antigénu, stavu organizmu a jeho imunitného systému. Pri počiatočnom a opakovanom zavádzaní antigénu je aj dynamika tvorby protilátok odlišná a prebieha v niekoľkých fázach. Priraďte latentnú, logaritmickú, stacionárnu fázu a fázu poklesu.
V latentnej fáze prebieha spracovanie a prezentácia antigénu imunokompetentným bunkám, rozmnožovanie bunkového klonu špecializovaného na tvorbu protilátok proti tomuto antigénu, začína sa syntéza protilátok. Počas tohto obdobia sa protilátky v krvi nezistia.
Počas logaritmickej fázy syntetizované protilátky sa uvoľňujú z plazmatických buniek a vstupujú do lymfy a krvi.
V stacionárnej fáze počet protilátok dosiahne maximum a stabilizuje sa, potom príde fáza zostupu hladiny protilátok. Pri počiatočnom podaní antigénu (primárna imunitná odpoveď) je latentná fáza 3-5 dní, logaritmická fáza je 7-15 dní, stacionárna fáza je 15-30 dní a fáza poklesu je 1-6 mesiacov, resp. viac. Charakteristickým znakom primárnej imunitnej odpovede je, že najprv sa syntetizuje IgM a potom IgG.
Na rozdiel od primárnej imunitnej odpovede pri sekundárnom podaní antigénu (sekundárna imunitná odpoveď) je latentná perióda skrátená na niekoľko hodín alebo 1-2 dní, logaritmická fáza je charakterizovaná rýchlym nárastom a výrazne vyššou hladinou protilátok , ktorá sa v ďalších fázach dlhodobo udržiava a pomaly, niekedy až niekoľko rokov, klesá. V sekundárnej imunitnej odpovedi sa na rozdiel od primárnej syntetizuje hlavne IgG.
Takýto rozdiel v dynamike tvorby protilátok počas primárnej a sekundárnej imunitnej odpovede sa vysvetľuje tým, že po prvotnom podaní antigénu sa v imunitnom systéme vytvorí klon lymfocytov nesúcich imunologickú pamäť tohto antigénu. Po druhom stretnutí s rovnakým antigénom sa klon lymfocytov s imunologickou pamäťou rýchlo a intenzívne zapína proces genézy protilátok.
Využíva sa veľmi rýchla a rázna tvorba protilátok pri opätovnom stretnutí s antigénom praktické účely ak je potrebné získať vysoké titre protilátok pri výrobe diagnostických a terapeutické séra z imunizovaných zvierat, ako aj na núdzové vytvorenie imunity pri očkovaní.
Schopnosť vytvárať protilátky sa objavuje v prenatálnom období u 20-týždňového embrya; po narodení začína vlastná produkcia imunoglobulínov, ktorá do dospelosti stúpa a v starobe o niečo klesá. Dynamika tvorby protilátok má rôzny charakter v závislosti od sily antigénneho účinku (dávky antigénu), frekvencie expozície antigénu, stavu organizmu a jeho imunitného systému. Pri počiatočnom a opakovanom zavádzaní antigénu je aj dynamika tvorby protilátok odlišná a prebieha v niekoľkých fázach. Priraďte latentnú, logaritmickú, stacionárnu fázu a fázu poklesu.
V latentnej fáze prebieha spracovanie a prezentácia antigénu imunokompetentným bunkám, reprodukcia bunkového klonu špecializovaného na tvorbu protilátok proti tomuto antigénu, začína sa syntéza protilátok. Počas tohto obdobia sa protilátky v krvi nezistia.
Počas logaritmickej fázy syntetizované protilátky sa uvoľňujú z plazmatických buniek a vstupujú do lymfy a krvi.
V stacionárnej fáze počet protilátok dosiahne maximum a stabilizuje sa, potom príde fáza zostupu hladiny protilátok. Pri počiatočnom podaní antigénu (primárna imunitná odpoveď) je latentná fáza 3-5 dní, logaritmická fáza je 7-15 dní, stacionárna fáza je 15-30 dní a fáza poklesu je 1-6 mesiacov, resp. viac. Charakteristickým znakom primárnej imunitnej odpovede je, že najprv sa syntetizuje IgM a potom IgG.
Na rozdiel od primárnej imunitnej odpovede pri sekundárnom podaní antigénu (sekundárna imunitná odpoveď) je latentná perióda skrátená na niekoľko hodín alebo 1-2 dní, logaritmická fáza je charakterizovaná rýchlym nárastom a výrazne vyššou hladinou protilátok , ktorá sa v ďalších fázach dlhodobo udržiava a pomaly, niekedy až niekoľko rokov, klesá. V sekundárnej imunitnej odpovedi sa na rozdiel od primárnej syntetizuje hlavne IgG.
Takýto rozdiel v dynamike tvorby protilátok počas primárnych a sekundárnych imunitných odpovedí sa vysvetľuje skutočnosťou, že po počiatočnom zavedení antigénu do imunitný systém vzniká klon lymfocytov, ktorý nesie imunologickú pamäť tohto antigénu. Po druhom stretnutí s rovnakým antigénom sa klon lymfocytov s imunologickou pamäťou rýchlo a intenzívne zapína proces genézy protilátok.
Veľmi rýchla a rázna tvorba protilátok pri opakovanom stretnutí s antigénom sa využíva v praxi, keď je potrebné získať vysoké titre protilátok pri produkcii diagnostických a terapeutických sér z imunizovaných zvierat, ako aj pre núdzovú imunitu pri vakcinácii.
Dynamika tvorby protilátok v reakcii na antigénnu stimuláciu je do značnej miery určená druhom jedinca, pretože je geneticky určená (Vershigora A.V., 1990). Napriek tomu sa našli všeobecné vzorce tvorby protilátok, charakteristické pre rôzne živočíšne druhy a ľudí. Posledné sú nasledovné.
Intenzita tvorby protilátok závisí od štruktúrnych znakov antigénu, spôsobu zavedenia antigénu a cesty jeho prieniku do organizmu.
Produkcia protilátok závisí od stavu imunologickej reaktivity organizmu, ktorá je zase určená úrovňou reprezentatívnosti klonu lymfocytov, ktorý je schopný tento antigén receptorovať, prítomnosťou alebo absenciou mutácií špecifikovaných klon, ktorý môže ovplyvniť množstvo a kvalitu syntetizovaných imunoglobulínov.
Povaha imunitnej odpovede je samozrejme určená funkčnou aktivitou makrofágových prvkov, vrátane rôznych populácií klasických fagocytov s menej výraznou schopnosťou prezentovať antigén v reakciách primárnej imunitnej odpovede, ako aj antigén prezentujúcich makrofágy s mierne výraznou fagocytárnou aktivitou.
Intenzita tvorby protilátok závisí od hormonálneho stavu, funkčnej aktivity centrál nervový systém. Nadmerné hormonálne pozadie vytvorené ACTH, glukokortikoidmi, ako aj nedostatok inzulínu môže nepriaznivo ovplyvniť procesy tvorby protilátok.
Sila imunitnej odpovede závisí aj od celkového stavu organizmu, dĺžky predchádzajúcich ochorení infekčného a neinfekčného charakteru, charakteru vplyvu stresových podnetov, stavu elektrolytovej rovnováhy organizmu, acidobázický stav, stupeň zosilnenia oxidácie lipidov voľnými radikálmi v biologických membránach.
Je dobre známe, že s rozvojom rôznych typických patologické procesy dochádza k nešpecifickej destabilizácii biologických membrán buniek rôznych orgánov a tkanív, opuchu mitochondrií, deficitu ATP, potlačeniu všetkých energeticky závislých reakcií v bunkách, vrátane syntézy protilátok rôznych tried imunoglobulínov.
Zistilo sa, že imunizácia človeka antigénmi proteínovej, vírusovej povahy, lipopolysacharidovými antigénmi enterobaktérií stimuluje tvorbu protilátok prevažne triedy IgG a u morčiat podobné antigény podporujú najmä syntézu protilátok triedy IgM. Na molekulu injikovaného antigénu sa syntetizuje relatívne veľký počet protilátok. Takže pre každú molekulu zavedeného difterického toxoidu sa v priebehu 3 týždňov syntetizuje viac ako milión molekúl antitoxínu.
Pre každý antigén existujú optimálne dávky vystavenia imunitnému systému. Malé dávky vyvolávajú slabú odpoveď, extrémne veľké dávky môžu vyvolať rozvoj imunologickej tolerancie alebo pôsobiť toxicky na organizmus.
Počas primárnej antigénnej expozície sa vyvinú 4 fázy imunitnej odpovede.
1. fáza tvorby protilátok
1. fáza tvorby protilátok (kľudová fáza, lag fáza, indukčná fáza alebo latentná fáza), to znamená obdobie medzi vstupom antigénu do tela a pred začiatkom exponenciálneho nárastu protilátok (Yaeger L., 1986; Ledvanov M.Yu., Kirichuk V.F., 1990).
Trvanie tejto fázy sa môže líšiť v závislosti od povahy antigénu: od niekoľkých minút a hodín až po mesiac.
Podstatou tejto fázy je rozvoj reakcie makrofágov, fagocytóza alebo endocytóza antigénu antigén prezentujúcimi alebo fagocytárnymi makrofágmi, tvorba vysoko imunogénnych antigénových frakcií v kombinácii s antigénmi MHC I. a II. triedy, prezentácia antigénu B- resp. T-lymfocyty, kooperatívna interakcia buniek makrofágov -presné elementy a antigén-senzitívne subpopulácie T- a B-lymfocytov, rozvoj plazmatizácie lymfoidného tkaniva. Ako už bolo spomenuté vyššie, jednou z vlastností lymfoidných buniek je zachovanie jedinečného chromozómového reparačného enzýmu hematopoetickej kmeňovej bunky - telomerázy, ktorá poskytuje možnosť opakovanej cyklickej proliferácie počas života na pozadí antigénnej stimulácie.
Ako je známe, existujú dva mechanizmy aktivácie pokojových B-lymfocytov s ich následným zaradením do proliferácie a diferenciácie.
Pre hlavnú subpopuláciu B2-lymfocytov, ktoré sa diferencujú v kostnej dreni, je zahrnutie do imunitnej odpovede zabezpečené ich interakciou s T-pomocníkmi, obmedzenými hlavným histokompatibilným komplexom, ako aj rôznymi cytokínmi – rastovými a proliferačnými faktormi.
Vybraný klon B-lymfocytov vstupuje do fázy proliferácie, ktorá zabezpečuje zvýšenie zastúpenia v lymfoidnom tkanive antigén-senzitívneho klonu B-lymfocytov, schopného ďalšej transformácie.
BI (CD5) subpopulácia lymfocytov, opúšťajúcich kostnú dreň vo včasnom období embryonálneho vývoja a diferencujúcich sa mimo kostnú dreň, je schopná T-nezávislej aktivácie pod vplyvom určitej skupiny antigénov – bakteriálnych polysacharidov. V procese plazmatizácie VI-subpopulácie lymfocytov na pozadí antigénnej stimulácie sa vytvárajú imunoglobulíny triedy M so širokou krížovou reaktivitou.
2. fáza tvorby protilátok
2. fáza tvorby protilátok (logaritmická fáza, log fáza, produktívna fáza). Táto fáza sa nazýva fáza exponenciálneho nárastu protilátok. Od objavenia sa protilátok po dosiahnutie ich maximálneho množstva v krvi trvá určitý čas, v priemere to trvá 2 až 4 dni. V niektorých prípadoch sa trvanie fázy zvyšuje na 15 dní.
Exponenciálne zvýšenie počtu protilátok, zdvojnásobenie ich titrov, nastáva spočiatku každé 2-4 hodiny a potom každé 4-6 hodín. Rýchlosť tvorby protilátok sa však na konci druhého alebo tretieho dňa spomalí a zostane na určitej úrovni počas iného časového obdobia.
3. fáza tvorby protilátok
3. fáza tvorby protilátok je stabilizačná fáza alebo stacionárne obdobie, počas ktorého zostáva titer protilátok trvalo vysoký. Počas tohto obdobia sa prechod buniek z triedy aktivovaných prekurzorov do triedy buniek tvoriacich protilátky zastaví.
Trvanie stabilizačnej fázy je do značnej miery určené štrukturálnymi vlastnosťami alergénových antigénov. V niektorých prípadoch to pokračuje aj niekoľko dní, týždňov, mesiacov. Protilátky proti niektorým mikrobiálnym antigénom sa niekoľko rokov naďalej syntetizujú v pomerne vysokom titri.
Čo sa týka významu tejto stabilizačnej fázy, treba poznamenať, že protilátky zabezpečujú nielen inaktiváciu bakteriálnych, toxických, alergických patogénnych faktorov pri rôznych reakciách aglutinácie, precipitácie, aktivácie komplementu, cytolýzy závislej na protilátkach, ale pôsobia aj ako autoregulátory imunopoézy.
4. fáza poklesu produkcie protilátok
Trvanie tejto fázy je rôzne a závisí od zachovania antigénu v tkanivách.
Uvedená dynamika tvorby protilátok nastáva v prípade primárnej imunizácie. Opätovná imunizácia o niekoľko mesiacov neskôr mení dynamiku imunitnej odpovede. Latentná perióda a obdobie vzostupu titra protilátok sa výrazne skrátia, množstvo protilátok dosiahne maximum rýchlejšie a trvá dlhšie. vysoký stupeň zvyšuje afinitu protilátok.
Pri rozvoji sekundárnej imunitnej odpovede zohráva dôležitú úlohu zvýšenie hladiny imunologických pamäťových buniek na daný antigén. S predĺžením trvania imunizácie sa zvyšuje špecificita protilátok proti rozpustným antigénom.
Je potrebné poznamenať, že tvorba komplexov antigén-protilátka v procese viacnásobnej imunizácie zvyšuje silu antigénneho účinku a intenzitu tvorby protilátok.
Ako sa zistilo v posledných desaťročiach, syntéza imunoglobulínov je samoregulačný proces. Dokazuje to inhibičný účinok špecifických imunoglobulínov zavedených do krvného obehu na tvorbu protilátok a čím vyššia je afinita protilátok, tým intenzívnejší je ich inhibičný účinok na procesy imunopoézy. Protilátky môžu mať inhibičný účinok na syntézu nielen homológnych, ale aj príbuzných imunoglobulínov. Tvorbu protilátok možno inhibovať aj veľkými dávkami nešpecifických -globulínov.
Štruktúra a funkčný význam imunoglobulínov.
Proteíny patriace do rodiny imunoglobulínov majú rovnaký štruktúrny princíp: ich molekuly zahŕňajú ľahké a ťažké polypeptidové reťazce (Dolgikh R.T., 1998).
Podľa nomenklatúry WHO (1964) existuje 5 tried imunoglobulínov: IgG, IgA, IgM, IgE, IgD. Každá trieda imunoglobulínov má svoje vlastné špecifické ťažké H-reťazce, označené podľa triedy imunoglobulínov (m, g, a, d, e). Sú to štrukturálne znaky H-reťazcov, ktoré určujú príslušnosť imunoglobulínu do jednej alebo druhej triedy.
Imunoglobulíny sú tvorené najmenej štyrmi polypeptidovými reťazcami prepojenými disulfidovými mostíkmi. Dva z nich predstavujú ťažké H-reťazce a dva ľahké L-reťazce. Existujú dva typy ľahkých reťazcov k a l, ktoré možno nájsť v imunoglobulínoch každej z 5 tried. Imunoglobulíny tried G, D a E sú monoméry, zatiaľ čo IgM sa vyskytuje hlavne vo forme pentaméru a IgA - vo forme mono-, di- a tetraméru. Polymerizácia monomérov v molekulách imunoglobulínov tried A a M je zabezpečená prítomnosťou ďalších J-reťazcov (Vershigora A.V., 1990; Roit A., 1991; Stephanie D.F., Veltishchev Yu.E., 1996).
V ťažkých aj ľahkých reťazcoch existuje variabilná V-oblasť, v ktorej je aminokyselinová sekvencia nestabilná, ako aj konštantná konštantná C-oblasť.
Variabilné oblasti ľahkých a ťažkých reťazcov sa podieľajú na tvorbe aktívneho centra protilátok, určujú špecifickosť štruktúry protilátkového antideterminantu, ktorý zabezpečuje väzbu antigénneho determinantu.
Jedna molekula protilátky môže mať jednoznačné ľahké reťazce (k alebo l).
Protilátky s rôznou špecifickosťou môžu byť obsiahnuté v ktorejkoľvek z tried imunoglobulínov. V lymfoidnom tkanive v reakcii na pôsobenie toho istého antigénu súčasne prebieha syntéza polypeptidových reťazcov rôznych tried imunoglobulínov.
Bežná v štruktúre imunoglobulínov rôznych tried je prítomnosť takzvaných Fab-fragmentov (Fragment antigen binding), Fc-fragment (Fragment crystalline) a Fd-fragment (Fragment ťažko).
Fragment Fab zahŕňa receptorové skupiny citlivé na antigén, ktoré sú schopné špecificky viazať antigén. Fragment Fab je tvorený oblasťou CD (amino-koncová časť ťažkého reťazca) a prípadne fragmentom variabilnej časti ľahkého reťazca.
Fc fragment určuje nešpecifické funkcie protilátok: fixácia komplementu, schopnosť prechodu cez placentu, fixácia imunoglobulínov na bunky.
Štúdium štruktúry imunoglobulínov je ťažké kvôli ich heterogenite. Heterogenita imunoglobulínov je spôsobená skutočnosťou, že imunoglobulínové molekuly sú nosičmi rôznych súborov determinantov. Existujú tri hlavné typy heterogenity protilátok: izotypia, alotyp a idiotypia.
Izotypové varianty protilátok sa nachádzajú u všetkých jedincov. Mali by zahŕňať podtriedy rôzne druhy imunoglobulíny.
V triede IgG sú známe 4 izotypy (IgG1, IgG2, IgG3, IgG4), v triedach IgA, IgM a IgD sú 2 izotypy, prípadne podtriedy.
Izotypové determinanty protilátok jednej triedy a podtriedy u jedincov tohto druhu sú identické. Izotypové rozdiely sú určené sekvenciou aminokyselín v konštantnej časti ťažkých reťazcov, ako aj počtom a polohou disulfidových mostíkov. IgG1 a IgG4 teda majú štyri medzireťazcové disulfidové väzby, z ktorých dve spájajú H reťazce. V molekule IgG2 je šesť disulfidových mostíkov, z ktorých štyri spájajú polypeptidové reťazce.
Medzi izotypové varianty patria k a l - typy a podtypy L-reťazcov.
Variabilné oblasti ľahkých reťazcov určitého typu možno rozdeliť do podskupín. L-reťazce typu k majú 4 podskupiny, L-reťazce majú l - 5 podskupín. Reťazce rôznych podskupín sa okrem rozdielov v primárnej štruktúre vyznačujú variáciou v sekvencii dvadsiatich N-koncových aminokyselín.
Pre variabilnú časť H reťazca boli opísané 4 podskupiny.
Alotypické varianty imunoglobulínov u ľudí a zvierat sú geneticky podmienené, ich frekvencia sa u jednotlivcov líši. rôzne druhy. Alotypy sú alelické varianty polypeptidových reťazcov, ktoré sa vyskytujú počas mutácií. Syntéza alotypov je riadená rôznymi alelami génov. Existuje šesť alotypov králičích globulínov. V súčasnosti existuje mnoho systémov alotypických markerov ľudských imunoglobulínov lokalizovaných v C-oblasti L a H reťazcov. Existencia niektorých z týchto markerov je spôsobená vývojom bodovej mutácie a nahradením iba jednej aminokyseliny v polypeptidovej sekvencii. Ak mutácia ovplyvňuje štruktúru oblasti špecifickej pre určitú triedu a podtriedu imunoglobulínov, vzniká alotypický variant.
V sére jedného jedinca možno nájsť niekoľko alotypických markerov.
Idiotypické rozdiely protilátok v podstate odrážajú špecifickosť protilátok. Sú spojené s variabilnými oblasťami polypeptidových reťazcov, nezávisia od štruktúrnych znakov rôznych tried imunoglobulínov a sú identické u rôznych jedincov, ak majú protilátky proti rovnakému antigénu.
Existuje asi toľko idiotypických variantov, koľko existuje protilátok s rôznou špecifickosťou. Príslušnosť protilátky k určitému idiotypu imunoglobulínov určuje špecifickosť jej interakcie s antigénom. Všeobecne sa uznáva, že prítomnosť 5 000 až 10 000 rôzne možnostišpecificita protilátok je dostatočná na to, aby sa s väčšou alebo menšou afinitou spojila akákoľvek z možných odrôd antigénnych determinantov. V súčasnosti sa antigénne determinanty V-oblastí nazývajú aj idiotypy.
Afinita a avidita sú najdôležitejšie vlastnosti protilátok rôznych tried imunoglobulínov a afinita odráža silu spojenia medzi aktívnym centrom protilátok a determinantom antigénu, zatiaľ čo avidita charakterizuje stupeň väzby antigénu protilátkou, stanovený afinitou a počtom aktívnych centier protilátky.
Heterogénna populácia protilátok má súbor antideterminantov rôznej afinity, preto určením jej avidity určíme priemernú afinitu. Pri rovnakej afinite môže byť avidita IgM väčšia ako avidita IgG, pretože IgM má funkčne päť valencií a IgG je bivalentný.
Genetika tvorby protilátok
Ako je uvedené vyššie, imunoglobulíny rôznych tried a podtried sú reprezentované ťažkými a ľahkými polypeptidovými reťazcami, z ktorých každý má variabilné a konštantné oblasti. Teraz sa zistilo, že syntéza variabilnej oblasti je pod kontrolou mnohých V-génov, ktorých počet je približne 200.
Na rozdiel od toho je pre konštantnú oblasť známy obmedzený počet C-génov v súlade s jej nevýznamnou variabilitou (trieda, podtrieda, typ, podtyp).
Na skoré štádia pri tvorbe lymfoidného tkaniva sú V- a C-gény umiestnené v segmentoch DNA, ktoré sú od seba vzdialené a v genóme zrejúcich imunokompetentných buniek sú spojené v dôsledku translokácie v jednom subloku, ktorý riadi syntézu H- a L. - reťaze.
Tvorba rôznych protilátok sa vysvetľuje hypotézou somatickej hypermutability V-génov, ktorá je nepravdepodobná, ako aj hypotézami genetickej rekombinácie génov a rekombinačných chýb.
Všeobecná charakteristika jednotlivých tried imunoglobulínov
V súvislosti so zvláštnosťami fyzikálno-chemickej štruktúry, antigenicitou a biologickými funkciami existuje 5 hlavných tried imunoglobulínov (IgM, IgG, IgA, IgE, IgD).
Je potrebné poznamenať, že protilátky rovnakej špecifickosti môžu patriť do rôznych tried imunoglobulínov; súčasne protilátky rôznej špecificity môžu patriť do rovnakej triedy imunoglobulínov.
Imunoglobulíny triedy M
Imunoglobulíny triedy M sú najskoršie z fylogenetického aj ontogenetického hľadiska. V embryonálnom období a u novorodencov sa syntetizuje hlavne IgM. IgM predstavuje asi 10% z celkového množstva imunoglobulínov, ich priemerná koncentrácia v sére žien je 1,1 g / l, v sére mužov - 0,9 g / l.
Protilátky triedy IgM sú pentavalentné, majú výraznú schopnosť aglutinovať, precipitovať a lyzovať antigény. Zo všetkých typov IgM protilátok vykazujú najväčšiu schopnosť viazať komplement. IgM sa nachádzajú najmä v krvnej plazme a lymfe, rýchlosť ich biosyntézy je asi 7 mg/deň, polčas je 5,1 dňa. IgM neprechádzajú placentou. Detekcia IgM vo vysokej koncentrácii u plodu naznačuje intrauterinnú infekciu.
Čo sa týka štruktúrnej organizácie IgM, treba poznamenať, že molekuly IgM majú MM rovný 900 000 so sedimentačnou konštantou 19S, zahŕňajú 5 podjednotiek spojených disulfidovými väzbami medzi ťažkými reťazcami. Každá IgM podjednotka má molekulovú hmotnosť 180 000 a sedimentačnú konštantu 7S a je štrukturálne identická s molekulou IgG.
Pôsobením na molekulu IgM pepsínom, trypsínom, chymotrypsínom, papaínom možno získať rôzne fragmenty (Fab, Fd, Fc). IgM obsahuje J-reťazec zapojený do polymerizácie molekuly.
V závislosti od schopnosti fixovať komplement za účasti Fc fragmentu sa IgM delia na dve podtriedy: IgM1 a IgM2. IgM1 viaže komplement, IgM2 neviaže komplement.
V elektroforetickej štúdii makroglobulíny migrujú v zóne -globulínovej frakcie.
Do konca 2. roku života dieťaťa je obsah IgM 80 % jeho obsahu u dospelých. Maximálna koncentrácia IgM je zaznamenaná po 8 rokoch.
Imunoglobulíny triedy G
IgG sú najviac skúmanou triedou imunoglobulínov, v krvnom sére sú obsiahnuté v najvyššej koncentrácii v porovnaní s ostatnými imunoglobulínmi (priemerne 12,0 g/l), tvoria 70-75 % z celkového počtu imunoglobulínov.
Molekulová hmotnosť IgG je 150 000, sedimentačná konštanta je 7S.
IgG, ktorý má dve centrá viažuce antigén, tvorí sieťovú štruktúru s polyvalentnými antigénmi, spôsobuje precipitáciu rozpustných antigénov, ako aj aglutináciu a lýzu korpuskulárnych a patogénnych agensov.
Existujú 4 podtriedy IgG: IgG1, IgG2, IgG3, IgG4.
Podtriedy IgG3, IgG1 a IgG2 majú maximálnu schopnosť aktivovať komplement pozdĺž klasickej dráhy. Podtrieda IgG4 je schopná aktivovať komplement prostredníctvom alternatívnej dráhy.
Protilátky patriace do podtried IgG1, IgG3, IgG4 voľne prechádzajú placentou, protilátky podtriedy IgG2 majú obmedzenú schopnosť transplacentárneho transportu.
IgG tvoria hlavnú líniu špecifických imunologických obranných mechanizmov proti rôznym patogénom. Protilátky podtriedy IgG2 sa vyrábajú najmä proti antigénom polysacharidovej povahy, protilátky anti-Rhesus patria do IgG4.
Molekuly IgG voľne difundujú z krvnej plazmy do tkanivového moku, kde sa nachádza takmer polovica (48,2 %) IgG prítomného v tele.
Rýchlosť biosyntézy IgG je 32 mg/kg za deň, polčas je 21-23 dní. Výnimkou je IgG3, u ktorého je polčas oveľa kratší - 7-9 dní.
Transplacentárny prechod IgG je zabezpečený špeciálnym zoskupením Fc fragmentu. Protilátky prechádzajúce placentou z matky na dieťa sú nevyhnutné na ochranu detského organizmu pred množstvom mikróbov a toxínov: patogény záškrtu, tetanu, poliomyelitídy, osýpok. Do konca prvého roku života dieťaťa obsahuje krv 50 – 60 % IgG ich obsahu u dospelého človeka, do konca 2. roku života asi 80 % z toho u dospelých.
Nedostatok IgG2 a IgG4 v prvých rokoch života určuje vysokú citlivosť dieťaťa na patogénne účinky pneumokokov, meningokokov a iných patogénov.
Imunoglobulíny triedy A
V súlade so štrukturálnymi vlastnosťami sa rozlišujú tri typy imunoglobulínov triedy A:
sérový IgA, ktorý má monomérnu štruktúru a tvorí 86 % celkového IgA obsiahnutého v sére;
sérový dimérny IgA;
Sekrečný IgA, ktorý je polymérom, najčastejšie dimérom, je charakterizovaný prítomnosťou ďalšej sekrečnej zložky, ktorá v sére IgA chýba.
IgA nie sú detekované v tajomstvách novorodencov; v slinách sa objavujú u detí vo veku 2 mesiacov. Obsah sekrečného IgA v slinách dosahuje úroveň u dospelého človeka do 8. roku života. Do konca prvého roku života dieťaťa obsahuje krv približne 30 % IgA. Plazmatická hladina IgA dosahuje úroveň u dospelých vo veku 10-12 rokov. Imunoglobulíny triedy A tvoria asi 20 % z celkového počtu imunoglobulínov.
Normálne je pomer IgG/IgA v krvnom sére 5-6 a v vylučovaných biologických tekutinách (sliny, črevná šťava, mlieko) klesá na 1 alebo menej. IgA je obsiahnutý v množstve do 30 mg na 100 ml sekrétu.
Podľa fyzikálno-chemických vlastností sú IgA heterogénne, môžu sa vyskytovať vo forme monomérov, dimérov a tetramérov so sedimentačnými konštantami 7, 9, 11, 13. V krvnom sére sú IgA prevažne monomérne; Sérové IgA sa syntetizuje v slezine, lymfatických uzlinách a slizniciach.
Biologická funkcia IgA je najmä v lokálnej ochrane slizníc pred infekciou. Antigény preniknuté pod epitel sa stretávajú s dimérnymi molekulami IgA. V tomto prípade vytvorené komplexy sú po spojení s transportným fragmentom v epitelových membránach aktívne prenášané na povrch slizníc.
Navrhuje sa, že je možná aktivácia komplementu za účasti IgA. alternatívny spôsob a tým zabezpečiť za účasti IgA procesy opsonizácie a lýzy baktérií.
Je tiež známe, že sekrečný IgA zabraňuje adhézii baktérií na epitelové bunky, čím bráni kolonizácii slizníc baktériami.
Okrem sekrečných IgA sú nevyhnutné IgM a IgG obsiahnuté v ľudských tajomstvách a IgM sa môžu aktívne vylučovať vďaka prítomnosti sekrečnej zložky a hry dôležitá úloha pri poskytovaní lokálnej imunity v tráviaci trakt. IgG môže vstupovať do tajomstiev iba pasívne.
Sekrečný imunoglobulínový systém poskytuje intenzívnu, ale krátkodobú imunitnú odpoveď a netvorí imunologické pamäťové bunky, zabraňuje kontaktu antigénov s plazmatickými IgG a IgM, následnej aktivácii komplementu a cytolytickej deštrukcii vlastných tkanív.
Imunoglobulíny triedy D
Imunoglobulíny triedy D tvoria asi 2 % celkového množstva imunoglobulínov v krvi. Ich koncentrácia v sére dosahuje 30 mg/l, MM je podľa rôznych autorov od 160-000 do 180-000; sedimentačné konštanty sa pohybujú od 6,14 do 7,04 S. IgD neviažu komplement, neprechádzajú placentou a nie sú viazané tkanivami. 75 % IgD sa nachádza v plazme, polčas je 2,8 dňa, rýchlosť biosyntézy je 0,4 mg/kg za deň. Biologická funkcia IgD je nejasná; v určitých štádiách diferenciácie B-lymfocytov pôsobí IgD ako receptor. Koncentrácia IgD sa počas tehotenstva takmer zdvojnásobí a zvyšuje sa aj pri niektorých chronických zápalových procesoch.
Imunoglobulíny triedy E
Koncentrácia IgE v plazme je 0,25 mg / l, percento z celkového množstva imunoglobulínov je 0,003%, polčas je 2,3 - 2,5 dňa; rýchlosť biosyntézy - 0,02 mg/kg telesnej hmotnosti za deň.
IgE neviažu komplement, neprechádzajú placentou, sú termolabilné, rýchlo a pevne sa viažu na alogénne tkanivá a nezrážajú antigény. O alergických ochorení koncentrácia IgE prudko stúpa a dosahuje v priemere 1,6 mg/l.
Plazmatické bunky, ktoré syntetizujú IgE, sa nachádzajú najmä v slizniciach priedušiek a priedušiek, gastrointestinálny trakt, močového mechúra, v mandlích a adenoidnom tkanive. Distribúcia buniek produkujúcich IgE je podobná ako v prípade buniek produkujúcich IgA.
V prípade prekonania bariéry tvorenej sekrečným IgA dochádza k interakcii antigénu s IgE - protilátkami fixovanými na mastocytoch, vyvoláva sa rozvoj alergických reakcií. Koncentrácia IgE v krvi dosahuje úroveň dospelých približne o 10 rokov. Za účasti Fc fragmentu sú IgE fixované na bunkovom povrchu vďaka Fc receptorom.
Rozlišujte klasické vysokoafinitné receptory žírne bunky a bazofily pre IgE a od 30 x 103 do 400 x 103 molekúl IgE, ako aj receptory s nízkou afinitou, môžu byť fixované na jeden bazofil. Posledne menované sú zastúpené hlavne na makrofágoch, eozinofiloch a krvných doštičkách.
Protilátky triedy IgE sú zodpovedné za rozvoj anafylaktických (atopických) alergických reakcií humorálneho typu.
Treba poznamenať, že len asi 1 % IgE je prítomné v krvi, viac ako 99 % IgE je vylučovaných enterocytmi do črevného lúmenu a IgE vylučovaný do črevného lúmenu vytvára antihelmintickú ochranu, najmä v dôsledku IgE- závislá cytolýza poskytovaná eozinofilmi. Ako je známe, eozinofily môžu produkovať dva toxické proteíny – veľký zásaditý proteín a katiónový proteín eozinofilov.
Stavy imunodeficiencie (ID) sa vyskytujú v dôsledku straty alebo nedostatočnej funkcie jedného alebo viacerých prvkov imunitného systému. Príčiny chorôb spôsobených špecifickými imunitnej nedostatočnosti, slúžia ako porušenie funkcií T- alebo B-lymfocytov - základ získanej imunity. Nešpecifické imunodeficiencie sú spojené s poruchami takých prvkov imunitného systému, ako sú komplement, fagocyty, proteíny akútna fáza zápal.
^ ID možno rozdeliť do 3 skupín.
Fyziologické imunodeficiencie (novorodenec, tehotenstvo, staroba).
Primárne (vrodené), spravidla dedičné, ale môžu vzniknúť aj v dôsledku defektov, ktoré vznikli počas embryonálneho obdobia.
Sekundárne - v dôsledku endogénnych faktorov (choroba) alebo exogénnych (žiarenie atď.)
Imunodeficiencia skorého postnatálneho obdobia.
Ontogenéza
HLA antigény sa v embryu objavia 96 hodín po oplodnení (8 bunkových delení),
4-5 týždňov - pluripotentný (hematopoetický) kmeňová bunka vytvorené v kaudálnej časti splanchnopleury.
5-6 týždňov - migrácia do žĺtkového vaku, pečene, tam sú determinované všetky krvinky, dokonca aj T-lymfocyty, síce tam ešte nie je týmus, ale epitel týmusu už vylučuje aktívne faktory týmusu.
7-8 týždňov - týmus je osídlený T-lymfocytmi.
8-10 týždňov - lymfocyty sa stanovujú v periférnej krvi
Lymfocyty po 10-12 týždňoch vykazujú schopnosť priľnúť, blastickú transformačnú reakciu na PHA a reakciu štepu proti hostiteľovi (len na xenoimplantáty).
11-12 týždňov - osídľuje sa slezina a kostná dreň, orgány, kde sa už vo výraznom množstve objavujú B-lymfocyty.
12 týždňov - za 4 týždne sa počet lymfocytov v týmuse zvýši 30-40 krát, týmus získa definitívnu štruktúru.
12-16 týždňov sa začínajú syntetizovať fetálne antigény α (AFP), α 2, γ, β-proteín atď., asi 10 antigénov (rakovinovo-embryonálnych antigénov), ktoré majú supresívny účinok na imunitu matky.
13-16 týždňov - lymfatické uzliny sa začínajú osídľovať a ešte neskôr - lymfoidné tkanivo spojené so sliznicou.
Od 16 do 20 týždňov - kvantitatívny pomer T a B buniek v orgánoch imunitného systému vo všeobecnosti zodpovedá pomeru u dospelých: v týmuse - T-85%, B-1,5%, v lymfatických uzlinách - T-50 -60%, B -1-10%, v slezine - T-10%, B-35%, v kostnej dreni - T-2%, B-20%. Do momentu narodenia sú však z týmusu vypudzované len bunky γδ + s obmedzenou schopnosťou rozpoznať antigén.
Od 20. týždňa plod reaguje na infekciu tvorbou plazmatických buniek a tvorbou protilátok tried IgM, IgD, IgG a IgA.
36-40 týždňov - v periférnej krvi 3-6 * 10 9 / l leukocytov.
Tvorba imunitného systému nie je dokončená v čase narodenia. Po narodení je periféria imunitného systému na niekoľko týždňov osídlená αβ + bunkami. Počas obdobia kolonizácie lymfatických orgánov T-lymfocytmi zostáva funkcia týmus-dependentného spojenia imunitného systému znížená. Toto sa prejavuje:
zníženie DTH odpovede (objavujú sa v posledných štádiách embryogenézy a dosiahnu plný vývoj až po 1 roku),
slabá odpoveď T buniek na mitogény a antigény, iba odpoveď na histokompatibilné antigény (homografty) sa vytvára skoro, v čase narodenia,
nízka produkcia cytokínov. Nedostatočná produkcia interferónu vedie k zníženiu funkcie makrofágov, nízkej sekrečnej aktivite Th2 buniek a slabej expresii CD40, čo vedie k nedostatočnej syntéze protilátok.
^
Dynamika tvorby produkcie imunoglobulínov
V tele plodu sa v badateľnom množstve tvorí iba IgM (od 11.-13. týždňa tehotenstva), pôsobí najmä ako skupinové faktory - aglutiníny. Pri narodení 0,1-0,2 g / l. Ak je vyššia, je možná vnútromaternicová infekcia. Syntéza IgM dosahuje úroveň dospelých v druhom roku života.
IgG (všetky podtriedy) sa objavujú v krvi plodu po 10-12 týždňoch. Pochádza z tela matky cez placentu prostredníctvom procesu Fc-dependentného transportu. Prvý vrchol v obsahu IgG nastáva v čase pôrodu (hladina je rovnaká ako u dospelého človeka) Polčas rozpadu molekúl IgG v obehu je približne 20-23 dní, takže hladina materského IgG klesá o polovicu do 2. mesiaca a do 6. prakticky vymizne. Vlastná syntéza IgG začína približne v 3 mesiacoch, ale úroveň „dospelých“ dosiahne až o 3-6 rokov.
U novorodencov v krvi je rovnaký ako u matiek a dokonca vyšší titer protilátok proti:
toxíny difterického bacilu, tetanu, stafylokokov a streptokokov,
vírus poliomyelitídy a japonskej encefalitídy.
vírus chrípky (A2, C)
vírus parainfluenzy (I, II, III)
Titer protilátok sa udržiava počas dojčenia. Keďže u dojčiat môžu byť protilátky IgG absorbované v gastrointestinálnom trakte bez straty aktivity.
Materské imunoglobulíny iných tried neprechádzajú cez placentárnu bariéru kvôli absencii zodpovedajúcich Fc receptorov na povrchu trofoblastových buniek a tiež kvôli veľké veľkosti Molekuly IgA a IgM.
Hladina IgA v sére u novorodenca je 0,002 - 0,02 g / l, začína sa syntetizovať vo výrazných množstvách od 3 do 6 mesiacov, ale počas dojčenia prichádza s materským mliekom, chráni sliznicu gastrointestinálneho traktu a čiastočne absorbované v nezmenenej forme. Sekrečná zložka sa začína syntetizovať týždeň po narodení a definitívne hodnoty dosahuje až po 10-11 rokoch.
Schopnosť tvoriť IgE, plod získava v 11-12 týždňoch, pri narodení, koncentrácia dosahuje 10-200 mcg / l. Po narodení sa hladina pomaly zvyšuje (u zdravých ľudí), pričom vrchol dosahuje vo veku 6-15 rokov, potom postupne klesá na obsah „pre dospelých“ - menej ako 300 μg / l. Polčas IgE z krvného obehu je 2-3 dni, v tkanivách je jeho polčas 8-14 dní.
Vo veku 3-6 mesiacov dosahuje závažnosť humorálneho deficitu maximum, pretože zásoby materského IgG sú vyčerpané a vlastné IgG sa len začínajú syntetizovať. Toto je obzvlášť výrazné u predčasne narodených detí. Vo veku jedného roka je celková syntéza imunoglobulínov približne 60% množstva u dospelého človeka (IgG - 80%, IgM - 75%, IgA - 20%).Po roku sa spektrum humorálneho deficitu zužuje, ale nedostatok sa úplne odstráni až o 10 rokov.
V skorých štádiách ontogenézy je repertoár V-génov rozpoznávajúcich antigén užší , ako u dospelých, pretože preskupený imunoglobulínový V-gén a TCR s väčšou pravdepodobnosťou zahŕňajú zárodočné V-segmenty susediace s 3' koncom tejto genetickej oblasti.
U detí prvých rokov života teda existuje prirodzený bunkový a vo väčšej miere humorálny imunodeficit, ktorý sa prejavuje nielen znížením syntézy všetkých izotypov imunoglobulínov, ale aj znížením ich špecifickosti. . Špecifikované funkcie aby boli deti náchylnejšie na prechladnutia a iné infekcie.
^
Imunodeficiencia pri starnutí
Je ťažké presne určiť vek, v ktorom sa senilná imunodeficiencia prejavuje. Väčšina klinicky významných prejavov imunodeficiencie sa zvyčajne objavuje po 70. roku života alebo sa nemusí objaviť vôbec. Zmeny v imunitnom systéme vedúce nakoniec k stareckej imunodeficiencii sa však postupne prejavujú počas celého života človeka. Involúcia týmusu teda začína vo veku jedného roka.
^
Etapy vekovej involúcie týmusu.
1. "Periferalizácia" funkcií týmusu.
Časť „síl“ sa prenáša z týmusu na populáciu periférnych T-lymfocytov.
Na periférii sa pamäťové T-bunky hromadia proti epitopom, ktoré označujú hlavné vonkajšie agens (infekčné, potravinové atď.), táto „knižnica“ je udržiavaná na periférii a poskytuje ochranu pred množstvom potenciálne agresívnych faktorov.
Vývojová dráha závislá od týmusu sa udržiava v malom rozsahu, keď je potrebná odpoveď na exotickejšie imunogény.
Znížená "priepustnosť" týmusu. Počet T buniek produkovaných v týmusu starých ľudí je menší ako 1 % počtu produkovaných týmusom novorodencov.
Znížená sekrécia hlavného hormónu týmusu tymulínu. Začína sa to pubertou a vo veku 60 rokov sa hormón takmer nedá zistiť. S vekom klesá aj hladina ostatných hormónov týmusu, aj keď v menšej miere.
Po 60 rokoch dochádza k prudkej devastácii týmusu: súčasne dochádza k strate epitelových a lymfoidných buniek. Po prvé, kôra atrofuje, oblasti normálneho tkaniva týmusu sú zachované okolo ciev.
Nedostatok hormónov týmusu vedie k funkčnej nedostatočnosti periférnych T-lymfocytov. Tento účinok je spravidla kompenzovaný pomerne dlho a nevedie k prejavom imunodeficiencie, po 60 - 70 rokoch sa však zvyčajne zaznamenáva:
pokles počtu T-lymfocytov na periférii (najmä v obehu). Vo väčšej miere ovplyvňuje subpopuláciu CD4 + ako CD8 +,
medzi pomocníkmi sú Th1-bunky redukované viac ako Th2-bunky,
počet B-lymfocytov a NK-buniek sa výrazne nemení,
aktivita fagocytov sa môže dokonca zvýšiť,
klesá humorálna odpoveď závislá od týmusu, v dôsledku čoho je narušené „dozrievanie afinity“, zvyšuje sa koncentrácia imunoglobulínov s nízkou afinitou, najmä IgA. Zapojený do špecifickej humornej odpovede obmedzený početšpecifické klony (oligoklonálna odpoveď) a zvyšuje sa podiel polyklonálnej (t.j. nešpecifickej) zložky,
selektívne procesy v týmuse sú narušené a regulačná činnosť T bunky
asi 50 % starých ľudí má vysoký titer autoprotilátok proti bežným (DNA, kolagén, IgG) a orgánovo špecifickým (bielkoviny štítna žľaza) antigény. Táto akumulácia autoprotilátok je klinicky pomerne zriedkavo pozorovaná, ale je pozitívne spojená s úmrtnosťou u starých ľudí z cievne ochorenia a rakovina.
Ukázalo sa, že rozvoj klimakterického syndrómu (CS) a jeho závažnosť sú do značnej miery determinované hyperaktivitou autoimunitných reakcií vo vzťahu k ovariálnym antigénom. Ako kritériá závažnosti CS sa navrhuje použiť nasledujúce titre protilátok proti vaječníkom:
mierny stupeň závažnosť - od 1:8 do 1:32;
priemerná závažnosť - od 1:32 do 1:128;
ťažká CS - nad 1:128 [Maidannik I.L., 1988].
Ak zhrnieme vyššie uvedené, treba zdôrazniť, že vekom podmienené poruchy týmusu a oslabenie dohľadu T-buniek vytvárajú zvýšenú predispozíciu k autoimunitným procesom, zvyšujú výskyt nádorov a vedú k oslabeniu prejavov alergických procesov.
Opakovaný a chronický stres môže urýchliť starnutie imunitného systému.
Odpoveď: Imunoglobulíny:
Imunoglobulíny sa nazývajú proteíny, ktoré sa syntetizujú pod vplyvom antigénu a špecificky s ním reagujú. Pri elektroforéze sú lokalizované v globulínových frakciách.
Imunoglobulíny sa skladajú z polypeptidových reťazcov. V molekule imunoglobulínu sú štyri štruktúry:
Primárna je sekvencia určitých aminokyselín. Je zostavený z nukleotidových tripletov, je geneticky podmienený a určuje hlavné následné štruktúrne znaky.
Sekundárny je určený konformáciou polypeptidových reťazcov.
Terciér určuje charakter umiestnenia jednotlivých úsekov reťazca, ktoré vytvárajú priestorový obraz.
Kvartérna je charakteristická pre imunoglobulíny. Biologicky aktívny komplex vzniká zo štyroch polypeptidových reťazcov. Reťazce v pároch majú rovnakú štruktúru.
Každá molekula imunoglobulínu má tvar Y a pozostáva z 2 ťažkých (H) a 2 ľahkých (L) reťazcov spojených disulfidovými mostíkmi. Každá IG molekula má 2 identické antigén viažuce Fab fragmenty (Fragment antigen binding) a jeden Fc fragment (Fragment cristalisable), pomocou ktorých sa IG viažu komplementárne k Fc receptorom bunkovej membrány.
Koncové úseky ľahkých a ťažkých reťazcov IG molekuly sú dosť rôznorodé (variabilné) a určité oblasti týchto reťazcov sa vyznačujú obzvlášť výraznou diverzitou (hypervariabilita). Zvyšné časti molekuly IG sú relatívne nízke (konštantné). V závislosti od štruktúry konštantných oblastí ťažkých reťazcov sa IG delia na triedy (5 tried) a poddruhy (8 poddruhov). Práve tieto konštantné oblasti ťažkých reťazcov, ktoré sa výrazne líšia v zložení aminokyselín pre rôzne triedy IG, v konečnom dôsledku určujú špeciálne vlastnosti každej triedy protilátok:
lgM aktivujú komplementový systém;
IgE sa viaže na špecifické receptory na povrchu žírnych buniek a bazofilov, čím sa z týchto buniek uvoľňujú mediátory alergie;
IgA sa vylučuje do rôznych telesných tekutín, čím poskytuje sekrečnú imunitu;
IgD funguje primárne ako membránové receptory pre antigén;
v IgG vykazuje rôzne aktivity, vrátane schopnosti prechádzať placentou.
Triedy imunoglobulínov.
Imunoglobulíny G, IgG
Imunoglobulíny G sú monoméry, ktoré zahŕňajú 4 podtriedy (IgGl - 77%; IgG2 - 11%; IgG3 - 9%; IgG4 - 3%), ktoré sa navzájom líšia zložením aminokyselín a antigénnymi vlastnosťami. Ich obsah v krvnom sére sa pohybuje od 8 do 16,8 mg/ml. polčas je 20-28 dní a syntetizuje sa počas dňa od 13 do 30 mg / kg. Tvoria 80 % z celkového obsahu IG. Chránia telo pred infekciami. Protilátky podtried IgGl a IgG4 sa špecificky viažu cez Fc fragmenty na patogén (imunitná opsonizácia) a vďaka Fc fragmentom interagujú s Fc receptormi fagocytov (makrofágy, polymorfonukleárne leukocyty), čím prispievajú k fagocytóze patogénu. Zúčastňuje sa IgG4 alergické reakcie a nie je schopný fixovať komplement.
Protilátky triedy IgG hrajú zásadnú úlohu v humorálnej imunite pri infekčných ochoreniach, spôsobujú smrť patogénu za účasti komplementu a opsonizujúcich fagocytárnych buniek. Prechádzajú placentou a u novorodencov vytvárajú protiinfekčnú imunitu. Sú schopné neutralizovať bakteriálne exotoxíny, viazať komplement, podieľať sa na precipitačnej reakcii.
Imunoglobulíny M, IgM
Imunoglobulíny M sú „najskoršie“ zo všetkých tried IG, vrátane 2 podtried: IgMl (65 %) a IgM2 (35 %). Ich koncentrácia v krvnom sére sa pohybuje od 0,5 do 1,9 g/l alebo 6 % z celkového obsahu IG. Denne sa syntetizuje 3-17 mg/kg a ich polčas je 4-8 dní. Neprechádzajú cez placentu. IgM sa objavuje u plodu a podieľa sa na protiinfekčnej ochrane. Sú schopné aglutinovať baktérie, neutralizovať vírusy a aktivovať komplement. IgM hrajú dôležitú úlohu pri eliminácii patogénu z krvného obehu, pri aktivácii fagocytózy. Významné zvýšenie koncentrácie IgM v krvi sa pozoruje pri mnohých infekciách (malária, trypanozomiáza) u dospelých aj novorodencov. Toto je indikátor intrauterinnej infekcie pôvodcu rubeoly, syfilisu, toxoplazmózy, cytomegálie. IgM sú protilátky produkované na skoré termíny infekčný proces. Sú vysoko aktívne v reakciách aglutinácie, lýzy a viazania endotoxínov Gram-negatívnych baktérií.
Imunoglobulíny A, IgA
Imunoglobulíny A sú sekrečné IG, ktoré zahŕňajú 2 podtriedy: IgAl (90 %) a IgA2 (10 %). Obsah IgA v krvnom sére sa pohybuje od 1,4 do 4,2 g/l alebo 13 % z celkového množstva IG; denne syntetizované od 3 do 50 mcg/kg. Polčas rozpadu protilátok je 4-5 dní. IgA sa nachádza v mlieku, mledzive, slinách, slzných, bronchiálnych a gastrointestinálnych sekrétoch, žlči a moči. Zloženie IgA zahŕňa sekrečnú zložku pozostávajúcu z niekoľkých polypeptidov, ktorá zvyšuje odolnosť IgA voči pôsobeniu enzýmov. Toto je hlavný typ IG zapojený do lokálnej imunity. Zabraňujú prichyteniu baktérií na sliznici, neutralizujú enterotoxín, aktivujú fagocytózu a komplementujú. IgA sa u novorodencov nezistí. V slinách sa objavuje u detí vo veku 2 mesiacov, pričom ako prvá sa zistí sekrečná zložka SC. A až neskôr kompletnú molekulu SigA. Vek 3 mesiace Mnohými autormi definované ako kritické obdobie; toto obdobie je dôležité najmä pre diagnostiku vrodenej alebo prechodnej nedostatočnosti lokálnej imunity.
Imunoglobulíny E, IgE
Imunoglobulíny D, IgD
Imunoglobulíny D sú monoméry; ich obsah v krvi je 0,03-0,04 g/l alebo 1 % z celkového množstva IG; za deň sa syntetizujú od 1 do 5 mg / kg a polčas sa pohybuje od 2 do 8 dní. IgD sa podieľajú na rozvoji lokálnej imunity, majú antivírusovú aktivitu a v ojedinelých prípadoch aktivujú komplement. Plazmatické bunky vylučujúce IgD sú lokalizované hlavne v mandlích a adenoidnom tkanive. IgD sa nachádzajú na B bunkách a chýbajú na monocytoch, neutrofiloch a T lymfocytoch. Predpokladá sa, že IgD sa podieľajú na diferenciácii B buniek, prispievajú k rozvoju antiidiotypovej odpovede a podieľajú sa na autoimunitných procesoch.