Comprensione malattie genetiche soggiacente a livello molecolare terapia razionale. Nei prossimi decenni, la conoscenza della sequenza del genoma umano e del catalogo dei geni, insieme alle capacità della biologia molecolare, dell'ingegneria proteica e della bioingegneria, avranno un profondo impatto sul trattamento delle malattie genetiche e di altro tipo.

L'obiettivo del trattamento genetico- eliminare o migliorare i sintomi della malattia, non solo nel paziente, ma anche nella sua famiglia. Inoltre, la famiglia dovrebbe essere informata del rischio di sviluppare la malattia in altri membri della famiglia. La consulenza genetica è la componente principale cure mediche con malattie ereditarie.

Per malattie monogeniche causata da mutazioni con perdita di funzione nel gene, il trattamento mira a sostituire la proteina difettosa, migliorarne la funzione o ridurre al minimo gli effetti della carenza. La sostituzione della proteina difettosa può essere ottenuta mediante la sua introduzione, il trapianto di un organo o di cellule o la terapia genica.

Fondamentalmente, terapia geneticaè il trattamento preferito per alcune, e forse la maggior parte, delle malattie monogeniche una volta che è sicuro ed efficace. Tuttavia, anche se le copie del gene normale possono essere trasmesse al paziente, la famiglia necessita di consulenza genetica, diagnosi di portatore e diagnosi prenatale, in molti casi per diverse generazioni.

L'era della medicina molecolare, con i suoi notevoli risultati negli ultimi 5 anni, promette un effetto meraviglioso e completo in terapia delle malattie genetiche. Questi progressi includono i primi casi di trattamento per una malattia ereditaria (grave immunodeficienza combinata) utilizzando la terapia genica; la capacità di manipolare l'espressione genica utilizzando analoghi nucleotidici completamente sicuri (una scoperta che ha Grande importanza per il trattamento della maggior parte delle emoglobinopatie, le malattie monogeniche più diffuse al mondo); e la capacità di prevenire la terapia enzimatica sostitutiva manifestazioni cliniche malattie precedentemente letali, comprese le malattie da accumulo lisosomiale.

Trattamento delle malattie genetiche multifattoriali

Per la maggior parte malattie multifattoriali di solito si trova nell'adolescenza o durante vita adulta, fattori eziologici ambiente e la componente genetica non sono ben compresi. Con il riconoscimento del contributo dell'ambiente, c'è un'opportunità per un intervento efficace, poiché l'influenza di fattori esterni può spesso essere modificata.

In realtà cambia fattori ambiente, come farmaci, stile di vita o cambiamenti nella dieta, possono essere più efficaci nel trattamento delle malattie multifattoriali rispetto a quelle monogeniche. Ad esempio, il fumo di tabacco è un fattore ambientale che tutti i pazienti con AMD o enfisema dovrebbero evitare rigorosamente.

Il fumo di tabacco ossida il residuo metionina nel sito attivo di a1-antitripsina, riducendo la sua capacità di inibire l'elastasi di un fattore 2000, creando così letteralmente una fenocopia del deficit ereditario di a1-antitripsina.

Sebbene malattie multifattoriali ben suscettibile di qualche forma di trattamento terapeutico o chirurgico, tale approccio non è di natura "genetica". Un esempio lampante di una malattia multifattoriale che risponde molto bene alla terapia standard è il diabete mellito di tipo 1, in cui la terapia sostitutiva intensiva con insulina migliora significativamente i risultati.

Anche la chirurgia può avere molto successo. trattamento delle malattie multifattoriali. Ad esempio, tre anomalie strutturali ( difetti di nascita cuore, labiopalatoschisi, stenosi pilorica) colpiscono quasi l'1,5% di tutti i nati vivi, rappresentando circa il 30% di tutti i nati con una patologia genetica.

Circa metà di questi, la malattia è curabile con un'unica operazione (modifica fenotipica); pertanto, la cura è possibile in almeno il 10-15% dei neonati con malattie genetiche. Certo, il trattamento di altre malattie ereditarie non ha lo stesso successo, ma spesso migliora la qualità della vita.

Trattamento delle malattie genetiche monogeniche

Nonostante il grande prospettive, in generale, il trattamento delle malattie monogeniche non è ancora abbastanza efficace. Un'analisi di 372 malattie mendeliane ha mostrato che le attuali terapie sono pienamente efficaci nel 12% dei casi, parzialmente efficaci nel 54% e non offrono alcun beneficio nel 34%. Una tendenza incoraggiante è che i trattamenti hanno maggiori probabilità di successo se il difetto biochimico è noto.

Ad esempio, in uno ricerca il trattamento ha aumentato l'aspettativa di vita solo nel 15% delle malattie monogeniche studiate, ma in un sottogruppo di 65 malattie congenite con una causa nota, l'aspettativa di vita è aumentata significativamente del 32%; cambiamenti simili sono stati osservati per altri tratti fenotipici, tra cui altezza, intelligenza e adattamento sociale. Pertanto, gli studi che spiegano le basi genetiche e biochimiche delle malattie ereditarie hanno un'influenza decisiva sui risultati clinici.
Stato attuale insoddisfacente trattamento delle malattie geneticheè il risultato di numerosi fattori, tra cui i seguenti.

Il gene non è stato identificato o la patogenesi della malattia non è chiara. Il locus mutante è sconosciuto in oltre il 50% delle malattie genetiche. Anche quando il gene è noto, tuttavia, la comprensione del meccanismo fisiopatologico è spesso inadeguata. Nella PKU, ad esempio, nonostante anni di analisi, i meccanismi con cui l'aumento della fenilalanina compromette lo sviluppo e la funzione del cervello sono ancora poco conosciuti.

Danno fetale. Alcune mutazioni agiscono all'inizio dello sviluppo o causano alterazioni patologiche irreversibili prima che possano essere diagnosticate. Questi problemi a volte possono essere previsti se c'è un'anamnesi familiare appropriata di una malattia ereditaria o se allo screening vengono identificate coppie a rischio. In tali casi, a volte è possibile il trattamento prenatale, sia terapeutico che chirurgico.

I fenotipi gravi sono più difficili da trattare. I primi casi riconosciuti della malattia sono solitamente i più gravi e spesso rispondono male alla terapia. Uno dei motivi è che nei pazienti gravemente colpiti, la mutazione spesso comporta la completa assenza della proteina o un cambiamento in essa senza alcuna attività residua. Se l'effetto della mutazione è meno dannoso, la proteina mutata può mantenere una funzione residua.

In questo caso, puoi provare ad aumentare la sua utilità funzionale per ottenere un effetto terapeutico.

Attualmente, per tutte le malattie ereditarie, è ampiamente utilizzato il trattamento sintomatico, con l'aiuto del quale è possibile ridurre in una certa misura la gravità. quadro clinico malattia. Include l'uso di vari medicinali, fisioterapia, climatoterapia, ecc. In alcune malattie ereditarie, tale trattamento è l'unico modo possibile sollievo dei sintomi sviluppati.

Alcuni pazienti con patologia ereditaria vengono trattati chirurgicamente dopo la nascita, mediante chirurgia ricostruttiva (palatoschisi, labbro leporino, chiusura anale, stenosi pilorica, piede torto, lussazione congenita articolazione dell'anca, difetti cardiaci), se necessario, utilizzando il trapianto di tessuti e organi. Un certo numero di difetti che si sono verificati a seguito di una violazione del genotipo possono essere eliminati solo chirurgicamente (danno oculare nel retinoblastoma, meconio ileo nei neonati con fibrosi cistica).

Nelle malattie associate a disturbi metabolici (fenilchetonuria, galattosemia, fruttosemia, ecc.), Viene utilizzato un trattamento patogenetico, che può correggere in modo significativo i cambiamenti nel fenotipo normale di un individuo influenzando il meccanismo biochimico dello sviluppo della malattia. Allo stesso tempo, le informazioni su specifici disturbi molecolari dei legami del processo metabolico in un particolare paziente sono di grande importanza.

Un esempio di tale trattamento è l'uso riuscito della terapia dietetica per correggere il fenotipo di un bambino con fenilchetonuria e galattosemia. In caso di violazione della sintesi di qualsiasi ormone, la terapia sostitutiva viene eseguita introducendo questo ormone nel corpo del bambino (ipotiroidismo congenito).

Il modo più radicale ed efficace per curare le malattie ereditarie umane è la terapia genica, le cui possibilità vengono studiate intensamente oggi, sperimentando su vari modelli biologici (cellule di batteri, piante, animali, umani, ecc.) E utilizzandoli nella pratica clinica .

Il significato fondamentale dei metodi di terapia genica è quello di sostituire la proteina mutante delle cellule umane, che è associata allo sviluppo della malattia, con la corrispondente proteina normale che sarà sintetizzata in tali cellule. A tale scopo, nelle cellule del paziente viene introdotto un normale gene proteico (transgene), che fa parte di un costrutto geneticamente modificato, i. molecola di DNA ricombinante progettata sperimentalmente (basata sulla molecola di DNA vettoriale).

La terapia genica è attualmente associata alla correzione di difetti genetici nelle cellule somatiche di una persona malata. Maggior parte problemi difficili La terapia genica è associata ai meccanismi di consegna genica alle cellule desiderate, alle possibilità della sua efficace espressione in queste cellule e alle misure di sicurezza del corpo. Le cellule che sono relativamente facilmente accessibili per l'intervento sono più spesso utilizzate per il trasferimento genico. organi interni e tessuti umani (cellule di red midollo osseo, fibroblasti, cellule epatiche, linfociti). Tali cellule possono essere isolate dal corpo, includere in esse il costrutto genico desiderato e quindi reintrodurle nel corpo del paziente.

Per introdurre i geni desiderati nel corpo umano, vengono spesso utilizzati vettori virali (DNA virale complesso - gene umano), vettori plasmidici (DNA plasmidico - gene umano), nonché sistemi macromolecolari artificiali (transgene come parte di un complesso liposomiale) . Uso limitato vettori virali è associata alla possibile patogenicità dei virus utilizzati a tale scopo (retrovirus), alla loro capacità di indurre una risposta immunitaria (costrutti adenovirali). Inoltre, in alcuni casi, l'integrazione di complessi virali nel genoma umano può essere la causa di mutazioni inserzionali che portano all'interruzione dell'attività dei singoli geni. Svolge un ruolo negativo e limita la dimensione del costrutto genetico, che è incluso nel genoma del virus.

Allo stesso tempo, la maggior parte dei complessi non virali sono a bassa tossicità, non mutageni, quindi il loro uso è più preferibile. Tuttavia, non sono privi di inconvenienti, che includono poco tempo espressione dei geni in essi inclusi e la mancanza di sufficiente specificità in relazione a determinati tessuti del corpo.

Attualmente alla ricerca di più migliori opzioni la terapia genica viene perseguita in diverse direzioni. Pertanto, si sta tentando di utilizzare il microRNA per bloccare l'attività di determinati geni. Sono stati sviluppati metodi per l'introduzione di DNA plasmidico ibrido mediante iniezione nel muscolo e in altre cellule (immunizzazione del DNA) o utilizzando sistemi di liposomi DNA-cationici (il complesso è chiamato genosoma), che, interagendo con la membrana cellulare, penetrano facilmente nelle cellule, consegnando lì il plasmide DNA. Si ritiene inoltre promettente l'utilizzo di altri complessi macromolecolari artificiali di natura non virale (peptidi sintetici, ligandi cationici o lipidici, in particolare policationi idrofobici), sulla base dei quali sono stati creati sistemi che assicurano il trasferimento genico a determinati tessuti . Va notato che nei continui tentativi di terapia genica umana vengono utilizzati diversi modi di trasferire geni normali. Tale trasferimento (transgenosi) viene effettuato introducendo i geni necessari in cellule somatiche isolate dal corpo (in vitro) con la loro ulteriore introduzione negli organi o nel flusso sanguigno, oppure mediante transgenesi diretta (in vivo) utilizzando un vettore ricombinante con il necessario gene.

La terapia genica trova applicazione nel trattamento di varie malattie umane monogeniche e multifattoriali. Attualmente sono in corso lavori sulla terapia genica per l'emofilia, l'immunodeficienza grave combinata con deficit di adenosina deaminasi, la miodistrofia di Duchenne e l'ipercolesterolemia familiare.

Un buon effetto della transgenesi in vitro è stato ottenuto nel trattamento dell'immunodeficienza con deficit di adenosina deaminasi inserendo il gene di questo enzima umano nelle cellule mononucleari del sangue periferico estratte dal corpo, seguito dal ritorno di tali cellule nel corpo.

Ci sono prove che la terapia genica può essere utilizzata per trattare l'ipercolesterolemia familiare causata dal deficit del recettore delle lipoproteine ​​a bassa densità. Il normale gene del recettore della lipoproteina è stato introdotto nelle cellule epatiche dei pazienti con l'aiuto di un vettore retrovirale in vitro, e quindi tali cellule sono state restituite al corpo del paziente. Allo stesso tempo, alcuni pazienti sono riusciti ad ottenere una remissione stabile con una diminuzione dei livelli di colesterolo del 50%.

Attualmente sono in fase di sviluppo numerosi approcci per il trattamento di alcuni tumori. metodi di ingegneria genetica. Pertanto, per il trattamento del melanoma, vengono utilizzati linfociti infiltranti il ​​​​tumore, in cui è stato introdotto il gene del fattore di necrosi tumorale. Con l'introduzione di tali linfociti nell'organismo interessato, si osserva un effetto terapeutico. Esistono prove della possibilità di trattare i tumori cerebrali utilizzando vettori retrovirali che trasferiscono un transgene con effetto terapeutico solo nelle cellule tumorali in divisione, ma non influenzano le cellule normali.

Pertanto, in futuro, la terapia genica potrebbe diventare una delle direzioni principali nel trattamento della patologia ereditaria umana grazie alla capacità di correggere le funzioni dell'apparato genetico del paziente, normalizzandone così il fenotipo.

COMPITI PER IL LAVORO INDIPENDENTE

• 1. Usando le informazioni che hai, traccia la transgenesi in vitro. Fornisci esempi di malattie in cui questo metodo di terapia può essere utilizzato.
• 2. Selezionare tra le malattie proposte quelle in cui è possibile utilizzare diete speciali come trattamento patogenetico:
  • a) galattosemia;
  • b) sindrome adrenogenitale;
  • c) fenilchetonuria;
  • d) malattia di Down;
  • e) emofilia.
• 3. Stabilire una corrispondenza tra malattie e possibili approcci per il loro trattamento:
• 1) ipercolesterolemia familiare; a) trattamento sintomatico;
• 2) Sindrome di Down; b) trattamento chirurgico;
• 3) fibrosi cistica; c) trattamento patogenetico;
• 4) sindrome adrenogenitale; d) terapia genica.
• 5) fenilchetonuria;
• 6) lussazione congenita dell'anca;
• 7) talassemia.
• * * *

prospettive ulteriori sviluppi la genetica medica è associata allo sviluppo di nuovi metodi efficaci diagnosi precoce malattie ereditarie umane e trasporto nascosto di geni segni patologici con il miglioramento dei metodi di prevenzione e terapia genica della patologia ereditaria. Si presume che sia possibile decifrare la base genetica di varie malattie multifattoriali e scoprire modi per correggerle a livello molecolare. È anche molto importante risolvere il problema della protezione dell'eredità umana dagli effetti dannosi di fattori ambientali mutageni.

I moderni metodi diagnostici consentono di identificare malattie ereditarie al massimo fasi iniziali che è una condizione per il successo del loro trattamento e correzione, sia medica che chirurgica. Nel trattamento delle malattie ereditarie, come qualsiasi altro, vengono utilizzati tre approcci che definiscono tre livelli di intervento (correzione) nello sviluppo del processo patologico: sintomatico, patogenetico ed eziologico.

1. Trattamento sintomatico finalizzato ad alleviare, correggere ed eliminare specifici sintomi della malattia attraverso terapia farmacologica, trattamento chirurgico, fisioterapia, metodi radiologici e altri. Questo può essere fatto con l'ausilio di antidolorifici, tranquillanti, stimolanti, anticonvulsivanti, che sono sempre indicati in presenza di sintomi appropriati, indipendentemente dalla causa che dà origine a questi sintomi.

I metodi chirurgici sono ampiamente utilizzati nel trattamento delle malformazioni congenite, ad esempio con schisi congenite labbra e palato, polidattilia, sindattilia, restringimento congenito del piloro e lussazione dell'anca, correzione di difetti cardiaci e di altri organi interni. Chirurgia utilizzato per ileo meconeale (ostruzione intestinale), pneumotorace e fibrosi cistica. Anche la chirurgia ricostruttiva svolge un ruolo significativo nella correzione sistema muscoloscheletrico e ipospadia.

2. Trattamento patogenetico più vicino all'eziologico, tuttavia, a differenza di quest'ultimo, non elimina la causa della malattia. Usando trattamento simile si verifica la rottura della catena processi patologici che impedisce la formazione di un fenotipo patologico. L'essenza del trattamento è rimuovere eventuali prodotti dal corpo se il gene li produce in eccesso, o aggiungere, sostituire i prodotti mancanti se il gene non funziona. Il principio della terapia sostitutiva per i disturbi metabolici ereditari è l'introduzione di substrati biochimici mancanti o mancanti nel corpo.

La restrizione di determinate sostanze negli alimenti, o terapia dietetica, è l'unico metodo patogenetico di trattamento e prevenzione per molti disturbi metabolici ereditari.

La restrizione dietetica viene utilizzata nel trattamento di molte malattie ereditarie del metabolismo degli aminoacidi e dei carboidrati - fenilchetonuria, istidinemia, cistinuria, tirosinemia, celiachia, galattosemia, fruttosemia, intolleranza al lattosio, ecc. Di solito, la malattia si manifesta nelle prime ore ( fibrosi cistica, galattosemia) o nelle prime settimane (fenilchetonuria, gammaglobulinemia, ecc.) di vita di un bambino, portando a ritardo mentale e persino alla morte. L'efficacia del metodo dipende dalla diagnosi precoce e accurata, dall'aderenza al principio omeostatico del trattamento, che significa il massimo adattamento della dieta alle esigenze di un organismo in crescita, un attento monitoraggio clinico e biochimico della terapia dietetica. Con la fenilchetonuria, c'è una carenza dell'enzima fenilalanina-4-idrossilasi, che converte l'amminoacido fenilalanina in tirosina. Di conseguenza, la fenilalanina non si trasforma in tirosina, ma in prodotti metabolici - acido fenilpiruvico, feniletilamina, ecc., che, interagendo con membrane cellulari neuroni nel SNC, impediscono la penetrazione del triptofano in essi, senza il quale la sintesi di molte proteine ​​​​è impossibile e si sviluppano processi irreversibili nel cervello. La malattia inizia a svilupparsi non appena la fenilalanina inizia a entrare nel corpo del bambino con il latte materno. Tale bambino viene trasferito all'alimentazione artificiale con proteine ​​\u200b\u200bspeciali - idrolizzati. Tuttavia, la fenilalanina è tra gli essenziali, cioè non sintetizzato nel corpo umano, aminoacidi e deve entrare nel corpo in un minimo quantità richieste. Le diete moderne per i bambini con fenilchetonuria sono compilate esattamente in accordo con la sua concentrazione nel sangue secondo l'analisi biochimica.

L'inizio della terapia dietetica nei primi 2-3 mesi di vita garantisce il normale sviluppo del bambino. Se il trattamento viene avviato entro un periodo compreso tra tre mesi e un anno, l'efficacia del trattamento diminuisce al 26% e l'efficacia del trattamento intrapreso all'età di uno o tre anni è inferiore al 15%. I segni premonitori di fenilchetonuria sono scarso aumento di peso, vomito, deviazioni dalla centrale sistema nervoso storia gravata.

Aumento dell'escrezione di prodotti del metabolismo alterato. Il trattamento viene effettuato con l'ausilio di alcune sostanze, in particolare la D-penicillamina, che lega e accelera l'escrezione degli ioni di rame accumulati nella cellula (con la malattia di Wilson Konovalov). Con le emoglobinopatie è necessaria una maggiore escrezione di ferro, che viene eseguita con l'aiuto di Desferal. Tale derivazione è possibile non solo attraverso certo sostanze chimiche, ma anche con l'aiuto di metodi fisici e chimici come la plasmaferesi e l'emosorbimento. La plasmaferesi viene utilizzata per rimuovere il sangue in eccesso acidi grassi, acido fitanico nella sindrome di Refsum. Questo metodo è efficace anche contro le malattie di Fabry e Gaucher (malattie da accumulo lisosomiale). L'emosorbimento viene utilizzato per rimuovere la bassa densità nel trattamento dell'ipercolesterolemia familiare.

Inibizione metabolica e induzione del metabolismo. Un certo numero di farmaci (fenobarbital, levomicetina), così come gli ormoni sessuali (estrogeni) sono induttori del metabolismo e la loro introduzione nel corpo è associata ad una maggiore sintesi di alcuni enzimi e all'accelerazione dei processi in cui sono coinvolti questi enzimi. Pertanto, l'induzione della sintesi dell'enzima glucuroniltransferasi può essere causata dalla somministrazione di fenobarbital a pazienti con sindrome di Crigler-Najjar, in cui la formazione di bilirubina glucuronidi è compromessa a causa di una carenza di questo enzima.

L'induzione della ceruloplasmina, che è coinvolta nel metabolismo del rame, è causata dall'introduzione di estrogeni nel corpo nella malattia di Wilson-Konovalov. L'inibizione metabolica viene utilizzata nei casi in cui è necessario inibire la sintesi di un substrato accumulato in una malattia ereditaria o nel suo precursore.

Ad esempio, viene utilizzato l'allopurinolo, che inibisce la xantina ossidasi, riducendo così la concentrazione acido urico nel sangue con sindrome di Lesch-Nihan e gotta. Correzione del metabolismo a livello dei prodotti genici. Esempi di rimborso per un prodotto non prodotto a causa di un difetto enzimatico, la somministrazione di ormoni steroidei per iperplasia surrenale congenita, tiroxina per ipotiroidismo, ormone della crescita per nanismo ipofisario, l'introduzione di proteine ​​​​intracellulari nel trattamento delle malattie lisosomiali può servire da organismo a causa di un difetto enzimatico.

L'uso di insulina per diabete ha permesso di ridurre drasticamente la mortalità e la disabilità dei pazienti. Il trattamento con preparati di iodio e ormoni tiroidei è efficace per difetti ereditari nella sintesi degli ormoni tiroidei, glucocorticoidi per disturbi del metabolismo degli steroidi. Una delle manifestazioni degli stati di immunodeficienza congenita ereditaria - la disgammaglobulinemia viene efficacemente trattata con l'introduzione di gamma - globulina e poliglobulina. Terapia sostitutiva viene effettuato con una serie di difetti metabolici ereditari, la cui patogenesi è associata all'accumulo di prodotti metabolici.

3. Trattamento eziologicoè il più cardinale e consiste nell'eliminare la causa di una malattia ereditaria, cioè nel cambiare la struttura del DNA in molte cellule. Questo compito è facilitato dal completamento della decodifica del genoma umano. Questa direzione è chiamata terapia genica. Per introdurre il DNA nelle cellule di un paziente vengono utilizzati vari approcci: chimico, fisico, biologico, molto spesso virale. Questi ultimi sono utilizzati non solo per il trattamento delle malattie ereditarie, ma anche per il trattamento tumore maligno o infezioni virali croniche

L'essenza del metodo è l'introduzione di un virus nelle cellule bersaglio con DNA clonato incorporato in esso o con DNA (vettore ricombinante). Ad esempio, l'introduzione nel muscolo scheletrico o cardiaco con DNA della proteina distrofina mancante è efficace nel trattamento della miodistrofia di Duchenne e Becker. Il trattamento può anche essere controllato da anticorpi monoclonali altamente specifici diretti a un esone specifico del gene mutato della distrofina.

Infine, l'impianto di mioblasti - normali cellule progenitrici tessuto muscolare dai padri ai ragazzi malati porta alla convergenza di distrofina libera fibre muscolari in contenente distrofina, che normalizza lo stato del tessuto muscolare.

L'allotrapianto può essere visto come il trasferimento di normali informazioni genetiche a un paziente con disturbo ereditario metabolismo. Trapianto di cellule, tessuti e organi contenenti normale produzione di DNA prodotto normale gene nel ricevente.

Quando le mucopolisaccaridosi producono il reimpianto sottocutaneo di fibroblasti in coltura da un donatore sano. Queste cellule secernono enzimi normali e correggono il metabolismo disturbato dei mucopolisaccaridi.

Trattamento delle malattie ereditarie

Sintomatico e patogenetico - impatto sui sintomi della malattia (il difetto genetico viene preservato e trasmesso alla prole):

1) terapia dietetica, che garantisce l'assunzione di quantità ottimali di sostanze nel corpo, che allevia la manifestazione delle manifestazioni più gravi della malattia, ad esempio demenza, fenilchetonuria.

2) farmacoterapia (introduzione del fattore mancante nel corpo) - iniezioni periodiche di proteine ​​​​mancanti, enzimi, globuline del fattore Rh, trasfusioni di sangue, che migliorano temporaneamente le condizioni dei pazienti (anemia, emofilia)

3) metodi chirurgici- prelievo di organi, correzione di danni o trapianto (labbro leporino, cardiopatie congenite)

Misure eugenetiche - compensazione per carenze umane naturali nel fenotipo (incluso ereditario), ad es. migliorare la salute umana attraverso il fenotipo. Consistono nel trattamento con un ambiente adattivo: cure prenatali e postnatali per la prole, immunizzazione, trasfusioni di sangue, trapianto di organi, chirurgia plastica, dieta, terapia farmacologica eccetera. Include il trattamento sintomatico e patogenetico, ma non elimina completamente i difetti ereditari e non riduce la quantità di DNA mutante nella popolazione umana.

Trattamento eziologico - impatto sulla causa della malattia (dovrebbe portare a una correzione cardinale delle anomalie). Attualmente non sviluppato. Dalle idee nascono tutti i programmi nella direzione voluta di frammenti di materiale genetico che determinano anomalie ereditarie Ingegneria genetica(mutazioni dirette, indotte inverse mediante la scoperta di mutageni complessi o la sostituzione di un frammento cromosomico “malato” in una cellula con origine naturale o artificiale “sana”).

Prospettive per il trattamento delle malattie ereditarie in futuro

Oggi gli scienziati sono riusciti a scoprire solo la connessione tra i disturbi dell'apparato cromosomico, da un lato, con vari alterazioni patologiche nel corpo umano, dall'altro. Per quanto riguarda la questione del futuro della genetica medica, possiamo dire che la diagnosi e il trattamento delle malattie ereditarie si svilupperanno solo. regali per medicina Clinica grande interesse pratico. L'identificazione delle cause dei disturbi iniziali nel sistema cromosomico, così come lo studio del meccanismo di sviluppo delle malattie cromosomiche, è anche un compito per il prossimo futuro e un compito di fondamentale importanza, poiché lo sviluppo di modi efficaci prevenzione e cura delle malattie cromosomiche.

IN l'anno scorso Grazie al successo dello sviluppo della citogenetica, della biochimica e della biologia molecolare, è diventato possibile rilevare mutazioni cromosomiche e geniche nell'uomo non solo nel periodo postnatale, ma anche su termini diversi sviluppo prenatale, cioè la diagnosi prenatale della patologia ereditaria è diventata una realtà. La diagnostica prenatale (prenatale) comprende una serie di misure volte a prevenire la comparsa di un bambino malato in famiglia. Il maggior successo è stato ottenuto nella diagnosi prenatale delle sindromi cromosomiche e delle malattie monogeniche, mentre molto più difficile è la previsione di una patologia caratterizzata da ereditarietà poligenica. I metodi di diagnosi prenatale sono solitamente divisi in invasivi e non invasivi.

Quando si utilizzano metodi invasivi, transaddominali (attraverso parete addominale) o prelievo transcervicale (attraverso la vagina e la cervice) di cellule fetali nelle varie fasi della gravidanza e loro successiva analisi (citogenetica, genetica molecolare, biochimica, ecc.). I metodi di ricerca citogenetica consentono di identificare le aberrazioni cromosomiche nel feto, utilizzando metodi biochimici per determinare l'attività degli enzimi o la concentrazione di alcuni prodotti metabolici, l'analisi genetica molecolare fornisce una risposta diretta alla domanda se il feto ha una mutazione patologica in il gene oggetto di studio. L'uso di metodi invasivi di diagnosi prenatale è il più efficace, poiché i loro risultati consentono di giudicare con elevata precisione la presenza di una patologia ereditaria nel feto. Il prelievo di materiale fetale per la diagnostica prenatale può essere effettuato in diverse fasi della gravidanza sotto controllo ecografico.

La conoscenza della natura genetica di molti difetti biochimici congeniti ci consente di avvicinarci al problema del loro trattamento e prevenzione (Fig. 10). Come accennato in precedenza, le conseguenze di una mutazione genetica per il corpo in molti casi si riducono all'accumulo di grandi quantità di una sostanza a causa della carenza di enzimi. Così, ad esempio, nella fenilchetonuria, alte concentrazioni di fenilalanina e fenilpiruvato nei tessuti portano alla soppressione dei processi di assorbimento del glucosio e, quindi, alla fame di energia. Al fine di ridurre la concentrazione di queste sostanze nel corpo, subito dopo il rilevamento della fenilchetonuria, al bambino viene prescritta una dieta contenente quantità molto ridotte di fenilalanina. Quando si utilizza una tale dieta "sintetica" per un certo numero di anni, le manifestazioni cliniche della fenilchetonuria in tali bambini sono lievi o completamente assenti.

Un altro trattamento consiste nello stimolare l'attività residua dell'enzima mutante. Quindi, con un difetto genetico della glucosio-6-fosfatasi del fegato, una delle forme di glicogenosi nei bambini, viene utilizzata l'induzione di 1 enzima anormale con l'aiuto del cortisone, l'ormone delle ghiandole surrenali. Nell'omocistinuria sono stati condotti studi sulla cistationina sintetasi, un enzima difettoso in questa malattia. Di conseguenza, è stato sviluppato un regime di trattamento con vitamina Wb basato sull'induzione dell'attività enzimatica mutante, ottenendo un significativo miglioramento clinico.

Sfortunatamente, nella maggior parte dei casi di difetti biochimici genetici noti, non è possibile selezionare una dieta appropriata o indurre un enzima inattivo. A questo proposito, vengono costantemente fatti tentativi per trovare un modo per consegnare un normale enzima al sito della sua normale attività nel corpo. Con un numero mutazioni geniche successo temporaneo è stato ottenuto con l'infusione di masse di globuli bianchi normali nei pazienti.

Induzione - stimolazione della sintesi di questo enzima in risposta a un effetto specifico.

Attualmente è possibile purificare e isolare molti enzimi in forma sufficientemente pura. Per proteggere queste proteine ​​nel loro percorso verso i tessuti dei pazienti dalla distruzione da parte degli enzimi sierici, vengono utilizzate varie "capsule" biologiche.

"Ingegneria genetica", suoi principi e difficoltà. I genetisti microbici hanno a lungo utilizzato il fenomeno della trasformazione genetica e della trasduzione. La trasformazione genetica dei tratti individuali dei batteri avviene quando ad essi viene aggiunto DNA di un'altra varietà. Ad esempio, nei pneumococchi che non hanno una membrana mucosa, compare qualche tempo dopo il loro trattamento con una preparazione di DNA ottenuta da batteri della linea "mucosa". La trasformazione genetica è possibile anche per le cellule umane. Il DNA che trasforma i tratti genetici è apparentemente incluso nel genoma cellulare e funziona attivamente come unità genetica. Tuttavia, l '"attecchimento" dei geni in questo modo in tutto il corpo di un mutante malato è molto difficile. Il fatto è che nei fluidi biologici e nelle cellule le DNasi sono altamente attive: enzimi che distruggono il DNA introdotto.

Fino a poco tempo fa, la trasduzione genica sembrava possibile solo nel mondo dei batteri. Il concetto di "trasduzione" può essere definito come il trasferimento di uno o di un gruppo di geni da una cellula all'altra con l'aiuto di un virus. La trasduzione genica che coinvolge uno dei virus è stata studiata nei minimi dettagli. coli un essere umano noto come il fago "lambda".

Quando una cellula batterica viene infettata dal fago lambda, il DNA virale viene inserito nel cromosoma circolare della cellula ospite. La cellula infettata non muore e, moltiplicandosi, riproduce il genoma del fago in una miriade di numeri. Quando il virus si riattiva e distrugge la cellula ospite, le particelle fagiche appena formate, oltre ai loro geni, possono contenere i geni del batterio. Così, è stato possibile ottenere le linee del fago "lambda", che hanno nel loro

come parte del gene per la galattosio-1-fosfato uridil transferasi, un enzima importante nel metabolismo dello zucchero.

Il trapianto di questo gene in cellule umane ha avuto successo nel 1971 dagli scienziati americani Merill, Geyer e Petrichchiani. L'oggetto di questi esperimenti erano le cellule della pelle di pazienti con una mancanza di attività della galattosio-1-fosfato uridiltransferasi (galattosemia). Il summenzionato fago lambda contenente questo gene di origine microbica fungeva da donatore. Nelle cellule infette di pazienti con galattosemia è apparsa l'attività della galattosio-1-fosfato uridiltransferasi. Pertanto, il trapianto di un gene da un batterio a un essere umano è diventato un dato di fatto. L'attività enzimatica acquisita dalle cellule è stata ereditata dalle cellule figlie, cioè il gene trapiantato non è stato "rifiutato".

Il clamoroso messaggio degli scienziati americani ha suscitato grande interesse. Si è aperta la prospettiva di trattare gravi errori metabolici congeniti. Tuttavia, il lavoro in questa direzione non promette un rapido successo. Il problema è ottenere una gamma sufficiente di virus portatori di determinati geni che possano integrarsi nel genoma delle cellule umane nel corpo.

IN Ultimamente sono stati sviluppati metodi per la sintesi di singoli geni. Quindi, i poliribosomi sono stati isolati dai globuli rossi del coniglio e da essi - l'mRNA della globina (la parte proteica dell'emoglobina). Da queste cellule differenziate, è relativamente facile da isolare. Inoltre, utilizzando l'enzima virale DNA polimerasi RNA-dipendente, gli scienziati americani hanno sintetizzato per la prima volta una copia del DNA di questo mRNA. Tuttavia, questo metodo può ottenere solo una regione strutturale del gene senza importanti "appendici" regolatorie. Tuttavia, i metodi per ottenere geni "in vitro" sono di grande interesse.

Consulenza genetica medica. Nonostante i significativi progressi nel trattamento delle malattie ereditarie, il ruolo principale nella lotta contro di esse spetta alla prevenzione. Notevoli progressi sono stati compiuti in questa direzione.

Le misure preventive possono essere attuate in varie direzioni. Ciò include lo studio di meccanismi specifici del processo di mutazione, il controllo del livello di radiazioni e l'esposizione a vari mutageni. Lo sviluppo patologico dell'organismo, la morte dell'embrione, del feto o del bambino possono essere causati da uno qualsiasi dei tipi noti di mutazioni. Mutazioni che portano alla morte fetale durante periodo prenatale o poco dopo la nascita, sono detti letali. Lo studio dei meccanismi degli effetti letali delle mutazioni cromosomiche e geniche è appena iniziato, ma è di grande importanza per la prevenzione della patologia ereditaria.

Non meno importante è la prevenzione di infezioni e lesioni, che in molti casi contribuiscono alla manifestazione o al peggioramento del decorso di una malattia ereditaria. Impatto dannoso dei fattori ambiente esterno, interagendo con fattori genetici, colpisce soprattutto il periodo embrionale di sviluppo dell'organismo. Colpisce in modo significativo e età avanzata madre, che aumenta il rischio di avere una prole malata.

Attualmente, la consulenza genetica medica è della massima importanza per la prevenzione delle malattie ereditarie. A tal fine, presso grandi associazioni mediche e preventive sono state predisposte speciali consultazioni medico-genetiche o sale medico-genetiche, dove è possibile condurre speciali metodi di ricerca - citologici, biochimici e immunologici.

Consulenza genetica con scopo preventivoè più efficace non quando si trasformano dopo la nascita di un figlio malato, ma quando si valuta il grado di rischio della nascita di figli con eventuali difetti genetici in una coppia di genitori, soprattutto nei casi in cui una famiglia ha o si sospetta un patologia ereditaria.

Domande sulla prognosi genetica medica per la prole possono sorgere anche nelle persone che sono in un matrimonio consanguineo, nei coniugi che hanno una discrepanza nel fattore Rh del sangue, così come nei casi in cui le donne hanno aborti spontanei ricorrenti e nati morti. Allo stato attuale, è stato dimostrato un ruolo significativo delle anomalie cromosomiche nei nati morti e negli aborti spontanei.

La consulenza genetica medica si basa sulla determinazione della natura dell'eredità in ciascun caso. Il calcolo del rischio di malattia è determinato

il grado della sua condizionalità ereditaria e il tipo di trasmissione ereditaria. Con l'eredità dominante di un gene patologico, il 50% dei bambini si ammalerà e trasmetterà la malattia alla generazione successiva. Il restante 50% rimarrà sano e avrà una prole abbastanza sana.

Nell'eredità autosomica recessiva, nei casi in cui entrambi i genitori sono portatori eterozigoti del gene mutante, il 25% dei figli sarà malato (omozigote), il 50% è fenotipicamente sano, ma è portatore eterozigote dello stesso gene mutante che può trasmettere alla loro prole, il 25 % rimane libero da malattia. Con le malattie a trasmissione recessiva, i matrimoni consanguinei sono controindicati. Da questo punto di vista, è un compito importante identificare l'eterozigosi nei membri di una famiglia gravata e nella popolazione in generale, poiché sono i portatori eterozigoti del gene mutante che mantengono la sua concentrazione costante nella popolazione.

Quando eredita malattie legate al sesso (cromosoma X), una donna fenotipicamente sana trasmette la malattia a metà dei suoi figli, che sono malati. La metà delle sue figlie sono anche portatrici del gene mutato, essendo esteriormente sane.

A volte dare una conclusione è molto difficile. Ciò è dovuto al fatto che esistono numerose malattie simili nella loro manifestazione a quelle ereditarie, ma causate dall'influenza di fattori ambientali (le cosiddette fenocopie); molte malattie ereditarie hanno variazioni significative nella loro manifestazione (il cosiddetto polimorfismo).

Non tutte le malattie congenite e non tutte le malattie familiari sono ereditarie, così come non tutte le malattie ad eziologia ereditaria sono congenite o familiari. Ciò è particolarmente vero per le malformazioni congenite, che in alcuni casi possono essere causate non da meccanismi genetici, ma da effetti patogeni sul feto durante la gravidanza. Quindi, in alcuni paesi stranieri, le donne che hanno assunto sonniferi durante la gravidanza hanno dato alla luce bambini con deformità.

La probabilità di ereditare un gene patologico in una famiglia gravata rimane per ogni figlio successivo, indipendentemente dal fatto che il bambino nato in precedenza fosse sano o malato.

Nei casi in cui il tipo di trasmissione ereditaria di un gene mutante non può essere stabilito o è di natura poligenica, la consulenza medica genetica si basa sulla probabilità empiricamente stabilita del rischio di avere un figlio malato. La consulenza medico-genetica, basata sul calcolo del grado di rischio della malattia nei parenti dei pazienti, è stata recentemente sempre più specificata a causa dell'ampliamento delle possibilità di diagnosi di portatore eterozigote. I metodi per rilevare il trasporto eterozigote sono stati sviluppati per molto tempo, ma la sua determinazione affidabile è diventata possibile solo in connessione con il progresso dei metodi diagnostici biochimici. Attualmente, in più di 200 malattie è stato stabilito il portatore eterozigote, necessario per una consultazione genetica medica su base scientifica.

La diagnostica prenatale può essere considerata un metodo molto promettente per la prevenzione delle malattie ereditarie. Se si sospetta la nascita di un bambino con un difetto ereditario, viene eseguita un'amniocentesi alla 14-16a settimana di gravidanza e si ottiene una certa quantità di liquido amniotico. Contiene cellule epiteliali desquamate dell'embrione. Lo studio di questo materiale consente di determinare il difetto ereditario anche prima della nascita del bambino. Attualmente, questo metodo può diagnosticare più di 50 malattie metaboliche ereditarie e tutte le malattie cromosomiche.

Il medico che fornisce consulenza genetica medica spiega alla persona consultata il grado di rischio della malattia nei suoi figli o parenti. La decisione finale spetta alla persona consultata stessa, il medico non può vietargli di avere figli, ma aiuta solo a valutare realisticamente il grado di pericolo. Con la giusta spiegazione genetica medica, il paziente di solito prende la decisione giusta da solo. In questo caso, un ruolo significativo è svolto non solo dall'entità del grado di rischio, ma anche dalla gravità della patologia ereditaria:

deformità significative, demenza profonda. In questi casi, soprattutto se in famiglia c'è un figlio del genere, anche con una malattia rara, i coniugi limitano l'ulteriore gravidanza. A volte capita anche che il grado di rischio di avere un figlio con una patologia ereditaria sia esagerato dai familiari e il consiglio del medico fuga timori infondati.