NE TÜR RANDOMİZE KLİNİK DENEMELER VARDIR? RANDOMİZE KLİNİK DENEMELERİN AVANTAJLARI VE DEZAVANTAJLARI

Randomize denemeler açık veya kör (maskeli) olabilir. Hem hasta hem de doktor, randomizasyondan hemen sonra bu hastada ne tür bir tedavi kullanılacağını öğrenirse, randomize bir çalışma açık olarak kabul edilir. Uygulamalı derslerde, öğrenciler "kör" bir çalışmanın tasarımını kolayca ve hızlı bir şekilde ezberler. Kör bir çalışmada, hastaya kullanılan tedavi türü hakkında bilgi verilmez ve bu an hasta ile önceden görüşülür. bilgilendirilmiş onay Araştırma için. Doktor, randomizasyon prosedüründen sonra hastanın hangi tedavi seçeneğini alacağını bilecektir. Çift kör bir çalışmada, ne doktor ne de hasta, belirli bir hastada hangi müdahalenin kullanıldığını bilmiyor. Üçlü kör bir çalışmada, müdahalenin türü hasta, doktor ve çalışmanın sonuçlarını işleyen araştırmacı (istatistikçi) tarafından bilinmez. Şu anda, dünya pratiğinde, çift veya üçlü kör kontrollü randomize kontrollü (prospektif) çalışmalar “altın standart” olarak kabul edilmektedir.

Çalışmalar tek merkezli veya çok merkezli olabilir. Çok merkezli RKÇ'ler yürütülürken, tüm prognostik göstergeler için homojen, büyük bir örneklemin oluşmasını sağlayan denemelere birkaç kurum katılır. kısa vadeli.

Randomize kontrollü çalışmaların avantajları ve dezavantajları

Avantajlar:

• Araştırmanın sonuçları araştırmacıların görüşüne bağlı değildir, sistematik hata yoktur. büyük etki. gruplar arasında fark olmamasını sağlar.
• En inandırıcı davranış şekli
• Bilinen ve bilinmeyen karıştırıcı faktörleri kontrol edin
• Sonraki meta-analiz olasılığı

Kusurlar:

• · Yüksek fiyat.
• · Metodoloji karmaşıktır, hasta seçiminin karmaşıklığı (genellikle, ne kadar büyük olursa olsun çalışmalar, bu hastalığa sahip tüm popülasyondaki hastaların yalnızca %4-8'ini içerebilir), bu da genellenebilirliğin azalmasına yol açar. popülasyona ilişkin sonuçlar, yani çalışmada kanıtlanmış sonuçlar, yalnızca randomize araştırmalara dahil edilenlerle aynı olan hastalara genişletilebilir.
• · Etik konular.

Tıbbi ürünün klinik denemeleri herhangi bir yeni ilacın geliştirilmesinde veya bir tıbbi ürünün kullanımına yönelik endikasyonların genişletilmesinde gerekli bir adımdır. doktorlar tarafından bilinen. Açık erken aşamalar ilaç geliştirme, kimyasal, fiziksel, biyolojik, mikrobiyolojik, farmakolojik, toksikolojik ve diğer çalışmalar dokular (in vitro) veya laboratuvar hayvanları üzerinde gerçekleştirilir. Bunlar sözde preklinik çalışmalar Amacı, bilimsel yöntemlerle ilaçların etkinliği ve güvenliğine ilişkin tahminler ve kanıtlar elde etmektir. Ancak bu çalışmalar, çalışılan ilaçların insanlarda nasıl etki edeceği konusunda güvenilir bilgi verememektedir çünkü laboratuvar hayvanlarının vücutları hem farmakokinetik özellikler açısından hem de organ ve sistemlerin ilaçlara verdiği yanıt açısından insan vücudundan farklılık göstermektedir. Bu nedenle, gerekli klinik denemeler insanlarda ilaçlar.

Öyleyse ne klinik çalışma(test) tıbbi ürün? Bu sistematik bir çalışmadır. tıbbi ürün güvenliliğini ve/veya etkililiğini değerlendirmek ve ayrıca klinik, farmakolojik, farmakodinamik özelliklerini, absorpsiyon, dağılım, metabolizma, atılım ve /veya diğerleriyle etkileşim ilaçlar. Klinik araştırmaya başlama kararı, Sponsor/Müşteriçalışmanın organize edilmesinden, denetlenmesinden ve/veya finanse edilmesinden kimin sorumlu olduğu. sorumluluğu pratik uygulama emanet edilen araştırma Araştırmacı(kişi veya kişi grubu). Kural olarak, sponsorlar ilaç şirketleridir - ilaç geliştiricileri, ancak araştırma onun inisiyatifiyle başlatılmışsa araştırmacı da sponsor olarak hareket edebilir ve yürütülmesinden tam sorumluluk alır.

Klinik araştırma, Helsinki Bildirgesi'nin temel etik ilkelerine uygun olarak yürütülmelidir, GCP Kuralları ( iyi klinik uygulama, İyi Klinik Uygulaması) ve geçerli yasal gereklilikler. Bir klinik araştırmaya başlamadan önce, gönüllü ve toplum için öngörülebilir risk ile beklenen fayda arasındaki ilişki hakkında bir değerlendirme yapılmalıdır. Öznenin haklarının, güvenliğinin ve sağlığının bilim ve toplum çıkarlarından öncelikli olması ilkesi ön plandadır. Bir denek, yalnızca temel alınarak çalışmaya dahil edilebilir. gönüllü bilgilendirilmiş onam(IS), çalışma materyalleri ile detaylı bir tanıdıktan sonra elde edilmiştir.

Klinik araştırma, bilimsel olarak gerekçelendirilmeli, ayrıntılı ve açık bir şekilde tanımlanmalıdır. çalışma protokolü. Riskler ve faydalar dengesinin değerlendirilmesi, çalışma protokolünün ve klinik araştırmaların yürütülmesine ilişkin diğer belgelerin gözden geçirilmesi ve onaylanması, ilgili kurumun sorumluluğundadır. Organizasyonun Uzman Konseyi / Bağımsız Etik Kurul(ESO / NEK). KİK/IEC tarafından onaylandıktan sonra klinik araştırma devam edebilir.

Klinik çalışma türleri

Pilot çalışmaçalışmanın sonraki aşamalarını planlamak için önemli olan ön verilerin elde edilmesi amaçlanmaktadır (bir çalışmanın yürütülme olasılığının belirlenmesi). Daha konular, gelecekteki çalışmada örneklemin büyüklüğü, çalışmanın gerekli gücü vb.).

randomize klinik çalışma hastaların tedavi gruplarına rastgele atandığı (randomizasyon prosedürü) ve çalışma veya kontrol ilacını (karşılaştırıcı veya plasebo) alma şansının aynı olduğu. Randomize olmayan bir çalışmada, randomizasyon prosedürü yoktur.

kontrollü(bazen "karşılaştırmalı" ile eşanlamlıdır), etkinliği ve güvenliği henüz tam olarak belirlenmemiş bir araştırma ilacının etkinliği ve güvenliği iyi bilinen bir ilaçla (karşılaştırma ilacı) karşılaştırıldığı bir klinik araştırma. Bu, plasebo, standart tedavi veya hiç tedavi olmayabilir. İÇİNDE kontrol dışı(karşılaştırmasız) çalışma, kontrol/karşılaştırma grubu (karşılaştırma ilacı alan denek grubu) kullanılmaz. Daha geniş anlamda kontrollü araştırma, potansiyel yanlılık kaynaklarının kontrol edildiği (mümkünse en aza indirildiği veya ortadan kaldırıldığı) (yani, protokole tam olarak uyularak yürütüldüğü, izlendiği vb.) herhangi bir araştırmayı ifade eder.

yürütürken paralel çalışmalar konular çeşitli gruplar ya tek başına çalışma ilacını ya da tek başına karşılaştırıcı/plasebo al. İÇİNDE çapraz çalışmalar her hasta, karşılaştırılan her iki ilacı da genellikle rastgele sırayla alır.

Araştırma olabilir açıkÇalışmadaki tüm katılımcılar hastanın hangi ilacı aldığını bildiğinde ve kör (kılık değiştirmiş) çalışmaya katılan bir (tek kör çalışma) veya birkaç taraf (çift kör, üçlü kör veya tam kör çalışma) hastaların tedavi gruplarına tahsisi konusunda karanlıkta tutulduğunda.

ileriye dönük çalışma sonuçlar ortaya çıkmadan önce çalışma ilacını alacak ya da almayacak olan katılımcıları gruplara ayırarak gerçekleştirildi. Onun aksine, içinde geriye dönük(tarihsel) çalışma önceki klinik çalışmaların sonuçlarını inceler, örn. sonuçlar çalışma başlamadan önce ortaya çıkar.

Çalışmanın tek protokole göre yürütüldüğü araştırma merkezlerinin sayısına bağlı olarak, çalışmalar tek merkez Ve çok merkezli. Çalışma birkaç ülkede yapılırsa, buna uluslararası denir.

İÇİNDE paralel çalışma biri veya daha fazlası çalışma ilacını alan ve bir grup kontrol olan iki veya daha fazla süje grubu karşılaştırılır. Bazı paralel çalışmalar karşılaştırır Farklı türde tedavi, bir kontrol grubu dahil edilmeden. (Bu tasarıma bağımsız grup tasarımı denir.)

kohort çalışması seçilmiş bir grup insanın (kohort) bir süre gözlemlendiği gözlemsel bir çalışmadır. Bu kohortun farklı alt gruplarındaki deneklerin sonuçları, maruz kalan veya kalmayan (veya maruz kalan) değişen dereceler) çalışma ilacı ile tedavi karşılaştırılır. İÇİNDE prospektif kohort çalışması kohortlar şimdiyi oluşturur ve onları gelecekte gözlemler. İÇİNDE geriye dönük(veya tarihi) kohort çalışması kohort tarafından seçilir arşiv kayıtları ve sonuçlarını o zamandan günümüze kadar takip edin.

İÇİNDE vaka kontrol çalışması(eşanlamlı sözcük: Vaka Analizi) belirli bir hastalığı veya sonucu ("vaka") olan insanları, aynı popülasyonda bu hastalığa sahip olmayan veya bu sonucu deneyimlemeyen kişilerle ("kontrol") karşılaştırarak, sonuç ile önceki arasındaki ilişkiyi belirlemek için belirli risk faktörlerine maruz kalma. Çalışmada vaka serileri bir kontrol grubu kullanmadan genellikle aynı tedaviyi alan birkaç kişiyi gözlemleyin. İÇİNDE Vaka Tanımı(eş anlamlı: uygulamadan vaka, tıbbi geçmiş, tek bir vakanın tanımı) bir bireyde bir tedavi ve sonuç çalışmasıdır.

Şu anda, örneğin prospektif kontrollü karşılaştırmalı randomize ve tercihen çift kör çalışmalar yürütülürken en güvenilir verileri sağlayan bir klinik ilaç denemesinin tasarımı tercih edilmektedir.

İÇİNDE Son zamanlarda Kanıta dayalı tıp ilkelerinin pratik sağlık hizmetlerine girmesi nedeniyle klinik ilaç denemelerinin rolü artmıştır. Bunların en önemlisi, iyi tasarlanmış, kontrollü klinik deneylerden elde edilebilecek, titizlikle kanıtlanmış bilimsel kanıtlara dayalı olarak hasta bakımı için özel klinik kararlar vermektir.

Tahsis Et sabit randomizasyon(basit, blok ve tabakalı), dinamik ayırma("asimetrik madeni para" yöntemi ve uyarlanabilir rastgeleleştirme). Sabit randomizasyon ile hasta, aşağıdakilere göre bir veya başka bir gruba atanır: rastgele numaralarözel tablolardan elde edilir veya bir bilgisayar programı kullanılarak oluşturulur. Basit Rastgeleleştirme, deneklerin gruplara eşit olasılıklı dağılımını ifade eder. Yani, iki grup varsa - ana ve kontrol, yani tedavi grubuna düşme olasılığı, kontrol grubuna düşme olasılığına eşittir ve% 50'ye eşittir. Bu durumda çalışmanın belli bir aşamasında grup sayısında anlamlı farklılık, gruplarda yaş, cinsiyet, hastalığın şiddeti ve diğer belirtilere göre dengesizlik oluşabilmektedir. Yöntem blok randomizasyonçalışmanın her anında denek sayısı bakımından gruplar arasında daha büyük bir dengenin sağlanmasına yardımcı olur - bu durumda rasgele sıralama dizisi, içinde rasgele dağılımın gerçekleştirildiği belirli bir uzunluktaki bloklardan oluşur.

Çizim. Blok rasgeleleştirme için bir rasgele sıralama dizisi örneği.

16 denekten oluşan (blok boyutu sabittir) blok rasgeleleştirme için tamamlanmış bir rasgeleleştirme dizisi örneği şekilde gösterilmiştir. "A", A grubuna, "B" - B grubuna, blok uzunluğu 4'e dağıtım anlamına gelir, protokole göre bir veya başka bir gruba dağıtım olasılığı% 50'dir. Bu örnekte, birinci randomize hasta A grubuna, ikinci ve üçüncü hasta B grubuna atanacak ve A grubuna giren en fazla 16 hasta bu şekilde devam edecek. Araştırmacının randomizasyon sırasına erişimi yok ve bilmiyor sonraki her konunun hangi gruba gireceği.

Bununla birlikte, blok rastgeleleştirme ile araştırmacı, bir sonraki konunun hangi gruba atanacağını tahmin edebilir (blok boyutu biliniyorsa, blok içindeki önceki dağılımlar ve blok içindeki iki gruptan biri tamamen kadroluysa) - örneğin , blok uzunluğunun 4 olduğu biliniyorsa şekilden 7 ve 8 numaralı hastaların A grubuna, 5 ve 6 numaralı hastaların ise B grubuna atanacağı açıktır. Bu olasılığı ortadan kaldırmak için kullanabilirsiniz rastgele tanım blok boyutu (bir rasgele sayı üreteci kullanılarak) veya sabitse blok boyutu hakkında bilgi ifşa etme.

Randomizasyon ilkesi bir klinik araştırmanın protokolünde açıklanmış olsa da, kullanılan bir veya başka bir gruba düşme olasılığı teknik yöntem Prosedür, protokol, araştırmacının belirli bir özne için (örneğin, blok randomizasyondaki blokların uzunluğu) rastgeleleştirmenin sonucunu tahmin etmesine izin veren belirli ayrıntıları içermemelidir. Bu gereklilik ICH E9 belgesinde yer almaktadır.

-de katmanlı (katmanlı) randomizasyon tedavi sonuçlarını önemli ölçüde etkileyebilecek herhangi bir veya daha fazla (genellikle ikiden fazla değil) önemli işaret dikkate alınır ve bu nedenle gruplar arasında eşit olarak dağıtılmalıdır. Bu tür özellikler cinsiyet, yaş, ana tanı, temel (araştırma dışı) tedavinin ana ilacı, başvuru anındaki durumun ciddiyeti vb. olabilir. Bu, bu şekilde oluşturulan bireysel numunelerin (tedavi grupları) aşağıdakileri temsil etmesi için yapılır: nüfus(klinik çalışmaya dahil edilen tüm deneklerin) ana prognostik faktörler, başka bir deyişle, her tedavi grubunun bu çalışmadaki deneklerin genel popülasyonuna kompozisyon açısından mümkün olduğunca benzer olması gerektiği.

Yöntem "asimetrik madeni para" belirli bir göstergedeki grupların mevcut dengesine bağlı olarak konuları bir veya başka bir gruba dahil etme olasılığını dinamik olarak değiştirerek herhangi bir göstergede gruplar arasında daha büyük bir denge elde etmeyi sağlayacaktır. Bu nedenle, denek sayısı açısından grupların mevcut dengesini elde etmek için aşağıdaki algoritma kullanılır: Bir denek çalışmaya dahil edildiğinde, onu daha az sayıda katılımcıya sahip bir gruba atama olasılığı 1'den fazla olacaktır. %50 (kural olarak, %66,6 olasılık kullanılır) ve belirli bir aşamadaki grup sayısı eşitse, bir sonraki konu için iki gruptan birine dağılım olasılığı %50'dir.

Yöntemler uyarlanabilir randomizasyon deneklerin gruplara dağılımının, çalışmanın sonunda en büyük sayı denekler en etkili (veya en güvenli) ilacı veya çalışma ilacı dozunu aldı.

Bu gibi durumlarda, hastaları bir tedavi grubuna veya diğerine atama olasılığı, verilerin ara analizlerinin sonuçlarına göre dinamik olarak değişir. Tepkiye uyarlanmış rasgeleleştirmenin pek çok yöntemi vardır - örneğin, Randomized-Play-the-Winner yöntemi, Utility-Offset Modeli, Maximum Faydalı Model.

Kazanan oynamanın avantajı, daha fazla hastanın daha etkili tedavi görmesidir. Bu yöntemin dezavantajları arasında örneklem büyüklüğünü hesaplamanın zorluğu; bir sonraki konu çalışmaya dahil edilmeden önce her bir önceki konu için sonuçların belirlenmesi ihtiyacı; kör klinik deneylerde periyodik veya sürekli veri ifşası. Bu eksikliklerle mücadele etmek için, hastaları gruplara ayırma sürecinin otomasyonu geliştirilerek kullanılır. yazılım ve aşamalı araştırma.

Uyarlanabilir bir randomizasyon yöntemi olarak fayda odaklı bir model kullanıldığında, bir hastayı bir gruba veya diğerine atama olasılığı, tedavi seçeneklerinin her birine verilen olumlu yanıtın sıklığına ve halihazırda bu gruba atanmış deneklerin oranına göre hesaplanır. .

Maksimum faydalı modelin kullanıldığı uyarlamalı randomizasyon durumunda, bir sonraki hasta her zaman daha yüksek bir tedavi etkinliğinin gözlemlendiği (veya modele göre varsayıldığı) gruba atanır.

Bununla birlikte, uyarlamalı randomizasyon yöntemlerinin uygulanmasında bazı zorluklar ve özellikler vardır. Kör tasarım, örneğin, verilerin periyodik veya sürekli olarak açıklanmasını gerektirir (genellikle bunun için ayrı bir "kör olmayan" istatistikçi grubu dahil edilir); veri analizinin hızı, varış hızlarına bağlıdır, bu nedenle bir sonraki hasta, önceki deneğin tepkisi vb. dikkate alınmadan önce rastgele seçilebilir.

randomize klinik deneyler(RCT'ler), aşılar, cerrahi ve sistemik müdahaleler gibi yeni ilaçların ve biyolojik ürünlerin güvenlik ve etkililiğini test etmek için ana yöntem ve "altın standart" olmaya devam etmektedir. Randomize klinik çalışmaların (RKÇ'ler) çok sayıda karakteristik özellikler. Kontrol edilirler, randomize edilirler ve genellikle "körlenirler"; ayrıca önceden belirlenmiş bir algoritmaya göre istatistiksel yöntemler kullanılarak sonuçların anlamlılığı belirlenir. Rastgele denemeler tipik olarak iki veya daha fazla tedaviyi (A ilacı ile B ilacı gibi) karşılaştırarak bir hastalığın tedavisinde, teşhisinde veya önlenmesinde birinin diğerine göre avantajlarını veya benzerliklerini belirler. Mevcut araştırma etiği kurallarının, yönergelerinin veya düzenleyici belgeler Rastgele seçilmiş klinik araştırmalar yürütülürken ortaya çıkan belirli ahlaki sorunların göstergelerini içermesine rağmen, bu tür araştırmaların düzenlenmesi bir dizi benzersiz etik sorunu ortaya çıkarır.
"Çalışırken rastgele ortalama bir etik kurul üyesi, bunların karmaşıklığı ve ortaya çıkan pek çok sorun karşısında şaşkına dönüyor.”

Yürütmek için etik gerekçe randomize deneme genellikle "boş hipotez" veya denge veya klinik denge olarak tanımlanır. Randomize bir klinik çalışmada, müdahalelerden birinin üstün olduğuna dair güçlü kanıtlar olmadıkça (örneğin, A ilacının B'den daha etkili veya daha az toksik olduğuna dair kanıt) A ve B müdahalelerinin özellikleri klinik olarak dengeli kabul edilir. Randomize klinik çalışmaların amacı, bu yöntemlerin her birinin göreceli değerine dair sağlam kanıtlar sağlayarak bu dengeyi bozmaktır.

fikrinin kalbinde denge» klinik bir çalışmada bile hastalara daha az etkili olduğu bulunanın değil, daha etkili tedavinin verilmesi gerektiği ve hastaların mevcut daha etkili tedaviden mahrum bırakılmaması gerektiği fikri yatmaktadır. Randomize klinik çalışmalarda, her hasta grubunun atanması farklı tür terapi etik olarak kabul edilebilir çünkü hastalar hangisinin az ya da çok etkili olduğunu bilmiyor; aynı nedenle, tüm çalışma katılımcıları etkili bir tedavi yöntemi alma konusunda eşit şansa sahiptir. "Denge" demişken, bir dizi tartışmalı noktadan bahsetmek gerekiyor.
Bazıları iddia ediyor" denge” araştırma çalışmasının hasta bakımı ile kabul edilemez bir şekilde birleştirilmesinden kaynaklanmaktadır ve bu nedenle bu yaklaşım yasaklanmalıdır.

Başka çekişme noktaları da var. Örneğin, "ikna edici kanıtın" ne olduğuna dair genel kabul görmüş bir fikir yoktur. 0.05 p değerindeki istatistiksel anlamlılığın genel kabul gören tanımı, yani randomize klinik araştırmalardaki müdahaleler arasındaki farkların vakaların %5'inden azında rastgele olduğu anlamına gelir, klinik olarak anlamlı ancak istatistiksel olarak güvenilir olmayan yöntemleri hariç tutmayı mümkün kılar. Ön sonuçların, önceki çalışmalardan elde edilen verilerin, kontrolsüz ve pilot çalışmaların ve tarihsel verilerin kanıt dengesini ne ölçüde etkilediği konusunda da tartışmalar vardır. Bazı durumlarda, bu tür verilerin varlığı "dengeyi" imkansız kılar. Bununla birlikte, küçük, kontrolsüz çalışmalardan elde edilen verilerin kullanılması, aslında zararlı olabilecek tedavilerin güvenliği ve etkinliği hakkında yanlış algılamalara yol açabilir.

yetersiz bir miktar zor kanıt Belirli bir hasta grubunda belirli bir tedavinin uzun vadede yararları hakkında bilgi sahibi olunması, belirli bir hasta için neyin en iyi olduğuna ilişkin kararı mutlaka etkilemez. şu an zaman. Benzersiz semptomlar, yan etkiler, faydalar, tercihler ve diğer faktörler, belirli bir hastada bir tedavinin diğerlerine tercih edilmesine neden olabilir; böyle bir durumda, hastanın randomize klinik araştırmalara katılmak için uygun bir aday olması pek olası değildir. Bir hastayı tedavi etmekten sorumlu doktorlar her zaman bu faktörleri dikkate almalıdır. Bir doktor aynı zamanda hastasının da katıldığı bir araştırmada araştırmacı ise rol çatışması ortaya çıkabilir. Böyle bir durumda hasta hakları, araştırma ekibinin diğer üyelerinin yardımını, hastayı bilgilendirmesini veya bazı durumlarda araştırmacı ile hekim arasındaki görev ayrımını gerektirebilir.

Diğer önemli bilimsel ve etik soruçalışmanın sonuçları olacak değişkenlerin seçimi ve belirli bir yöntemin avantajlarının değerlendirilmesidir. Tedavinin etkinliğini değerlendirmek için çeşitli parametrelerin kullanımı, örneğin hayatta kalma, tümör küçültme, gerileme klinik bulgular, yapay yaşam kalitesi uç noktaları, farklı sonuçlara yol açabilir. Son nokta seçimi asla tamamen bilimsel bir mesele değildir.

İÇİNDE randomize klinik deneyler hastalara randomizasyon sonucunda tedavi atanır. Bu, randomize bir klinik araştırmadaki her katılımcının rastgele kullanılarak tedaviye atandığı anlamına gelir. bilgisayar programları veya bireysel ihtiyaçlara ve özelliklere dayalı olmayan rastgele sayı tabloları kullanmak. Randomizasyonun amacı, alaka düzeyi bakımından benzer iki veya daha fazla tedavi grubu ve başka türlü kontrol edilemeyecek diğer parametreler yaratarak karıştırıcı faktörleri kontrol etmektir. Randomizasyona ek olarak, çalışmalarda genellikle tek körlük (hasta kendisine hangi tedavinin verildiğini bilmez) veya çift körlük (ne hasta ne de araştırmacı hangi tedavinin verildiğini bilmez) kullanılır.

Rastgeleleştirme hataları azaltmak ve daha güvenilir sonuçlar elde etmek için körleme kullanılır. Randomizasyon ve körleme çalışmanın amaçlarına katkıda bulunsa da, bunlar her zaman hastanın yararına değildir. Bazı kör plasebo kontrollü çalışmalarda, hem araştırmacının hem de deneğin, hastanın ilaç mı yoksa plasebo mu aldığını tahmin edebildiği (rastgele atamadan beklenenden daha sık) gösterilmiştir.37 Bu nedenle, körlemenin gerekliliği ve etkinliği ve randomizasyon henüz çalışma planlama ve protokol çalışması aşamasında değerlendirilmelidir. Bir çalışmada randomizasyon ve körleme yararlı ve kullanıma uygun bulunursa, iki ana etik konular: (1) bir veya daha fazla tedavi yöntemi tercihi ve hangi tedavinin reçete edileceğine ilişkin bilgi, bağımsız bir karar vermek için önemli olabilir; (2) sağlarken devam eden tedavi hakkında bilgi gerekli olabilir Tıbbi bakım de yan etkiler ve diğer acil durumlarda.

ilk gelince öğe Bir hasta randomize bir araştırmaya katılmayı kabul ettiğinde, çalışmanın amacı hakkında bilgilendirilir ve randomize tedaviyi kabul etmeleri ve geçici olarak hangi tedaviyi aldıklarını bilmeyecekleri sorulur. Bilimsel tarafsızlık ile insanın karar vermek için ihtiyaç duyduğu bilgilere saygı arasında bir denge kurmak için araştırmacılar, deney katılımcılarına rastgeleleştirme ve körleştirmenin amaçları ve yöntemleri hakkında yeterli veri sağlamalı ve ayrıca araştırma katılımcılarının ne ölçüde anladıklarını değerlendirmelidir. onların özü. Çalışma katılımcılarından, tamamlanana veya önceden belirlenmiş başka bir noktaya kadar devam eden tedavi hakkında bilgi almayacaklarını kabul etmeleri istenir ve bundan sonra tam olarak bilgilendirilirler.

Kabul edilen hakkında bilgi hasta ilaçların neden olduğu yan etkilerin ve diğer komplikasyonların yönetiminde ilaçlara ihtiyaç duyulabilir, bu da çalışma katılımcılarının güvenliği ve sağlığına yönelik endişenin bir göstergesidir. Bilimsel nesnellik gereklilikleri ile hasta güvenliği arasında bir denge kurmak için araştırmacılar, tedavinin körleştirilmesinin durdurulmasına izin veren koşulları tahmin etmelidir. istenmeyen etkiler. Protokol, özellikle kodların yerini, (varsa) serbest bırakılmalarına izin veren koşulları, bunu yapmaya yetkili olan kişiyi, iletişim yöntemini (yani araştırmacı, hasta, etik kurul) belirtmelidir. ve tedavi eden doktor) ve açıklamanın sonuçların analizini nasıl etkileyeceği. Çalışma katılımcıları, acil bir durumda kiminle iletişime geçeceğini bilmelidir. Etik kurul, geliştirilen eylem planının hasta güvenliği gerekliliklerini karşıladığından emin olmalıdır.

Şu anda, çok dikkat edildi soruçalışma konularının çalışma katılımcılarına erişilebilirliği hakkında etkili yöntemler denemeler tamamlandıktan sonra tedavi Randomize klinik araştırmalara katılan gönüllülerin, bir çalışmada etkili olduğu kanıtlanmış tedaviye garantili erişimi hak ettiğine dair bir görüş var. Yani, daha etkili olduğu kanıtlanmış tedavi grubuna giren araştırmaya katılanlar onu almaya devam edecek ve daha az etkili tedavinin reçete edildiği gruba girenler en iyi olarak kabul edilene erişebilecek. Araştırmacıların ve sponsorların bu tür erişim sağlama yükümlülüklerine yönelik bir takım itirazlar vardır. Bu tür bir erişimin pratik olarak uygulanması sorununu ve bunun için gerekli kaynakları çözmek gerekir.

izin vermek randomizasyon gruplardan birinin plasebo kullanması hasta için daha zor olabilir. Pek çok hasta, plaseboyu alma yeteneklerinden mahrum bırakabileceğinden, plaseboyu kabul etmekte zorlanırlar. gerekli tedavi. Öte yandan, ilaçların "klinik eşdeğerliği" ve deneysel tedavinin faydalarına dair kanıt eksikliği nedeniyle, plasebo alan hastalar basit bir şekilde toksik etkiler işe yaramaz ilaç Bilimsel bir bakış açısından, deneysel bir ilacı veya tedaviyi plasebo ile karşılaştırmak, etkinliğini değerlendirmenin en etkili ve güvenilir yöntemidir.

alternatif olarak randomize denemeler yeni bir tedavinin mevcut olanla bir karşılaştırması yapılabilir, bu da araştırmacıların birinin diğerine göre avantajını veya eşdeğerliğini belirlemesine olanak tanır (yani, deneysel ilaç ile kontrol grubunda kullanılan standart tedavi arasında fark yoktur). Başka bir tedavi geliştirilmediğinde, yeni kanıtlar standart tedavinin etkinliği hakkında şüphe uyandırdığında veya standart tedaviye yanıt vermeyen veya bunu reddeden hastalarda plasebo kontrollü araştırmalar yapılması garanti edilir.40 Bu kriterleri karşılayan çalışmalarda, plasebo kullanımı katılımcılarına zarar vermez ve haklarını ihlal etmez. Mevcut olanların varlığında plasebo kullanımının geçerliliği şüphelidir. alternatif yöntemler tedavi. Bazı yazarlar, bu tür vakalarda plasebo kullanımını, Helsinki Deklarasyonu ilkelerine aykırı ve gerçeğin kendisi nedeniyle kabul edilemez bulmaktadır.

UDC 614 (072).

AM Rauşanova

Kazak Ulusal Medikal üniversite onlara. SD Asfendiyarova

İyi tasarlanmış bir deneysel çalışma için ön koşul randomizasyondur. İngilizceden gerçek çeviri "rastgele", "rastgele, rastgele, rastgele yapılmış veya seçilmiş" anlamına gelir. Klinik araştırmalar için referans tasarım, randomize kontrollü bir çalışmadır.

anahtar kelimeler: rastgelekontrollü araştırma, randomizasyon, "altın standart".

rastgele kontrollü çalışmak- Tedavi ile hastalığın sonucu arasındaki nedensel ilişkileri belirlemenin ve ayrıca tedavinin maliyet etkinliğini belirlemenin en doğru yolu. Bazı raporlara göre bugün dünyanın önde gelen tıp dergilerinde yayınlanan makalelerin yaklaşık %20'si randomize çalışmaların sonuçlarını içermektedir. Randomizasyon, hastaların deney ve kontrol gruplarına rastgele dağılımını sağlayan bir prosedür olarak anlaşılmaktadır. Randomizasyonun klinik araştırma protokolüne uygun olarak hasta araştırmaya dahil edildikten sonra gerçekleştirildiği vurgulanmalıdır. Bu sorunla ilgilenen uzmanlar, rastgele veya rastgele ayırmanın, ayırma işleminin matematiksel olarak tanımlanamadığı rastgele ile eşanlamlı olmadığını vurgulamaktadır. Hastaları tıbbi geçmişe, sigorta poliçe numarasına veya doğum tarihine göre gruplara ayırırken, randomizasyonun kötü organize edilmiş olduğu kabul edilir. Bir rasgele sayılar tablosu, zarf yöntemi veya tedavi seçeneklerinin merkezi bir bilgisayar dağıtımı yoluyla kullanılması en iyisidir. Ne yazık ki, randomizasyon sürecinden bahsedilmesi, bunun doğru bir şekilde gerçekleştirildiği anlamına gelmez. Çoğu zaman, makaleler rastgeleleştirme yöntemini belirtmez, bu da şüphe uyandırır. iyi organizasyon araştırma .

Bazı araştırmacılar, denemeye başlamadan önce hastaları aynı prognoza sahip alt gruplara ayırmayı ve ancak bundan sonra her bir alt grupta ayrı ayrı randomize etmeyi tercih eder (katmanlı randomizasyon). Tabakalı randomizasyonun doğruluğu herkes tarafından kabul edilmez.

Randomize kontrollü çalışmalarda (RKÇ'ler), katılımcılar yazı tura atmaya benzer bir süreç kullanılarak rastgele gruplara atanır. Bazı hastalar deney grubuna (örneğin, tedavi) ve diğerleri - kontrol grubuna (örneğin, plasebo alan grupta) girer. Her iki grup da belirli bir süre izlenir ve çalışmanın başında formüle edilen sonuçları (örneğin ölüm, miyokard enfarktüsü, serum kolesterol konsantrasyonu vb.) analiz eder. Gruplar ortalama olarak aynı olduğundan (verilen müdahale dışında), teoride sonuçlardaki herhangi bir değişiklik üzerinde çalışılan müdahaleden kaynaklanmalıdır. Ancak pratikte işler o kadar pürüzsüz değil.

Çalışmalar tek merkezli veya çok merkezli olabilir. Birinde tıp kurumu kısa sürede tüm prognostik göstergeler (tek merkez) için homojen bir örneklem oluşturmak çok zordur, bu nedenle, aynı protokole göre çalışmalar yapıldığında, birkaç kurum genellikle denemelere (çok merkezli çalışmalar) çok merkezli RKÇ'lere dahil edilir. aynı anda birkaç tıp merkezleri. Ancak, aşağıdaki durumlarda büyük çok merkezli klinik araştırmalar gereklidir:

1. Tedavinin faydası küçük veya hastalığın evrimindeki spontan doğal değişkenlikten ayırt edilmesi zor olduğunda.
2. Farmakoterapiye tabi tutulan hasta grupları heterojen olduğunda ve bunların sadece nispeten küçük bir kısmı için, farmakoterapi etkili olacaktır.

Randomize denemeler açık veya kör (maskeli) olabilir. Hem hasta hem de doktor, randomizasyondan hemen sonra bu hastada ne tür bir tedavi kullanılacağını öğrenirse, randomize bir çalışma açık olarak kabul edilir. Kör bir çalışmada, hastaya kullanılan tedavi türü hakkında bilgi verilmez ve bu an, çalışma için bilgilendirilmiş onam alınırken hastayla önceden tartışılır. Doktor, randomizasyon prosedüründen sonra hastanın hangi tedavi seçeneğini alacağını bilecektir. Çift kör bir çalışmada, ne doktor ne de hasta, belirli bir hastada hangi müdahalenin kullanıldığını bilmiyor. Üçlü kör bir çalışmada, hasta, doktor ve çalışmanın sonuçlarını işleyen araştırmacı (istatistikçi) müdahalenin türünden haberdar değildir.

Rastgele denemelerle uğraşan uzmanlar, zorluklarına dikkat çekiyor. Biri ciddi sorunlar- hasta seçiminin karmaşıklığı (genellikle çalışmalarda, ne kadar büyük olursa olsun, tüm popülasyondan bu hastalığa sahip hastaların yalnızca %4-8'i dahil edilebilir). Bu, sonuçların popülasyona genellenebilirliğinde bir azalmaya yol açar, yani. çalışmada kanıtlanmış sonuçlar, yalnızca özellikleri bakımından randomize araştırmalara dahil edilenlerle aynı olan hastalara genişletilebilir. Bu nedenle, sonuçları bir klinik uygulama yeni bir pilot çalışma ile doğrulanmadan diğer koşullarda kullanılması her zaman önerilmeyebilir. Randomize çalışmaların ilkesinin, analizde hatalı sonuç olasılığını ve istatistiksel manipülasyon olasılığını dışlamadığına dikkat edilmelidir.

Belirli bir konuda birkaç randomize çalışmanın sonuçları bir havuzda toplanabilir. Aynı müdahalenin birkaç klinik denemesinin birleşik sonuçlarının nicel analizine meta-analiz denir. Örnek boyutunu artırarak, meta-analiz herhangi bir tek denemeden daha fazla istatistiksel güç sağlar. Ancak yanlış yapılan bir meta-analizin hasta grupları ve tedavi koşullarının farklı çalışmalarda karşılaştırılamaması nedeniyle yanıltıcı olabileceğini unutmamak önemlidir.

RKÇ'ler tıbbi araştırmalarda "altın standarttır". Ancak, bu hüküm yalnızca belirli klinik soru türleri için geçerlidir. Tipik olarak, tüm bu sorular, genellikle terapötik veya önleyici tedbirler. Ancak unutulmamalıdır ki, tıbbi müdahaleler yapıldığında bile (ve özellikle yapılmadığında), RKÇ'lerin bir takım önemli sakıncaları vardır.

RKÇ yürütmek pahalı ve zaman alıcıdır, bu nedenle pratikte:
birçok deneme ya hiç yapılmamaktadır ya da çok küçük bir hasta grubu üzerinde ya da çok kısa bir süre için yürütülmektedir;
araştırmaların çoğu, nihayetinde araştırmanın yönünü belirleyen büyük araştırma enstitüleri, üniversiteler, hükümet veya ilaç şirketleri tarafından ödenir;
vekil son noktalar (dolaylı değerlendirme ölçütleri) genellikle klinik sonuçlar yerine kullanılır.

RCT'lerin yürütülmesi sırasında ortaya çıkan gizli sistematik hatalar, aşağıdaki nedenlerin bir sonucu olarak ortaya çıkabilir:
kusurlu randomizasyon
çalışma için uygun olan tüm hastaların randomize edilmemesi (araştırmacı, araştırmaya yalnızca bu müdahaleye iyi yanıt vereceğini düşündüğü hastaları dahil eder);
araştırmacılar (plana karşı) belirli bir hastanın hangi grupta olduğunun farkındadır (yani körleme yapılmaz).

İyi tanımlanmış bir hasta grubunda (örn. 50-60 yaş arası menopozdaki kadınlar) tek bir değişkenin (örn. ilacın plaseboya karşı etkisi) net değerlendirmesi
Prospektif tasarım (yani, siz bir çalışma yürütmeye karar verdikten sonra veriler toplanır)
Varsayımsal-tümdengelimli yaklaşım (yani, kişinin kendi hipotezini doğrulamak yerine yanlışlama girişimi;)
İki özdeş grubu karşılaştırarak potansiyel hata giderme
Sonraki meta-analiz olasılığı (birkaç benzer çalışmadan elde edilen nicel sonuçların birleştirilmesi).

Yukarıdakileri özetlemek gerekirse, şu anda dünya pratiğinde, çift veya üçlü kör kontrollü randomize kontrollü (prospektif) çalışmaların “altın standart” olarak kabul edildiğine dikkat edilmelidir. Bu çalışmalar, sözde Sınıf I çalışmalarına aittir. Bu denemeler ve elde edilen meta-analiz, tıbbi uygulama en güvenilir bilginin kaynağı olarak.

Kanıta dayalı çalışmaların sonuçlarının uygulamaya konulabilmesi için tedavisi çalışılan hasta kategorilerinin net bir şekilde tanımlanması gerekmektedir. Okuyucular bunları tedavi etmek zorunda oldukları hastalarla karşılaştırmalıdır. Bu sorunu çözmek için, ayrıntılı bir açıklama ve hastaların çalışmaya dahil edilmesi ve çalışmadan çıkarılması kriterlerine sıkı sıkıya bağlı kalınması zorunludur. Bu kriterlerin günlük uygulamada mevcut olan araçlarla değerlendirilmesi arzu edilir.

KAYNAKÇA

1 Brazzi L., Bertolini G., Minelli C. Yoğun bakım tıbbında randomize kontrollü çalışmalara karşı meta-analiz// Intens. Bakım Med. – 2000 – Cilt. 26. – S.239-241.

2 Epstein A.E., Bigger J.T., Wyse B.J. et al. Ön rapor: Miyokard enfarktüsünden sonra randomize bir baskılamada encainid ve flecainid'in mortalite üzerindeki etkisi // N. Engl. J. Med.– 1989.– Cilt. 321.– S. 406-412.

3 Graf J., Doig G.S., Cook D.J., Vincent J.-L., Sibbald W.J. Sepsiste randomize, kontrollü klinik çalışmalar: Zaman içinde metodolojik kalite arttı mı? // Krit. Care Med.– 2002.–Cilt. 30, No. 2.– S. 461-472.

4 Healy D.P. Sepsis için yeni ve gelişmekte olan tedaviler // Ann. Pharmacother.– 2002.– Cilt. 36, No. 4.– S. 648-654.

5 Hübert P.C., Cook D.J., Wells G., Marshall J. Kritik hastalarda randomize klinik çalışmaların tasarımı // Chest.– 2002.– Vol. 121.– S. 1290-1300.

6 Kanji S., Devlin J.W., Piekos K.A., Racine E. Rekombinant insan aktif protein C, drotrecogin alfa (aktif): Şiddetli sepsis için yeni bir terapi // Farmakoterapi.–2001.– Cilt. 21, No. 11.– S. 1389-1402.

7 Samorodskaya I.V. Klinik deneyler: kontrollü ve randomize // Bilim ve teknoloji haberleri. Sör. İlaç. Sorun. Canlandırma. Yoğun terapi. Anesteziyoloji.– 2002.– No. 2.– S. 19-22.

8 Stupakov I.N., Samorodskaya I.V. Rastgele denemeler - sorunlar ve beklentiler // Bull. NTSSSH onları. BİR. Bakuleva RAMS. - 2001. - Cilt 2, Sayı 5. - S. 12-15.

9 Bolyakina G.K., Zaks I.O. Yoğun bakımda randomize çalışma örnekleri ("Critical Care Medicine" dergisinin materyallerine dayanmaktadır // Bilim ve teknoloji haberleri. Ser. Tıp. Sayı. Resüsitasyon. Yoğun bakım. Anesteziyoloji. - 2002. - No. 2. - S.22-28.

AMRauşanova

RKZ - medikal zertteuler kezinde "altyn standard"

Tү yin: Zhosparlangan deneysel sertteu zihniyet çizelgeleri ol randomizasyon zhүrgizu. Agylshyn tilinen "rastgele" sozbe-soz audarylymy ol "Istelgen nese tauekeldep saylauly, kezdeysok, retsiz" degen magynana bіldіredi. Klinik zertteu standart tasarımları randomize bakylanbaly zertteu.

Tү gelen arkalarө zder: randomizasyon bakylanbaly zertteu, randomizasyon, "Altyn standardı".

AM Rauşanova

RCT - tıbbi araştırmalarda "altın standart".

Özet:İyi tasarlanmış deneysel çalışmanın zorunlu koşulu, randomizasyonu sağlamaktır. İngilizce'nin gerçek çevirisi "rastgele", "rastgele yapılmış veya seçilmiş, gelişigüzel, dağınık" anlamına gelir. Klinik çalışmaların referans tasarımı, randomize kontrollü bir çalışmadır.

anahtar kelimeler: randomize kontrollü bir çalışma, randomizasyon, "altın standart."