Cosa sono gli antagonisti della vitamina K. Anticoagulanti: i principali farmaci. Anticoagulanti indiretti

Introduzione. Warfarin e altri antagonisti della vitamina K (VKA) sono i farmaci più comunemente prescritti per la trombosi e il rischio di tromboembolia. Gli AVK bloccano il complesso epossido reduttasi della vitamina K, che controlla la conversione di alcuni residui di glutammato dei fattori della coagulazione dipendenti dalla vitamina K in residui di acido γ-carbossiglutammico (GLA). Oltre a un aumento del rischio di sanguinamento, la terapia con VKA ha una serie di effetti collaterali indesiderati, poiché al di fuori del sistema di coagulazione, molte proteine ​​richiedono anche la γ-glutamil carbossilazione per l'attivazione biologica.

Matrix Gla-proteina (MGP), che non è correlata al sistema di coagulazione del sangue, è dipendente dalla vitamina K ed è influenzata dall'AVK. Studi su modelli animali hanno dimostrato che MGP è un forte inibitore della calcificazione della parete arteriosa e della cartilagine. Nelle arterie, MGP agisce come un inibitore locale della calcificazione del vaso mediale. Sebbene il meccanismo inibitorio non sia ancora del tutto compreso, è noto che include l'inibizione delle proteine ​​morfogenetiche ossee 2 e 4, la soppressione della transdifferenziazione osteocondrogenetica delle cellule muscolari lisce vascolari e l'inibizione diretta della crescita dei cristalli di calcio. Ciascuno di questi meccanismi richiede l'attivazione di MGP tramite γ-carbossilazione dipendente dalla vitamina K. Secondo ricerca clinica, il trattamento con AVK è associato a calcificazione arteriosa e up-regulation di MGP non carbossilata (ucMGP).

Uno studio su un modello animale ha mostrato che quando il gene responsabile dell'espressione di MGP veniva disattivato, venivano accelerati i cambiamenti nell'intima con una placca aterosclerotica, che precedeva la rottura della placca e lo sviluppo dell'aterotrombosi.

Nel presente lavoro, abbiamo studiato l'effetto dell'AVK sulla calcificazione delle lesioni aterosclerotiche coronariche in pazienti con sospetta malattia coronarica e utilizzando la TCMS cardiaca, che consente di quantificare la calcificazione del tessuto vascolare.

Materiali e metodi. Nello studio sono stati inclusi in totale 266 pazienti, di cui 133 assumevano AVK (VKA) e 133 erano di pari età e sesso (controlli). Tutti i pazienti sono stati sottoposti a TC del cuore a 64 strati per valutare il grado di sviluppo malattia coronarica cuore (CHD). La calcificazione coronarica è stata quantificata da Agatston.

Al momento dell'esame, 52 pazienti del gruppo VKA e 41 gruppi di controllo non presentavano placche aterosclerotiche. Il gruppo VKA è stato suddiviso in sottogruppi in base alla durata del consumo di droga. La durata media dell'uso di AVK è stata di 2,5 ± 1,5 mesi nel primo sottogruppo (T1), 18,7 ± 8,8 mesi nel secondo (T2) e 86,4 ± 47,1 mesi nel terzo sottogruppo (T3). Anche il gruppo di controllo è stato automaticamente diviso in 3 sottogruppi, ogni paziente del gruppo principale corrispondeva a un paziente specifico del gruppo di controllo.

Risultati e conclusioni. Dopo la quantificazione di Agatston della calcificazione coronarica nel gruppo di controllo, non vi erano differenze significative tra i punteggi medi di Agatston nei sottogruppi (p=0,965). Allo stesso tempo, nel gruppo VKA, il punteggio medio di Agatston è aumentato in proporzione alla durata dell'uso di VKA (p = 0,029).

Avanti per valutare la morfologia placca aterosclerotica e grado di stenosi, sono stati analizzati tutti i segmenti coronarici di ciascun paziente. Le placche sono state classificate come calcificate, miste o non calcificate. Nel gruppo di controllo, in tutti i sottogruppi, la morfologia delle placche non differiva significativamente, e nel gruppo VKA, al contrario, con un aumento della durata dell'uso dei farmaci, la percentuale di placche coronariche calcificate è aumentata in modo significativo. Il 50% delle placche nel primo sottogruppo AVK era calcificato, rispetto al 61,5% nel secondo sottogruppo e al 68,5% nel terzo (p

I risultati mostrano che l'uso di VKA è associato a un aumento della calcificazione della placca aterosclerotica e la dimensione e la posizione dei depositi di calcio sono fattori importanti compromettere la stabilità della placca.

Il materiale è stato preparato da Ilyich Anton Vladimirovich

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La vitamina K contribuisce all'aggiunta di gruppi carbossilici al residuo di acido glutammico nel fegato durante la formazione dei fattori II, VII, IX, X; i gruppi carbossilici sono necessari per il legame Ca2+-dipendente ai fosfolipidi.

Esistono diversi derivati ​​vitaminici di diversa origine: la vitamina Kі (fitomenadione) si forma nelle cellule vegetali, la vitamina K2 viene prodotta dai batteri intestinali, la vitamina K3 (menadione) viene sintetizzata chimicamente. Tutte le vitamine sono idrofobe e richiedono acidi biliari per essere assorbite.

Anticoagulanti orali. Le 4-idrossicumarine sono strutturalmente simili alla vitamina K e reagiscono come una "falsa" vitamina K. La vitamina K viene convertita in epossido mediante carbossilazione. Le idrossicumarine reagiscono con la riduzione della vitamina K dagli epossidi e causano carenza della forma attiva della vitamina K.

Le cumarine sono ben assorbite se assunte per via orale. La durata dell'azione delle cumarine varia notevolmente. La sintesi dei fattori della coagulazione dipende dalla concentrazione di vitamina K e cumarine nel fegato. Per ogni paziente viene selezionata una dose individuale di cumarine (controllo utilizzando il rapporto internazionale normalizzato INR, in precedenza era utilizzato l'indicatore QUICK).

Indicazioni: prevenzione del tromboembolismo, ad esempio nel flutter atriale o nei pazienti con valvole cardiache artificiali.

L'effetto collaterale più pericoloso dell'uso di anticoagulanti orali è il sanguinamento. In questo caso, come antidoto naturale viene prescritta la vitamina K. Tuttavia, la coagulazione del sangue non si normalizza immediatamente, ma entro ore o giorni, durante i quali viene ripristinata la sintesi dei corrispondenti fattori della coagulazione nel fegato. In caso di emergenza, eseguire terapia sostitutiva fattori della coagulazione, come trasfusioni di sangue fresco o fattori del sangue (concentrato di protrombina).

Altro effetti collaterali: necrosi emorragica della pelle, perdita di capelli; quando somministrato a donne in gravidanza, un bambino può subire una violazione della formazione scheletrica e danni al sistema nervoso centrale (a causa di emorragie) e vi è anche il rischio di sanguinamento retroplacentare.

Maggiori informazioni sull'argomento Vitamina K e i suoi antagonisti (A):

1. Fornire vitamine per i processi di sintesi nella cellula. Indicazioni e controindicazioni per la nomina di vitamina C
2. L'uso delle vitamine nella regolazione dei processi energetici. Indicazioni e controindicazioni per la nomina di vitamina B1

Tabella 2. Terapia antitrombotica nei pazienti con fibrillazione atriale(raccomandazioni ACC/AHA/ESC 2006).12

Tabella 3. Algoritmo per la saturazione con warfarin durante la terapia con eparina.14

Tabella 5. Algoritmo per la selezione di una dose di warfarin che fornisce l'intervallo terapeutico di INR * (compresse, contenente 2,5 mg di principio attivo)19

Tabella 6. Farmaci, alimenti e condizioni che influenzano il metabolismo degli antagonisti della vitamina K . 20

Tabella 7. Tattiche del medico in caso di aumento dell'INR o sviluppo di sanguinamento.23

Il riconoscimento dell'aterotrombosi come base della patogenesi della maggior parte delle malattie cardiovascolari, i progressi nello studio dei meccanismi molecolari della trombosi hanno influenzato lo sviluppo della terapia antitrombotica e hanno contribuito all'emergere di nuovi farmaci per la pervietà arteriosa.

Queste raccomandazioni sono dedicate alla terapia antitrombotica di situazioni cliniche stabili associate ad aterotrombosi e sono rivolte ai professionisti che sono a contatto quotidiano con pazienti affetti da forme croniche di malattia coronarica, fibrillazione atriale, nonché una coorte sempre crescente di pazienti sottoposti a trattamento invasivo per la malattia coronarica. Le raccomandazioni si basano sui principi della medicina basata sull'evidenza. , raccomandazioni della Società Europea di Cardiologia per il trattamento di pazienti con fibrillazione atriale, ipertensione arteriosa, insufficienza cardiaca cronica e linee guida cliniche American College of Thoracic Physicians on Antithrombotic Treatment and Thrombolytic Therapy ACCP (American Colledge of Chest Physicians), pubblicato nel giugno 2008. Queste raccomandazioni sono in linea con le linee guida pubblicate per la gestione dei pazienti con sindromi coronariche acute e angina pectoris stabile.

Cos'è l'aterotrombosi, le sue manifestazioni cliniche. Terapia antitrombotica come componente del trattamento patogenetico dell'aterotrombosi.

Il concetto di aterotrombosi si è formato come risultato di una quantità sufficiente di prove che l'aterosclerosi, che è alla base dello sviluppo di una placca aterosclerotica, e la formazione di trombi sulla sua superficie danneggiata sono strettamente correlate tra loro. Morfologicamente, l'aterotrombosi è caratterizzata dalla presenza di una rottura, crepa o erosione sulla superficie di una placca aterosclerotica, che è "coperta" da un trombo di varie dimensioni, da parietale fino a occludere completamente il lume dell'arteria.

Le manifestazioni cliniche dell'aterotrombosi dipendono dalla localizzazione dell'ateroma e dalla dimensione del trombo In caso di danno alle arterie brachiocefaliche manifestazioni cliniche corrispondono a una violazione della circolazione cerebrale di varia gravità, con localizzazione coronarica di aterotrombosi - manifestazioni di malattia coronarica - da forme stabili a sindromi coronariche acute (ACS), con localizzazione del processo nelle arterie che forniscono sangue arti inferiori, - sintomi di claudicatio intermittens.

L'aterotrombosi non è solo una malattia generalizzata, ma anche costantemente progressiva. Le forme stabili delle sue manifestazioni (ad esempio angina pectoris o claudicatio intermittente) sono associate ad un aumento delle dimensioni della placca aterosclerotica, restringendo gradualmente il lume dell'arteria. Finché si conservano il cappuccio e il monostrato endoteliale che ricopre la placca aterosclerotica, le manifestazioni di aterotrombosi sono stabili, tuttavia, quando compare una fessura o rottura del cappuccio fibroso, il difetto è "coperto" da un trombo costituito da piastrine e fibrina rete piena di eritrociti. La comparsa di un trombo sulla superficie dell'ateroma, la cui dimensione può aumentare o diminuire, crea le condizioni per l'instabilità della circolazione sanguigna dell'organo. Con un drammatico aumento del trombo, si sviluppa l'occlusione arteriosa, che può provocare lo sviluppo di infarto del miocardio, ictus ischemico e cancrena dell'arto inferiore.

È stato stabilito che la formazione del trombo è la causa non solo condizioni acute ma anche la progressione della malattia. Ciò è evidenziato dal rilevamento di fibrina e dall'accumulo di piastrine nell'ateroma stesso.Si ritiene che la comparsa di microfessure e altri danni al monostrato endoteliale sia accompagnata dalla formazione di un "tappo piastrinico" primario e di fibrina, destinato a coprire il difetto risultante fino alla crescita del tessuto connettivo.

La formazione di trombi sulla superficie dell'ateroma danneggiato si verifica a causa dell'attivazione delle piastrine e della cascata della coagulazione. Entrambi i processi si verificano contemporaneamente e la membrana piastrinica funge da superficie fosfolipidica su cui viene attivata la cascata. Secondo il concetto moderno, l'attivazione delle piastrine inizia con la loro adesione (incollaggio) all'area deendotelizzata danneggiata del vaso, quindi l'aggregazione (incollaggio) avviene con la formazione del cosiddetto. tappi piastrinici primari. I coaguli piastrinici sono fragili e facilmente "lavati via" dal flusso sanguigno e possono essere la causa dell'ostruzione microvascolare.

L'attivazione della cascata della coagulazione è associata all'esposizione del fattore tissutale sulla superficie dell'ateroma, che è contenuto, insieme al colesterolo e ai suoi esteri, nei macrofagi della placca aterosclerotica. Come risultato dell'attivazione della cascata della coagulazione, si forma la trombina, un enzima chiave nella coagulazione del sangue.

In relazione a quanto sopra, i farmaci che inibiscono la funzione piastrinica e la cascata della coagulazione sembrano teoricamente giustificati per la prevenzione e il trattamento di tutte le manifestazioni di aterotrombosi.

Farmaci che inibiscono la funzione piastrinica e la cascata della coagulazione

Dal punto di vista dell'evidenza medica nei pazienti con manifestazioni stabili di aterotrombosi, è stata dimostrata l'efficacia dei seguenti farmaci antipiastrinici: aspirina, clopidogrel, ticlopidina e una combinazione di una forma a rilascio lento di dipiridamolo e aspirina, nonché un antagonista della vitamina K , warfarin.

L'aspirina è un farmaco antitrombotico efficace che inibisce irreversibilmente la cicloossigenasi piastrinica (COX), determinando una diminuzione della sintesi del trombossano A 2 - un induttore dell'aggregazione piastrinica e un vasocostrittore. La nomina dell'aspirina consente di ridurre la frequenza della morte cardiovascolare del 15% e la frequenza degli eventi cardiovascolari non fatali del 30%.

Le piastrine sono cellule non nucleari, quindi non hanno la capacità di sintetizzare le proteine. L'inibizione irreversibile della COX-1, l'impossibilità della sua risintesi dovuta all'assenza di un nucleo, così come solo il 10% di rinnovo giornaliero del pool piastrinico porta al fatto che il blocco della sintesi del trombossano sulla terapia con aspirina persiste per tutta la vita di piastrine (entro 7-10 giorni).

La ciclossigenasi ha due isoforme (COX-1 e COX-2), l'aspirina blocca entrambe le isoforme, tuttavia, la sua attività contro la COX-1 nelle piastrine è 50-100 volte superiore all'effetto sulla COX-2 nei monociti e in altre cellule infiammatorie.

Sono necessarie dosi significativamente più elevate di aspirina per produrre un effetto antinfiammatorio (COX-2 dipendente) piuttosto che per inibire la funzione piastrinica. Ciò è dovuto, da un lato, alla minore sensibilità della COX-2 all'aspirina e, dall'altro, all'effetto più breve dell'aspirina sulla COX-2 nei leucociti, dovuto alla possibilità di risintesi della COX-2 durante la vita dei leucociti nel flusso sanguigno.

L'inibizione della COX porta a una diminuzione della formazione di endoperossidi ciclici, da cui successivamente si forma non solo il trombossano, ma anche la prostaciclina, il più importante agente antipiastrinico e vasodilatatore. L'inibizione della formazione di prostacicline aumenta il rischio di trombosi. Il blocco del trombossano è mediato prevalentemente dall'effetto dell'aspirina sulla COX-1 nelle piastrine, mentre gli effetti dell'aspirina sulla formazione delle prostacicline sono mediati dalla COX-1 e dalla COX-2.

Piccole e anche medie dosi di aspirina, con un effetto sufficiente sulla formazione di trombossano, inibiscono minimamente la sintesi della prostaciclina, sia per la possibilità di risintesi di COX-1 nelle cellule endoteliali, sia per la minore sensibilità di COX-2 a aspirina.

Esistono prove che i farmaci inibitori della COX-2 aumentano il rischio di eventi vascolari di un fattore da due a tre e che i FANS tradizionali sono anche associati a un aumento del rischio di eventi vascolari, che è associato a una diminuzione della formazione di prostacicline.

L'aspirina viene rapidamente assorbita dallo stomaco e intestino tenue, il suo T 1/2 nel flusso sanguigno è di soli 15-20 minuti. La concentrazione di aspirina nel plasma raggiunge un picco dopo 30-40 minuti e la soppressione della funzione piastrinica dopo un'ora dall'ingestione. Ampiamente usato in l'anno scorso forme enteriche solubili di aspirina l'assorbimento è lento e il picco di concentrazione plasmatica si verifica solo dopo 3-4 ore.

L'aspirina riduce l'incidenza di infarto miocardico (IM) e/o morte in pazienti con angina stabile, angina instabile, IM con e senza onda Q, dopo interventi coronarici percutanei (PCI), dopo intervento di bypass coronarico (CABG), in pazienti con malattie cerebrovascolari e in soggetti con molteplici fattori di rischio per malattie cardiovascolari.

L'efficacia della combinazione di aspirina con altri agenti antipiastrinici è stata dimostrata:

1. Aspirina + dipiridamolo in pazienti con ictus ischemico aterotrombotico

2. Aspirina a basso dosaggio + eparina in donne in gravidanza con sindrome da anticorpi antifosfolipidi

3. Aspirina + clopidogrel - prevenzione della trombosi dello stent nei pazienti sottoposti a PCI, nonché nei pazienti con angina instabile e infarto del miocardio

4. Aspirina + warfarin prevenzione di TE e morte vascolare in pazienti con valvole cardiache protesiche meccaniche

L'aspirina aumenta leggermente il rischio di emorragia intracranica, ma prevale indubbiamente il suo effetto positivo sulla prevenzione dell'ictus ischemico (IS) nei pazienti ad alto rischio.

L'efficacia dell'aspirina nel trattamento e nella prevenzione delle malattie cardiovascolari è stata dimostrata per un'ampia gamma di dosi: da 30-50 mg a 1000-1500 mg e non vi è motivo di ritenere che l'effetto antitrombotico di piccole dosi (50-100 mg al giorno) è inferiore all'effetto di grandi dosi (650-1500 mg. mg/giorno). Quando si usano basse dosi, l'effetto dell'aspirina sulle piastrine è ottimale: con un blocco sufficiente della sintesi del trombossano, la sintesi della prostaciclina è minimamente inibita.Inoltre, quando si usano piccole dosi di aspirina, la formazione di prostaciclina e prostaglandina E 2 dello stomaco la mucosa è inibita in misura minore, il che può indebolire il suo effetto ulcerogeno locale.

Negli ultimi anni è stato identificato un fenomeno chiamato "resistenza all'aspirina", che implica l'assenza di una diminuzione della sintesi del trombossano durante la terapia con aspirina. Il significato clinico di questo fenomeno non è stato completamente studiato; attualmente non esiste un test standardizzato per l'identificazione di pazienti "resistenti all'aspirina", che potrebbe essere raccomandato per una pratica diffusa. L'aspirina deve essere prescritta tenendo conto delle indicazioni cliniche e delle controindicazioni.

Somministrare eparina (eparina non frazionata o a basso peso molecolare alla dose di trattamento) + warfarin 5 mg per 2 giorni
Misurare l'INR il terzo giorno
INR	Azione
< 1,8	Continuare l'eparina alla dose di trattamento. Aumentare la dose di warfarinan 1/2 compressa. Determinare l'INR dopo 1 giorno.
1,8-2,0	Continuare l'eparina a metà della dose curativa. Non modificare la dose di warfarin. Determina l'INR il giorno successivo.
2,0-3,0	Fermare l'eparina. Non modificare la dose di warfarin.

C'è un'opinione di esperti secondo cui quando si eseguono interventi chirurgici minori (rimozione dentale, dermatologica, della cataratta), l'AVK potrebbe non essere annullato per il periodo dell'intervento, ma ciò è possibile se si utilizza una spugna emostatica localmente e si garantisce un'emostasi adeguata. Tuttavia, a nostro avviso, è più sicuro interrompere il warfarin per 2-3 giorni e riprendere la terapia subito dopo la procedura.

In caso di intervento chirurgico o invasivo di emergenza in un paziente che assume una dose adeguata di AVK, si raccomanda di prescrivere la vitamina K 1 (2,5-5 mg) per via endovenosa o per os. Se è necessaria una diminuzione più rapida dell'INR, l'introduzione di plasma fresco congelato o concentrato di complesso protrombinico è indicata in combinazione con la somministrazione endovenosa di piccole dosi di vitamina K.

Letteratura

1. Linee guida ESC sulla prevenzione delle malattie cardiovascolari nella pratica clinica: sintesi esecutiva. Eur Cuore J 2007; 28:2375-2414.

2. Linee guida ESC per la diagnosi e il trattamento dell'insufficienza cardiaca acuta e cronica 2008. Eur Heart J 2008; 29:2388-2442.

3. Linee guida ESC per la diagnosi e il trattamento della sindrome coronarica acuta senza sopraslivellamento del tratto ST 2008. Eur Heart J 2007; 28:1598-1660.

4. Linee guida ESC per la gestione dell'ipertensione arteriosa 2008. Eur Heart J 2007; 28:1462-1536.

5. Terapia antitrombotica e trombolitica: linee guida per la pratica clinica basate sull'evidenza dell'American College of Chest Physicians (ottava edizione). Petto 2008; 133 (supplemento): 67S-887S.

Applicazioni .

Piano per l'esame obbligatorio del paziente prima della nomina del warfarin

Per verificare le controindicazioni e chiarire lo stato delle potenziali fonti di sanguinamento, si raccomanda di condurre un esame del paziente prima di prescrivere anticoagulanti.

1. Analisi del sangue generale(segni di anemia).
2. Chimica del sangue(enzimi epatici, proteine ​​totali, bilirubina, creatinina).
3. Coagulogramma (INR e protrombina).
4. Analisi delle feci per sangue occulto.
5. Analisi generale delle urine / analisi delle urine secondo Nechiporenko.
6. Esame ecografico dei reni.
7. Esame da un ginecologo.

Pianificare un ulteriore esame del paziente prima della nomina del warfarin (se indicato)

1. Esofagogastroduodenoscopia per pazienti con anamnesi ulcera peptica stomaco o duodeno/sangue occulto fecale positivo/dolore addominale.

2. Esame da parte di un oftalmologo per pazienti con ipertensione arteriosa elevata per escludere emorragie nel fondo.

3. Imaging a risonanza magnetica e/o computerizzata in pazienti che hanno avuto un ictus per escludere la natura emorragica dell'ictus.

Controindicazioni alla nomina di antagonisti della vitamina K.

Prima di prescrivere warfarin, è necessario valutare la presenza di controindicazioni.

Controindicazioni assolute alla nomina del warfarin sono un'allergia al farmaco, una storia di ictus emorragico, sanguinamento attivo, trombocitopenia (il numero di piastrine è inferiore a 100 mila in 1 mm 3).

Controindicazioni per warfarin

1. Intolleranza o allergia al farmaco

2. Disponibilità malattie e stati, potenzialmente sviluppo sanguinamento

aneurismi intracerebrali e malformazioni vascolari storia di ictus emorragico sanguinamento attivo di qualsiasi posizione recente infortunio o intervento chirurgico ulcera peptica dello stomaco o 12 p.k. nella fase acuta ipovitaminosi della vitamina K abuso di alcool ipertensione portale Con vene varicose esofago venoso, funzionalità renale compromessa (creatinina ematica > 200 mmol/l) funzionalità epatica anormale con aumento di oltre 3 volte del livello degli enzimi epatospecifici alto AG, resistente a trattamento farmacologico(livello PA³ 160/100mm Hg Arte.) trombocitopenia la necessità di un uso continuo di FANS neoplasie maligne gravi violazioni vanamnese del SNC demenza mancanza di controllo di laboratorio oltre il livello di manticoagulazione

Tutte le altre condizioni sono controindicazioni relative e la scelta viene effettuata sulla base di una valutazione individuale del rapporto tra beneficio e rischio di sanguinamento.

Prima di prescrivere warfarin, è necessario chiarire se il paziente aveva una storia di complicanze emorragiche, come sanguinamento dal tratto gastrointestinale, ematuria macroscopica, metrorragia nelle donne in menopausa. Il warfarin può essere prescritto dopo un esame appropriato che confermi che al momento non vi è alcun rischio di sanguinamento.

Dosaggio di warfarin

L'inizio della terapia con warfarin comporta la nomina di una dose di carico di 5-7,5 mg durante i primi due giorni con ulteriore titolazione della dose, concentrandosi sul livello raggiunto di INR. Dosi iniziali inferiori di warfarin (5 mg o meno) sono raccomandate nei pazienti di età superiore a 70 anni con basso peso corporeo, insufficienza cardiaca cronica o insufficienza renale e violazione originaria funzionalità epatica, co-somministrazione di amiodarone, nonché in pazienti recentemente sottoposti a intervento chirurgico.

Durante il periodo di assunzione di una singola dose di warfarin, il controllo dell'INR viene effettuato una volta ogni 2-3 giorni. P Se due valori INR consecutivi rientrano nell'intervallo target, la misurazione successiva deve essere eseguita dopo 1 settimana, quindi il livello INR viene misurato una volta al mese. Quando si modifica la dose di warfarin, così come in caso di prescrizione di farmaci che influenzano il metabolismo dell'AVK, è necessario controllare l'INR dopo 3-7 giorni. L'algoritmo per la selezione della dose di warfarin è presentato nella tabella Fino ai risultati degli studi randomizzati speciali attualmente in corso, l'uso di routine di un approccio farmacogenetico alla prescrizione di AVK non è raccomandato.

I primi due giorni - 2 compresse (5 mg) una volta la sera dopo cena
3 giorni	Determina l'INR al mattino.
	INR<1,5	Aumentare la dose giornaliera di ½ compressa. Determinare l'INR dopo 1-2 giorni.
	INR 1,5-2,0	Aumentare la dose giornaliera di ¼ di compressa. Determinare l'INR dopo 1-2 giorni.
	2,0-3,0 USD*	Lasciare invariata la dose giornaliera. Determinare l'INR dopo 1-2 giorni.
	3,0-4,0 INR	Ridurre la dose giornaliera di ¼ di compressa. Determinare l'INR dopo 1-2 giorni.
	INR > 4,0
4-5 giorni	Determina l'INR al mattino. Le azioni corrispondono all'algoritmo del 3° giorno. Se la selezione della dose richiede più di 5 giorni, ulteriore molteplicità di INR 1 volta in due giorni utilizzando l'algoritmo di 3 anni.

Nota: * L'intervallo terapeutico dell'INR quando si utilizza warfarin senza agenti antiaggreganti piastrinici è 2,0-3,0 per i pazienti con fibrillazione atriale di eziologia non valvolare, con impianto valvole artificiali cuori 2,5-3,5, se combinato con un agente antipiastrinico 2,0-3,0, se combinato con due agenti antipiastrinici 2,0-2,5.

La dose di warfarin durante la terapia può variare, a seconda dell'indicatore INR (la cui frequenza, in media, è 1 volta al mese) e di altri fattori ( malattie di accompagnamento, interazioni farmacologiche e così via).

Esistono medicinali e sostanze di origine vegetale che influenzano il metabolismo degli AVK. La preferenza dovrebbe essere data ai farmaci il cui effetto sull'effetto anticoagulante è insignificante L'uso di farmaci che influenzano il metabolismo del warfarin richiede un aggiustamento della dose di quest'ultimo e il controllo dell'INR dopo 3-5 giorni.

	Aumentare l'effetto di AVC	Ridurre l'effetto di VKA
Farmaci	Antibiotici penicilline Cefalosporine di 2-3a generazione monolattamici eritromicina tetraciclina metronidazolo Farmaci cardiaci amiodarone propafenone chinidina disopiramide Aspirina Antifiammatori non steroidei Steroide anabolizzante H2 bloccanti e inibitori della pompa protonica: cimetidina omeprazolo isoniazide Lovastatina Allopurinolo	Sedativi e anticonvulsivanti barbiturici carbamezepina Citostatici azatioprina ciclosporina Preparati gastroenterologici sucralfato antiacidi Farmaci antitubercolari: Rifampicina
prodotti alimentari	Ginko Biloba, aglio, angelica, estratto di papaia, vitamina E, artiglio del diavolo (compreso nell'integratore alimentare per il trattamento dell'artrite), salvia dal rizoma rosso (compreso negli Huato Bolus)	Prodotti contenenti un gran numero di vitamina K: fagiolini, spinaci, lattuga, avocado. Ginseng, Coenzima Q10
stati	Uso singolo di alcol Insufficienza epatica Scarsa digeribilità e aumento della perdita di proteine ​​nell'intestino Ipertiroidismo Stato febbrile Insufficienza renale*	Uso cronico di alcol Insufficienza renale **

Note: * - una diminuzione del livello di albuminplasma porta al fatto che più ¢ Più molecole di cumarina sono allo stato libero, il che aumenta la sensibilità agli AVK; ** - a causa di una diminuzione del tasso di legame delle cumarine all'albumina a causa di cambiamenti qualitativi in ​​\u200b\u200bquest'ultimo

Ci sono pazienti i cui valori INR variano significativamente da misurazione a misurazione. Per i pazienti che assumono warfarin da lungo tempo e che presentano fluttuazioni significative dell'INR che non possono essere spiegate da cause standard, gli esperti raccomandano l'uso di piccole dosi giornaliere di vitamina K (100-200 mcg), che possono aiutare a stabilizzare il livello dell'INR.

Complicanze emorragiche nel trattamento con antagonisti della vitamina K

Il principale pericolo della terapia VKA è la possibilità di sanguinamento di qualsiasi localizzazione. Reazioni allergiche molto rare (prurito, eruzione cutanea), disturbi gastrointestinali (nausea, vomito, dolore addominale), alopecia transitoria.

Il verificarsi di emorragie maggiori (ovvero, con conseguenti morte, disturbi cardiaci o respiratori, altre conseguenze irreversibili, che richiedono trattamento chirurgico o trasfusioni di sangue) richiede sempre ricovero urgente paziente per trovare la causa dell'emorragia e interromperla.La ripresa della terapia con AVK dopo un'emorragia maggiore è possibile solo se la causa dell'emorragia viene trovata ed eliminata. L'intervallo INR target nei pazienti che hanno avuto sanguinamento deve essere ridotto a 2,0-2,5.

L'emergere di piccoli complicanze emorragiche(qualsiasi emorragia interna o esterna che non ha richiesto il ricovero in ospedale, ulteriori esami e trattamenti richiede la sospensione temporanea dell'AVK fino all'arresto dell'emorragia, la ricerca della sua possibile causa e la correzione della dose di warfarin. In caso di recidiva di piccole emorragie, il livello target di INR dovrebbe essere ridotto a 2,0-2,5 .

Molto spesso, il sanguinamento si verifica nei tratti gastrointestinale e genito-urinario, pertanto, durante la saturazione dell'AVK, è necessario monitorare i test delle urine per escludere la microematuria ed esaminare le feci per il sangue occulto.

Nei pazienti con una storia di ulcere gastriche e duodenali che assumono VKA, è consigliabile condurre l'esofagogastroduodenoscopia (EGD) una volta all'anno e cicli di terapia antiulcera due volte l'anno. Se ci sono lamentele sospette di esacerbazione di ulcera peptica o gastrite, è consigliabile condurre un'endoscopia straordinaria.

La nomina di pazienti warfarin con ipertensione arteriosa è possibile solo dopo aver raggiunto un livello adeguato pressione sanguigna. Durante il periodo di destabilizzazione dell'ipertensione arteriosa, il warfarin deve essere sospeso e il trattamento ripreso solo dopo la correzione della terapia antipertensiva e la stabilizzazione della pressione arteriosa.

Il problema più comune nei pazienti ipertesi che assumono VKA è l'epistassi, che si verifica quando la pressione sanguigna aumenta. È necessario spiegare al paziente che si è sviluppato sangue dal naso può essere dovuto principalmente ad un aumento della pressione sanguigna. La rapida assunzione aggiuntiva di farmaci antipertensivi da parte dei pazienti spesso aiuta a fermare l'emorragia a casa.

È necessario informare il paziente che in caso di sanguinamento abbondante deve contattare urgentemente il medico. In caso di sanguinamento minore (sanguinamento delle gengive, sangue dal naso, lividi, colorazione scura delle urine, comparsa di una piccola quantità di sangue nelle feci durante i movimenti intestinali), è necessario informare il medico e saltare l'assunzione di warfarin sul Proprio.

La tattica di un medico con un aumento asintomatico dell'INR è determinata dal grado del suo aumento, dalla presenza di potenziali fonti di sanguinamento e dalla necessità di interventi invasivi nel prossimo futuro e, in conformità con le ultime raccomandazioni, prevede il abolizione degli anticoagulanti, somministrazione orale di fitomenadione (vitamina K 1), somministrazione endovenosa di concentrato di complesso protrombinico, fattore VII ricombinante, plasma fresco congelato. (Vedi la tabella). Purtroppo nel nostro Paese, dallo schema proposto, è possibile effettuare solo l'abolizione degli antagonisti della vitamina K e l'introduzione del plasma fresco congelato. Il concentrato del complesso protrombinico e la forma oralevitamina K 1 (alla dose di 1-2 mg), la cui nomina consente di ridurre l'INR entro un giorno, non sono registrati in Russia e non sono disponibili sul mercato farmaceutico nazionale.

Il farmaco Vikasol disponibile in Russia non è un analogo della forma orale della vitamina K 1. Vikasol promuove de novo la sintesi dei fattori della coagulazione dipendenti dalla vitamina K influenzando i processi di carbossilazione, quindi l'effetto dopo l'assunzione arriva lentamente ed è inutile per il rapido recupero dei fattori della coagulazione dipendenti dalla vitamina K. Il farmaco domestico fitomenadione in capsule da 0,1 g, contenente una soluzione oleosa al 10% di vitamina K 1, a disposizione dei medici, non può essere utilizzato per ridurre il livello di INR, poiché una dose di vitamina K pari a 10 mg provoca resistenza al azione di VKA entro 7-10 giorni.

Il rischio di sanguinamento aumenta durante qualsiasi intervento invasivo: oftalmologia dentale, procedure urologiche, fibroscopia con biopsia, qualsiasi operazione, angiografia, iniezioni intramuscolari.

L'esecuzione di eventuali interventi invasivi sullo sfondo della terapia con warfarin in corso contribuisce ad aumentare il rischio di sanguinamento perioperatorio. Un'alternativa al warfarin durante la preparazione e la condotta Intervento chirurgicoè l'eparina, sia non frazionata che a basso peso molecolare.

<5,0

Non grande

¯ un'altra dose o salti

INR aggiuntivo

con un piccolo ­ INR, soprattutto se c'è un motivo, non cambiare nulla, INR aggiuntivo

>5.0 ma<9,0

Non grande

saltare 1-2 appuntamenti

partecipare INR

>5.0 ma<9,0

Non grande

Se c'è un alto rischio di sanguinamento

saltare un altro appuntamento

vitamina K (1-2,5 mg per os)

partecipare INR

continuare la terapia all'INR terapeutico a una dose aggiustata

>5.0 ma<9,0

Non grande

Se necessario o. veloce¯ INR (intervento chirurgico extra)

vitamina K fino a 5 mg per os

L'INR dovrebbe normalizzarsi entro 24 ore

se l'INR non è diminuito, allora 1-2 mg di vitamina K per os

>9,0

Non grande

interrompere la terapia con warfarin

vitamina K (2,5-5,0 mg per sistema operativo)

L'INR dovrebbe diminuire entro 24-48 ore (1B)

per partecipare INR, se necessario. Vit.K, riprendere la terapia a dose aggiustata al raggiungimento dei valori terapeutici di INR

>5,0

si grande

Interrompere il trattamento con warfarin

vitamina K 10 mgv/v lentamente + a seconda dell'urgenza della situazione: FFP, PC concentrato, recomb.f VIIa,. Ripetere la vit.K ogni 12 ore per la stabilità dell'INR

> livello terapeutico

Sì in pericolo di vita

Interrompere il trattamento con warfarin

vitamina K 10 mgv/v slow + FFP, PC concentrato, recomb.f VII bis , a seconda dell'urgenza della situazione.Ripetere se necessario

>5.0 ma<9,0

Non grande

Se si decide di somministrare vitamina K, allora è meglio per os che s / c

1. Meccanismo d'azione: acenocumarolo, fenindione (utilizzato raramente a causa del frequente verificarsi di reazioni di ipersensibilità) e warfarin inibiscono la modificazione post-traduzionale dei fattori della coagulazione II, VII, IX e X, nonché della proteina C e della proteina S, necessarie per la loro attivazione. L'effetto anticoagulante compare dopo 3-5 giorni; dipende dalla dose, oltre che da fattori genetici, dieta, farmaci assunti contemporaneamente → e malattie concomitanti (l'effetto è potenziato durante terapia antibiotica prolungata, diarrea o uso di paraffina liquida, a seguito di una diminuzione della fonte endogena di vit.K).

Tabella 2.34-4. Interazioni clinicamente significative con antagonisti della vitamina K (acenocumarolo, warfarin)

Gruppo di medicinali/sostanze	Influenza sull'effetto anticoagulante di VKA
	guadagno	indebolimento
farmaci che agiscono sui microrganismi	A: ciprofloxacina, eritromicina, fluconazolo, isoniazide (600 mg/die), cotrimoxazolo, metronidazolo, miconazolo, voriconazolo B: amoxacillina con acido clavulanico, azitromicina, itraconazolo, ketoconazolo, claritromicina, levofloxacina, ritonavir, tetraciclina	A: griseofulvina, nafcillina, ribavirina, rifampicina B: dicloxacillina, ritonavir
farmaci che agiscono sul sistema cardiovascolare	A: amiodarone, diltiazem, fenofibrato, clofibrato, propafenone, propranololo, sulfinpirazoneb B: chinidina, fluvastatina, acido acetilsalicilico, ropinirolo, simvastatina	R: colestiramina B: bosentan, spironolattone
antidolorifici, farmaci antinfiammatori e immunomodulatori	A: fenilbutazone B: interferone, acido acetilsalicilico, paracetamolo, tramadolo	R: mesalazina B: azatioprina
farmaci che agiscono sul sistema nervoso centrale	A: alcol (per malattia epatica associata), citalopram, entacapone, sertralina B: disulfiram, cloralio idrato, fluvoxamina, fenitoina, antidepressivi triciclici (amitriptilina, clomipramina), benzodiazepine	A: barbiturici, carbamazepina B: clordiazepossido
farmaci che agiscono nel tratto gastrointestinale e cibo	A: cimetidina, mango, olio di pesce, omeprazolo B: succo di pompelmo, procinetici (soprattutto cisapride)	R: avocado (in grandi quantità), alimenti ricchi di vitamina K1g, nutrizione enterale B: latte di soia, sucralfato
altri medicinali	A: steroidi anabolizzanti, zileuton, zafirlukast B: fluorouracile, gemcitabina, levamisolo con fluorouracile, paclitaxel, tamoxifene, tolterodina, tiamazolo, L-tiroxina	A: mercaptopurina B: raloxifene, integratori alimentari multivitaminici, vaccino antinfluenzale, agenti chelanti
un gel per cavità orale e palle vaginali b prima si rafforza, poi si indebolisce c si riferisce al warfarin g ad es. spinaci, diversi tipi di cavolo (cinese, sarepta, frondoso, riccio e crauti), foglie di barbabietola, cavoletti di Bruxelles, broccoli, tarassaco (foglie), diversi tipi di lattuga, prezzemolo, asparagi, cipolla (fumo e scalogno), cicoria. I cibi surgelati di solito contengono più vitamina K dei cibi freschi. La tabella contiene alimenti che contengono ≥80 mcg di vitamina K1 in 1 bicchiere (≈250 ml) (il fabbisogno giornaliero è di 80-120 mcg). A - la relazione causale è molto plausibile, B - la relazione causale è plausibile secondo i dati: Arco. Stagista. Med., 2005; 165:1095–11 06, modificato

2. Acenocumarolocontro warfarin: le differenze più importanti sono il tempo per raggiungere la concentrazione massima nel sangue (2-3 ore contro 1,5 ore) e l'emivita (8-10 ore contro 36-42 ore). In caso di intolleranza (ad esempio, con una reazione allergica) o difficoltà nel raggiungere valori INR stabili, l'acenocumarolo può essere sostituito con warfarin (i dosaggi di warfarin sono generalmente 1,5-2 volte superiori all'acenocumarolo). L'uso di acenocumarolo è associato a un aumento di 2 volte del rischio di anticoagulazione instabile rispetto al warfarin.

CONTROINDICAZIONI

Come per le eparine (ad eccezione di HIT e insufficienza renale), così come nel primo trimestre di gravidanza e nelle ultime 2-4 settimane prima del parto. Puoi allattare mentre sei sotto VKA. Le donne in gravidanza con valvola cardiaca meccanica impiantata devono essere indirizzate a centri specializzati.

MONITORAGGIO

È necessario determinare il tempo di protrombina (PT), che è espresso come rapporto internazionale normalizzato (INR).

PRINCIPI GENERALI DI APPLICAZIONE

Inizio del trattamento

1. Se è necessario un rapido effetto anticoagulante (ad esempio, trombosi acuta della vena cava inferiore/EP) → utilizzare AVK con eparina o fondaparinux. In altre situazioni (ad es. fibrillazione atriale non complicata), viene avviato solo l'AVK.

2. Durante i primi 2 giorni - acenocumarolo 6 mg e 4 mg, warfarin 10 mg e 5 mg (non devono essere utilizzate dosi di carico più elevate); il 3° giorno è necessario determinare l'INR e aggiustare la dose in base al risultato. Anziani, sottopeso, comorbidità gravi (ad es. insufficienza cardiaca) o assunzione di più farmaci (rischio di interazioni farmacologiche) → Iniziare con acenocumarolo 4 mg o warfarin 5 mg. Se assunti contemporaneamente a eparina/fondaparinux, questi farmaci possono essere interrotti se l'INR viene mantenuto ai valori target per 2 giorni consecutivi.

Facendo pazienti che assumono AVK da lungo tempo

1. Educazione del paziente → , misurazioni sistematiche dell'INR, visite di follow-up regolari e corretta comunicazione al paziente delle misurazioni dell'INR e delle relative decisioni sulla selezione della dose di AVK.

2. I pazienti addestrati possono determinare autonomamente l'INR utilizzando dispositivi speciali (ad es. CoaguChek, INRatio2) e selezionare la dose di AVK. Sono disponibili anche programmi informatici per facilitare la selezione della dose appropriata di farmaci (ad es. http://www.globalrph.com/warfarin_nomograms.htm). La fattibilità dell'utilizzo di tale dispositivo dovrebbe essere valutata principalmente nei pazienti con un elevato rischio tromboembolico, che, a causa di disabilità, grande distanza dalla clinica o altri motivi (ad esempio, tipo di attività), hanno maggiori probabilità di interrompere l'assunzione di VKA, così come nei pazienti con indicazioni per la terapia anticoagulante per tutta la vita.

3. I pazienti a lungo termine che assumono VKA dovrebbero consumare una quantità relativamente costante di vit. K1 → .

4. Nei pazienti che assumono dosi costanti di AVK, la determinazione dell'INR deve essere effettuata almeno ogni 4 settimane. (quando si assume VKA per VTE, è consentito ogni 8 settimane), più spesso (ogni 1-2 settimane) - con fluttuazioni e oltre i limiti terapeutici dell'INR, nonché se assunto contemporaneamente ad agenti antipiastrinici o in caso di insufficienza cardiaca (II -III FC della NYHA). Con la somministrazione simultanea, a lungo termine (più di 5-7 giorni), di altri farmaci che interagiscono con AVK (in particolare antibiotici) → è necessario controllare l'INR.

5. Se un paziente con valori INR precedenti stabili ha un risultato ≤0,5 al di sotto o al di sopra dei valori target → continuare il trattamento con AVK alla dose precedente e rideterminare l'INR dopo 1-2 settimane.

Tattiche a bassi valori di INR

1. È possibile aumentare la dose del 5-20%, prendendo come base la dose totale assunta durante la settimana.

2. Un metodo alternativo consiste nel determinare più frequentemente l'INR, aspettandosi che i suoi valori tornino al target senza modificare la dose del farmaco.

3. Dovrebbe essere assicurato che il paziente aderisca alle raccomandazioni dietetiche (principalmente una dieta equilibrata); limitare il consumo di verdure verdi contenenti molta vitamina K contribuisce ad un aumento dell'INR in media dello 0,5. In pratica, durante il trattamento con rifampicina si osserva una diminuzione significativa dell'INR.

4. Si sconsiglia di aggiungere regolarmente eparina a un paziente con un INR stabile in passato, in cui il risultato di un'analisi era al di sotto dei limiti terapeutici; in tali casi è necessario il controllo dell'INR dopo 7 giorni.

Tattiche ad alti valori di INR

Tabella 2.34-6. Tattiche di azione ad alti tassi di INR

Situazione clinica	Azioni
4,5 <МНО <6,0 без кровотечения	Fino a quando l'INR non scende a 2,0-3,0 a 2) non prescrivere regolarmente la vitamina K1
INR 6,0-10,0 senza sanguinamento	2) puoi prescrivere 2,5-5 mg di vitamina K1 p / o
INR >10 senza sanguinamento	1) dovrebbe astenersi dall'assumere VKA 2) prescrivere p/o 2,5-5 mg di vitamina K1
grave sanguinamento associato ad AVK	1) dovrebbe astenersi dall'assumere VKA 2) neutralizzare immediatamente l'effetto anticoagulante, preferibilmente somministrando concentrato di fattore di protrombina (PCC)g piuttosto che plasma fresco congelato 3) in caso di sanguinamento potenzialmente letale, e in assenza di altri mezzi più efficaci, deve essere somministrato il fattore VIIa ricombinante 4) somministrare inoltre 5-10 mg di vitamina K1 come infusione endovenosa lenta
a Di solito è sufficiente una pausa dal trattamento di 1-2 giorni. b L'uso di una dose elevata di vitamina K1 può determinare una resistenza agli AVK della durata di ≈7 giorni. c Alcuni esperti (tra cui ACCP [AKKF]) non raccomandano la somministrazione di routine della vitamina K1. d A INR >6,0, la somministrazione di concentrato di fattore di protrombina a una dose di 50 UI/kg di peso corporeo di solito normalizza l'INR entro 10-15 minuti; tale trattamento è particolarmente necessario per sanguinamento intracranico o altro sanguinamento potenzialmente letale. e La dose ottimale di plasma fresco congelato non è stata determinata, di solito vengono trasfusi 10-15 mL/kg di peso corporeo (1 unità equivale a ≈200 mL). Il tempo per la normalizzazione dell'INR è significativamente più lungo rispetto a dopo l'introduzione del CPC. VKA - antagonista della vitamina K (acenocumarolo, warfarin) come raccomandato da ACCP [ACCF]

Tattiche con l'uso simultaneo di VKA e agenti antipiastrinici

1. Durata del trattamento con agenti antipiastrinici dopo posizionamento di stent in pazienti con fibrillazione atriale che richiedono terapia anticoagulante a lungo termine (→). Le linee guida ESC (2016) raccomandano NOAC o VKA in triplice terapia con ASA e un inibitore P2Y12 per un mese ad alto rischio emorragico; ed entro 6 mesi, con un basso rischio di sanguinamento. Quindi continuare la terapia anticoagulante, incluso clopidogrel o ASA (attualmente prasugrel o ticagrelor non possono essere co-somministrati con un anticoagulante) fino a 12 mesi. Nei pazienti che richiedono un trattamento anticoagulante a lungo termine, si raccomanda l'impianto di stent medicati. Secondo le linee guida EHRA (2018) per l'uso dei NAO nei pazienti con FA sottoposti a PCI, dabigatran 150 mg due volte al giorno in duplice terapia (con un inibitore P2Y12) sembra essere la scelta preferita rispetto alla tripla terapia nella maggior parte dei pazienti, mentre la doppia terapia con dabigatran 110 mg o rivaroxaban 15 mg (10 mg nei pazienti con funzionalità renale compromessa) sembra essere una possibile alternativa per i pazienti ad alto rischio di sanguinamento.

Tabella 2.34-7. Raccomandazioni per il trattamento anticoagulante dopo stent coronarico in pazienti con fibrillazione atriale a rischio moderato o elevato di complicanze tromboemboliche (che richiedono anticoagulanti orali)

Situazione clinica	Stent impiantato
basso rischio di sanguinamento
intervento programmato
sindrome coronarica acuta		6 mesi: tripla terapia - OAKg,d + ASA 75-100 mg/die + clopidogrel 75 mg/die + gastroprotezione
		quindi fino a 12 mesi: OAKg + 1 farmaco antipiastrinico (ASA 75-100 mg/die o clopidogrel 75 mg/die)
		uso a lungo termine: OAKg in monoterapia, ad es
alto rischio di sanguinamento
intervento programmato	BMS/DES nuova generazione	1 mese: tripla terapiac - OAKg, d + ASA 75–100 mg/die + clopidogrel 75 mg/die + gastroprotezione
		quindi fino a 6 mesi: OAKg + 1 farmaco antipiastrinico (ASA 75-100 mg/die o clopidogrel 75 mg/die)
		uso a lungo termine: OAKg in monoterapia, ad es
sindrome coronarica acuta	BMS/DES nuova generazione	1 mese: tripla terapia - OAKg,d + ASA 75-100 mg/die + clopidogrel 75 mg/die + gastroprotezione
		quindi fino a 12 mesi: OAKg + 1 farmaco antipiastrinico (ASA 75-100 mg/die o clopidogrel 75 mg/die)
		uso a lungo termine: OAKg in monoterapia, ad es
e rispetto al rischio di sindrome coronarica acuta o trombosi dello stent b Il DES di nuova generazione (con everolimus o zotarolimus) è preferito al BMS (per il basso rischio di sanguinamento). a Considerare la duplice terapia (OAC + ASA o clopidogrel). Nei pazienti dopo ACS, soprattutto se non è stato eseguito l'impianto di stent. g NOAC o AVK e I NAO dovrebbero essere usati a dosi più basse: dabigatran 110 mg due volte al giorno, rivaroxaban 20 mg una volta al giorno o 15 mg una volta al giorno (se la clearance della creatinina è 30-49 ml/min), apixaban 5 mg due volte al giorno o 2,5 mg 2 volte al giorno giorno (se sono soddisfatti ≥2 dei seguenti criteri: età ≥80 anni, peso corporeo ≤60 kg, concentrazione di creatinina sierica ≥1,5 mg/dL (133 µmol/L), specialmente nei pazienti ad alto rischio di sanguinamento. e inibitore della pompa protonica g In pazienti ad alto rischio di eventi coronarici (fattori associati ad un alto rischio di eventi ischemici ricorrenti in pazienti sottoposti a PCI complesso: precedente trombosi dello stent nonostante un'adeguata terapia antipiastrinica, impianto di stent nell'ultima arteria coronarica pervia, malattia multivasale, specialmente in pazienti con diabete diabete, CKD (cioè clearance della creatinina<60 мл/мин), имплантация ≥3-х стентов, инвазивное лечение ≥3-х стенозов, импл антация 2-х стентов в области ответвления артерии, общая длина стента >60 mm, trattamento dell'occlusione totale cronica) può essere presa in considerazione la duplice terapia (OAC + ASA o clopidogrel). ASA - acido acetilsalicilico, BMS - stent metallico nudo, OAC - anticoagulante orale, DES - stent a rilascio di farmaco, NOAC - nuovi anticoagulanti orali non antagonisti della vitamina K, VKA - antagonista della vitamina K

2. Fattori che aumentano il rischio di sanguinamento durante l'assunzione di VKA e agenti antipiastrinici:

1) età >75 anni;

2) femmina;

3) malattia renale cronica (clearance della creatinina<30 мл/мин);

4) grave sanguinamento nella storia;

5) uso di inibitori della glicoproteina IIb/IIIa durante l'intervento chirurgico;

6) alto INR.

3. Quando si esegue l'angiografia coronarica, si raccomanda l'accesso attraverso l'arteria radiale.

Tattiche quando si cambia anticoagulante orale

1. Per i pazienti che assumono AVK, rivaroxaban può essere somministrato con un INR ≤3,0 e apixaban con un INR ≤2,0.

2. Il passaggio da dabigatran, rivaroxaban o apixaban ad AVK richiede una combinazione iniziale di due farmaci (AVK e NOAC) per 3-5 giorni fino a un INR >2,0 (misurato prima della dose successiva di AVK).

Principi della sospensione degli AVK prima degli interventi invasivi

1. La decisione di interrompere l'assunzione di AVK viene presa dal medico (il più delle volte il chirurgo o l'anestesista) insieme al paziente dopo una valutazione di:

1) rischio di complicanze tromboemboliche associate all'interruzione dell'assunzione di AVK→ :

Tabella 2.34-8. Stratificazione del rischio di complicanze tromboemboliche venose o arteriose in pazienti che assumono AVK su base regolare

Indicazioni per la nomina di VKA	Rischio stimato di episodio tromboembolico
	corto	media	alto
valvola cardiaca meccanica	protesi valvolare aortica meccanica bicuspide senza ulteriori fattori di rischio di ictus	protesi meccanica della valvola aortica bicuspide e 1 dei seguenti fattori di rischio: fibrillazione atriale, precedente ictus o ischemia cerebrale transitoria, ipertensione arteriosa, diabete mellito, insufficienza cardiaca congestizia, età >75 anni	protesi meccanica valvola mitrale; protesi meccanica vecchio stile della valvola aortica (palla, disco rotante); ictus o ischemia cerebrale transitoria negli ultimi 6 mesi.
fibrillazione atriale	0 punti sulla scala CHA2 DS2 -VASc senza storia di ictus o ischemia cerebrale transitoria	1 punto sulla scala CHA2 DS2 -VASc	≥2 punti sulla scala CHA2 DS2 -VASc; trasferito negli ultimi 3 mesi. ictus o ischemia transitoria del cervello; cardiopatia reumatica
	trasferito singolo episodio di TEV >12 mesi. fa, attualmente non ci sono altri fattori di rischio per TEV	episodio di TEV negli ultimi 3-12 mesi. o TEV ricorrente; forme più favorevoli di trombofilia (es. mutazione eterozigote G20210A del gene della protrombina o del fattore V Leiden); tumore maligno (trattamento negli ultimi 6 mesi o fase di cure palliative)	episodio di TEV negli ultimi 3 mesi; grave trombofilia (per es. carenza di antitrombina, proteina C o S, sindrome antifosfolipidica o una combinazione di più violazioni)
Scala CHA2 DS2 -VASc - 1 punto per scompenso cardiaco, ipertensione arteriosa, età 65-74 anni, diabete mellito, malattie vascolari, donna; 2 punti per precedente ictus o attacco ischemico transitorio (TIA), età >75 anni

a) basso rischio → LMWH s/c può essere utilizzato a dose profilattica;

b) rischio moderato → LMWH s/c è usato possibilmente a una dose terapeutica (preferita). UFH in / in o LMWH s / c in una dose profilattica;

c) ad alto rischio → LMWH s/c è usato possibilmente a una dose terapeutica (preferita). UFH i/v;

2) rischio di sanguinamento associato alla chirurgia

a) alto rischio - chirurgia vascolare maggiore, chirurgia ortopedica maggiore, chirurgia d'organo cavità addominale O Petto(inclusa cardiochirurgia), operazioni neurochirurgiche, prostatectomia, operazioni su vescia, polipectomia, IVR/impianto di defibrillatore cardioverter, biopsia di tessuto non comprimibile (ad es. fegato, prostata, bronchi, reni, Midollo osseo), puntura di un'arteria incomprimibile → di norma, è necessario interrompere il trattamento anticoagulante;

b) a basso rischio - es. operazioni nella cavità orale (incl. estrazione di 1-2 denti), puntura articolare, piccoli interventi chirurgici cutanei (ad es. rimozione di un neo), ernioplastica, angiografia coronarica, endoscopia diagnostica (inclusa biopsia), trattamento chirurgico cataratta, ablazione percutanea → l'interruzione del trattamento anticoagulante il più delle volte non è necessaria. Dopo l'estrazione del dente, si consiglia di sciacquare la bocca con acido tranexanoico e applicare del ghiaccio sulla guancia per 30 minuti dopo l'operazione; la sutura dopo l'estrazione del dente non riduce il rischio di sanguinamento.

2. Interruzione temporanea nell'assunzione di AVK:

1) l'acenocumarolo viene annullato 2-3 giorni prima dell'operazione e il warfarin 5 giorni prima dell'operazione, il che consente di riportare l'INR a livelli normali;

2) se VKA viene cancellato, ma l'INR per 1-2 giorni prima dell'operazione è ≥1,5 → puoi prescrivere po 1-2 mg Vit. K1;

3) prima operazione di emergenza se è necessario neutralizzare rapidamente l'effetto anticoagulante dell'AVK → è necessario prescrivere 2,5-5 mg di vit. K1 p / o o in / in. Se è necessario neutralizzare immediatamente l'effetto anticoagulante → inserire il concentrato di fattori del complesso protrombinico; la trasfusione di plasma fresco congelato richiede più tempo.

3. Uso di eparina durante un'interruzione dell'AVK (la cosiddetta terapia transitoria):

1) pazienti che ricevono LMWH s/c a una dose terapeutica → l'ultima iniezione di LMWH viene eseguita 24 ore prima dell'intervento chirurgico a una dose che è circa la metà della dose giornaliera di LMWH;

2) i pazienti che ricevono ENF EV → devono interrompere la somministrazione ≈4 ore prima dell'intervento.

Sempre più spesso vengono utilizzate dosi medie di LMWH invece di dosi terapeutiche nella terapia di transizione. Attualmente, l'opinione prevalente è che, a causa dell'elevato rischio di sanguinamento perioperatorio, l'uso della terapia di transizione dovrebbe essere limitato solo per i pazienti con un rischio tromboembolico estremamente elevato, cioè se è presente ≥ 1 dei seguenti criteri:

1) una storia di complicanze tromboemboliche dopo l'interruzione della terapia anticoagulante o durante un'adeguata terapia anticoagulante;

2) TEV negli ultimi 3 mesi;

3) trombofilia - sindrome antifosfolipidica, carenza di antitrombina, carenza di proteina C, carenza di proteina S;

4) ictus ischemico o TIA negli ultimi 3 mesi;

5) fresco (<1 мес.) внутрисердечный тромб;

6) una protesi meccanica della valvola mitrale o valvola aortica del vecchio tipo (palla, disco inclinato).

4. Rinnovotrattamento anticoagulante dopo intervento chirurgico:

1) pazienti dopo interventi invasivi minori che ricevono LMWH s/c a una dose terapeutica durante un'interruzione nell'assunzione di AVK → è possibile riprendere l'introduzione di LMWH ≈24 ore dopo l'intervento chirurgico con un'emostasi appropriata;

2) pazienti dopo interventi invasivi maggiori o operazioni associate ad alto rischio di sanguinamento, che ricevono LMWH SC o ENF IV a dosi terapeutiche durante una pausa nell'assunzione di AVK → è necessario inserire EBPM SC o ENF IV a una dose terapeutica 48-72 ore dopo l'intervento chirurgico con emostasi appropriata; un metodo alternativo è l'uso di LMWH s / c o UFH / in una dose profilattica; è anche accettabile non prescrivere l'eparina subito dopo l'operazione;

3) Il trattamento con VKA può essere ripreso 12-24 ore dopo l'intervento (es. la sera dello stesso giorno o la mattina del giorno successivo) con opportuna emostasi. Il riavvio degli AVK può essere ritardato se le condizioni cliniche del paziente lo richiedono.

Gravidanza nelle donne che assumono costantemente anticoagulanti.

1. Per le donne che assumono VKA cronicamente e pianificano una gravidanza, si raccomanda, come opzione comoda e sicura (basata sul presupposto che VKA possa essere tranquillamente utilizzato durante le prime 4-6 settimane di gravidanza), di ripetere regolarmente il test di gravidanza e, in caso di gravidanza, sostituzione di AVK con LMWH o ENF.

2. Metodo alternativo: cambiare VKA in LMWH prima di provare a concepire.

3. Per le donne che assumono VKA cronicamente in connessione con una valvola cardiaca meccanica impiantata, le raccomandazioni dell'ACCF suggeriscono di sostituire l'AVK con EBPM a dosi terapeutiche (controllate dall'attività anti-Xa) o ENF per l'intera durata della gravidanza, o l'uso di EBPM o ENF durante il prime 13 settimane gravidanza e successivamente sostituire con VKA fino a ≈36 settimane. gravidanza non complicata. Allo stesso tempo, secondo le raccomandazioni dell'ESC, è preferibile continuare il trattamento con AVK per tutta la gravidanza a causa della minore efficacia di LMWH rispetto ad AVK nella prevenzione della trombosi valvolare protesica.

COMPLICAZIONI

1. Complicanze emorragiche: tattica → .

2. Teratogenicità: l'acenocumarolo e il warfarin attraversano la placenta e, interrompendo la γ-carbossilazione delle proteine, possono causare condrodisplasia puntata e sottosviluppo nasale nei bambini le cui madri hanno assunto VKA dalla 6a alla 12a settimana di gravidanza. Ci sono anche casi di malformazioni del sistema nervoso nei bambini le cui madri hanno assunto VKA nel primo e nel secondo trimestre di gravidanza. Allo stesso tempo, le raccomandazioni ESC (2016) consentono di assumere VKA in momenti diversi dal primo trimestre di gravidanza e nelle ultime 2-4 settimane prima del parto.

3. Necrosi cutanea: rara (principalmente in individui con carenza di proteina C o proteina S), più spesso sul tronco nelle donne, tra il 3° e l'8° giorno di assunzione di AVK. La causa è la trombosi dei capillari e delle venule del tessuto adiposo sottocutaneo. Quando compare →, VKA deve essere sostituito con eparina per diversi giorni o settimane; se è necessaria una terapia anticoagulante a lungo termine, è necessario riprendere l'assunzione di AVK, iniziando con una dose bassa e aumentandola gradualmente. Nei casi più gravi, ai pazienti con carenza di proteina C deve essere somministrato concentrato di proteina C. È stato riportato anche un uso sicuro di dabigatran in pazienti con necrosi cutanea associata a carenza di proteina C.

4. reazioni allergiche: più spesso orticaria.

5. Danni fegato: in ≈1% dei pazienti, principalmente con un decorso latente di malattia epatica, per esempio. epatite virale cronica; un aumento dell'attività delle aminotransferasi nel plasma ha un carattere transitorio e la normalizzazione degli indicatori avviene entro 2 settimane. dopo la cessazione del trattamento con VKA.

6. Nefropatia da Warfarin:→ .

7. Perdita di capelli.

Questa sezione del sito contiene informazioni sui farmaci del gruppo - B01AA Antagonisti della vitamina K. Ogni farmaco è descritto in dettaglio dagli specialisti del portale EUROLAB.

La classificazione anatomica, terapeutica e chimica (ATC) è un sistema internazionale di classificazione dei farmaci. Il nome latino è Anatomico Terapeutico Chimico (ATC). Sulla base di questo sistema, tutti i farmaci sono suddivisi in gruppi in base al loro principale utilizzo terapeutico. La classificazione ATC ha una chiara struttura gerarchica, che rende più facile trovare i farmaci giusti.

Ogni farmaco ha la sua azione farmacologica. La corretta identificazione dei farmaci giusti è un passo fondamentale per il successo del trattamento delle malattie. Per evitare conseguenze indesiderabili, prima di utilizzare determinati farmaci, consultare il proprio medico e leggere le istruzioni per l'uso. Prestare particolare attenzione alle interazioni con altri farmaci, nonché alle condizioni d'uso durante la gravidanza.

ATX B01AA Antagonisti della vitamina K:

Medicinali del gruppo: antagonisti della vitamina K

• Acenocumarolo (compresse orali)
• Varfarex (compresse orali)

• Warfarin Nycomed (compresse orali)
• Marevan (compresse orali)

• Syncumar (compresse)
• Fenilin (compresse orali)

Se sei interessato ad altri medicinali e preparati, loro descrizioni e istruzioni per l'uso, sinonimi e analoghi, informazioni sulla composizione e forma di rilascio, indicazioni per l'uso ed effetti collaterali, metodi di applicazione, dosaggi e controindicazioni, note sul trattamento di bambini con medicine, neonati e donne incinte, prezzo e recensioni di medicinali, o se hai altre domande e suggerimenti - scrivici, cercheremo sicuramente di aiutarti.

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Gruppo farmacologico - Anticoagulanti

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Descrizione

Gli anticoagulanti inibiscono principalmente la comparsa di filamenti di fibrina; prevengono la trombosi, contribuiscono alla cessazione della crescita di coaguli di sangue già esistenti, potenziano l'effetto degli enzimi fibrinolitici endogeni sui coaguli di sangue.

Gli anticoagulanti sono divisi in 2 gruppi: a) anticoagulanti diretti - azione rapida (eparina sodica, nadroparina calcica, enoxaparina sodica, ecc.), efficaci in vitro E in vivo; b) anticoagulanti indiretti (antagonisti della vitamina K) - a lunga durata d'azione (warfarin, fenindione, acenocumarolo, ecc.), agiscono solo in vivo e dopo il periodo di latenza.

L'effetto anticoagulante dell'eparina è associato ad un effetto diretto sul sistema di coagulazione del sangue dovuto alla formazione di complessi con molti fattori di emocoagulazione e si manifesta nell'inibizione delle fasi I, II e III della coagulazione. L'eparina stessa viene attivata solo in presenza di antitrombina III.

Anticoagulanti di azione indiretta - derivati ​​​​dell'ossicumarina, indandione, inibiscono in modo competitivo la vitamina K reduttasi, che inibisce l'attivazione di quest'ultima nel corpo e interrompe la sintesi dei fattori di emostasi plasmatica dipendenti dalla vitamina K - II, VII, IX, X.

Preparativi

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Antagonisti della vitamina K

Il warfarin appartiene agli antagonisti della vitamina K (VKA), chiamati anche anticoagulanti indiretti. Sono noti due gruppi di VKA: i derivati ​​dell'indandione (che includono la fenilina) e la cumarina. I derivati ​​​​della cumarina includono acenocumarol (Sinkumar) e warfarin (Warfarin Nycomed, Varfarex Grindeks, Marevan Orion) registrati nel nostro paese.

Il warfarin è una miscela racemica di due enantiomeri: (S)- e (R)-warfarin. L'effetto clinico del warfarin dipende maggiormente dal (S)-warfarin, che è 3-5 volte più attivo farmacologicamente del (R)-warfarin. (S) - il warfarin viene metabolizzato attraverso l'isoenzima del citocromo P-450 2C9 (CYP2C9), R-warfarin - attraverso CYP3A4, CYP1A1, CYP1A2. Pertanto, il CYP2C9 può essere considerato l'enzima chiave della biotrasformazione del warfarin. La molecola bersaglio dell'AVK è la subunità 1 del complesso della vitamina K epossido reduttasi (vitamina K epossido reduttasi, VKORC1). Con l'aiuto della vitamina K-epossido reduttasi, la vitamina K-epossido viene convertita nella sua forma attiva (vitamina K-idrochinone), che è un cofattore per la reazione di carbossilazione necessaria per la sintesi di fattori di coagulazione completi dipendenti dalla vitamina K.

Dopo somministrazione orale, i derivati ​​cumarinici vengono assorbiti nello stomaco e nel digiuno, mentre l'alterazione della flora batterica intestinale che sintetizza la vitamina K, sia per cause endogene che in caso di assunzione di farmaci, ha un effetto antagonista sull'effetto anticoagulante delle cumarine.

Dopo l'assorbimento, i derivati ​​cumarinici si legano fortemente e in modo reversibile all'albumina plasmatica. Il farmaco legato all'albumina non entra nel fegato, raggiunge i reni nel flusso sanguigno ed è filtrato dai glomeruli. La conversione della vitamina K nel fegato è influenzata dalle molecole cumariniche libere.

L'inizio dell'azione di AVK si verifica in un'ora. L'effetto anticoagulante si realizza a causa dell'inibizione della vitamina K epossido reduttasi e, possibilmente, della vitamina K reduttasi, che porta a una diminuzione della formazione di fattori della coagulazione dipendenti dalla vitamina K - fattori protrombina (II), VII, IX e X. Durante la terapia con VKA, i fattori della coagulazione secreti dagli epatociti contengono una quantità ridotta di residui di aminoacidi g-carbossiglutammina (PIVKA - proteine ​​​​formate durante la carenza di vitamina K). Hanno una ridotta capacità di attivazione nelle reazioni dipendenti dal Ca 2+ del sistema di coagulazione del sangue, che porta allo sviluppo di uno stato di ipocoagulazione.

Gli antagonisti della vitamina K riducono la formazione nel fegato di proteine ​​\u200b\u200bdel sistema anticoagulante - proteine ​​​​C e S. Allo stesso tempo, la diminuzione del livello della proteina C anticoagulante naturale precede la diminuzione del contenuto di tre vitamina K dipendente fattori della coagulazione (fattori II, IX e X). Dosi iniziali elevate di warfarin (10 mg o più) portano a una rapida diminuzione della proteina C, che può causare complicanze trombotiche. Il warfarin non è un farmaco per creare un rapido effetto anticoagulante; gli anticoagulanti parenterali dovrebbero essere usati per questo scopo. Nei pazienti ad alto rischio di complicanze tromboemboliche, il warfarin deve essere prescritto sullo sfondo della terapia con eparina, che, durante il periodo di saturazione con warfarin, creerà il necessario effetto anticoagulante.

L'eliminazione del farmaco immodificato viene effettuata attraverso il fegato e i metaboliti attraverso i reni. Il warfarin ha un ricircolo enteroepatico e un'emivita di ore. Il picco d'azione del warfarin si verifica il 3-6° giorno, la durata dell'effetto è di un'ora, fino ad un massimo di 5 giorni. L'effetto dell'AVK persiste per qualche tempo dopo la sospensione del farmaco.

Ad oggi, l'unico modo possibile per controllare la terapia VKA è un test della protrombina, con i risultati presentati come International Normalized Ratio (INR).

Il test della protrombina modella parte delle reazioni fisiologiche di attivazione del sistema di coagulazione del sangue. La tecnica per la sua implementazione è stata proposta da Quick A.J. et al. nel 1935 e consiste nel determinare il tempo di coagulazione del plasma citrato dopo l'aggiunta di tromboplastina e ioni Ca 2+. La sensibilità delle tromboplastine dipende dal metodo di produzione e differisce nelle tromboplastine di diverse aziende. Il sistema INR è approvato dall'OMS per la standardizzazione del test della protrombina e consente di tenere conto delle caratteristiche delle diverse tromboplastine utilizzate, espresse nel cosiddetto indice internazionale di sensibilità alla tromboplastina. Il valore dell'INR è normalmente 1,0, i suoi valori aumentano con la terapia VKA; per la maggior parte delle situazioni cliniche, l'intervallo terapeutico dell'INR è compreso tra 2,0 e 3,0.

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Anticoagulanti: i principali farmaci

Le complicazioni causate dalla trombosi vascolare sono la principale causa di morte nelle malattie cardiovascolari. Pertanto, nella moderna cardiologia, viene attribuita grande importanza alla prevenzione dello sviluppo di trombosi ed embolia (blocco) dei vasi sanguigni. La coagulazione del sangue nella sua forma più semplice può essere rappresentata come l'interazione di due sistemi: piastrine (cellule responsabili della formazione di un coagulo di sangue) e proteine ​​​​disciolte nel plasma sanguigno - fattori di coagulazione, sotto l'azione di cui si forma la fibrina. Il trombo risultante è costituito da un conglomerato di piastrine impigliate in fili di fibrina.

Due gruppi di farmaci vengono utilizzati per prevenire la formazione di coaguli di sangue: agenti antipiastrinici e anticoagulanti. Gli agenti antipiastrinici prevengono la formazione di coaguli piastrinici. Gli anticoagulanti bloccano le reazioni enzimatiche che portano alla formazione di fibrina.

Nel nostro articolo considereremo i principali gruppi di anticoagulanti, indicazioni e controindicazioni per il loro uso, effetti collaterali.

Classificazione

A seconda del punto di applicazione, si distinguono anticoagulanti di azione diretta e indiretta. Gli anticoagulanti ad azione diretta inibiscono la sintesi della trombina, inibiscono la formazione di fibrina dal fibrinogeno nel sangue. Gli anticoagulanti indiretti inibiscono la formazione di fattori della coagulazione nel fegato.

Coagulanti diretti: eparina e suoi derivati, inibitori diretti della trombina, nonché inibitori selettivi del fattore Xa (uno dei fattori della coagulazione del sangue). Gli anticoagulanti indiretti includono gli antagonisti della vitamina K.

1. Antagonisti della vitamina K:
   • Fenindione (fenilina);
   • Warfarin (Warfarex);
   • Acenocumarolo (Sincumar).
2. Eparina e suoi derivati:
   • eparina;
   • Antitrombina III;
   • Dalteparina (fragmin);
   • Enoxaparina (Anfibra, Hemapaksan, Clexane, Enixum);
   • Nadroparina (fraxiparina);
   • Parnaparina (fluxum);
   • Sulodexide (angioflux, Wessel due f);
   • Bemiparina (cybor).
3. Inibitori diretti della trombina:
   • Bivalirudina (Angiox);
   • Dabigatran etexilato (Pradax).
4. Inibitori selettivi del fattore Xa:
   • Apixaban (eliquis);
   • Fondaparinux (arixtra);
   • Rivaroxaban (xarelto).

Antagonisti della vitamina K

Gli anticoagulanti di azione indiretta sono la base per la prevenzione delle complicanze trombotiche. Le loro forme di compresse possono essere assunte a lungo in regime ambulatoriale. È stato dimostrato che l'uso di anticoagulanti indiretti riduce l'incidenza di complicanze tromboemboliche (infarto, ictus) nella fibrillazione atriale e la presenza di una valvola cardiaca artificiale.

La fenilina non è attualmente utilizzata a causa dell'elevato rischio di effetti avversi. Sinkumar ha un lungo periodo di azione e si accumula nel corpo, quindi viene usato raramente a causa della difficoltà di controllare la terapia. Il warfarin è l'antagonista della vitamina K più comunemente usato.

Il warfarin differisce da altri anticoagulanti indiretti per il suo effetto precoce (10-12 ore dopo la somministrazione) e per la rapida cessazione degli effetti avversi quando la dose viene ridotta o il farmaco viene sospeso.

Il meccanismo d'azione è associato all'antagonismo di questo farmaco e della vitamina K. La vitamina K è coinvolta nella sintesi di alcuni fattori della coagulazione del sangue. Sotto l'influenza del warfarin, questo processo viene interrotto.

Il warfarin è prescritto per prevenire la formazione e la crescita di coaguli di sangue venoso. Viene utilizzato per la terapia a lungo termine nella fibrillazione atriale e in presenza di un trombo intracardiaco. In queste condizioni, il rischio di infarti e ictus associati al blocco dei vasi sanguigni da parte di particelle staccate di coaguli di sangue è notevolmente aumentato. L'uso di warfarin aiuta a prevenire queste gravi complicazioni. Questo farmaco viene spesso utilizzato dopo un infarto del miocardio per prevenire una catastrofe coronarica ricorrente.

Dopo la sostituzione della valvola, il warfarin è necessario per almeno diversi anni dopo l'intervento. È l'unico anticoagulante utilizzato per prevenire la formazione di coaguli di sangue sulle valvole cardiache artificiali. È necessario assumere costantemente questo medicinale per alcune trombofilie, in particolare la sindrome da anticorpi antifosfolipidi.

Il warfarin è prescritto per la cardiomiopatia dilatativa e ipertrofica. Queste malattie sono accompagnate dall'espansione delle cavità del cuore e / o dall'ipertrofia delle sue pareti, che crea i presupposti per la formazione di trombi intracardiaci.

Quando si tratta con warfarin, è necessario valutarne l'efficacia e la sicurezza monitorando l'INR - rapporto internazionale normalizzato. Questo indicatore viene valutato ogni 4-8 settimane dal ricovero. Sullo sfondo del trattamento, l'INR dovrebbe essere 2,0 - 3,0. Il mantenimento di un valore normale di questo indicatore è molto importante per la prevenzione del sanguinamento, da un lato, e per l'aumento della coagulazione del sangue, dall'altro.

Alcuni alimenti ed erbe aumentano l'effetto del warfarin e aumentano il rischio di sanguinamento. Questi sono mirtilli rossi, pompelmo, aglio, radice di zenzero, ananas, curcuma e altri. Indebolire l'effetto anticoagulante delle sostanze farmacologiche contenute nelle foglie di cavolo, cavoletti di Bruxelles, cavolo cinese, barbabietole, prezzemolo, spinaci, lattuga. I pazienti che assumono warfarin non devono smettere di mangiare questi alimenti, ma assumerli regolarmente in piccole quantità per evitare fluttuazioni dei livelli ematici del farmaco.

Gli effetti collaterali includono sanguinamento, anemia, trombosi locale, ematoma. L'attività del sistema nervoso può essere disturbata con lo sviluppo di affaticamento, mal di testa, disturbi del gusto. A volte c'è nausea e vomito, dolore addominale, diarrea, compromissione della funzionalità epatica. In alcuni casi, la pelle è interessata, c'è un colore viola delle dita dei piedi, parestesia, vasculite, freddo delle estremità. Forse lo sviluppo di una reazione allergica sotto forma di prurito, orticaria, angioedema.

Warfarin è controindicato in gravidanza. Non dovrebbe essere prescritto per alcuna condizione associata alla minaccia di sanguinamento (traumi, interventi chirurgici, lesioni ulcerative degli organi interni e della pelle). Non usarlo per aneurismi, pericarditi, endocarditi infettive, ipertensione arteriosa grave. Una controindicazione è l'impossibilità di un adeguato controllo di laboratorio a causa dell'inaccessibilità del laboratorio o delle caratteristiche della personalità del paziente (alcolismo, disorganizzazione, psicosi senile, ecc.).

Eparina

Uno dei principali fattori che prevengono la coagulazione del sangue è l'antitrombina III. L'eparina non frazionata si lega ad essa nel sangue e aumenta più volte l'attività delle sue molecole. Di conseguenza, vengono soppresse le reazioni volte alla formazione di coaguli di sangue nei vasi.

L'eparina è stata utilizzata per oltre 30 anni. In precedenza, veniva somministrato per via sottocutanea. Ora si ritiene che l'eparina non frazionata debba essere somministrata per via endovenosa, il che facilita il monitoraggio della sicurezza e dell'efficacia della terapia. Per l'uso sottocutaneo si raccomandano eparine a basso peso molecolare, di cui parleremo di seguito.

L'eparina viene utilizzata più spesso per la prevenzione delle complicanze tromboemboliche nell'infarto miocardico acuto, anche durante la trombolisi.

Il controllo di laboratorio include la determinazione del tempo di coagulazione della tromboplastina parziale attivata. Sullo sfondo del trattamento con eparina dopo 24-72 ore, dovrebbe essere 1,5-2 volte maggiore dell'originale. È inoltre necessario monitorare il numero di piastrine nel sangue per non perdere lo sviluppo della trombocitopenia. Di solito, la terapia con eparina continua per 3-5 giorni con una graduale riduzione della dose e un'ulteriore sospensione.

L'eparina può causare sindrome emorragica (sanguinamento) e trombocitopenia (riduzione del numero di piastrine nel sangue). Con l'uso prolungato di esso in grandi dosi, è probabile lo sviluppo di alopecia (calvizie), osteoporosi, ipoaldosteronismo. In alcuni casi si verificano reazioni allergiche e un aumento del livello di alanina aminotransferasi nel sangue.

L'eparina è controindicata nella sindrome emorragica e nella trombocitopenia, nell'ulcera peptica dello stomaco e del duodeno, nel sanguinamento delle vie urinarie, nella pericardite e nell'aneurisma acuto del cuore.

Eparine a basso peso molecolare

Dalteparina, enoxaparina, nadroparina, parnaparina, sulodexide, bemiparina derivano dall'eparina non frazionata. Differiscono da quest'ultimo per la loro dimensione molecolare più piccola. Ciò aumenta la sicurezza dei farmaci. L'azione diventa più lunga e prevedibile, quindi l'uso di eparine a basso peso molecolare non richiede controlli di laboratorio. Può essere effettuato utilizzando dosi fisse - siringhe.

Il vantaggio delle eparine a basso peso molecolare è la loro efficacia quando somministrate per via sottocutanea. Inoltre, hanno un rischio significativamente inferiore di effetti collaterali. Pertanto, attualmente, i derivati ​​dell'eparina stanno sostituendo l'eparina dalla pratica clinica.

Le eparine a basso peso molecolare sono utilizzate per prevenire le complicanze tromboemboliche negli interventi chirurgici e la trombosi venosa profonda. Sono usati in pazienti che sono a riposo a letto e che hanno un alto rischio di tali complicanze. Inoltre, questi farmaci sono ampiamente prescritti per l'angina instabile e l'infarto del miocardio.

Le controindicazioni e gli effetti indesiderati in questo gruppo sono gli stessi dell'eparina. Tuttavia, la gravità e la frequenza degli effetti collaterali è molto inferiore.

Inibitori diretti della trombina

Gli inibitori diretti della trombina, come suggerisce il nome, inattivano direttamente la trombina. Allo stesso tempo, sopprimono l'attività delle piastrine. L'uso di questi farmaci non richiede il controllo di laboratorio.

La bivalirudina viene somministrata per via endovenosa nell'infarto miocardico acuto per prevenire complicanze tromboemboliche. In Russia, questo farmaco non è ancora utilizzato.

Dabigatran (Pradaxa) è una compressa utilizzata per ridurre il rischio di trombosi. A differenza del warfarin, non interagisce con il cibo. Sono in corso ricerche su questo farmaco per la fibrillazione atriale persistente. Il farmaco è approvato per l'uso in Russia.

Inibitori selettivi del fattore Xa

Il fondaparinux si lega all'antitrombina III. Un tale complesso inattiva intensamente il fattore X, riducendo l'intensità della formazione del trombo. È prescritto per via sottocutanea per la sindrome coronarica acuta e la trombosi venosa, inclusa l'embolia polmonare. Il farmaco non provoca trombocitopenia e non porta all'osteoporosi. Il controllo di laboratorio della sua sicurezza non è richiesto.

Fondaparinux e bivalirudina sono particolarmente indicati nei pazienti con un aumentato rischio di sanguinamento. Riducendo l'incidenza di coaguli di sangue in questo gruppo di pazienti, questi farmaci migliorano significativamente la prognosi della malattia.

Gli inibitori del fattore Xa sotto forma di compresse sono in fase di sperimentazione clinica.

Gli effetti collaterali più comuni includono anemia, sanguinamento, dolore addominale, mal di testa, prurito, aumento dell'attività delle transaminasi.

Controindicazioni: sanguinamento attivo, grave insufficienza renale, intolleranza ai componenti del farmaco ed endocardite infettiva.

Anticoagulanti: meccanismo d'azione dei farmaci, indicazioni e controindicazioni all'uso

Secondo le statistiche, varie complicazioni tromboemboliche (embolia polmonare, trombosi venosa profonda) occupano uno dei posti principali nella struttura della mortalità in Russia. In medicina, per il trattamento di tali condizioni vengono utilizzati anticoagulanti - sostanze che prevengono la formazione di sottili filamenti di fibrina sotto l'azione di fattori di coagulazione, inibiscono la crescita di un trombo già formato e aumentano l'attività del fibrinolitico interno (finalizzato al riassorbimento di il trombo) enzimi.

Attualmente, la classificazione degli anticoagulanti si basa sui punti di applicazione dei loro effetti nel corpo. Assegna farmaci:

• Azione diretta (ad esempio, eparina). Agiscono rapidamente, il loro effetto è associato ad un effetto diretto sul sistema di coagulazione del sangue attraverso la formazione di complessi con diversi fattori di coagulazione e l'inibizione delle tre fasi della coagulazione.
• Azione indiretta (antagonisti della vitamina K). Agiscono a lungo, ma dopo un periodo di latenza ("silente") interrompono l'attivazione dell'enzima coinvolto nella conversione della vitamina K, interrompendo così la produzione di fattori della coagulazione plasmatica vitamina-dipendenti (II, VII, IX , X).

L'eparina non frazionata (UFH) è una sostanza naturale ottenuta dagli organi degli animali domestici. Il meccanismo della sua azione si basa sulla capacità di legarsi all'antitrombina e quindi aumentare la sua capacità di disattivare i fattori della coagulazione IIa, IXa, Xa, XIa, XIIa. La trombina (fattore IIa) è particolarmente sensibile agli effetti del complesso eparina-antitrombina.

L'azione dell'eparina si esplica esclusivamente con somministrazione parenterale: dopo somministrazione endovenosa l'attività compare immediatamente, con somministrazione sottocutanea - in pochi minuti con una biodisponibilità del 10-40% (cioè solo questa percentuale della sostanza raggiunge la circolazione sistemica). A causa del fatto che l'eparina non frazionata si lega alle proteine ​​plasmatiche, questo farmaco mostra spesso effetti anticoagulanti imprevedibili. Per creare e mantenere la concentrazione terapeutica richiesta di eparina nel sangue, è necessaria la sua costante somministrazione endovenosa o iniezioni sottocutanee regolari, tenendo conto della biodisponibilità. Per controllare il trattamento, è necessaria la determinazione del tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT), i cui indicatori dovrebbero rimanere entro 1,5-2,3 valori di controllo.

Le eparine a basso peso molecolare (LMWH) sono eparine non frazionate trattate chimicamente o enzimaticamente. Il meccanismo d'azione è simile a UFH, ma le LMWH sono significativamente più attive contro il fattore di coagulazione Xa rispetto alla trombina. Con la somministrazione endovenosa, l'attività massima compare dopo 5 minuti, con la somministrazione sottocutanea - dopo 3-4 ore con una biodisponibilità superiore al 90%, quindi, per mantenere un livello stabile di attività anticoagulante plasmatica, non è necessario eseguire un infusione endovenosa costante, a differenza di UFH. Il dosaggio del farmaco viene effettuato individualmente sotto il controllo dell'attività del sangue anti-Xa.

Il fondaparinux sodico è un farmaco che disattiva selettivamente il fattore della coagulazione Xa. La biodisponibilità della sostanza quando somministrata per via sottocutanea è del 100% e l'attività si mantiene per ore, quindi una singola iniezione sottocutanea è sufficiente per raggiungere una concentrazione terapeutica.

La bivalirudina è una sostanza che inibisce direttamente l'attività della trombina, l'unico farmaco di questo tipo registrato in Russia per la somministrazione parenterale. La sua azione è diretta non solo alla trombina circolante nel sangue, ma anche alla trombina all'interno del trombo formato. Il farmaco viene somministrato esclusivamente per via endovenosa e il tempo della sua attività è di soli 25 minuti. Le dosi prescritte sono fisse e non richiedono il monitoraggio dei parametri di coagulazione del sangue.

I nuovi anticoagulanti orali (dabigatran, apixaban, rivaroxaban) mirano all'inibizione selettiva di qualsiasi fattore della coagulazione.

La loro efficacia e sicurezza sono state dimostrate da ampi studi e il controllo di laboratorio non è richiesto durante l'applicazione.

Dabigatran etexilato nel corpo viene convertito nel principio attivo dabigatran, agisce sulla trombina, viene escreto dai reni dell'80% e provoca indigestione nel 10% dei casi. Apixaban e rivaroxaban sono inizialmente farmaci attivi che non richiedono trasformazione dopo l'ammissione, agiscono sul fattore di coagulazione Xa. La biodisponibilità orale media è superiore al 50% e l'assunzione di rivaroxaban a stomaco vuoto la aumenta fino a quasi il 100%. I farmaci non causano intolleranza dal tratto gastrointestinale.

Gli antagonisti della vitamina K (AVK) sono farmaci che bloccano la conversione della vitamina K nella forma attiva necessaria per la formazione della protrombina, fattori della coagulazione VII, IX e X nel fegato. Le azioni dei farmaci in questo gruppo sono associate alla rimozione della protrombina funzionante dal siero del sangue. VKA è usato per via orale in compresse, mentre la loro biodisponibilità è superiore al 90%. Il warfarin è il farmaco di scelta perché fornisce l'effetto anticoagulante più stabile. Sono possibili difficoltà nella selezione dei dosaggi del farmaco: è richiesta la loro regolazione precisa secondo il rapporto internazionale normalizzato (INR) e l'effetto della prima dose appare solo 5 giorni dopo l'uso. Il sovradosaggio di VKA viene trattato con vitamina K, un antidoto.

Indicazioni, controindicazioni ed effetti collaterali degli anticoagulanti diretti. presentato nella tabella:

1. 1. Trattamento iniziale della sindrome coronarica acuta (infarto del miocardio, forma instabile di angina pectoris).
2. 2. Prevenzione e terapia della trombosi venosa profonda e dell'embolia polmonare.
3. 3. Prevenzione e trattamento delle complicanze in presenza di valvole cardiache artificiali, manipolazioni intravascolari, emodialisi, bypass cardiopolmonare.
4. 4. Prevenzione di trombosi di cateteri vascolari intra

1. 1. Ipersensibilità.
2. 2. Trombocitopenia inferiore a 100*10 9 /l.
3. 3. Forma immunitaria di trombocitopenia, come complicazione della terapia con eparina nella storia.
4. 4. Sanguinamento attivo incontrollato (eccetto associato a CID).
5. 5. Sospetto sanguinamento intracranico

mal di testa, febbre, brividi;

aumento di ALT, AsAT;

aumento di ALT, AsAT;

reazioni locali con iniezioni sottocutanee

1. 1. Terapia precoce della sindrome coronarica acuta (infarto del miocardio, angina instabile).
2. 2. Prevenzione e terapia della trombosi venosa profonda e dell'embolia polmonare.
3. 3. Terapia della trombosi delle vene safene degli arti inferiori

1. 2. Diatesi emorragica.
2. 4. Sanguinamento attivo.
3. 5. Endocardite batterica

aumento di ALT, AsAT;

reazioni locali con iniezioni sottocutanee

1. 1. Intervento coronarico percutaneo (PCI), compreso nel complesso delle procedure primarie per la sindrome coronarica acuta con sopraslivellamento del tratto ST.
2. 2. Terapia della trombocitopenia immunitaria come complicanza della terapia con eparina

1. 1. Allergia o ipersensibilità.
2. 2. Diatesi emorragica.
3. 3. Grave insufficienza renale.
4. 4. Sanguinamento attivo pesante.
5. 5. Endocardite batterica subacuta.
6. 6. Età fino a 18 anni.
7. 7. Ipertensione arteriosa grave

1. 1. Prevenzione della trombosi venosa profonda e dell'embolia polmonare nell'artroplastica pianificata dell'anca e del ginocchio.
2. 2. Prevenzione di ictus e tromboembolia nella fibrillazione atriale

1. 1. Ipersensibilità.
2. 2. Sanguinamento continuato.
3. 2. Diatesi emorragica.
4. 4. Ictus emorragico nella storia.
5. 5. Grave insufficienza renale ed epatica.
6. 6. Gravidanza e allattamento.
7. 7. Età inferiore a 18 anni

aumento di ALT e AST;

dispepsia (per dabigatran etexilato)

Le indicazioni per la nomina di antagonisti della vitamina K sono:

• prevenzione e cura della trombosi venosa e dell'embolia polmonare;
• terapia degli eventi tromboembolici nei pazienti ad alto rischio (in presenza di valvole artificiali, fibrillazione atriale);
• prevenzione delle complicanze coronariche nella malattia coronarica;
• prevenzione degli eventi trombotici nella sindrome antifosfolipidica (elevato lupus anticoagulante).

Controindicazioni per Warfarin:

• ipersensibilità;
• diatesi emorragica;
• alto rischio di sanguinamento;
• sanguinamento intracranico;
• grave ipertensione arteriosa;
• incapacità di controllare l'INR.

Gli effetti collaterali degli antagonisti della vitamina K includono:

• sanguinamento;
• reazioni allergiche;
• necrosi cutanea;
• parestesia;
• osteoporosi;
• eruzione cutanea;
• dermatite;
• leucopenia;
• agranulocitosi;
• disfunzione del fegato e dei reni.

L'elenco degli anticoagulanti e dei nomi commerciali dei farmaci è riportato nella tabella seguente:

E alcuni segreti.

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Fondamenti della terapia con antagonisti della vitamina K per i professionisti

Informazioni sull'articolo

Per citazione: Kropacheva E.S., Panchenko E.P. Fondamenti della terapia con antagonisti della vitamina K per i professionisti // BC. 2009. N. 8. 507

Dai tempi dei grandi studi randomizzati ad oggi, il warfarin non ha alternative per la prevenzione a lungo termine delle complicanze tromboemboliche nei pazienti con fibrillazione atriale senza cardiopatia valvolare, nei pazienti con valvole artificiali e anche nei pazienti che hanno subito una trombosi venosa.

L'unico modo comprovato per controllare la terapia VKA oggi è un test della protrombina con la presentazione dei risultati sotto forma di un rapporto internazionale normalizzato (INR). Il sistema INR sviluppato dall'OMS tiene conto dell'indice internazionale di sensibilità alla tromboplastina utilizzato in ogni particolare laboratorio, che consente di standardizzare i risultati del test.

Efficacia attualmente dimostrata dell'AVK per la prevenzione delle complicanze tromboemboliche nei pazienti con fibrillazione atriale (FA), dopo valvole cardiache protesiche, nella prevenzione secondaria degli episodi cardiovascolari nei pazienti con sindrome coronarica acuta, nonché nel trattamento e nella prevenzione della trombosi venosa .

con fibrillazione atriale

La principale causa di morte e disabilità nei pazienti con FA senza danni alle valvole cardiache è l'ictus ischemico (IS) e il tromboembolismo sistemico. Secondo ampi studi, il rischio di ictus nei pazienti con FA aumenta di 6 volte rispetto a quelli con ritmo sinusale, non dipende dalla durata dell'aritmia (cioè paragonabile all'insorgenza della malattia e con una prolungata esistenza dell'aritmia) e è lo stesso per i pazienti con forme costanti e parossistiche di MA. Gli ictus cardioembolici nei pazienti con MA sono caratterizzati da un esteso infarto cerebrale che porta a un grave deficit neurologico, che nella maggior parte dei casi porta alla disabilità permanente del paziente.

La riduzione del rischio di IS durante la terapia con warfarin nei pazienti con FA senza danno alle valvole cardiache è stata dimostrata da ampi studi randomizzati ed è del 61%. Il fattore determinante nella scelta della tattica della terapia antitrombotica in ogni singolo paziente con MA è la presenza di fattori di rischio per complicanze tromboemboliche (Tabella 1). Nelle raccomandazioni per il trattamento dell'MA, pubblicate nel 2006, durante la prescrizione di Warfarin, è stato proposto di utilizzare la scala CHADS, in cui a fattori come insufficienza circolatoria, ipertensione arteriosa, età superiore a 75 anni e diabete mellito è stato assegnato 1 punto e IS / incidente cerebrovascolare transitorio o embolia sistemica nella storia - 2 punti. Il rischio di ictus è del 2,8% all'anno con un punteggio di 1 e sale all'8,5% all'anno con un punteggio CHADS2 di 4.

L'efficacia dell'acido acetilsalicilico (ASA) nella prevenzione dell'ictus nei pazienti con FA è inferiore al warfarin. Una meta-analisi di 5 studi randomizzati ha rilevato che la nomina di ASA riduce il rischio di ictus nei pazienti con MA del 19%. L'ASA può essere un'alternativa all'AVK nei pazienti a basso rischio di tromboembolia o nei pazienti con controindicazioni agli anticoagulanti indiretti.

Oltre ai pazienti con fibrillazione atriale cronica, è richiesta la nomina di anticoagulanti per i pazienti che intendono ripristinare il ritmo sinusale. Il rischio di tromboembolia sistemica con cardioversione senza l'uso di anticoagulanti raggiunge il 5% e l'uso della terapia con warfarin di 4 settimane prima e dopo la cardioversione può ridurre questo rischio allo 0,5-0,8%.

La durata della terapia con warfarin dopo la cardioversione è correlata alla capacità del paziente di mantenere il ritmo sinusale e alla presenza di fattori di rischio per complicanze tromboemboliche. Se la frequenza dei parossismi da FA è superiore a uno al mese, i pazienti devono seguire le raccomandazioni per i pazienti con fibrillazione atriale parossistica.

L'uso dell'ecocardiografia transesofagea consente di escludere un trombo nell'appendice atriale sinistra, che è la principale fonte di tromboembolia nei pazienti con FA, il che consente di avvicinare la cardioversione. In questo caso, l'eparina (sia non frazionata che a basso peso molecolare) o VKA viene utilizzata per almeno 5 giorni (fino a quando non si ottengono due volte i valori INR nell'intervallo target di 2,0-3,0). Dopo la cardioversione, la terapia con AVK deve essere continuata per almeno 4 o più settimane, a seconda del ritmo e della presenza di fattori di rischio per tromboembolia.

L'esecuzione di una terapia di 4 settimane con Warfarin è richiesta anche in caso di esecuzione di cardioversione senza previo appuntamento di AVK (la durata del parossismo è inferiore a 48 ore o in caso di parossismo acuto di MA, accompagnato da emodinamica instabile).

VKA in pazienti con valvole cardiache artificiali

Il principale pericolo per la vita dei pazienti con valvole cardiache artificiali sono le complicanze tromboemboliche, la cui fonte sono i coaguli di sangue che si formano sulla superficie della protesi valvolare. Il rischio di trombosi valvolare protesica, una complicanza pericolosa per la vita in assenza di terapia con VKA, raggiunge l'8-22% all'anno. La nomina di Warfarin può ridurre il rischio di tromboembolia del 75%, pertanto, durante l'installazione di valvole cardiache protesiche meccaniche, VKA è obbligatorio e non può essere sostituito da ASA. L'eccezione sono i pazienti con bioprotesi senza fattori di rischio per complicanze tromboemboliche, nei quali la durata della terapia con AVK è di 3 mesi. In tutti gli altri casi, il trattamento dovrebbe durare tutta la vita. I fattori di rischio per i pazienti con valvole cardiache artificiali sono una storia di tromboembolia, MA, insufficienza circolatoria e atriomegalia. Il livello di anticoagulazione nella stragrande maggioranza dei casi dovrebbe corrispondere all'intervallo INR di 2,5-3,5. L'eccezione sono i pazienti dopo l'impianto della protesi valvolare aortica "Saint-Jude", in assenza di altri fattori di rischio per tromboembolia (in questo caso, l'intervallo target dell'INR è 2,0-3,0) .

VKA nel trattamento della trombosi venosa

La durata del trattamento con Warfarin dopo il primo episodio di trombosi venosa profonda è di almeno 3 mesi. Se esiste un alto rischio di recidiva della trombosi (localizzazione prossimale di un trombo, episodi ripetuti di trombosi venosa, tromboembolia dell'arteria polmonare o dei suoi rami, presenza di motivi permanenti per l'attivazione del sistema di coagulazione del sangue) - 6 mesi e in alcuni casi (presenza di cancro, sindrome antifosfolipidica, trombofilia) deve essere per tutta la vita. Il livello di anticoagulazione per la prevenzione delle recidive di trombosi venosa corrisponde a un INR di 2,0-3,0.

AVK in secondaria

L'efficacia del warfarin nella prevenzione secondaria della CHD è stata studiata negli studi ASPECT-2, APRICOT-2, WARIS-II, CHAMP. Questi studi differivano nel disegno, nei regimi anticoagulanti, nella presenza di una terapia concomitante con ASA e nella dose di quest'ultima. L'efficacia della combinazione di warfarin e ASA era superiore alla monoterapia con ASA, ma il rischio di complicanze emorragiche era maggiore nel gruppo della terapia di combinazione. A questo proposito, nella pratica clinica di routine, la nomina di Warfarin a pazienti dopo sindrome coronarica acuta ha trovato il suo utilizzo in casi speciali - con intolleranza agli agenti antiaggreganti piastrinici, nonché in presenza di trombofilia o ulteriori indicazioni per la terapia con VKA.

Aspetti pratici della terapia VKA

La terapia con Warfarin deve soddisfare due requisiti:

1) durante il primo mese di terapia deve essere selezionata una dose efficace e sicura;

2) la dose di mantenimento deve essere selezionata in base a possibili variazioni di peso, dieta, stato somatico e tenendo conto della co-somministrazione di altri farmaci.

L'inizio della terapia con Warfarin comporta la nomina di una dose di carico di 5-7,5 mg durante i primi due giorni con ulteriore titolazione della dose, concentrandosi sul livello raggiunto di INR (Tabella 2). Dosi iniziali inferiori di warfarin (5 mg o meno) sono raccomandate nei pazienti di età superiore a 70 anni, con basso peso corporeo, insufficienza cardiaca o renale cronica, così come con disfunzione epatica iniziale, co-somministrazione di amiodarone, nonché in pazienti recentemente operati.

La nomina di dosi iniziali immediatamente elevate di Warfarin (10 mg o più) non è raccomandata, poiché all'inizio della terapia con VKA, il livello della proteina C anticoagulante naturale diminuisce, il che può portare allo sviluppo di trombosi venosa.

Durante la selezione della dose, il controllo INR viene eseguito 1 volta in 2-3 giorni. Dopo aver ricevuto i risultati dell'INR entro l'intervallo target, viene considerata selezionata la dose doppia di Warfarin e viene eseguito un ulteriore controllo dell'INR 1 volta al mese.

L'intervallo target dell'INR per i pazienti con FA senza cardiopatia valvolare e dopo trombosi venosa quando si utilizza warfarin senza agenti antipiastrinici è 2,0-3,0, se combinato con un agente antipiastrinico 2,0-3,0, se combinato con due agenti antipiastrinici 2, 0-2,5. Nella maggior parte dei casi, nei pazienti dopo l'impianto di valvole cardiache artificiali, l'INR target è 2,5-3,5.

Per i pazienti con sindrome da anticorpi antifosfolipidi che non presentano fattori di rischio aggiuntivi, l'INR target è 2,0-3,0. Per i pazienti che hanno manifestato complicanze trombotiche nonostante la terapia anticoagulante, si consiglia di aumentare i valori medi dell'INR a 3,0.

Attualmente, sono stati identificati polimorfismi nel principale gene di biotrasformazione del warfarin CYP2C9 e nella sua molecola bersaglio VKORC1. I portatori degli alleli mutanti richiedono una dose di mantenimento inferiore di Warfarin, mentre la frequenza di sanguinamento e di episodi di eccessiva ipocoagulazione è maggiore. Sono attualmente in corso studi per determinare se un approccio farmacogenetico presenta un vantaggio rispetto alla titolazione empirica standard della dose di warfarin. Tuttavia, le linee guida ACCP del 2008 affermano che, in assenza di dati provenienti da studi randomizzati ad hoc, l'uso di un approccio farmacogenetico per la prescrizione di AVK in tutti i pazienti non è giustificato.

Prima di prescrivere Warfarin, è necessario valutare la presenza di controindicazioni. Controindicazioni assolute alla nomina di Warfarin sono l'allergia al farmaco, una storia di ictus emorragico, sanguinamento attivo, trombocitopenia (conta piastrinica inferiore a 100mila). Tutte le altre condizioni sono controindicazioni relative e la scelta viene effettuata sulla base del rapporto individuale tra beneficio e rischio di sanguinamento.

Prima di prescrivere Warfarin, è necessario chiarire se il paziente aveva una storia di complicanze emorragiche, condurre un esame volto a chiarire lo stato delle potenziali fonti di sanguinamento. Se non c'è rischio di sanguinamento, il warfarin può essere somministrato in questo momento. Il piano degli esami obbligatori e aggiuntivi per determinare le controindicazioni e chiarire lo stato delle potenziali fonti di sanguinamento è mostrato nella Figura 1.

Il warfarin è un farmaco caratterizzato da differenze interindividuali nella risposta al farmaco dovute a una serie di fattori, sia esterni (dieta, interazioni farmacologiche), sia interni (condizione somatica del paziente, età), nonché geneticamente determinati. Per escludere interazioni farmacologiche indesiderate quando si prescrive una terapia concomitante, si dovrebbe dare la preferenza a farmaci il cui effetto sull'effetto anticoagulante del warfarin è trascurabile (Tabella 3). L'uso di farmaci che influenzano il metabolismo degli AVK richiede il monitoraggio dell'INR dopo 3-5 giorni e, se necessario, l'aggiustamento della dose di Warfarin.

I pazienti che assumono anticoagulanti necessitano di un sistema di patrocinio, dovuto alla necessità di un monitoraggio regolare dell'INR, dell'aggiustamento della dose del farmaco e della valutazione di altri fattori che influenzano i valori dell'INR.

La fluttuazione dei valori INR può essere dovuta a diversi fattori:

Variazione dell'assunzione dietetica di vitamina K

Influenza delle alterazioni dello stato somatico, assunzione di farmaci e sostanze di origine vegetale sul metabolismo del Warfarin

Mancanza di aderenza al trattamento con warfarin.

Il motivo più comune per la mancanza di un'adeguata terapia anticoagulante durante la terapia con warfarin è la scarsa aderenza del paziente al trattamento, l'elevato contenuto di vitamina K nel cibo e l'assunzione di farmaci che aumentano l'attività dell'enzima CYP2C9 (barbiturici, carbamazepina).

Per escludere interazioni alimentari, i pazienti che assumono Warfarin devono essere avvisati di:

Segui la stessa dieta

Limitare il consumo di verdure crude (non più di 250 mcg/giorno in termini di contenuto di vitamina K1)

Quando prendi un multivitaminico, scegli un farmaco che non contenga vitamina K1

In caso di consumo di alcol, non superare i 25 g al giorno in termini di etanolo.

I valori INR da misurazione a misurazione nello stesso paziente possono variare all'interno dell'intervallo terapeutico. Le fluttuazioni dell'INR leggermente al di fuori dell'intervallo terapeutico (1,9-3,2) non sono motivo per modificare la dose del farmaco. Per evitare fluttuazioni significative del livello di anticoagulazione, è consigliabile ridurre il dosaggio di Warfarin quando i valori di INR sono superiori a 3,0, ma inferiori a 4,0, senza saltare la dose successiva del farmaco.

Per i pazienti che assumono warfarin da lungo tempo e che presentano fluttuazioni significative dell'INR che non possono essere spiegate da cause standard, si raccomanda l'uso di piccole dosi giornaliere di vitamina K (100-200 μg), che possono aiutare a stabilizzare il livello di INR.

La questione di quale sia la vera resistenza al warfarin rimane aperta fino ad oggi. Può valere la pena parlare di vera resistenza se la somministrazione di una dose di Warfarin superiore a 20 mg al giorno non ha portato al raggiungimento di un livello terapeutico di anticoagulazione. Questa è la cosiddetta resistenza farmacodinamica (o vera), che può essere confermata dal rilevamento di un'elevata concentrazione di Warfarin nel plasma sanguigno in assenza di un aumento dei valori di INR. Il numero di tali casi tra i pazienti, secondo studi specializzati, non supera l'1%.

Rischio di sanguinamento con la terapia VKA

Lo sviluppo di complicanze emorragiche è la complicazione più formidabile della terapia VKA e la ragione principale per non prescrivere questo gruppo di farmaci. Effetti collaterali molto rari non emorragici del warfarin - reazioni allergiche (prurito, eruzione cutanea), disturbi gastrointestinali (nausea, vomito, dolore addominale), alopecia transitoria.

I principali fattori di rischio per le complicanze emorragiche sono il grado di ipocoagulazione, l'età avanzata, le interazioni con altri farmaci e interventi invasivi e l'inizio della terapia.

Il verificarsi di emorragie maggiori (ovvero, che portano alla morte, disturbi cardiaci/respiratori, altre conseguenze irreversibili, che richiedono un trattamento chirurgico o una trasfusione di sangue) richiedono sempre il ricovero urgente del paziente per trovare la causa dell'emorragia e fermarla. La ripresa della terapia con Warfarin dopo un'emorragia maggiore è possibile solo se la causa dell'emorragia viene trovata ed eliminata. L'intervallo target dell'INR dovrebbe essere ridotto a 2,0–2,5.

Il verificarsi di complicanze emorragiche minori (qualsiasi sanguinamento interno o esterno che non ha richiesto il ricovero in ospedale, ulteriori esami e trattamenti) richiede l'interruzione temporanea di Warfarin fino all'arresto dell'emorragia, la ricerca di una possibile causa di sanguinamento e l'aggiustamento della dose di Warfarin. Con l'INR è possibile riprendere la terapia con warfarin dopo aver interrotto il sanguinamento minore<3,5. В случае рецидивирования малых геморрагий целевой уровень МНО необходимо снизить до 2,0–2,5.

L'eccessiva anticoagulazione è un predittore di sanguinamento, quindi qualsiasi aumento, anche asintomatico, del livello di INR al di sopra dell'intervallo terapeutico richiede l'attenzione di un medico.

La tattica di un medico con un aumento asintomatico dell'INR e lo sviluppo di sanguinamento è determinata dal grado di ipocoagulazione, dalla presenza di potenziali fonti di sanguinamento e dalla necessità di interventi invasivi nel prossimo futuro e in conformità con le ultime raccomandazioni di 2008, prevede l'abolizione degli anticoagulanti, prescrizione orale di fitomenadione (vitamina K1), somministrazione endovenosa di complesso protrombinico concentrato, fattore VII ricombinante, plasma fresco congelato (Tabella 5). Purtroppo, nel nostro Paese, dallo schema proposto, è possibile effettuare solo l'abolizione del warfarin e l'introduzione del plasma fresco congelato. Il concentrato di complesso protrombinico e la forma orale di vitamina K1 (alla dose di 1-2 mg), la cui somministrazione consente di ridurre l'INR entro un giorno, non sono registrati in Russia e non sono disponibili sul mercato farmaceutico nazionale .

Il farmaco Vikasol disponibile in Russia non è un analogo della forma orale della vitamina K1. Vikasol promuove de novo la sintesi dei fattori della coagulazione dipendenti dalla vitamina K influenzando i processi di carbossilazione, quindi l'effetto dopo l'assunzione arriva lentamente ed è inutile per il rapido recupero dei fattori della coagulazione dipendenti dalla vitamina K. Il fitomenadione della droga domestica disponibile per i medici in capsule da 0,1 g, contenente una soluzione al 10% di vitamina K1 in olio, non può essere utilizzato per ridurre il livello di INR, perché. una dose di vitamina K1 pari a 10 mg induce resistenza all'azione degli AVK entro 7-10 giorni.

Tuttavia, molto spesso un aumento dell'INR non è accompagnato da sanguinamento e richiede il controllo dell'INR e l'aggiustamento della dose di warfarin. È necessario chiarire con il paziente le possibili cause di un aumento dell'INR, nonché monitorare la condizione delle potenziali fonti di sanguinamento.

Il rischio di sanguinamento aumenta durante qualsiasi intervento invasivo: procedure dentistiche, oftalmologiche, urologiche, fibroscopia con biopsia, qualsiasi operazione, angiografia, iniezioni intramuscolari.

Una misura per ridurre il rischio di sanguinamento perioperatorio è la sostituzione dell'AVK con la terapia con eparina (sia non frazionata che a basso peso molecolare). Per prendere una decisione sulla sospensione temporanea del warfarin o la sua sostituzione con eparina, è necessario valutare il rischio di sanguinamento durante l'intervento e il rischio tromboembolico.

Nei pazienti a basso rischio di tromboembolia (fibrillazione atriale in assenza di fattori di rischio per complicanze tromboemboliche), il warfarin può essere interrotto per un periodo di 5-7 giorni. L'intervento invasivo può essere eseguito a livello di INR<1,5.

Nei pazienti ad alto rischio di tromboembolia (pazienti con valvole cardiache artificiali, fibrillazione atriale in presenza di fattori di rischio per tromboembolia, che hanno avuto trombosi venosa profonda o embolia polmonare), se è necessario un intervento invasivo, gli anticoagulanti devono essere sostituiti con eparina (non frazionata o a basso peso molecolare) alle dosi utilizzate per il trattamento della trombosi venosa.

L'eparina LMW deve essere interrotta 24 ore prima dell'intervento chirurgico, con metà della dose meglio utilizzata come ultima iniezione. Se l'eparina non frazionata per via endovenosa viene utilizzata come sostituto perioperatorio del warfarin, l'eparina deve essere interrotta almeno 4 ore prima dell'intervento.

Nei pazienti dopo interventi chirurgici minori o dopo procedure invasive, l'eparina a basso peso molecolare può essere ripresa dopo 24 ore. Nei pazienti sottoposti a interventi chirurgici maggiori o che presentano un aumentato rischio di sanguinamento, si raccomanda di ritardare la ripresa della terapia con eparina fino a 48-72 ore per garantire un'emostasi adeguata. Sulla base di una valutazione individuale del rischio di sanguinamento, della presenza di un'adeguata emostasi, il tempo per riprendere la terapia con eparina in casi speciali può essere ritardato.

I pazienti prima delle imminenti operazioni odontoiatriche possono continuare a prendere Warfarin se viene utilizzata una spugna emostatica locale e viene assicurata un'adeguata emostasi locale. Tuttavia, secondo l'autore stesso, è più sicuro per il paziente sospendere temporaneamente Warfarin per 2-3 giorni con la ripresa della terapia immediatamente dopo la procedura.

Per il monitoraggio domiciliare sono ora disponibili dispositivi portatili per la misurazione del livello di INR. Una meta-analisi di Heneghan nel 2006 ha mostrato che l'automonitoraggio dell'INR migliora i risultati nei pazienti trattati con warfarin. Ma per la maggior parte dei pazienti nel nostro paese, il costo dei coagulometri portatili è piuttosto elevato ed è improbabile che possano sostituire il monitoraggio di laboratorio ospedaliero e ambulatoriale dell'INR nel prossimo futuro.

Attualmente il Warfarin è il principale farmaco per la prevenzione delle complicanze tromboemboliche nei pazienti con FA, dopo sostituzione valvolare cardiaca, nei pazienti dopo trombosi venosa. Determinare l'efficacia della terapia con antagonisti della vitamina K è l'intervallo target dell'INR, che dovrebbe essere raggiunto in ciascun paziente. La frequenza delle complicanze emorragiche, così come la necessità di un costante monitoraggio di laboratorio, è il motivo principale per non prescrivere o sospendere Warfarin nella pratica clinica reale. Tuttavia, il rifiuto della terapia anticoagulante porta allo sviluppo di complicanze tromboemboliche, morte e invalidità permanente del paziente. Gli algoritmi esistenti per la selezione di una dose di mantenimento individuale di Warfarin, il sistema di patrocinio e il regolare monitoraggio di laboratorio dell'INR possono migliorare la sicurezza della terapia anticoagulante.

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Evgeny Ivanovich Chazov è un brillante scienziato di fama mondiale, uno specialista eccezionale.

L'insufficienza mitralica (rigurgito) è una condizione accompagnata da sovraccarico.

© "RMJ (rivista medica russa)"

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