Predikcia rizika pri užívaní drog. K problematike stanovenia pomeru „úžitku a rizika“ liekov. Lieky, ktoré spôsobujú hepatotoxické reakcie

V dôsledku preštudovania kapitoly musí študent:

vedieť

• mechanizmov pôsobenia lieky;
• princípy diagnostiky, korekcie a prevencie nežiaducich účinkov liekov, liekových interakcií;
• anatomické a fyziologické vlastnosti tela dieťaťa a ich vplyv na farmakokinetiku a farmakodynamiku lieky;

byť schopný

• zabrániť nežiaducim reakciám na lieky;
• predpovedať interakciu liekov s jedlom, alkoholom;
• predchádzať rizikovým faktorom lieková interakcia;
• hodnotiť kombinácie liekov na liečbu špecifických ochorení (nebezpečné, potenciálne nebezpečné, indiferentné, sumačné, potenciačné, antagonické);
• identifikovať racionálne, iracionálne a nebezpečné kombinácie liekov;
• nájsť vzťah medzi farmakokinetikou a farmakodynamikou;

zvládnuť zručnosti

• stanovenie rizikových faktorov pre rozvoj nežiaducich účinkov liekov;
• diagnostika, prvá pomoc, aplikácia základných princípov terapie toxických účinkov liekov;
• predpovedanie typov liekových interakcií;
• využitie možných farmakodynamických interakcií liekov (priamych a nepriamych) na zvýšenie účinku;
• výpočet dávky lieku pre deti.

Nežiaduce vedľajšie reakcie. abstinenčný syndróm

Rozvoj špičkových technológií zabezpečil výrobu nových generácií liekov pomocou metód genetického inžinierstva. Zdokonaľujú sa spôsoby syntézy a purifikácie liečivých látok, vyvíjajú sa nové liekové formy s riadenou dobou účinku. Proces zvyšovania špecifickej aktivity liekov však nie je vždy sprevádzaný zvýšením ich bezpečnosti. Naopak, počet a závažnosť liekových komplikácií sa každým rokom zvyšuje. Na komplikácie medikamentóznej terapie zomiera podľa odborníkov WHO ročne asi 1 % obyvateľov sveta. Podľa amerických lekárov je v Spojených štátoch každý štvrtý pacient hospitalizovaný pre komplikácie súvisiace s drogami. Nežiaduce reakcie na liek sa pozorujú u 4-29% pacientov užívajúcich rôzne lieky. U polovice týchto pacientov sú nežiaduce reakcie dôvodom na prerušenie terapie a v tretine prípadov si sami vyžadujú liečbu. So zvyšujúcim sa počtom súčasne podávaných liekov sa zvyšuje frekvencia vedľajších účinkov, čo sa zvyčajne pozoruje pri patológiách, ktoré si vyžadujú použitie viacerých liekov a dlhé liečebné cykly (zhubné novotvary, srdce, duševné choroby, niektoré infekcie). Riziko nežiaducich reakcií sa zvyšuje pri použití nelicencovaných a podšpecifikovaných liekov. Najčastejšie nežiaduce účinky liekov: toxické účinky, vedľajšie účinky, alergické reakcie, pravdepodobné alergické reakcie. Podľa definície WHO, nežiaduce nežiaduce reakcie (ADR) zahŕňajú akúkoľvek reakciu na liek, ktorá je škodlivá a nežiaduca pre organizmus, ku ktorej dochádza, keď sa používa na liečbu, diagnostiku a prevenciu chorôb. Na návrh WHO bola navrhnutá jednotná terminológia na opis CPD.

• 1. Vedľajšie účinky- akýkoľvek nezamýšľaný účinok farmaceutického produktu, ktorý sa rozvinie pri použití v normálnych dávkach a ktorý je spôsobený jeho farmakologickým účinkom.
• 2. Nežiaduce účinky lieku (ADR)- škodlivé a nepredvídané účinky v dôsledku použitia lieku v terapeutických dávkach na účely prevencie, liečby, diagnostikovania alebo zmeny fyziologických funkcií osoby.
• 3. nechcená udalosť- akákoľvek nežiaduca udalosť, ktorá sa vyskytne počas liečby liekom a ktorá nemusí mať nevyhnutne príčinnú súvislosť s jeho použitím.

Príklady nežiaducich vedľajších reakcií (účinkov) v dôsledku farmakologických vlastností liečiv sú znázornené na obr. 3.1.

V roku 1971 L. Klugg identifikoval tieto skupiny patologických reakcií na podávanie liekov:

• 1) mierne liekové reakcie, ktoré si nevyžadujú špeciálnu liečbu a nepredlžujú pobyt pacienta v nemocnici;
• 2) reakcie strednej závažnosti, ktoré si vyžadujú špeciálnu terapiu a dlhodobý pobyt v nemocnici;
• 3) závažné reakcie, ktoré ohrozujú život pacienta;
• 4) fatálne reakcie.

Medzi závažné a smrteľné reakcie patria:

• gastrointestinálne krvácanie a iné komplikácie peptických vredov (pri použití glukokortikoidov, NSAID, antikoagulancií);
• iné krvácanie (pri použití cytostatík);
• aplastická anémia a agranulocytóza (s vymenovaním chloramfenikolu, cytostatík, zlatých prípravkov, NSAID derivátov pyrazolónu);
• poškodenie pečene (antituberkulózne a psychotropné lieky, cytostatiká, tetracyklín);
• anafylaktický šok na antibakteriálne lieky (najmä skupina penicilínov) a novokaín;
• poškodenie obličiek (pri použití nesteroidných protizápalových liekov, aminoglykozidov);
• imunosupresia (cytostatiká, glukokortikoidy).

Ryža. 3.1.

Klasifikácia podľa etiopatogénneho princípu (V. G. Kukes, 2004)

• 1. Toxické reakcie.
• 1.1. Absolútne zvýšenie koncentrácie liekov (predávkovanie liekmi).
• 1.2. Relatívne zvýšenie koncentrácie liečiv v dôsledku genetickej zmeny buď vo farmakokinetike alebo farmakodynamike (cieľových buniek) liečiv.
• 1.3. Negenetické zmeny vo farmakokinetike v dôsledku sprievodnej patológie orgánov a systémov, interakcie viacerých liekov pri súčasnom podávaní a farmakodynamiky v dôsledku porušenia citlivosti cieľových molekúl.
• 1.4. Dlhodobé reakcie bez výraznej zmeny koncentrácie liečiv (teratogénne a karcinogénne).
• 2.1. Priame nepriaznivé farmakodynamické účinky (heparín spôsobuje krvácanie, β-blokátor môže spôsobiť bronchospazmus, hormóny nadobličiek vyvolávajú imunodeficienciu, atropín spôsobuje sucho v ústach).
• 2.2. Nepriame nežiaduce farmakodynamické účinky - superinfekcia a dysbakterióza; abstinenčný syndróm; drogová závislosť.
• 3. Skutočné alergické reakcie.
• 4. Pseudoalergická reakcia.
• 5. Idiosynkrázia – geneticky podmienená zvrátená farmakologická odpoveď na prvé podanie liekov.
• 6. Psychogénne nežiaduce reakcie.
• 7. Iatrogénne vedľajšie účinky.

Veľmi časté PCR sa vyskytujú u viac ako 10 % pacientov užívajúcich lieky. Časté PCR sa vyvíjajú u 1-10% pacientov, menej časté - u 0,1-1% pacientov, zriedkavé - v 0,01-0,1% prípadov, veľmi zriedkavé - u menej ako 0,01% prípadov.

Vedľajšie účinky liekov sa delia na:

• na spoľahlivé - vyskytujú sa na pozadí užívania lieku, zmiznú po zrušení, znova sa objavia pri opätovnom vymenovaní;
• možné - vyskytujú sa na pozadí prijatia, po vysadení zmiznú, ale liek nie je opätovne predpísaný, takže nie je možné uistiť sa, že existuje spojenie medzi jeho vymenovaním a príznakmi, ktoré sa objavili pri jeho užívaní;
• pochybný:
  • a) objavia sa na pozadí prijatia, zmiznú v priebehu liečby,
  • b) sa vyskytujú na pozadí prijatia, ale je ťažké vylúčiť náhodný charakter.

Niekoľko vedcov navrhlo distribuovať PD liekov podľa nižšie uvedeného systémového princípu.

• 1. Poruchy viacerých orgánov: anafylaxia, angioedém, liekmi vyvolaná vaskulitída SLE, neuroleptický malígny syndróm a malígna hypertermia, horúčka, angioedém, sérová choroba.
• 2. Endokrinné poruchy : syndróm podobný Addisonovej chorobe, galaktorea (niekedy amenorea), gynekomastia, poruchy ejakulácie, priapizmus, porucha sexuálnej túžby a potencie, inhibícia spermatogenézy a oogenézy, dysfunkcia štítna žľaza, reverzibilná adrenálna insuficiencia, rakovina vagíny.
• 3. Metabolické poruchy : hyperbilirubinémia, hyperkalcémia, hyper- a hypoglykémia, hyper- a hypokaliémia, hyperurikémia, hyponatriémia (v dôsledku zriedenia krvi v dôsledku deplécie solí), metabolická acidóza, exacerbácia porfýrie.
• 4. Kožné lézie : urtikária, alopécia, ekzém, kontaktná dermatitída, nekróza kože, akné, hemoragická vyrážka, hyperpigmentácia, hypertrichóza. Je možný polymorfný erytém alebo Stevensov-Johnsonov syndróm, Lyellov syndróm, poškodenie nechtov, Raynaudov syndróm. Vyrážka (ako lichen planus), erythema nodosum, exfoliatívna dermatitída (erytroderma), perzistujúca lieková erupcia (fixná toxikoderma), lichenoidné erupcie, fotodermatitída, fototoxické a fotoalergické reakcie, purpura, nešpecifická vyrážka (iné typy), epidermálna toxická nekrolýza (bulózna).
• 5. Hematologické poruchy : agranulocytóza (tabuľka 3.1), poruchy zrážanlivosti alebo hypotrombinémia, eozinofília, hemolytická anémia (vrátane nedostatku glukózo-6-fosfátdehydrogenázy), leukocytóza, lymfadenopatia, megaloblastická anémia, pancytopénia (aplastická anémia), izolovaná aplázia erytrocytov, trombocytopénia. Lieky, ktoré narúšajú erytropoézu, sú uvedené v tabuľke. 3.2.

Tabuľka 3.1

Skupiny liekov, ktoré najčastejšie spôsobujú agranulocytózu

	Farmakologická skupina
metamizol, fenylbutazón, indometacín, diklofenak, kyselina acetylsalicylová, paracetamol
penicilamín	Protizápalové základné lieky
Chlórpromazín, imipramín	Antidepresíva
Karbamazepín, kyselina valproová	Antikonvulzíva
mebhydrolín (diazolín)	Antihistaminiká
Cimetidín, ranitidín	Antisekrečné látky (blokátory Η1-histamínu)
Cefalosporíny, sulfónamidy, chloramfenikol (Levomycetin), griseofulvia, amfotericín	Antimikrobiálne a antifungálne lieky
	Diuretiká
Chlórpropamid
kaptopril, enalapril	ACE inhibítory
tiklopidín	Perorálne antikoagulanciá

Tabuľka 3.2

Lieky, ktoré narúšajú erytropoézu

• 6. Kardiovaskulárne poruchy : angina pectoris, arytmie, atrioventrikulárny blok, bolesť na hrudníku (neischemická), kardiomyopatia. Zadržiavanie tekutín alebo kongestívne srdcové zlyhanie arteriálna hypotenzia, arteriálna hypertenzia, perikarditída a perikardiálny výpotok, tromboembolizmus. Antiarytmiká triedy 1a a III môžu vyvolať vývoj blokád a arytmií; tricyklické antidepresíva, digoxín, prokaínamid - ischémia myokardu; metylxantíny a dipyridamol - syndróm kradnutia (zhoršenie prekrvenia ischemických oblastí myokardu). Pri súčasnom podávaní antihistaminík s inhibítormi cytochrómu P450 ZA4 (erytromycín, klaritromycín, ketokonazol, chinidín) sa u pacientov s ochorením pečene môže predĺženie intervalu Q - T. Predĺženie intervalu Q - T o 0,3-0,6 cm / s v reakcii na užívanie liekov by mala spôsobiť bdelosť. Zvýšenie o viac ako 0,6 cm / s sa považuje za absolútne riziko vzniku polymorfnej komorovej tachykardie typu "pirueta".
• 7. Poruchy dýchacieho systému, bronchospazmus, pľúcne infiltráty, kašeľ, pľúcna hypertenzia, obštrukcia dýchacích ciest, pľúcny edém, edém nosovej sliznice, útlm dýchania. Cholinomimetiká, β-blokátory, soli zlata, acetylcysteín, sympatolytiká, NVPS môžu viesť k rozvoju bronchiálnej obštrukcie. ACE inhibítory a kyselina kromoglycová narúšajú metabolizmus biogénnych amínov a vedú k rozvoju kašľa. Pri použití antibiotík, sulfónamidov, nitrofuránov sa vyvíja eozinofilná infiltrácia. Pri predpisovaní amiodarónu jeho metabolity viažu lipidy lyzozómov alveolárnych makrofágov, čím narúšajú metabolizmus fosfolipidov, ktoré sa ukladajú v alveolách. V dôsledku toho sa vyvinie "amiodarónové pľúca".
• 8. Gastrointestinálne poruchy : žlčové kamene, zhrubnutie a stagnácia žlče, cholestatická hepatitída, toxické poškodenie pečene, cholestatická žltačka, difúzna hepatocelulárna insuficiencia. Môže sa vyskytnúť zápcha alebo nepriechodnosť čriev, hnačka alebo kolitída, ulcerácia čriev, nevoľnosť alebo vracanie. Rozvíjajú sa aj zmeny v ústnej dutine (hyperplázia ďasien, zápaly slinných žliaz, perverzná chuť, vredy ústnej sliznice, žlté zuby), malabsorpčný syndróm, pankreatitída, žalúdočné a črevné vredy, gastrointestinálne krvácanie. Najčastejším prejavom ADR je motorická dysfunkcia. gastrointestinálny trakt a dyspepsia, niekedy je bolesť v bruchu, hnačka. Pri vymenovaní NVPS a glukokortikosteroidov sa vyvinie gastropatia, ulcerácia črevnej sliznice, v závažných prípadoch gastrointestinálne krvácanie.

Riziko vzniku gastropatie pri vymenovaní NVPS je uvedené v tabuľke. 3.3.

Tabuľka 3.3

Riziko vzniku gastropatie pri vymenovaní NVPS

Antagonisti kyselina listová znížiť ochranné vlastnosti mucínu, čo vedie k poškodeniu tenkého čreva. Podobný mechanizmus majú aj cytostatiká. Betablokátory, vrátane kardioselektívnych, s rozdielna frekvencia spôsobiť dyspepsiu. Antibiotiká porušujú biocenózu v čreve, čo vedie k rozvoju dysbakteriózy. Lieky, ktoré spôsobujú hepatotoxické reakcie, sú uvedené v tabuľke. 3.4.

Tabuľka 3.4

Lieky, ktoré spôsobujú hepatotoxické reakcie

	cholestáza	Zmeny aminotransferáz
alopurinol Acetylsalicylová β-laktámové antibiotiká diklofenak karbamazepín ketokonazol Ofloxacín Papaverín paroxetín Krvné produkty Antikonvulzíva rifampicín Spironolaktón teofylín tetracyklíny Tricyklické antidepresíva Fibráty fluoxetín Diltiazem Enalapril Lizinopril	Amoxicilín/klavulanát Amfotericín Benzodiazepíny azatioprín Metamizol sodný karbamazepín indometacín Captopril Deriváty kyseliny nikotínovej Cytostatiká rifampicín simvastatín Soli zlata prokaínamid tiklopidín Tricyklické antidepresíva Antipsychotiká alopurinol trimetoprim	amiodarón Kyselina acetylsalicylová Hliníkové prípravky azatioprín inhibítory β-laktamázy inhibítory MAO Antipsychotiká Kyselina nikotínová ACE inhibítory Retionoidy Inhibítory HMG-CoA reduktázy Antikonvulzíva rifampicín Kyselina valproová Soli zlata indapamid Cefalosporíny Orálne hypoglykemické látky Erytromycín Trombolytiká Lieky proti tuberkulóze

9. Poškodenie obličiek a močového systému; hemoragická cystitída, dysfunkcia močového mechúra (neurogénna dysfunkcia močového mechúra, inkontinencia moču), intersticiálna nefritída, tvorba kameňov, kryštalúria, porucha koncentrácie obličiek s polyúriou (alebo nefrogénnou diabetes insipidus), nefrotický syndróm, obštrukčná uropatia (extrarenálna, intrarenálna), akútna tubulárna nekróza obličiek, renálna dysfunkcia (renálne zlyhanie), renálna tubulárna acidóza. Nefrotoxické lieky: alopurinol, amiodarón, kyselina 5-aminosalicylová, ampicilín, amfotericín B, acetylcysteín, acyklovir, butadión, vankomycín, gentamicín, dextrany s nízkou molekulovou hmotnosťou, fenytoín, síran železnatý, izoniazid, paratopril, levomycetín, napr. , perorálne kontraceptíva, prípravky zo zlata, prípravky s bizmutom, jódové prípravky, látky nepriepustné pre žiarenie, rifampicín, salicyláty, sulfónamidy, tiazidy, furosemid atď.

Medzi liekmi, ktoré vyvolávajú tvorbu kameňov, sa v závislosti od mechanizmu tvorby kameňov rozlišuje niekoľko skupín:

• 1) lieky, ktorých metabolity sú zle rozpustné vo vode: sulfadimezín, sulfacetamid;
• 2) lieky, ktoré zvyšujú obsah endogénnych metabolitov v moči, ktoré sa zrážajú: 6-merkaptopurín, triamterén;
• 3) Lieky, ktoré zvyšujú koncentráciu vápnika v moči: furosemid, tiazidy, kyselina etakrynová, vitamín D.

Aby sa zabránilo tvorbe kameňov, takéto lieky sa musia umyť veľkým množstvom vody.

• 10. neurologické poruchy; bolesť hlavy, tremor, kŕče (epileptické záchvaty), extrapyramídové poruchy. Aseptická meningitída, blokáda nervovosvalového vedenia, mŕtvica (hemoragická, ischemická), exacerbácia myasthenia gravis. Periférna neuropatia, pseudotumor mozgu (alebo intrakraniálna hypertenzia).
• 11. Poruchy zraku: bolesť oka, glaukóm, katarakta, poruchy vnímania farieb, edém rohovky, zákal rohovky, neuritída optický nerv retinopatia.
• 12. Poruchy sluchu : vestibulárne poruchy, hluchota (slabosť sluchu).
• 13. Patológia muskuloskeletálneho systému : dna, ochorenie kostí (osteoporóza, osteomalácia, myopatia alebo myalgia), rabdomyolýza, ruptúry šliach a väzov. liečivé choroby kostné a chrupavkové tkanivá (izoniazid, cyklofosfamid, chlorochín). Drogový lupus erythematosus syndróm (anressín, deriváty hydrazidu kyseliny izonikotínovej, penicilíny, aminoglykozidy, tetracyklíny, difenín, novokaínamid, deriváty tiouracilu).
• 14. Mentálne poruchy (môže sa prejaviť od miernych porúch spánku až po ťažké duševné stavy): agitovanosť, delírium alebo zmätenosť, depresia, ospalosť, halucinačné stavy, hypománia, mánia alebo agitovanosť, paranoidné reakcie alebo reakcie podobné schizofrénii, poruchy spánku (tabuľka 3.5).

V súčasnosti sa súčasná úroveň poznania viac zhoduje s klasifikáciou, ktorá je založená na návrhoch

O. L. Wade a L. Bailey, M. Rawlins a W. Thompson, neskôr upravený R. D. Royerom. Táto klasifikácia je schválená WHO, často nazývaná „abecedná“ ( A B C D E ), sa využíva ako v práci národných a regionálnych centier pre štúdium PD drog na celom svete, tak v programe WHO pre medzinárodný monitoring drog. Podľa tohto programu sú NDP konvenčne rozdelené do nasledujúcich typov.

• Typ A. Najčastejšie (90 % nežiaducich účinkov). Nežiaduce reakcie závislé od dávky (farmakologické vedľajšie účinky, toxické vedľajšie účinky, sekundárne účinky). Súvisí s farmakodynamikou liečiv alebo toxicitou samotnej molekuly. Závisí od koncentrácie liečiv a (alebo) od citlivosti cieľových molekúl. Predvídateľný účinok závislý od dávky. V srdci typu NLR ALE „nešpecifické“ mechanizmy, ako je poškodenie bunkových membrán, narušenie bunkového dýchania, inhibícia syntézy bielkovín, narušenie bunkového cyklu atď. V niektorých prípadoch je toxicita molekuly liečiva selektívna vo vzťahu k určitým orgánom (organotoxicita), v iných prípadoch dochádza k viacnásobnému poškodeniu orgánov. Frekvencia a závažnosť sú určené genetickými faktormi (farmakogenetika), iol a vek, závažnosť základného ochorenia. Závisí od dĺžky užívania a spôsobu podávania liekov. Charakterizované zvýšením koncentrácie liečiva v plazme nad terapeutický rozsah.
• Typ B. Nežiaduce reakcie imunoalergickej genézy. Vyskytujú sa ako alergická reakcia (imunologický mechanizmus). Nepredvídateľné, nezávislé od dávky, často závažné, zvyčajne vyžadujúce prerušenie liečby. Patogeneticky prideľte anafylaktické reakcie, cytotoxické reakcie, reakcie imunitného komplexu, precitlivenosť oneskoreného typu.

Tabuľka 3.5

Drogy, ktoré spôsobujú duševné poruchy

Mentálne poruchy
Nespavosť	Kofeín, fenamín a iné psychostimulanty, sulpirid, haloperidol, β-blokátory, atorvastatín
Zvýšená ospalosť	Hypnotiká, trankvilizéry, antiepileptiká, antipsychotiká, ademetiopín, alopurinol, alprazolam, amlodipín, β-blokátory, atorvastatín
Zvýšená podráždenosť, excitabilita	Kofeín, antiepileptiká, tolperizón, sulpirid, trankvilizéry, aminofylín, atenolol
Akútna psychóza	Glukokortikosteroidy
Zhoršená koordinácia pohybov	Aminoglykozidy, amantadín, trimetoprim, alprazolam
duševná depresia

Anafylaktické reakcie sú spojené s produkciou IgE, degranuláciou žírnych buniek a uvoľňovaním mediátorov (histamín, serotonín, leukotriény). Spôsobujú ich antibiotiká, sulfónamidy, NSAID atď. Prejavujú sa vo forme anafylaktického šoku, Quinckeho edému, žihľavky, bronchospazmu, kožných vyrážok, konjunktivitídy.

Cytotoxické reakcie sú spojené s aktiváciou komplementového systému. Spôsobené sulfónamidmi, derivátmi pyrazolónu, fenotiazínom, barbiturátmi. Prejavuje sa hemolytickou anémiou, agranulocytózou, trombocytopéniou.

Reakcie imunitných komplexov sú spôsobené tvorbou IgG a imunitných komplexov. Sprevádzané poškodením rôznych tkanív (artritída, nefritída, vaskulitída, myokarditída, hepatitída). Prejavujú sa syndrómom podobným lupusu pri užívaní novokainamidu atď.

Precitlivenosť oneskoreného typu sa prejavuje dermatotoxikózou alebo toxickou epidermálnou nekrolýzou (Lyellov syndróm). Synonymum syndrómu obarenej kože sa môže vyskytnúť pri užívaní liekov, ako je chlórprotixén, a prejavuje sa šarlatínovým erytémom, tvorbou buly a odmietnutím postihnutých oblastí kože. V závažných prípadoch môže človek stratiť až 80 % kože. Ďalším prejavom je Stevensov-Johnsonov syndróm (dermatostomatooftalmitída), napríklad pri užívaní doxycyklínu. Predísť tomu pomôže starostlivý zber farmakologickej anamnézy, vrátane alergickej, s prihliadnutím na skríženú alergiu.

Porovnanie reakcií prvých dvoch typov je uvedené v tabuľke. 3.6.

Tabuľka 3.6

Porovnávacie charakteristiky typu NLR ALE a typ AT

• Typ C. Tolerancia. Potlačenie produkcie hormónov. kumulatívne účinky.
• Typ D Karcinogénna a mutagénna PD. Teratogénna PD. "Thalidomid" tragédia - použitie talidomidu u tehotných žien ako sedatív (60. roky 20. storočia).

Podľa stupňa rizika liekov pre plod (teratogenita, embryotoxicita a fetotoxicita) WHO používa šesť kategórií: A, B, C, D, E, X.

Kategória B: experimentálne štúdie neodhalili teratogénny účinok alebo neboli zistené komplikácie pozorované u zvierat u detí, ktorých matky užívali lieky zaradené do tejto skupiny (inzulín, aspirín, metronidazol).

Kategória C: u zvierat bol zistený teratogénny alebo embryotoxický účinok lieku, neboli vykonané kontrolované štúdie alebo nebol skúmaný účinok lieku (izoniazid, fluorochinolóny, gentamicín, antiparkinsoniká, antidepresíva).

Kategória E: abstinenčný syndróm - reakcia tela, ku ktorej dochádza pri vysadení alebo znížení dávky lieku a prejavuje sa zhoršením stavu pacienta (vývoj symptómov alebo stavov, ktorých odstránenie bolo riadené liekom a niekedy aj kvalitatívne nové symptómy alebo stavy, ktoré predtým u pacienta chýbali). Príklady: zvýšený krvný tlak po vysadení antihypertenzíva; zvýšená angina pectoris po vysadení antianginóz, abstinenčný syndróm po náhlom vysadení kortikosteroidov. Mechanizmus vzniku abstinenčného syndrómu pri dlhodobom užívaní kortikosteroidov, spojený s porušením regulácie uvoľňovania endogénnych hormónov, je znázornený na obr. 3.2.

Ryža. 3.2.

Kategória X: je dokázaný teratogénny účinok liekov tejto skupiny, ich užívanie je kontraindikované pred a počas tehotenstva (izotretinoín, karbamazepín, streptomycín). Medzi lieky, ktorých použitie je počas dojčenia kontraindikované, patria:

• ciprofloxacín (artropatia);
• chloramfenikol (supresia kostnej drene);
• rádioaktívny jód (zničenie štítnej žľazy);
• prípravky zo zlata (vyrážka, zápal obličiek, hepatitída);
• cyklofosfamid (neutropénia);
• prípravky obsahujúce jód;
• amiodarón (ochorenie štítnej žľazy);
• androgény;
• ergotamín (vracanie, hnačka);
• laxatíva (hnačka).

Okrem toho treba mať na pamäti, že niektoré lieky potláčajú laktáciu (bromokriptín, tiazidové diuretiká, kombinovaná perorálna antikoncepcia), preto by sa nemali používať ani u dojčiacich žien.

stav odobratia (abstinenčný syndróm) je zaradený do štruktúry stredného a konečného štádia závislosti od psychoaktívnych látok. Abstinenčný stav - skupina symptómov rôznych kombinácií a závažnosti, ktoré sa vyskytujú pri úplnom vysadení látky alebo znížení jej dávky po opakovanom, zvyčajne dlhotrvajúcom a (alebo) v vysoké dávky použitie tejto látky. Vznik a priebeh abstinenčného syndrómu je časovo ohraničený a zodpovedá druhu látky a dávke bezprostredne predchádzajúcej abstinencii. Abstinenčný syndróm môže byť komplikovaný kŕčmi. Fyzické postihnutie sa môže líšiť v závislosti od použitej látky. Pre odvykanie sú charakteristické aj psychické poruchy (napr. úzkosť, depresia, kúpeľné poruchy). Zvyčajne pacient naznačuje, že abstinenčný syndróm je zmiernený následným užívaním látky.

Napríklad abstinenčný syndróm vyvolaný alkoholom sa prejavuje túžbou po konzumácii alkoholu. Charakteristický tremor jazyka, viečok alebo natiahnutých rúk; potenie; nevoľnosť alebo vracanie. Zaznamenáva sa tachykardia alebo arteriálna hypertenzia, psychomotorická agitácia, bolesť hlavy, nespavosť. Typický je pocit nevoľnosti alebo slabosti. Príležitostné vizuálne, hmatové, sluchové halucinácie alebo ilúzie sú možné; veľký záchvaty; depresívne a dysforické poruchy.

Nasledujúci diagnostické kritériá abstinenčný stav (abstinenčný syndróm).

• 1. Musí existovať jasný dôkaz o nedávnom vysadení alebo znížení dávky látky po použití látky, zvyčajne po dlhú dobu a/alebo vo vysokých dávkach.
• 2. Symptómy a znaky sú v súlade so známymi charakteristikami abstinenčného stavu konkrétnej látky alebo látok.
• 3. Príznaky a znaky nie sú spôsobené zdravotnou poruchou nesúvisiacou s užívaním látky a nemožno ich lepšie vysvetliť inou duševnou poruchou alebo poruchou správania.

Diagnóza storno podmienky musí byť objasnená príslušnými päťmiestnymi kódmi. Abstinenčný syndróm zodpovedá triede V (psychické poruchy a poruchy správania, F10 - F19) Medzinárodnej klasifikácie chorôb, 10. revízia (MKN-10). Odvykanie môže byť spôsobené užívaním alkoholu, opioidov, kanabinoidov, sedatív alebo hypnotík, kokaínu a iných stimulantov (vrátane kofeínu). Abstinenčný syndróm je spôsobený užívaním tabaku, prchavých rozpúšťadiel, halucinogénov, súčasným užitím viacerých drogy a užívanie iných psychoaktívnych látok. Diagnóza drogovej závislosti sa robí, ak je možné určiť závislosť od psychoaktívnych látok zaradených do oficiálneho zoznamu omamných látok, psychotropných látok a ich prekurzorov podliehajúcich kontrole v Ruskej federácii (zoznamy I, II, III) (vyhláška č. vláda Ruskej federácie z 30. júna 1998 č. 681). Medzi závislosti patrí závislosť na opioidoch (F11), kanabinoidoch (F12), kokaíne (F14). Identifikácia užitých psychoaktívnych látok sa vykonáva na základe vyjadrenia samotného pacienta, objektívneho rozboru moču, krvi a pod. alebo iné údaje (prítomnosť liekov u pacienta, klinické príznaky a symptómy, správy z informovaných zdrojov tretích strán). Vždy je žiaduce získať podobné údaje z viacerých zdrojov. Objektívne (laboratórne) analýzy poskytujú najjasnejšie dôkazy o súčasnom alebo nedávnom užívaní látky, hoci táto metóda je obmedzená vo vzťahu k minulým alebo súčasným úrovniam užívania.

Množstvo chorôb môže zmeniť citlivosť tkaniva. Niektoré príklady sú uvedené v tabuľke. 3.7.

Tabuľka "3.7

citlivosť tkaniva

Choroba
	Zvýšená retencia tekutín	Kortikosteroidy, indometacín, fenylbutazón, propranolol
Respiračné zlyhanie	Respiračná depresia, kóma	Tabletky na spanie, sedatíva, narkotické analgetiká
Bronchiálny	Bronchospazmus	β-blokátory, aspirín
Infekčné mononukleóza	Zvyšujúca sa frekvencia nárastu vyrážok	Ampicilín
Prostatitída a adenóm prostaty	Akútna retencia moču	Diuretiká, tricyklické antidepresíva
Choroby	Inhibícia hematopoézy, krvácanie	Chloramfenikol, antikoagulanciá
Hypotyreóza	Zvýšenie citlivosti spomalením eliminácie	srdcové glykozidy

Je potrebné pripomenúť, že používanie lacných generík, ktoré sa od originálnych liekov líšia obsahom pomocných látok, môže tiež zvýšiť riziko vzniku ADR. V nemocnici sú nežiaduce reakcie najčastejšie spojené s predpisovaním antibiotík (až 25–30 % všetkých vedľajšie účinky), chemoterapeutiká, analgetiká, psychotropné lieky, srdcové glykozidy, diuretiká, antidiabetiká, prípravky draslíka.

V ambulantnej praxi je NDP častejšie spôsobená nasledujúcimi liekmi:

• srdcové glykozidy;
• GK hormóny;
• antihypertenzíva;
• antikoagulanciá;
• niektoré diuretiká;
• antibiotiká;
• nesteroidné protizápalové lieky;
• orálne antikoncepčné prostriedky.

Metódy diagnostiky NPR.

• 1. Drogová anamnéza. Diagnóza NDP zahŕňa odobratie liekovej anamnézy so zistením faktu užívania liekov a potravinových doplnkov (BAA) a stanovenie vzťahu medzi NDP a faktom užívania liekov alebo potravinových doplnkov. federálny zákon zo dňa 2. januára 2000 č. 29-FZ „O kvalite a bezpečnosti potravinárskych výrobkov“ uvádza, že výživové doplnky sú klasifikované ako potravinárske výrobky, a definuje ich ako „... prírodné (identické s prírodnými) biologicky aktívne látky určené na použitie súčasne s jedlom alebo zapracovaním“. Podľa nariadenia Ministerstva zdravotníctva Ruska z 26. marca 2001 č. 89 "O štátnej registrácii nových potravinárskych výrobkov, materiálov a výrobkov parfumérie a kozmetických výrobkov, prostriedkov a výrobkov na ústnu hygienu, tabakových výrobkov", doplnky stravy sú nielen oddelené do samostatnej skupiny, ale aj klasifikované na základe rôznych zdrojov. NDP môže sprevádzať nadmerná konzumácia doplnkov stravy s obsahom esenciálnych lipidov (rybí olej), prírodných minerálov (jód), liečivých rastlín.
• 2. Vytvorenie spojenia medzi rozvinutým CPD a skutočnosťou prijatia. Je potrebné nastaviť čas užívania liekov a čas výskytu NPR. Zistiť súlad typu ADR s farmakologickým účinkom liekov, ako aj frekvenciu rozvoja údajného ADR v populácii a frekvenciu registrácie ADR podozrivého lieku. Laboratórny výskum.
• 3. Stanovenie koncentrácie liečiv v krvnej plazme pacienta. Vykonanie provokačných testov s hodnotením reakcie na podozrivý liek (podozrivý liek je zrušený, s opätovným vymenovaním po 2-3 dňoch). Pri použití liekov s vysokou molekulovou hmotnosťou je užitočné použiť kožné testy. Pozitívny výsledok potvrdzuje prítomnosť IgE protilátok. Treba dávať pozor negatívny výsledok pretože to môže indikovať buď neprítomnosť špecifických IgE protilátok, alebo nešpecifickosť činidla. Pri poškodení orgánov sa vykonáva potrebný rozsah laboratórnych vyšetrení (napr. pri poškodení obličiek – rozbor moču, biochemický krvný test a pod.). Uskutočňuje sa komplex štúdií pre markery aktivácie imunobiologických mechanizmov - antinukleárne protilátky (liekový lupus), metabolit histamínu v moči (reakcie hypersenzitívneho typu), stanovenie tryptázy (marker aktivácie žírnych buniek), test transformácie lymfocytov.
• 4. Inštrumentálny výskum. V závislosti od klinického prejavu ADR, ďalšie inštrumentálny výskum(elektrokardiografia, echokardiografia, elektroencefalografia, gastroduodenoskopia, spirometria, rádiografia atď.).
• 5. Klinický stav trpezlivý v dynamike. Denné hodnotenie pohody s kontrolou objektívneho stavu pacienta.

Etapy výskumu NLR:

• predklinické (experimentálne) štúdie - štúdium akútnej a chronickej, ako aj špecifickej toxicity nového lieku;
• Klinické štúdie;
• poregistračné štúdie;
• spontánne správy.

Tu je niekoľko príkladov PPR identifikovaných metódou spontánneho hlásenia:

• β-blokátory - diplopia;
• cinnarizín - extrapyramídové poruchy;
• enalapril - angioedém;
• fenylbutazón - agranulocytóza;
• astemizol - arytmie.

Subjekty obehu liekov sú povinné informovať federálny výkonný orgán zodpovedný za štátnu kontrolu a dozor v oblasti zdravotníctva a jeho územné orgány o všetkých prípadoch nežiaducich účinkov liekov a o zvláštnostiach vzájomného pôsobenia liekov s inými liekmi, ktoré nespôsobujú zodpovedajú informáciám obsiahnutým v návode na ich použitie. Za nezverejnenie alebo zatajenie informácií o osobe, ktorej sa podľa druhu stali známe odborná činnosť nesie disciplinárnu, správnu alebo trestnú zodpovednosť v súlade s právnymi predpismi Ruskej federácie.

V Rusku aktívne pôsobí 20 regionálnych bezpečnostných monitorovacích centier (NS vo všetkých regiónoch); federálne centrum Monitorovanie bezpečnosti liekov sa nachádza v Moskve. Medzinárodné centrum pre NLR sa nachádza v Uppsale (Švédsko).

• Nežiaduce reakcie na liek / ed. A. T. Burbello. SPb., 2008.
• Wade O . L. Beeley L. Nežiaduca reakcia na lieky. 2πί| vyd. Londýn, 1976.
• Rawlins M., Thompson U". Mechanizmy nežiaducich reakcií na lieky // Davies D. (ed.). Učebnica nežiaducich reakcií na lieky. N. Y.: Oxford University Press 1991. S. 18–45.
• Royer R.J. Mechanizmus účinku ADR: prehľad // Farmakoepidemiológia a Drug Saf. 1997. 6. Suppl. 3. S. 843-850.

Proces riadenia rizík pozostáva z 3 vzájomne súvisiacich a opakujúcich sa etáp:

• zostavenie bezpečnostného profilu lieku vrátane známych a neznámych aspektov;
• plánovanie činností dohľadu nad liekmi na charakterizáciu rizík a identifikáciu nových rizík, ako aj zvyšovanie všeobecnej úrovne vedomostí o bezpečnostnom profile lieku;
• plánovanie a realizácia činností na minimalizáciu následkov rizík, ako aj vyhodnocovanie efektívnosti týchto činností.

6.2 Štruktúry a procesy

6.2.1 Zásady riadenia rizík

Hlavným cieľom procesu riadenia rizík je zabezpečiť, aby sa liek používal s maximálnym možným prevýšením prínosov konkrétneho lieku (alebo kombinácie liekov) nad rizikami pre každého pacienta a pre cieľovú populáciu ako napr. celý. Dá sa to dosiahnuť zvýšením prínosov alebo znížením rizík. Proces riadenia rizík má cyklický charakter a pozostáva z opakujúcich sa krokov na identifikáciu a analýzu rizík a prínosov, vyhodnotenie pomeru „úžitku a rizika“ s určením možností optimalizácie, výber a plánovanie metód na charakterizáciu a minimalizáciu rizík, implementáciu opatrení na charakterizáciu minimalizovať riziká a zbierať údaje s monitorovaním účinnosti prijatých opatrení.

6.2.2 Zodpovednosť za riadenie rizík v rámci organizácie

Hlavnými účastníkmi procesu, ktorí sa priamo podieľajú na plánovaní manažmentu drogového rizika, sú držitelia rozhodnutia o registrácii a autorizované orgány členských štátov zodpovedné za reguláciu procesu cirkulácie liekov.

6.2.2.1 Držitelia rozhodnutia o registrácii

Pokiaľ ide o proces riadenia rizík spojený s liekom na trh, držiteľ rozhodnutia o registrácii je zodpovedný za:

a) zabezpečenie nepretržitého sledovania rizík spojených s užívaním lieku v súlade s požiadavkami právnych predpisov členských štátov a predkladanie získaných výsledkov príslušným oprávneným orgánom členských štátov;

b) prijať všetky potrebné opatrenia na minimalizáciu rizík spojených s užívaním lieku, ako aj na dosiahnutie maximálneho možného prínosu vrátane zabezpečenia presnosti informácií poskytnutých držiteľom rozhodnutia o registrácii v súvislosti s liekmi, ich aktualizácie, včas a poskytovať nové informácie hneď, ako budú k dispozícii.

6.2.2.2 Autorizované orgány členských štátov

Povinnosti autorizovaných orgánov členských štátov v súvislosti s procesom riadenia rizík sú:

a) priebežné monitorovanie prínosov a rizík liekov vrátane vyhodnocovania hlásení o zistených nežiaducich účinkoch predložených držiteľmi osvedčení o registrácii, zdravotníckymi a farmaceutickými pracovníkmi, pacientmi a získaných z iných zdrojov informácií (v prípade potreby);

b) prijatie vhodných regulačných opatrení na minimalizáciu rizík spojených s liekmi a zabezpečenie čo najväčšieho prínosu vrátane zabezpečenia presnosti a úplnosti všetkých informácií, ktoré držitelia osvedčení o registrácii poskytujú v súvislosti s liekmi;

c) zabezpečenie implementácie opatrení na minimalizáciu rizík na národnej úrovni;

d) efektívna komunikácia so zainteresovanými stranami, keď sú k dispozícii nové informácie. Táto výmena zahŕňa poskytovanie informácií vo vhodnom formáte pacientom, lekárskym a farmaceutickým odborníkom, skupinám pacientov, vedeckým komunitám atď.;

e) zabezpečenie toho, aby všetci držitelia osvedčení o registrácii prijali vhodné opatrenia na minimalizáciu rizika (ak sú identifikované) vo vzťahu k originálnym aj generickým, biologicky podobným liekom;

f) predkladanie informácií iným oprávneným orgánom členských štátov vrátane oznamovania akýchkoľvek bezpečnostných činností v súvislosti s liekom vrátane oznamovania zmien informácií o pôvodnom lieku.

6.2.3 Ciele plánu riadenia rizík

obsahuje informácie, ktoré musia spĺňať nasledujúce požiadavky:

a) určiť a charakterizovať bezpečnostný profil lieku;

b) uviesť, ako je možné doplniť ďalšiu charakteristiku bezpečnostného profilu lieku;

c) zdokumentovať prijatie opatrení na predchádzanie alebo minimalizáciu rizík spojených s užívaním lieku vrátane hodnotenia účinnosti týchto opatrení;

d) dokladovať splnenie poregistračných povinností na zaistenie bezpečnosti používania, zavedených pri registrácii lieku.

6.2.3.2. Na splnenie požiadaviek uvedených v odseku 6.2.3.1 týchto pravidiel musia informácie obsiahnuté v RPS obsahovať:

a) opis známych a neznámych informácií o bezpečnostnom profile lieku;

b) údaj o miere istoty, že účinnosť lieku preukázaná u cieľových populácií v klinických skúškach sa dosiahne v každodennej lekárskej praxi, a dokumentuje možnú potrebu štúdií účinnosti v období po registrácii;

c) údaj o plánovanej metóde hodnotenia účinnosti opatrení na minimalizáciu rizík.

6.2.3.3. RMP je dynamický, samostatný dokument, ktorý sa musí priebežne aktualizovať životný cyklus liek. V prípade liekov vyžadujúcich PSUR sa niektoré (časti) modulov RMP môžu použiť na účely zostavenia PSUR.

6.2.4. Štruktúra PRV

PUR obsahuje 7 informačných častí:

I. časť - prehľad informácií o lieku;

Časť II – Bezpečnostná špecifikácia:

modul CI - epidemiológia indikácií podľa cieľových populácií;

modul CII - predklinická časť;

modul CVII - identifikované a potenciálne riziká; modul CVIII - zovšeobecnené informácie o otázkach bezpečnosti;

časť III – plán dohľadu nad liekmi;

časť IV - návrh poregistračných štúdií účinnosti;

Časť V - opatrenia na zmiernenie rizika (vrátane hodnotenia účinnosti opatrení na zníženie rizika); Časť VI - zhrnutie RMP; časť VII — prílohy.

Ak sa RMP zostavuje pre viacero liekov, pre každý z liekov by sa mala poskytnúť samostatná časť.

6.2.5. Podrobný popis každej časti RMP

6.2.5.1. Časť I RMP – prehľad lieku (liekov)

Táto časť by mala obsahovať administratívne informácie o RMP, ako aj prehľad lieku (liekov), pre ktorý sa RTP pripravuje.

Táto časť musí obsahovať nasledujúce informácie:

a) informácie o účinná látka:

• aktívne farmaceutické látky (aktívne látky) liečiva (lieky);
• farmakoterapeutická skupina (ATC kód (ATS));
• meno držiteľa osvedčenia o evidencii; dátum a štát prvej registrácie na svete (ak existuje);
• dátum a štát, v ktorom sa začala lekárska žiadosť (ak je to relevantné);
• počet liekov, ktoré sú zahrnuté v DSP;

b) administratívne informácie o DSP:

• dátum ukončenia zberu údajov v rámci aktuálneho RMP; dátum predloženia RMP a číslo verzie;
• zoznam všetkých častí a modulov RPS s uvedením informácie o dátume a verzii RTP, v rámci ktorej bola časť alebo modul naposledy aktualizovaný a prezentovaný;

c) informácie o každom lieku zaradenom do plánu riadenia rizík:

• obchodné názvy v členských štátoch;
• stručný popis lieku (vrátane: chemickej triedy, krátkeho opisu mechanizmu účinku, dôležitých informácií o jeho zložení (napríklad pôvod účinnej látky biologických liekov, vhodné adjuvans do vakcín));
• indikácie (schválené a navrhované (ak je to vhodné)); dávkovací režim (schválený a navrhnutý (ak je to vhodné));
• liekové formy a dávkovanie (schválené a navrhnuté (ak je to vhodné));
• globálny regulačný stav podľa krajiny (dátum registrácie alebo odmietnutia registrácie, dátum uvedenia na trh, aktuálny stav registrácie, vysvetľujúce poznámky).

6.2.5.2. Časť II RMP - Bezpečnostná špecifikácia

Účelom tejto časti je poskytnúť stručný prehľad bezpečnostného profilu lieku s uvedením známych informácií o bezpečnosti, ako aj identifikácia častí bezpečnostného profilu, ktorých bezpečnosť nie je dostatočne preskúmaná. Špecifikácia bezpečnosti by mala byť súhrnom dôležitých identifikovaných rizík lieku, dôležitých potenciálnych rizík a dôležitých chýbajúcich informácií. Špecifikácia bezpečnosti v RMP tvorí základ plánu dohľadu nad liekmi a plánu minimalizácie rizík.

Špecifikácia bezpečnosti v RMP obsahuje 8 častí: modul CI - epidemiológia indikácií pre cieľové populácie; modul CII - predklinická časť;

modul CIII - expozícia lieku v klinických štúdiách;

modul CIV – populácie neštudované v klinických štúdiách;

modul CV - skúsenosti so žiadosťou po registrácii; modul CVI - dodatočné požiadavky na bezpečnostnú špecifikáciu;

modul CVII - identifikované a potenciálne riziká; modul CVIII - súhrnné informácie o otázkach bezpečnosti.

Bezpečnostná špecifikácia môže obsahovať ďalšie prvky v závislosti od vlastností lieku, jeho vývoja a študijného programu vrátane aspektov kvality a ich vplyvu na profil bezpečnosti a účinnosti lieku, riziko spojené s formou uvoľňovania a iné aspekty, ktoré upravujú bezpečnostný profil.

6.2.5.2.1. Modul CI PUR - epidemiológia indikácií podľa cieľových populácií.

Epidemiológia indikácií je predmetom popisu a hodnotenia v tomto module. Opis by mal zahŕňať odhad incidencie, prevalencie, úmrtnosti a komorbidít bežných v cieľovej populácii a mal by byť prezentovaný, ak je to možné, stratifikovaný podľa veku, pohlavia a rasového a/alebo etnického pôvodu. Rozdiely v epidemiológii v rôznych regiónoch mali by byť tiež vyhodnotené a opísané. Mali by sa poskytnúť aj informácie o dôležitých komorbiditách v cieľovej populácii a potenciálnom vplyve lieku na komorbidity. Modul obsahuje informácie o zamýšľanom použití lieku, napríklad o tom, či je liek určený na prevenciu ochorenia, na prevenciu určitých závažných následkov spojených s určitými ochoreniami alebo na spomalenie progresie chronického ochorenia. Malo by byť tiež prezentované krátka recenzia miesto lieku v terapeutickom arzenáli liekov.

6.2.5.2.2 Modul CII PUR - predklinická časť.

Tento modul RMP by mal obsahovať súhrn dôležitých zistení z neklinických štúdií bezpečnosti, ako sú:

• štúdia toxicity (kľúčové údaje o toxicite získané počas štúdie, napr. chronická toxicita, reprodukčná toxicita, embryotoxicita, teratogenita, nefrotoxicita, hepatotoxicita, genotoxicita, karcinogenita);
• údaje o všeobecných farmakologických vlastnostiach (napríklad účinky na kardiovaskulárny systém vrátane predĺženia QT intervalu, nervový systém atď.);
• údaje o liekových interakciách; iné údaje o toxicite.

Modul by mal obsahovať informácie o významných toxických vlastnostiach a relevantnosti zistení pri použití u ľudí. Význam údajov sa určuje vo vzťahu k vlastnostiam lieku, charakteristikám cieľovej populácie a skúsenostiam s použitím podobných zlúčenín alebo prístupov k terapii liekmi v rovnakej skupine. Okrem toho by sa mali prediskutovať aspekty kvality, ak môžu významne ovplyvniť bezpečnostný profil lieku (najmä dôležitá informácia o účinnej látke alebo jej nečistotách, napr. genotoxické nečistoty). Ak je liek určený na použitie ženami vo fertilnom veku, je potrebné v dokumente uviesť údaje o reprodukčnej toxicite a účinkoch na vývoj plodu, ako aj dôsledky užívania lieku u tejto skupiny pacientov. Informácie pre iné špeciálne populácie by sa mali poskytnúť v závislosti od schválenej indikácie a cieľovej populácie a potreby špecifických predklinických údajov.

6.2.5.2.3. Modul RMP CIII - Expozícia lieku v klinických štúdiách.

Modul by mal poskytovať údaje o pacientoch, ktorí boli zaradení do klinických skúšok (na ktorých skupinách pacientov bol liek skúmaný). Údaje by mali byť prezentované vo formáte, ktorý sa dá ľahko analyzovať, ako sú tabuľky alebo grafy. Veľkosť skúmanej populácie by sa mala podrobne opísať s údajmi o počte pacientov a časovom období (vo forme „pacient-rokov“, „pacient-mesiacov“), počas ktorého boli pacienti vystavení lieku. Údaje o populáciách zahrnutých do klinických štúdií by sa mali stratifikovať aj podľa typu štúdie (populácie zahrnuté do zaslepenej randomizovanej štúdie vs. populácie zahrnuté do všetkých klinických štúdií). Stratifikácia populačných podskupín takýchto prípadov zvyčajne zahŕňa:

• vek a pohlavie;
• indikácie;
• dávkovanie;
• rasový pôvod.

Trvanie expozície by sa malo zobraziť buď graficky (vynesením bodov zodpovedajúcich počtu pacientov a času) alebo vo forme tabuľky.

V prípade potreby by sa mali poskytnúť informácie o štúdiu expozície určitým skupinám populácie (tehotné ženy, dojčiace matky, pacienti s renálnou insuficienciou, hepatálnou insuficienciou, poruchami kardiovaskulárneho systému, podskupiny populácie s príslušným genetickým polymorfizmom). Tiež by sa mala uviesť závažnosť renálnej, hepatálnej alebo kardiovaskulárnej dysfunkcie, ako aj genetický polymorfizmus.)

Pri prezentovaní vekových údajov by sa mali vybrať kategórie, ktoré sú relevantné pre cieľovú populáciu. Údaje pre pediatrických a starších pacientov by sa mali rozčleniť podľa akceptovaných vekových kategórií (napr. 65 – 74 rokov, 75 – 84 rokov a nad 85 rokov u starších pacientov). Pri liekoch s teratogénnym účinkom by mala byť stratifikácia založená na vekových kategóriách ženskej časti populácie v súlade s potenciálom otehotnenia. Súhrnné výsledky by mali byť uvedené na konci každej tabuľky alebo grafu (podľa potreby).

Okrem prípadov, keď je to potrebné, údaje z klinických skúšok by sa mali uvádzať v súhrnnej forme so súčtom ukazovateľov podľa stĺpcov a oddielov (ak je to opodstatnené). V prípade, že rovnaká skupina pacientov bola zahrnutá do viac ako jednej štúdie (napríklad pokračovanie otvoreného pozorovania po skončení klinickej štúdie), je do tabuľky zahrnutá podľa veku, pohlavia a rasy raz. V prípade, že existuje nezrovnalosť medzi tabuľkami, pokiaľ ide o počet pacientov, je potrebné poskytnúť primerané vysvetlenie.

Ak sa RUR predkladá so žiadosťou o novú indikáciu, údaje o novej liekovej forme alebo spôsobe podávania, údaje z klinického skúšania špecifické pre túto indikáciu by sa mali uvádzať samostatne na začiatku tohto modulu a v súhrnných tabuľkách.

6.2.5.2.4. PUR modul CIV - Populácie neskúmané v klinických štúdiách.

Tento modul RMP by mal poskytnúť informácie o tom, ktoré podskupiny pacientov v cieľových populáciách neboli študované alebo boli študované len v obmedzenom rozsahu v rámci populácií pacientov zahrnutých do klinických štúdií. Obmedzenia klinických skúšok by mali byť prezentované aj z hľadiska relevantnosti kritérií zaradenia a nezaradenia pre cieľové populácie, ako aj rozdielov, ktoré môžu vzniknúť v závislosti od parametrov štúdie (napr. nemocnica alebo nezaradenie). všeobecná prax). Závery o predvídateľnosti bezpečnosti pre cieľové populácie by sa mali zakladať na presnom a podrobnom posúdení obmedzení dostupných údajov z klinických štúdií alebo ich neprítomnosti pre ktorúkoľvek podskupinu. Mali by sa poskytnúť aj informácie o obmedzeniach klinickej databázy v súvislosti so zisťovaním nežiaducich reakcií z týchto dôvodov:

• počet pacientov zahrnutých do štúdie; kumulatívna expozícia liečivu (napr. špecifická organotoxicita);
• trvanie používania (napríklad pri hodnotení karcinogenity).

Ak by chýbajúce informácie mohli predstavovať významné riziko pre cieľové populácie, tieto informácie by mali byť zahrnuté aj ako bezpečnostný problém v module CVSH RMP.

6.2.5.2.4.1. Uvažované populácie pacientov by mali zahŕňať, ale nemusia byť obmedzené na nasledujúce populácie:

• detská populácia - deti (od narodenia do 18 rokov, berúc do úvahy rôzne vekové kategórie alebo (ak je to potrebné) berúc do úvahy iné skupiny, ktoré sú významné z hľadiska vývoja, to znamená berúc do úvahy špecifické obdobia vývoja);
• starší pacienti. Je potrebné zhodnotiť dôsledky užívania liekov u pacientov starších ako 65 rokov. Hodnotenie by preto malo brať do úvahy najstarších členov tejto skupiny. Hodnotenie vplyvu komorbidity alebo orgánovej dysfunkcie (napr. obličky, pečeň) vo vzťahu k tejto podskupine populácie sa robí s prihliadnutím na možnú súčasnú prítomnosť viacerých faktorov (napríklad viacnásobné komorbidity a viaczložková medikamentózna liečba, ktoré majú súčasný účinok ktorý mení bezpečnostný profil lieku). U tejto podskupiny pacientov sa má posúdiť potreba rutinného predpisovania laboratórneho skríningu. Hodnotenie by sa malo špecificky zaoberať nežiaducimi reakciami, ktoré môžu znepokojovať najmä starších pacientov (napr. závraty alebo účinky na centrálny nervový systém);
• tehotné alebo dojčiace ženy. Ak cieľová populácia zahŕňa ženy vo fertilnom veku, je potrebné zvážiť dôsledky užívania lieku počas gravidity a laktácie. Ak liek nie je špecificky určený na použitie počas gravidity, má sa posúdiť výsledok a priebeh akýchkoľvek tehotenstiev pozorovaných počas klinického skúšania lieku. Ak bolo používanie antikoncepcie podmienkou zaradenia do klinického skúšania, analýza priebehu a výsledku tehotenstva by mala zahŕňať aj analýzu dôvodov, prečo neboli prijaté antikoncepčné opatrenia úspešné (ak je to vhodné), ako aj dôsledky používania v menej kontrolovaných podmienkach každodennej lekárskej praxe;
• pacienti s poruchou funkcie pečene;
• pacienti s poruchou funkcie obličiek;
• pacienti s inými významnými komorbiditami (napr. kardiovaskulárne ochorenie, stavy imunodeficiencie);
• pacientov, ktorých závažnosť ochorenia sa líši od závažnosti skúmanej v klinických štúdiách. Mali by sa zvážiť akékoľvek skúsenosti s liekom u pacientov s rôznym stupňom závažnosti ochorenia, najmä ak je nárokovaná indikácia obmedzená na pacientov s konkrétnou závažnosťou ochorenia;
• podskupiny pacientov, ktorí sú nositeľmi známeho a relevantného genetického polymorfizmu. Zvážiť treba mieru farmakogenetického ovplyvnenia, vplyv užívania lieku u pacientov s neznámym alebo odlišným genotypom, dôsledky použitia genetických biomarkerov u cieľovej skupiny pacientov. Mal by sa posúdiť možný vplyv na cieľovú populáciu, ako aj rozsah, v akom môže užívanie lieku u pacientov s neznámym alebo odlišným genotypom predstavovať bezpečnostný problém. Ak bol v programe klinického vývoja identifikovaný potenciálne klinicky významný genetický polymorfizmus, ktorý však nebol úplne pochopený, treba to považovať za chýbajúce informácie a/alebo za potenciálne riziko. Tieto informácie by sa mali odraziť aj v karte bezpečnostných údajov av pláne dohľadu nad liekmi. Definícia tohto javu ako bezpečnostného problému sa hodnotí na základe klinického významu možných následkov;
• pacientov rôzneho rasového a/alebo etnického pôvodu. Mali by sa zvážiť skúsenosti u pacientov rôzneho rasového a/alebo etnického pôvodu, ako aj vplyv tohto rozdielu na účinnosť, bezpečnosť a farmakokinetiku v cieľových populáciách. Ak existuje možnosť, že rozdiely v rase alebo etnickom pôvode ovplyvnia účinnosť lieku, vykoná sa hodnotenie možnú potrebu vykonávanie poregistračných štúdií účinnosti.

6.2.5.2.5. Modul PUR CV - skúsenosti s aplikáciou po registrácii.

Účelom tohto modulu RMP je poskytnúť informácie o počte pacientov, ktorým bol predpísaný liek v poregistračnom štádiu používania, špecifikách použitia v poregistračnej lekárskej praxi vrátane predpisovania špeciálnym skupinám pacientov špecifikovaným v module CIV RTP, počet pacientov zahrnutých do observačných štúdií, počas ktorých sa zbierali údaje o bezpečnosti a prijali sa regulačné opatrenia na zosúladenie informácií o bezpečnosti lieku s dostupnými údajmi.

6.2.5.2.5.1. PUR CV modul. Časť „Regulačné opatrenia a opatrenia držiteľa rozhodnutia o registrácii súvisiace s bezpečnosťou lieku“.

V tejto časti modulu sú uvedené všetky regulačné opatrenia na akomkoľvek trhu prijaté v súvislosti s identifikovanými problémami bezpečnosti lieku (vrátane tých, ktoré inicioval držiteľ rozhodnutia o registrácii). Tento zoznam by mal uvádzať a popisovať prijaté regulačné opatrenia podľa krajiny a dátumu. Pri aktualizácii RSP by táto časť mala popisovať opatrenia prijaté od posledného predloženia RSP so stručným popisom dôvodov ich prijatia.

6.2.5.2.5.2. Modul SU PUR. Časť „Výsledky poregistračného použitia, ktoré sa nezískali v priebehu klinických skúšok“.

Na základe výsledkov uvádzania lieku na trh na rôznych trhoch držiteľ povolenia na uvedenie na trh poskytuje súhrnné údaje o počte pacientov exponovaných v štádiu po uvedení lieku na trh. Údaje by sa mali stratifikovať (ak je to možné) podľa vhodných kategórií vrátane veku, pohlavia, indikácie, dávky a geografickej oblasti. V závislosti od lieku platia ďalšie premenné stratifikácie (napr. počet očkovacích cyklov, spôsob podania alebo trvanie liečby). Je potrebné kvantifikovať a rozlíšiť vplyv lieku pomocou primeranej metodiky na výpočet expozície na základe charakteristík aplikácie a cieľových populácií. Výpočet vplyvu na základe množstva predaného lieku v hmotnostnom alebo kvantitatívnom vyjadrení a jeho korelácia s priemernou odporúčanou dávkou je možné len vtedy, ak je liek predpísaný v jednej dávke vo všetkých prípadoch a má rovnaký fixný priebeh užívania. Táto metóda nie je použiteľná pre väčšinu liekov, pretože ich dávkovacie režimy a spôsoby použitia zvyčajne nie sú pevne stanovené.

Pre lieky s rôznymi cestami podania by sa mali výpočty expozície robiť oddelene pre každú cestu podania (ak je to možné). Orgány členských štátov môžu požadovať ďalšiu stratifikáciu údajov o expozícii (napr. údaje o expozícii v rôznych vekových skupinách alebo v rámci rôznych schválených indikácií). Ak sa však liek používa na iné indikácie, rôzne režimy dávkovanie alebo existujú iné faktory, ktoré spĺňajú kritériá stratifikácie, držiteľ rozhodnutia o registrácii by mal na začiatku poskytnúť údaje s vhodnou stratifikáciou (ak je to v zásade možné).

6.2.5.2.5.3. Modul SU PUR. Časť "Výsledky poregistračných skúseností s používaním v skupinách pacientov, ktoré neboli študované v klinických štúdiách."

Ak bolo poregistračné použitie lieku zdokumentované v špecifických populáciách pacientov identifikovaných v module CIV RMP ako s nízkou alebo žiadnou expozíciou, mal by sa poskytnúť odhad počtu exponovaných pacientov a mala by sa uviesť metóda výpočtu, bez ohľadu na to, či sa liek používal podľa schválených indikácií alebo mimo schválených indikácií. Pri použití v pediatrickej populácii je potrebné uviesť odkaz na časť Špecifické úvahy pre deti v module SUCHÝ RUR. Informácie by sa mali poskytnúť aj v bezpečnostnom profile lieku vo vzťahu k týmto špeciálnym skupinám pacientov v porovnaní so zvyškom cieľovej populácie. Táto časť by mala poskytnúť akékoľvek informácie o možnej zmene profilu prínosu (profilu účinnosti) u konkrétnej skupiny pacientov. Akékoľvek špecifické skupiny pacientov, u ktorých je zvýšené alebo znížené riziko vzhľadom na konkrétny aspekt bezpečnostného profilu, by sa tiež mali zvážiť ako súčasť hodnotenia špecifického rizika v module RMS PUR, ale táto časť by mala uvádzať riziká a rizikové skupiny pacientov. .

6.2.5.2.5.4. Modul SU PUR. Časť „Schválené indikácie na použitie a skutočné použitie“.

Na aktualizáciu bezpečnostnej špecifikácie by sa mali uviesť konkrétne odkazy na to, ako sa skutočné použitie v lekárskej praxi líšilo od použitia predpokladaného v module EMS PUR a od schválených indikácií a kontraindikácií na použitie (použitie mimo schválených indikácií na použitie). Táto časť obsahuje informácie získané zo štúdií o používaní lieku (alebo ako výsledok iných pozorovacích štúdií, do ktorých bola zahrnutá štúdia indikácií na použitie lieku), vrátane štúdií o použití lieku, ktorý sa uskutočnili na žiadosť príslušných orgánov členských štátov na iné účely, ako je riadenie rizík.

Použitie mimo schválenia zahŕňa, ale nie je obmedzené na neschválené použitie u pediatrických pacientov rôzneho veku, ako aj použitie na indikácie neschválené podľa súhrnu charakteristických vlastností lieku, keď použitie nie je v klinickom skúšaní.

V prípade, že príslušný orgán členského štátu má obavy týkajúce sa súčasného používania lieku pre neschválené indikácie, držiteľ rozhodnutia o registrácii musí toto použitie kvantifikovať a uviesť metódu použitú na vyhodnotenie získania údajov.

6.2.5.2.5.5. Modul SU PUR. Časť „Aplikácia v priebehu epidemiologických štúdií“.

Táto časť obsahuje zoznam epidemiologických štúdií, ktoré zahŕňali (zahŕňajú) zber a vyhodnotenie údajov o bezpečnosti. Mali by sa poskytnúť tieto informácie: názov štúdie, typ štúdie (napr. kohortová štúdia, prípadová-kontrolná štúdia), študovaná populácia (vrátane názvu krajiny a iných charakteristík populácie), trvanie štúdie, počet pacientov v každej kategórii, ochorenie ( ak je to vhodné). ), stav štúdie (dokončená alebo prebieha). Ak bola štúdia publikovaná, odkaz by mal byť zahrnutý v tejto časti RMP a zodpovedajúca publikácia je uvedená v prílohe č. 7 k RMP.

6.2.5.2.6. Modul CS PUR - dodatočné požiadavky na bezpečnostnú špecifikáciu.

6.2.5.2.6.1. Modul SU PUR. Časť „Možné riziko predávkovania“.

Osobitná pozornosť by sa mala venovať liekom, pri ktorých existuje potenciálne riziko predávkovania, či už úmyselného alebo náhodného. Príklady zahŕňajú lieky s úzkym terapeutickým oknom alebo lieky, ktoré môžu spôsobiť rozsiahle toxické reakcie závislé od dávky a/alebo pri ktorých existuje vysoké riziko úmyselného predávkovania v cieľovej populácii (napr. depresia). Ak je riziko predávkovania identifikované ako bezpečnostný problém, navrhnú sa dodatočné opatrenia pre tento bezpečnostný aspekt ako súčasť vhodných opatrení na minimalizáciu rizika uvedených v module V RMP.

6.2.5.2.6.2. Modul CVI PUR. Časť „Potenciálne riziko prenosu infekčných agensov“.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii musí vyhodnotiť potenciálne riziko prenosu infekčných agens. Môže to byť spôsobené povahou výrobného procesu alebo použitými materiálmi. Pri vakcínach sa musí zvážiť každé potenciálne riziko prenosu živého vírusu.

6.2.5.2.6.3. Modul CVI PUR. Časť „Potenciálne riziko zneužitia a použitia na nezákonné účely“.

Táto časť by mala posúdiť potenciálne riziko zneužitia a použitia lieku na nezákonné účely. Je potrebné zvážiť uskutočniteľnosť opatrení (v prípade potreby) na obmedzenie zneužívania a používania drogy na nelegálne účely (napríklad použitie špeciálnych farieb a (alebo) príchutí v liekovej forme, obmedzenie veľkosti balenia a riadená distribúcia lieku).

6.2.5.2.6.4. Modul CVI PUR. Časť „Potenciálne riziko chýb pri predpisovaní alebo užívaní liekov“.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii by mal pravidelne posudzovať možnosť chýb pri predpisovaní alebo užívaní liekov. Pred uvedením lieku na trh musí predovšetkým vyhodnotiť bežné zdroje chýb pri predpisovaní alebo užívaní lieku. Pri vývoji a vo fáze projektovania vstupu lieku na trh musí žiadateľ počítať možné dôvody výskyt chýb pri predpisovaní alebo užívaní liekov. Názov, charakteristika formy uvoľňovania (napríklad veľkosť, tvar a farba liekovej formy a balenia), informácie v SPC (napríklad týkajúce sa riedenia, parenterálneho spôsobu podávania, výpočtu dávky) a označenie lieku produkt by sa mal brať do úvahy. Mali by sa dodržiavať požiadavky na čitateľnosť označenia a informácií pre pacienta. Ak má použitie lieku potenciálne riziko spôsobenia vážneho poškodenia v dôsledku nesprávneho spôsobu podania, treba zvážiť aj vyhýbanie sa takémuto nesprávnemu spôsobu podania. Táto obava je opodstatnená najmä vtedy, keď súčasťou bežnej lekárskej praxe je používanie lieku v spojení s inými liekmi podávanými nejakým potenciálne škodlivým spôsobom. V tomto prípade by sa riziko chýb pri predpisovaní malo považovať za bezpečnostný problém.

V prítomnosti foriem s rôznym dávkovaním liečiva sa posudzuje dostatočnosť vizuálnej (alebo fyzickej) diferenciácie medzi liečivami s rôznym dávkovaním a medzi liečivami, ktoré sa zvyčajne predpisujú alebo užívajú súčasne. Ak sú na trhu iné lieky s rovnakým účinná látka pre ktoré sa bioekvivalencia nepreukázala, mali by sa navrhnúť opatrenia na prevenciu medicínskych chýb a minimalizáciu rizika.

Ak je liek určený na použitie v populácii so zrakovým postihnutím, je potrebné venovať osobitnú pozornosť možnosti omylu pri užívaní lieku, čo by sa malo pri zisťovaní rizika považovať za bezpečnostný problém.

Hodnotí sa riziko a opatrenia na zabránenie náhodného požitia alebo iných prípadov neúmyselného použitia deťmi.

Chyby pri používaní lieku zistené počas vývoja lieku vrátane klinických štúdií by sa mali preskúmať a mali by sa poskytnúť informácie o samotných chybách, ich možných príčinách a spôsoboch ich odstránenia. V prípade potreby by sa malo uviesť, ako boli všetky tieto riziká zohľadnené v záverečných fázach vývoja lieku.

Ak sa počas obdobia po registrácii zistili nežiaduce reakcie v dôsledku lekárskych chýb, mali by sa zohľadniť pri aktualizácii plánu riadenia rizík a mali by sa navrhnúť spôsoby na minimalizáciu chýb.

V prípade zmien v zložení a dávkovaní lieku by sa za problém bezpečnosti malo považovať riziko chýb pri užívaní lieku a opatrenia, ktoré prijme držiteľ rozhodnutia o registrácii, aby sa predišlo zámene medzi starým a nový liek sa podáva ako súčasť plánu minimalizácie rizika. Posudzuje sa uskutočniteľnosť opatrení na minimalizáciu rizík v súvislosti so zmenami formy balenia, veľkosti balenia, cesty podania alebo iných vlastností vyrábaného lieku.

Ak sa má liek používať v spojení so zdravotníckou pomôckou (zabudovanou alebo nie), musia sa zvážiť všetky nebezpečenstvá, ktoré môžu predstavovať riziko pre pacienta (porucha zdravotníckej pomôcky).

6.2.5.2.6.4. Modul CVI PUR. Časť „Špeciálne aspekty aplikácie v pediatrii“.

Táto časť pojednáva o nasledujúcich aspektoch používania liekov v pediatrii, ktoré nie sú zahrnuté v module CVI RMP:

a) problémy identifikované v pláne pediatrického výskumu. Sú indikované akékoľvek odporúčania pre následné dlhodobé sledovanie bezpečnosti a účinnosti pri použití u pediatrických pacientov. Ak tento aspekt už nie je predmetom bezpečnostných obáv, malo by sa poskytnúť primerané vysvetlenie a odôvodnenie.

Návrhy na určité dlhodobé pediatrické štúdie by sa mali zvážiť v čase podania žiadosti o pediatrické indikácie. Ak existujú pochybnosti o potrebe údajov z dlhodobých pediatrických štúdií, malo by sa poskytnúť primerané odôvodnenie;

b) potenciál pre pediatrické použitie mimo schválených indikácií. Riziko používania lieku mimo schválených indikácií na použitie v detskej populácii alebo akejkoľvek jeho časti by sa malo posúdiť, ak sa nosológia, ktorá je schválenou indikáciou na použitie lieku, vyskytuje aj v detskej populácii, ale použitie v druhom prípade nie je schválený. Všetky možné skutočné smery použitia lieku by mali byť zohľadnené v časti „Poregistračné skúsenosti s používaním“ modulu RMS SR (ako je uvedené v bode 6.2.5.2 týchto pravidiel) a v časti „Výsledky poregistrácie“. použitie v skupinách pacientov, ktoré neboli študované v priebehu klinických skúšok“ modulu CS RPS (ako je uvedené v odseku 6.2.5.3 týchto pravidiel).

6.2.5.2.6.6. Modul CVI PUR. Časť „Predpoveď použitia po uvedení na trh“.

Pri predregistrácii PUR alebo pri žiadosti o významné zmeny indikácií na lekárske použitie musí držiteľ rozhodnutia o registrácii poskytnúť podrobné informácie o predpokladanom smere použitia, zamýšľanom použití lieku v čase, o pozícii lieku v terapeutický arzenál.

Malo by sa vykonať posúdenie potenciálneho použitia lieku mimo schválených indikácií na použitie.

6.2.5.2.7. Modul СVII PUR. "Identifikované a potenciálne riziká".

Tento modul RMP obsahuje informácie o dôležitých identifikovaných a potenciálnych rizikách spojených s používaním lieku vrátane informácií o identifikovaných a potenciálnych nežiaducich reakciách, identifikovaných a potenciálnych interakciách s inými liekmi, potravinami a inými látkami a o účinkoch farmakologickej triedy.

6.2.5.2.7.1. Modul СVII PUR. Časť „Nové identifikované riziká“.

Táto časť by mala obsahovať zoznam bezpečnostných problémov identifikovaných od posledného predloženia RMP, ktoré budú podrobne analyzované v príslušnej časti modulu RMS EMS. V tejto časti sa identifikuje príčinný faktor problému bezpečnosti, či je rizikový aspekt dôležitým identifikovaným rizikom alebo významným potenciálnym rizikom, odôvodnenie potrebných opatrení na zníženie rizika alebo nové špecifické štúdie o rizikovom aspekte.

6.2.5.2.7.2. Modul СVII PUR. Časť „Podrobnosti o dôležitých identifikovaných a dôležitých potenciálnych rizikách“.

Táto časť poskytuje podrobné informácie o najdôležitejších identifikovaných a dôležitých potenciálnych rizikách. Táto časť by mala byť stručná a nemala by byť výberom údajov z tabuliek a zoznamov nežiaducich reakcií vyplývajúcich z klinických štúdií, ani by mala kopírovať navrhovaný alebo skutočný obsah časti „Nežiaduce reakcie“ súhrnu charakteristických vlastností lieku.

Pojem dôležité riziko závisí od viacerých faktorov vrátane dopadu na jednotlivého pacienta, závažnosti rizika a dopadu na verejné zdravie. Akékoľvek riziko, ktoré by malo alebo mohlo byť zahrnuté v SPC kontraindikácie alebo upozornenia a opatrenia, by malo byť zahrnuté v tejto časti. Do tejto časti by sa mali zahrnúť aj interakcie významného klinického významu a dôležité účinky farmakologickej skupiny. Okrem toho riziká, ktoré zvyčajne nie sú dostatočne závažné na to, aby si vyžadovali špecifické upozornenia alebo preventívne opatrenia, ale ktoré sa vyskytujú u veľkej časti sledovanej populácie, ovplyvňujú kvalitu života pacienta, čo môže viesť k vážnym následkom, ak nie je správne liečená (napr. ťažká nevoľnosť a vracanie spojené s chemoterapiou alebo inou liekovou terapiou) je potrebné zvážiť zaradenie do tejto časti.

Pri niektorých liekoch je potrebné zvážiť riziká spojené s likvidáciou použitého lieku (napríklad pri transdermálnych náplastiach). Pri zneškodňovaní lieku môžu nastať aj prípady ohrozenia životného prostredia v dôsledku známeho škodlivého účinku na životné prostredie (napríklad látky, ktoré sú obzvlášť nebezpečné pre vodné organizmy a ktoré by sa nemali likvidovať na skládkach).

Hlásenie o riziku by malo obsahovať tieto podrobnosti:

• frekvencia;
• vplyv na verejné zdravie (závažnosť, závažnosť, reverzibilita, výsledok);
• vplyv na jednotlivého pacienta (vplyv na kvalitu života);
• rizikové faktory (vrátane faktorov súvisiacich s pacientom, dávkou, obdobím rizika, aditívnymi alebo synergickými faktormi);
• preventabilita (to znamená predvídateľnosť, schopnosť zabrániť vývoju alebo schopnosť odhaliť v ranom štádiu);
• možný vývojový mechanizmus;
• zdroj údajov a úroveň dôkazov.

Údaje o frekvencii vývoja by sa mali uvádzať s prihliadnutím na spoľahlivosť a s uvedením zdroja bezpečnostných údajov. Rýchlosť vývoja by sa nemala odhadovať zo spontánnych údajov, pretože táto metóda neumožňuje odhad parametra rýchlosti s požadovanou úrovňou spoľahlivosti. Ak je pre dôležité identifikované riziká potrebné vypočítať presnú frekvenciu, malo by to byť založené na systematických štúdiách (napríklad klinických štúdiách alebo epidemiologických štúdiách), v ktorých sa uvádza presný počet pacientov vystavených lieku a počet pacientov, ktorí preukázali zodpovedajúce identifikované riziko bolo známe.

Malo by sa uviesť, ktorý indikátor frekvencie sa používa, t. j. v akých jednotkách je menovateľ vyjadrený (napríklad počet pacientov, pacientske dni alebo ekvivalentné jednotky (liečby, recepty atď.)). Mali by sa špecifikovať aj intervaly spoľahlivosti. Pri použití mernej jednotky „počet pacientov v danom časovom období“ je potrebné vychádzať z predpokladu, že funkcia rizika by mala byť v nasledujúcom čase prakticky konštantná. V opačnom prípade by sa mal rozdeliť do príslušných kategórií, v rámci ktorých platí predpoklad trvalosti. Toto je obzvlášť dôležité, ak je dĺžka liečby rizikovým faktorom. V prípade potreby by sa malo určiť obdobie najväčšieho rizika. Frekvencia identifikovaného rizika by mala byť prezentovaná pre všeobecnú populáciu a pre príslušné podskupiny populácie.

Pokiaľ ide o dôležité identifikované riziká, mali by sa poskytnúť informácie o prekročení frekvencie takéhoto vývoja v porovnávacej skupine. Je tiež potrebné zhrnúť čas do nástupu nežiaducich udalostí pomocou metód prežitia. Na poskytnutie údajov o kumulatívnej pravdepodobnosti vzniku nežiaducich reakcií možno použiť funkciu kumulatívneho rizika.

Pre potenciálne riziká by sa mali poskytnúť údaje o základnej frekvencii (prevalencii) v cieľovej populácii.

V RUR zahŕňajúcom jednotlivé lieky sa riziká súvisiace priamo s indikáciou na použitie alebo zložením zvyčajne považujú za samostatné bezpečnostné otázky (napríklad náhodné intravenózne podanie môže byť bezpečnostným problémom pre jeden liek ako pre jeho perorálny liek) formy, teda formy na subkutánne podanie).

V RSP zahŕňajúcom niekoľko liekov, ktoré môžu mať významné rozdiely, pokiaľ ide o identifikované a potenciálne riziká, je užitočné klasifikovať riziká, aby sa ukázalo, ktoré riziko súvisí s ktorým liekom. Táto klasifikácia by mala obsahovať nasledujúce položky:

a) riziká spojené s účinnou látkou. Táto kategória môže zahŕňať dôležité identifikované alebo potenciálne riziká spoločné pre všetky liekové formy, spôsoby podávania a cieľové populácie. S najväčšou pravdepodobnosťou v túto kategóriu bude pokrytá väčšina rizík spojených s väčšinou drog;

b) riziká spojené s konkrétnym prípravkom alebo spôsobom podávania. Môže byť zahrnutý do plánu riadenia rizík s dvoma dávkovými formami lieku (napríklad na formu pre intramuskulárna injekcia predĺženým účinkom a formou na perorálne podávanie. V rovnakej dobe, ďalšie riziká súvisiace s náhodným intravenózne podanie sa samozrejme nebude vzťahovať na lieky na perorálne podanie);

c) riziká spojené s cieľovou populáciou. Detská populácia je najzreteľnejším príkladom cieľovej populácie, ktorá môže predstavovať ďalšie riziká týkajúce sa fyzického, duševného a sexuálneho vývoja, ktoré by sa nevzťahovali na liek určený výlučne pre dospelých pacientov;

d) riziká spojené s prechodom na výdaj lieku bez lekárskeho predpisu.

6.2.5.2.7.3. Modul CVIIM PUR. Časť "Identifikované a potenciálne interakcie vrátane interakcií s inými liekmi a potravinami."

Kvalitatívne metódy na určenie vzťahu prínos/riziko farmakoterapie

A.P. Pereverzev, A.N. Mironov, N.D. Bunyatyan, V.K. Lepakhin, B.K. Romanov

Federálna štátna rozpočtová inštitúcia "Vedecké centrum pre expertízu na liečivá" Ministerstva zdravotníctva Ruskej federácie

Súhrn: Článok prináša popis niektorých moderných metód hodnotenia potenciálnych benefitov a možných rizík farmakoterapie.

Kľúčové slová: pomer prínos/riziko, farmakoterapia.

kvalitatívne metódy hodnotenia prínosu/rizika

A.P. Pereverzev, A.N. Mironov, N.D. Bunyatyan, V.K. Lepakhin, B.K. Romanov

Vedecké centrum pre odbornosť produktov medicínskej aplikácie Ministerstva zdravotníctva Ruskej federácie, Moskva, Ruská federácia

Abstrakt: V tomto článku autori popisujú niektoré existujúce metódy hodnotenia prínosu/rizika.

Kľúčové slová: prínos/riziko, hodnotenie, farmakoterapia.

Regulačné rozhodnutia týkajúce sa obehu liekov (MP) sa prijímajú na základe etického preskúmania a priebežnej analýzy pomeru kvality a pomeru prínos/riziko farmakoterapie vo všetkých štádiách životného cyklu lieku od vývoja až po poregistračný obeh.

Pomer prínos/riziko je porovnanie pozitívnych terapeutických účinkov a všetkých možných rizík spojených s užívaním liekov.

Pozitívne terapeutické účinky sú očakávané pozitívne zmeny v stave pacienta alebo prevencia

striedanie negatívnych dôsledkov spôsobených užívaním liekov (napr. vyliečenie tuberkulózy, prevencia záchvatov angíny pectoris, zvýšenie päťročného prežívania u onkologických pacientov atď.).

Negatívne účinky spojené s farmakoterapiou sú nežiaduce reakcie (AR) a iné negatívne dôsledky spojené s prebiehajúcou farmakoterapiou (napr. ulcerogénny účinok NSAID; priamy toxický účinok spôsobený predávkovaním liekom atď.).

K dnešnému dňu bolo vyvinutých asi 20 metód na posúdenie potenciálnych prínosov a možných rizík liečby.

karmennoe terapia, ktorú možno klasifikovať na kvantitatívne, semikvantitatívne a kvalitatívne metódy, avšak vzhľadom na ich nedokonalosť, ako aj zložitosť a multifaktoriálny charakter tohto typu analýzy zostáva základom pre posúdenie prínosu „odborný názor“. / riziko „v užívaní drog a zdá sa nepravdepodobné, že kvantitatívne metódy dokážu úplne nahradiť kvalitatívne.

Jednou z prvých takýchto metód je metóda „Princíp troch“, ktorú navrhli Ralph Edwards a kol. v roku 1996.

Táto metóda je deskriptívnej (kvalitatívnej) povahy a spočíva v analýze údajov získaných po vyplnení špeciálnej tabuľky (tabuľka 1.).

Pri výpočte "stupnice rizika" berte do úvahy frekvenciu výskytu troch

Pre pochopenie cieľov a metód používaných v tejto metóde je potrebné objasniť význam slova „rámec“ použitého v jej názve.

najčastejšie sa rozvíjajúca HP a tri najzávažnejšie HP, v tomto smere bola táto metóda nazvaná „Metóda tripletov“.

Vzhľadom na množstvo výkladov, nízky informačný obsah a subjektívnosť hodnotenia je využitie „Metódy tripletov“ v praxi obmedzené.

S cieľom zlepšiť kvalitu a „transparentnosť“ prebiehajúceho skúmania, ako aj vytvoriť univerzálny analytický algoritmus, americká priemyselná asociácia, Pharmaceutical Research and Manufacturers of America, PhaRMA, vyvinula a navrhla model na hodnotenie pomeru prínos/riziko. s názvom "BRAT Framework", čo je skratka pre "The Benefit-Risk Action Team Framework".

„Rámec“ v kontexte PhaRMA BRAT je súbor zásad, pokynov a nástrojov používaných v procese výberu, štruktúre

Tabuľka 1. Metóda tripletov (Edwards R, et al. 1996)

Faktory a ich závažnosť Vysoká Stredná Nízka

1. Príznaky, na ktoré sa liek používa

Závažnosť 30 20 10

Trvanie 30 20 10

2. Prínos: pozitívne účinky pri užívaní liekov

Závažnosť účinku 30 20 10

Trvanie účinku 30 20 10

Frekvencia dávky 30 20 10

3. Riziko: príznaky nežiaducich reakcií pri užívaní lieku

Závažnosť 30 20 10

Trvanie 30 20 10

Frekvencia výskytu 30 20 10

a zovšeobecnenie informácií potrebných na analýzu.

Zdôrazňuje sa, že nejde o matematický (numerický) model.

Rámec BRAT je algoritmus 6 po sebe nasledujúcich krokov, počnúc zberom a analýzou informácií o hodnotenom lieku, skupinách pacientov, pre ktoré sa plánuje jeho použitie, medicínskych technológiách použitých na porovnávacie hodnotenie, časových intervaloch, ako aj ako názory zainteresovaných strán (regulátorov, sponzorov, pacientov, lekárov).

Hlavnou fázou BRAT je konštrukcia „stromu hodnôt“ (obr. 1). "Strom hodnôt"

je nástroj, ktorý je podrobnou vizuálnou mapou charakteristík (vlastností) alebo kritérií, ktoré sú významné (kritické) pre rozhodovanie.

Treba poznamenať, že „strom hodnôt“ sa líši od „stromu rozhodovania“.

Tie sú nástrojom na výber a „váženie“ rôzne možnosti. Pri budovaní stromu hodnôt sa používajú iba kľúčové ukazovatele potrebné na posúdenie rizík a prínosov.

Výhodou tejto metódy je jej viditeľnosť, čo značne uľahčuje komunikáciu medzi subjektmi obehu drog (obr. 2, tabuľka 2) .

Obrázok 1. Príklad vytvorenia stromu hodnôt pre hypotetický liek

zo skupiny statínov

Obrázok 2. Algoritmus pre prácu s PhaRMA BRAT Framework

Metóda PhaRMA BRAT tiež umožňuje na základe použitých predpokladov a kritérií zaradenia pridať alebo vylúčiť určité výsledky (výsledky), čím sa zníži alebo zväčší pole analýzy (napríklad u určitých skupín pacientov alebo pri určitých indikáciách).

Na základe výsledkov analýzy sa vyplní tabuľka, ktorá je sumárom kľúčových (definovaných vo fáze budovania stromu hodnôt) kritérií (Key Benefit-Risk Summary Table) s číselným vyjadrením rizika. hodnoty v skupine so študovaným liekom a v skupine s placebom, s hodnotením rozdielu rizika a intervalu spoľahlivosti a s "lesným diagramom" pre rozdiel v riziku.

Uľahčiť interpretáciu získaných výsledkov a komunikáciu

Z hľadiska štatistiky navrhovanej autormi sa riziko vypočítava ako pomer počtu zaujímavých udalostí k celkovému počtu pozorovaní. Relatívne riziko (RR) sa vypočíta ako pomer rizika v skupine liekov k riziku v kontrolnej skupine.

Ak sa teda zásah v rámci štúdie nelíši od mier pozorovaných v kontrolnej skupine, relatívne riziko je 1. Ak zásah v rámci štúdie znižuje riziko udalosti v porovnaní s kontrolnou skupinou, potom RR< 1; если повышает, то RR >1. Najmenej teoreticky

možné hodnota B,B, = 0, čo znamená, že v experimentálnej skupine neboli pozorované žiadne udalosti.

Rozdiel rizika sa vypočíta ako rozdiel medzi rizikom v skupine liekov a rizikom v kontrolnej skupine. Rizikový rozdiel popisuje absolútnu zmenu rizika spojenú so skúmaným zásahom. Ak sa riziko spojené s experimentálnym zásahom nelíši od rizika v kontrolnej skupine, potom bude rozdiel rizika 0.

Ak skúmaná intervencia znižuje riziko, potom bude rozdiel rizika menší ako 0, ak sa zvýši, bude väčší ako 0, pričom sa môže meniť iba v rámci hodnôt od -1 do 1.

Tabuľka 2. Etapy práce na systéme BRAT (model)

Názov štádia Popis štádia

1. Definícia podmienok, za ktorých sa rozhoduje Opis farmakologických vlastností lieku, jeho dávkovanie, lieková forma, indikácie a kontraindikácie na predpisovanie, skupiny pacientov, medicínske technológie porovnávania, časové intervaly, hľadiská zainteresovaných strán. (regulátori, sponzori, pacienti, lekári)

2. Definícia konečných výsledkov (výstupov) Výber všetkých dôležitých (významných) výsledkov (výstupov) a vytvorenie primárneho stromu hodnôt (stromu hodnôt); Definícia predbežných ukazovateľov / koncových bodov pre každý z výsledkov; Príprava kritérií na zahrnutie/vylúčenie koncových bodov

3. Zber a systematizácia údajov Identifikácia a analýza všetkých zdrojov informácií (napr. CT, pozorovacie štúdie atď.); Vytvorenie tabuľky obsahujúcej všetky relevantné údaje, odkazy, ako aj potrebné vysvetlenia a doplnky

4. Tvorba systému (modely, rámec) Zmena stromu hodnôt v súlade s prijatými dodatočnými údajmi (ladenie, „ladenie“); „Aktualizácia“ (optimalizácia) výsledkov/koncových bodov (napr. vymazanie niektorých koncových bodov, ktoré nie sú dôležité pre zainteresované strany)

5. Hodnotenie významnosti („váženie“) získaných výsledkov V prípade potreby priradenie koeficientov významnosti („váhy“) k výsledkom/koncovým bodom („váženie“) a poradie

6. Práca na chybách, objasnenie interpretácie kľúčových ukazovateľov Vytvorenie grafických obrázkov a tabuliek na vizualizáciu a uľahčenie interpretácie údajov; Analýza získaných výsledkov, kontrola av prípade potreby oprava chýb, oprava existujúcich „medzier“ v informáciách; Vytvorenie záverečnej správy (súhrnná tabuľka kľúčových prínosov a rizík)

PhaRMA BRAT je univerzálna, štruktúrovaná metóda, nie však bez určitej subjektivity. Analýza pomeru benefit/riziko podľa modelu BRAT je založená na údajoch z klinických štúdií, literárnych zdrojov, špecializovaných databáz atď.

Na záver treba povedať, že pomer potenciálnych benefitov k možným rizikám je

LITERATÚRA

je mimoriadne dôležitým parametrom, ktorý určuje „hodnotu“ lieku pre pacientov a mocnou pákou štátnej regulácie obehu liekov.

Pre efektívne fungovanie tohto nástroja je potrebné vytvoriť nové a zlepšiť existujúce metódy analýzy pomeru prínos/riziko, ako aj zlepšiť právny rámec.

1. Belton, V. & Stewart, T. J. Multiple Criteria Decision Analysis: An Integrated Approach (Kluwer, Boston, MA, 2001).

2. Projekt metodiky prínosu a rizika: Správa pracovného balíka 2 EMA/549682/2010.

3. Bennett Levitan, Philip Mussen. Hodnotenie prínosu a rizika počas vývoja lieku a po ňom: pohľad z odvetvia. Regulačný spravodajca – zväzok 9, č. 6, jún 2012.

4. Bennett Levitan, 16. výročné stretnutie Medzinárodnej spoločnosti pre farmakoekonomiku a výskum výsledkov, 24. mája 2011.

5. BS Levitan a kol. "Aplikácia rámca BRAT na prípadové štúdie: pozorovania a poznatky", Clin Pharmacol Ther, 89, 217-224, 2011.

6. Pracovná skupina CHMP pre metódy hodnotenia prínosu a rizika, 2008.

7. Smernica 2001/83/ES článok 1 ods. 28a; Smernica 2001/83/ES článok 1 ods. 28.

8. Dodgson, J.S., Spackman, M., Pearman, A., & Phillips, L.D. Multikriteriálna analýza: Manuál (Department for Communities and Local Government, Londýn, 2009).

9. Edwards R, Wiholm BE, Martinez C. Koncepcie hodnotenia rizika a prínosu. Jednoduchá analýza zásluh lieku? drogovo bezpečný. júl 1996;15(1):1-7.

10. Keeney, R.L. & Raiffa, H. Decisions with Multiple Objectives: Preferences and Value Tradeoffs (Cambridge University Press, NY, 1993).

11. Leviatan, B. Stručné zobrazenie viacerých cieľových bodov na hodnotenie prínosu a rizika. Clin. Pharmacol. Ther. (2010); e-pub pred tlačou 24. novembra 2010.

12. PM Coplan, RA Noel, BS Levitan, J Ferguson a F. Mussen, Vývoj rámca na zvýšenie transparentnosti, reprodukovateľnosti a komunikácie pomeru prínosu a rizika liekov. Clin Pharmacol Ther, 89, 312-315, 2011.

• 1. Koncepcia liečby ako riadená korekcia fyziologických porúch v organizme. Výhody a riziká užívania drog. Dôvody ich použitia. Hodnotenie bezpečnosti.
• 2. Podstata farmakológie ako vedy. Sekcie a oblasti modernej farmakológie. Základné pojmy a pojmy farmakológie - farmakologická aktivita, pôsobenie, účinnosť chemických látok.
• 3. Chemická podstata liečiv. Faktory, ktoré poskytujú terapeutický účinok liekov - farmakologické pôsobenie a placebo účinky.
• 5. Spôsoby zavádzania liečiv do organizmu a ich charakteristika. Presystémová eliminácia liekov.
• 6. Prenos liečiv cez biologické bariéry a jeho odrody. Hlavné faktory ovplyvňujúce transport liečiv v tele.
• 7. Prenos liečiv s premenlivou ionizáciou cez membrány (Henderson-Hasselbalchova ionizačná rovnica). Princípy riadenia prenosu.
• 8. Prenos liečiv v organizme. Difúzia vody a difúzia v lipidoch (Fickov zákon). aktívny transport.
• 9. Centrálnym postulátom farmakokinetiky je koncentrácia liečiva v krvi – hlavný parameter na kontrolu terapeutického účinku. Problémy riešené na základe poznania tohto postulátu.
• 10. Biologická dostupnosť liečiv - definícia, podstata, kvantitatívne vyjadrenie, determinanty. Koncept biologickej dostupnosti
• 11. Distribúcia liečiv v organizme. Komory, ligandy. Hlavné determinanty distribúcie.
• Distribučné priehradky:
• Molekulové ligandy liečiv:
• 12. Eliminačná konštanta, jej podstata, rozmer, vzťah s ostatnými farmakokinetickými parametrami.
• 13. Polčas rozpadu liečiv, jeho podstata, rozmer, vzťah s ostatnými farmakokinetickými parametrami.
• Polčas rozpadu je najdôležitejším farmakokinetickým parametrom, ktorý umožňuje:
• 14. Klírens ako hlavný parameter farmakokinetiky na kontrolu dávkovacieho režimu. Jeho podstata, rozmer a vzťah s ostatnými farmakokinetickými ukazovateľmi.
• 15. Dávka. Typy dávok. Jednotky dávkovania liekov. Ciele dávkovania liekov, spôsoby a možnosti podávania, interval podávania.
• 16. Zavádzanie liekov konštantnou rýchlosťou. Kinetika koncentrácie liečiva v krvi. Stacionárna koncentrácia liečiva v krvi (Css), čas na jej dosiahnutie, jej výpočet a riadenie.
• 18. Úvodná (nasycovacia) dávka. Terapeutický význam, výpočet farmakokinetických parametrov, podmienky a obmedzenia jeho použitia.
• 19. Udržiavacie dávky, ich terapeutický význam a výpočet pre optimálny dávkovací režim.
• 20. Individuálne, vekové a rodové rozdiely vo farmakokinetike liečiv. Opravy na výpočet jednotlivých hodnôt distribučného objemu liekov.
• 21. Renálny klírens liečiv, mechanizmy, ich kvantitatívne a kvalitatívne charakteristiky.
• 22. Faktory ovplyvňujúce renálny klírens liečiv. Závislosť klírensu od fyzikálno-chemických vlastností liečiv.
• 23. Hepatálny klírens liečiv, jeho determinanty a obmedzenia. Enterohepatálny liekový cyklus.
• 24. Korekcia medikamentóznej terapie pri ochoreniach pečene a obličiek. Všeobecné prístupy. Korekcia dávkovacieho režimu pod kontrolou celkového klírensu lieku.
• 25. Korekcia liekovej terapie na poškodenie pečene a dávkovací režim pod kontrolou zvyškovej funkcie obličiek.
• 26. Faktory, ktoré menia klírens liekov. Stratégia individuálnej liekovej terapie.
• 27. Biotransformácia liečiv, jej biologický význam, hlavné zameranie a vplyv na aktivitu liečiv. Hlavné fázy metabolických premien liečiv v tele.
• 29. Spôsoby a mechanizmy vylučovania liečiv z organizmu. Možnosti kontroly vylučovania liekov.
• Možnosti riadenia procesov odstraňovania drog:
• 30. Pojem receptorov vo farmakológii, molekulárna povaha receptorov, signalizačné mechanizmy účinku liečiva (typy transmembránovej signalizácie a druhých poslov).
• 31. Fyzikálno-chemické a chemické mechanizmy účinku liečivých látok.
• 32. Pojmy a pojmy kvantitatívnej farmakológie: účinok, účinnosť, aktivita, agonista (úplný, čiastočný), antagonista. Klinický rozdiel medzi pojmami aktivita a účinnosť liekov.
• 35. Druhy účinku liekov. Zmena účinku liekov pri ich opakovaní.
• 36. Závislosť účinku liekov od veku, pohlavia a individuálnych vlastností organizmu. Hodnota cirkadiánnych rytmov.
• Dôvody variability účinku liekov:
• 38. Hodnotenie bezpečnosti lieku. Terapeutický index a štandardné bezpečnostné rozpätia.
• 39. Farmakokinetická interakcia liečiv
• 1) Vo fáze nasávania.
• 2) Pri distribúcii a ukladaní:
• 3) V procese metabolizmu
• 40. Farmakodynamická interakcia liečiv. Antagonizmus, synergia, ich typy. Charakter zmeny účinku liekov (aktivita, účinnosť) v závislosti od typu antagonizmu.
• 41. Vedľajšie a toxické účinky liečivých látok. Teratogénne, embryotoxické, mutagénne účinky liekov.
• 45. Medicínske a sociálne aspekty boja proti drogovej závislosti, drogovej závislosti a alkoholizmu. Koncept zneužívania návykových látok.
• 43. Charkevičova učebnica, str.69
• 44. Druhy farmakoterapie. Deontologické problémy farmakoterapie.
• 45. Základné princípy liečby a prevencie otravy liekmi. protijedovú terapiu.
• II. Oneskorenie absorpcie a odstránenie nevstrebaného vajíčka z tela:
• III. Odstránenie absorbovaných látok z tela
• IV. Symptomatická liečba funkčných porúch.
• 46.Recept a jeho štruktúra. Všeobecné pravidlá pre písanie receptu. Štátna úprava pravidiel predpisovania a výdaja liekov.
• 47. Pravidlá predpisovania jedovatých, omamných a silných liekov.

• 2) v prípade nedostatočnosti profylaktických činidiel

  3) podľa životne dôležitých indikácií

  4) jasná potreba založená na úrovni vedomostí a skúseností

  5) túžba zlepšiť kvalitu života

  Výhody pri predpisovaní liekov:

  1) korekcia alebo odstránenie príčiny ochorenia

  2) zmiernenie príznakov choroby, keď ju nie je možné liečiť

  3) substitúcia liečivých látok prírodné biologicky aktívne látky neprodukované organizmami v dostatočnom množstve

  4) implementácia prevencie chorôb (vakcíny atď.)

  Riziko– pravdepodobnosť, že náraz povedie k poškodeniu alebo poškodeniu; sa rovná pomeru počtu nežiaducich (averzívnych) udalostí k počtu rizikových skupín.

  a) neprijateľné (škoda > prospech)

  b) prijateľné (výhoda > škoda)

  c) nevýznamné (10 5 - úroveň bezpečnosti)

  d) pri vedomí

  Hodnotenie bezpečnosti liekov začína na úrovni chemických laboratórií syntetizujúcich lieky. Predklinické hodnotenie bezpečnosti liekov vykonáva ministerstvo zdravotníctva, FDA atď. Ak liek úspešne prejde touto fázou, začne sa jeho klinické hodnotenie, ktoré pozostáva zo štyroch fáz: I. fáza – hodnotenie znášanlivosti na zdravých dobrovoľníkoch vo veku 20 – 25 rokov, II. III - multicentrické klinické štúdie na veľkých skupinách ľudí (do 1000 osôb), fáza IV - sledovanie lieku počas 5 rokov po jeho oficiálnom schválení. Ak liek úspešne prejde všetkými týmito fázami, považuje sa za bezpečný.

  2. Podstata farmakológie ako vedy. Sekcie a oblasti modernej farmakológie. Základné pojmy a pojmy farmakológie - farmakologická aktivita, pôsobenie, účinnosť chemických látok.

  Farmakológia– veda o drogách vo všetkých aspektoch – teoretický základ terapie:

  a) veda o interakcii chemikálií so živými systémami

  b) náuka o riadení životne dôležitých procesov organizmu pomocou chemikálií.

  Sekcie modernej farmakológie:

  1) farmakodynamiky– skúma a) vplyv liekov na ľudský organizmus, b) vzájomné pôsobenie rôznych liekov v organizme pri ich predpisovaní, c) vplyv veku a rôznych chorôb na účinok liekov

  2) farmakokinetika- študuje absorpciu, distribúciu, metabolizmus a vylučovanie liekov (t. j. ako telo pacienta reaguje na lieky)

  3) farmakogenetika– študuje úlohu genetických faktorov pri formovaní farmakologickej odpovede organizmu na lieky

  4) farmakoekonomika– hodnotí výsledky užívania a náklady na lieky, aby sa rozhodlo o ich následnej praktickej aplikácii

  5) farmakoepidemiológia– študuje užívanie drog a ich účinky na úrovni populácie alebo veľkých skupín ľudí s cieľom zabezpečiť používanie najúčinnejších a najbezpečnejších liekov

  Farmakologická (biologická) aktivita- vlastnosť látky spôsobovať zmeny v biosystéme (ľudskom tele). Farmakologické látky = biologicky aktívne látky (BAS)

  farmakologický účinok– účinok drog na objekt a jeho ciele

  Farmakologický účinok- výsledok pôsobenia látky v organizme (úprava fyziologických, biochemických procesov, morfologických štruktúr) - kvantitatívna, nie však kvalitatívna zmena stavu biosystémov (buniek, tkanív, orgánov).

  Účinnosť liekov- schopnosť liekov vyvolať v organizme určité farmakologické účinky nevyhnutné v tomto prípade. Posúdené na základe „podstatných dôkazov“ – adekvátne, dobre kontrolované štúdie a klinické štúdie vykonávané odborníkmi s primeraným vedeckým vzdelaním a skúsenosťami vo výskume liekov tohto typu (FDA)

Komplexný prístup k vytvoreniu systému manažérstva kvality v zdravotníctve znamená maximálne pokrytie všetkých vzťahov v systéme a analýzu dôsledkov prijatého rozhodnutia. Je zrejmé, že nie je možné experimentálne stanoviť a vyhodnotiť všetky vzťahy v žiadnom, ani v tom najjednoduchšom systéme, nehovoriac o systéme zdravotníctva. V reálnej praxi sa tento prístup realizuje prostredníctvom modelovania.

Modelovanie ako metóda je široko používaná odborníkmi v oblasti ekonomiky zdravotníctva. V tomto prípade môže modelovanie demonštrovať výhody alebo náklady rôznych diskutovaných alternatív. Modelovanie potenciálnych nákladov spojených s užívaním lieku vo všeobecnej lekárskej praxi je žiadané, keď sú lieky zahrnuté do reštriktívnych alebo vzorových zoznamov. Najvýraznejším faktorom určujúcim výber liekov je však podľa nášho názoru pomer medzi spôsobom lekárskeho zásahu (liečby) a skutočným klinickým výsledkom. Modelovanie tiež pomáha vypočítať potenciálny prínos pri predpisovaní liekov.

Modelovanie má svoje výhody aj nevýhody. Po prvé, simulácia je metóda šetriaca zdroje, ktorá šetrí čas a peniaze, znižuje trvanie a náklady na výskum. Najdôležitejšou výhodou modelovania je možnosť posúdiť vplyv variability počiatočných parametrov na výsledky (ladenie modelu). V konečnom dôsledku je možné výsledky simulácie otestovať v praxi. Na druhej strane nie je možné brať do úvahy všetky vlastnosti, ktoré sa v modeloch vyskytujú v reálnom živote, preto sa pri modelovaní zdôrazňujú kľúčové, najdôležitejšie body.

Etapy modelovanie

1. Formulácia problému a cieľov modelovania:

predikcia konečných výsledkov (tvrdých bodov) na základe klinické účinky("náhradné" body) v prípadoch, keď dlhodobé alebo nepriame výsledky liečby neboli skúmané v klinických štúdiách;

predpovedanie využívania medicínskych zdrojov v prostredí všeobecnej praxe na základe údajov o účinnosti získaných na obmedzenej skupine pacientov;

adaptácia výsledkov zahraničných štúdií a prenos (extrapolácia) výsledkov ekonomickej analýzy z krajiny do krajiny;

ak je to potrebné, urobte záver o vhodnosti použitia lekárskych zásahov u pacientov, ktorí predtým neboli zahrnutí do štúdie.

V tomto prípade sú objektmi modelovania:

aplikované medicínske technológie;

efektívnosť aplikácie medicínskych technológií;

náklady na používanie medicínskych technológií;

prijaté rozhodnutia.

Modelovanie sa teda môže použiť na hodnotenie klinických aj sociálno-ekonomických dôsledkov používania určitých medicínskych technológií.

2. Po určení účelu modelovania je potrebné vybrať kritériá účinnosti skúmaných medicínskych technológií. Túto fázu modelovania by mal určiť potenciálny spotrebiteľ výsledkov analýzy. Napríklad pre ošetrujúceho lekára budú najužitočnejšie kritériá klinickej účinnosti lekárskych zásahov (normalizácia krvného tlaku, hladiny hemoglobínu atď., a teda aj náklady spojené s týmito ukazovateľmi). Pre pacienta - normalizácia funkčnej aktivity a rýchlosť vymiznutia subjektívnych symptómov. Pre organizátora zdravotnej starostlivosti je dôležité vedieť, ktorý z lekárskych zákrokov umožní najväčšiemu počtu ľudí zotaviť sa rýchlejšie a pri najnižších nákladoch.

3. Syntéza informácií a zostavenie modelu.

Zdroje informácií na zostavenie modelu sú:

spoľahlivé údaje z experimentálnych štúdií (porovnávacie štúdie, ktoré hodnotili alternatívu, liek alebo medicínsku technológiu na jednej strane a štandardy manažmentu pacienta v existujúcej praxi na strane druhej);

výsledky vlastných farmakoepidemiologických štúdií štúdia reálneho manažmentu pacientov v rôznych štádiách lekárskej starostlivosti.

Výsledky štúdia reálnej lekárskej praxe spolu s úlohami, ktoré si riešiteľ stanovil, predurčujú budúci model a spoľahlivé údaje z klinických štúdií model kvantitatívne dopĺňajú. Jednou z možností modelovania je matematické modelovanie. Využitie tejto metódy umožňuje v rámci farmakoepidemiologických štúdií predpovedať efektivitu použitia liekov v reálnej klinickej praxi.

Nasledujú matematické modely, ktoré spájajú jednu z možných charakteristík účinnosti liekov s nasledujúcimi ukazovateľmi: prevalencia ochorenia, postoj pacientov k liekom a liečbe, riziko klinického výsledku zaujímavého pre výskumníka.

Na posúdenie potenciálnej účinnosti lieku, ktorý sa používa zriedkavo (existuje rezerva na použitie u pacientov s indikáciami), sa vypočíta počet odvrátených klinických výsledkov v populácii - NEPP (počet udalostí, ktorým sa vo vašej populácii zabránilo):

NEPP = n P r P RRR P

Na posúdenie potenciálnej účinnosti nového, predtým nepoužitého lieku sa používa indikátor OOP (počet zabránených alebo odložených udalostí) je počet zabránených alebo oneskorených klinických výsledkov:

OOP=nP P r RRRP

Vzorce (15) a (16) používajú nasledujúci zápis:

n (číslo) je veľkosť populácie;

P (prevalencia ochorenia) je výskyt alebo prevalencia ochorenia v populácii;

P (prírastkové) je podiel pacientov s indikáciami na liečbu ( spôsobilý), v ktorom je možné dosiahnuť zvýšenie účinnosti pri predpisovaní liekov. Tento ukazovateľ sa vypočíta ako rozdiel medzi podielom pacientov vhodných na liečbu P (spôsobilý) a podiel pacientov, ktorí už užívajú lieky P (ošetrený) a majú kontraindikácie P (kontraindikáciou) a intoleranciou P (neznášanlivosť) droga:

P = [P - (P+ P + P )];

r (neošetrené) – riziko zlého klinického výsledku u pacientov so sledovaným ochorením, ktorí neužívajú liek:

r = ,

kde (1- P) je podiel pacientov, ktorí liek neužívajú

(P(1-RRR)) - podiel pacientov užívajúcich drogy, ale bez účinku

riziko– význam klinických výsledkov, ktoré sú predmetom záujmu u pacientov s ochorením v skutočnej klinickej praxi;

P - podiel pacientov s indikáciami na liečbu, ktorí však nedostávajú liečbu. Vypočíta sa ako rozdiel medzi podielom pacientov vhodných na liečbu ( P) a podiel pacientov s kontraindikáciami ( P ) a intolerancia ( P ):

P = P– (P + P )

r ( pravdepodobnosť z udalosť / priemerný číslo z diania za pacienta za spôsobilý ale neošetrené pacient) je pravdepodobnosť udalosti alebo priemerný počet udalostí u pacientov vhodných na liečbu, ktorí však liečbu nedostávajú. Hodnota r ak sa použije pri výpočte potenciálneho účinku pre predtým nepoužité lieky, nevyžaduje korekciu a priemerný počet udalostí u pacienta s určitým ochorením možno použiť bez zohľadnenia liečby, ktorú pacient vykonal;

P (dodržiavanie) - dodržiavanie liečby (dodržiavanie predpísanej liečby pacientom). Ak neexistujú žiadne údaje o dodržiavaní liečby, indikátor sa rovná jednej a predpokladá sa, že všetci pacienti užívajú lieky v súlade s pokynmi (čo je v skutočnosti veľmi zriedkavé);

RRR (príbuzný riziko zníženie) je relatívne zníženie rizika spojeného s liečebným zásahom. Zníženie relatívneho rizika odráža zníženie základného rizika v intervenčnej skupine štúdie pre požadovaný klinický výsledok.

Množstvo hodnôt pre výpočty sa získava z údajov lokálneho auditu liekovej terapie alebo lokálnej farmakoepidemiologickej štúdie: P, P, riziko. Údaje o podiele pacientov s kontraindikáciami ( P ), intolerancia ( P ) a záväzok ( P ) pacienti sa odoberajú buď z RCT, alebo sa môžu získať aj počas FI.

Zvážte príklady simulácie. V príkladoch boli vypočítané miery zabránených klinických výsledkov (PPE a NEPP) pre lieky predpísané na CHOCHP (tiotropiumbromid a ipratropiumbromid) a v období po infarkte (simvastatín), aby sa predišlo nežiaducim udalostiam. Oba ukazovatele sú vypočítané pre obyvateľstvo Bieloruskej republiky.

Údaje boli získané z farmakoepidemiologických štúdií vykonaných v roku 2004 v Minsku u 186 pacientov s CHOCHP a 405 pacientov so srdcovým infarktom. Vyvodili sa tieto závery:

pri predpisovaní lieku „A“ (tiotropiumbromid) pacientom s CHOCHP podľa indikácií zodpovedajúcich klinickým odporúčaniam sa u všetkých pacientov s ochorením diagnostikovaným a zohľadneným zdravotným systémom dalo vyhnúť 37 987 exacerbáciám v priebehu jedného roka. U 186 pacientov s CHOCHP sa dalo predísť 46,5 exacerbáciám použitím lieku „A“ v priebehu jedného roka (príklad 9).

pri predpisovaní lieku „B“ (ipratropium bromid) pacientom s CHOCHP podľa indikácií zodpovedajúcich klinickým odporúčaniam sa u pacientov s ochorením diagnostikovaným a zohľadneným systémom zdravotnej starostlivosti dalo predísť 8 292 exacerbáciám v priebehu jedného roka. U 186 pacientov s CHOCHP užívaním lieku „B“ by bolo možné zabrániť 10 exacerbáciám v priebehu jedného roka (príklad 10).

pri predpisovaní lieku "B" (simvastatín) pacientom, ktorí podstúpili infarkt myokardu podľa indikácií v súlade s klinickými usmerneniami by bolo možné zabrániť 16 prípadom kardiovaskulárnej smrti do troch rokov (príklad 11).

Riešenie: Použijeme vzorec (16), do ktorého dosadíme nasledujúce číselné hodnoty:

Výsledkom je, že PPE = 37987 exacerbácií:

OOP=nP P r RRRP =

9600000
(0,98 – 0,09) 1,17 0,24 = 37987

S vymenovaním liekov "A" podľa indikácií zodpovedajúcich klinickým odporúčaniam sa tak u všetkých pacientov s ochorením diagnostikovaným a zohľadneným systémom zdravotnej starostlivosti dalo predísť 37 987 exacerbáciám v priebehu jedného roka. Podobné výpočty sa urobili pre 186 pacientov zahrnutých do FI:

OOP = nP P r RRRP =

186 (0,98 – 0,09) 1,17 0,24 1 = 46,5.

U 186 pacientov sa pri užívaní lieku „A“ dalo v priebehu jedného roka predísť 46,5 exacerbáciám..

Príklad 10: Vypočítajte počet exacerbácií, ktorým by sa dalo predísť do jedného roka u pacientov užívajúcich lieky „B“. Liek "B" sa používa zriedkavo alebo nie v súlade s odporúčanými schémami. Trvanie RCT nájdených počas vyhľadávania v elektronických a iných zdrojoch nebolo dlhšie ako tri mesiace.

Riešenie: Použijeme vzorec (15), do ktorého dosadíme nasledujúce číselné hodnoty:

Výsledkom je, že NEPP = 1 803 ľudí alebo 1,2 % z celkovej populácie by sa vyhlo aspoň jednej exacerbácii za tri mesiace:

NEPP = n P r P RRR P =

= 9600000
(0,98 – 0,095 – 0,096) 0,167 0,09 1 = 1803

Vynásobením výsledného počtu pacientov (1803) číslom 1,15 (priemerný počet exacerbácií na pacienta, ktorý mal exacerbáciu za tri mesiace), dostaneme počet exacerbácií, ktorým sa všetci pacienti mohli vyhnúť do troch mesiacov – 2073 exacerbácií, ktoré budú 2073 4 = 8292 exacerbácií za rok. Pri predpisovaní lieku „B“ podľa indikácií zodpovedajúcich klinickým odporúčaniam sa tak u pacientov s ochorením diagnostikovaným a zohľadneným systémom zdravotnej starostlivosti dalo predísť 8292 exacerbáciám v priebehu jedného roka.

Po vykonaní podobných výpočtov pre 186 pacientov študovaných v priebehu farmakoepidemiologickej štúdie sme získali nasledujúci výsledok: u 186 pacientov by užívaním lieku „B“ bolo možné predísť 10 exacerbáciám v priebehu jedného roka.

Poznámka: v oboch prípadoch bola adherencia pacientov k liečbe považovaná za rovnú jednej, t.j. Všetci pacienti užívali lieky v súlade s odporúčaniami.

Príklad 11. Podľa retrospektívnej analýzy zdravotnej dokumentácie za tri roky sledovania v kardiologickej ambulancii 405 pacientov s akútnym infarktom myokardu (IM) bola zistená vysoká frekvencia predpisovania ACE inhibítorov, ATLS a β-blokátorov, avšak len 9,6 % pacientov dostávalo inhibítory CoA reduktázy (statíny). Počas troch rokov pozorovania pacientov bolo riziko vzniku nepriaznivého výsledku (kardiovaskulárna smrť) 17,8 %. Na základe získaných údajov vypočítajte počet odvrátených nepriaznivých klinických výsledkov (úmrtia) u 405 pacientov s akútnym IM, keď sú do liečebného režimu zaradené statíny.

Riešenie. Výsledky randomizovanej klinickej štúdie 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study) sa použili na výpočet zníženia relatívneho rizika úmrtia na RRR pri užívaní statínu. Počas troch rokov štúdie bola incidencia úmrtia v skupine s placebom 5,4 % a v skupine so simvastatínom - 4,0 %. Podľa vzorcov (12) a (13) zistíme hodnotu RRR:

RRR = 5, 4 - 4, 0 / 5, 4 = 0, 26.

Pomocou údajov FI podľa vzorca (15) vypočítame počet zabránených nepriaznivých klinických výsledkov u 405 pacientov, ktorí podstúpili akútny IM, za predpokladu, že do liečebného režimu sú zahrnuté statíny. Priľnavosť pacienta k liečbe simvastatínom bola považovaná za 80 %.

Aby sme to urobili, najprv vypočítame riziko nepriaznivého klinického výsledku u pacientov, ktorí liek neužívajú

P = 9,6 % alebo 0,1 ; riziko = 17,8 % resp 0, 18:

r= riziko / (1-P ) + (P (1-RRR),

r= 0, 18 / (1-0, 1) + (0, 1(1-0, 26)) = 0, 2

Potom definujeme index PRRRprin P= 405; r= 0,2

PRRR = (P - P ) PRrr,

PRRR = (1 – 0, 1) 0, 80, 26= 0, 19

kde P= 100% alebo 1 ; P= 80 % alebo 0,8

Potom berúc do úvahy vzorec (12)

NEPP = n P r P RRR,

NEPP = 4050, 20, 19 = 16

U 405 pacientov po IM by teda zahrnutie simvastatínu do liečebného režimu predišlo 16 úmrtiam počas troch rokov.