Anlamak genetik hastalıklar moleküler düzeyde altında yatan rasyonel terapi. Önümüzdeki on yıllarda, moleküler biyoloji, protein mühendisliği ve biyomühendislik yetenekleriyle birlikte insan genom dizisi ve gen kataloğu hakkındaki bilgiler, genetik ve diğer hastalıkların tedavisi üzerinde derin bir etkiye sahip olacaktır.

Genetik tedavinin amacı- Sadece hastada değil, ailesinde de hastalığın semptomlarını ortadan kaldırmak veya iyileştirmek. Ayrıca hastalığın diğer aile bireylerinde gelişme riski konusunda aile bilgilendirilmelidir. Genetik danışmanlık ana bileşendir Tıbbi bakım kalıtsal hastalıklar ile.

İçin monogenik hastalıklar gendeki işlev kaybı mutasyonlarının neden olduğu tedavi, kusurlu proteini değiştirmeyi, işlevini iyileştirmeyi veya eksikliğin etkilerini en aza indirmeyi amaçlar. Kusurlu proteinin değiştirilmesi, sokulması, bir organ veya hücrelerin transplantasyonu veya gen tedavisi ile sağlanabilir.

Temel olarak, gen tedavisi güvenli ve etkili olduğunda, monogenik hastalıkların bazıları ve muhtemelen çoğu için tercih edilen tedavidir. Bununla birlikte, normal genin kopyaları hastaya aktarılabilse bile, ailenin genetik danışmanlığa, taşıyıcı teşhisine ve birçok vakada birkaç nesil boyunca doğum öncesi teşhise ihtiyacı vardır.

Moleküler tıp çağı, son 5 yıldaki dikkat çekici başarıları ile modern tıpta harika ve eksiksiz bir etki vaat ediyor. genetik hastalıklar için tedavi. Bu ilerlemeler, kalıtsal bir hastalık için ilk tedavi vakalarını içerir (şiddetli kombine immün yetmezlik) gen tedavisinin kullanılması; tamamen güvenli nükleotid analogları kullanarak gen ekspresyonunu manipüle etme yeteneği (bir keşif büyük önem dünyadaki en yaygın monogenik hastalıklar olan çoğu hemoglobinopatinin tedavisi için); ve enzim replasman tedavisini önleme yeteneği klinik bulgular lizozomal depo hastalıkları dahil daha önce ölümcül olan hastalıklar.

Multifaktöriyel genetik hastalıkların tedavisi

Çoğu için çok faktörlü hastalıklar genellikle ergenlik döneminde veya yetişkin hayatı, etiyolojik faktörler çevre ve genetik bileşen iyi anlaşılmamıştır. Çevrenin katkısının kabul edilmesiyle, dış faktörlerin etkisi sıklıkla değiştirilebildiğinden, etkili müdahale için bir fırsat vardır.

Aslında değişir faktörler ilaçlar, yaşam tarzı veya diyet değişiklikleri gibi çevre koşulları, çok faktörlü hastalıkların tedavisinde monogenik hastalıklardan daha etkili olabilir. Örneğin, tütün dumanı, AMD veya amfizemi olan tüm hastaların kesinlikle kaçınması gereken çevresel bir faktördür.

Tütün dumanı kalıntıyı oksitler metionin a1-antitripsin aktif bölgesinde, elastazı inhibe etme kabiliyetini 2000 faktör azaltarak, böylece tam anlamıyla kalıtsal a1-antitripsin eksikliğinin bir fenokopisini yaratır.

Rağmen çok faktörlü hastalıklar bir tür terapötik veya cerrahi tedaviye oldukça uygun olan bu tür bir yaklaşım, doğası gereği "genetik" değildir. Standart tedaviye son derece iyi yanıt veren çok faktörlü bir hastalığın çarpıcı bir örneği, yoğun insülin replasman tedavisinin sonuçları önemli ölçüde iyileştirdiği tip 1 diabetes mellitus'tur.

Ameliyat da çok başarılı olabilir. multifaktöriyel hastalıkların tedavisi. Örneğin, üç yapısal anomali ( doğum kusurları kalp, yarık dudak ve damak, pilor stenozu) tüm canlı doğumların yaklaşık %1,5'ini etkiler ve genetik patolojisi olan tüm yenidoğanların yaklaşık %30'unu oluşturur.

Yaklaşık olarak yarım bunlardan hastalık tek bir ameliyatla tedavi edilir (fenotipik modifikasyon); bu nedenle, yenidoğanların en az %10-15'inde tedavi mümkündür. genetik hastalıklar. Kuşkusuz, diğer kalıtsal hastalıkların tedavisi o kadar başarılı değildir, ancak çoğu zaman yaşam kalitesini iyileştirir.

Monogenik genetik hastalıkların tedavisi

büyük olmasına rağmen perspektifler, genel olarak, monogenik hastalıkların tedavisi henüz yeterince etkili değildir. 372 Mendel hastalığının analizi, mevcut tedavilerin vakaların %12'sinde tamamen etkili olduğunu, %54'ünde kısmen etkili olduğunu ve %34'ünde hiçbir fayda sağlamadığını göstermiştir. Teşvik edici bir eğilim, biyokimyasal kusur biliniyorsa tedavilerin başarılı olma olasılığının daha yüksek olmasıdır.

Örneğin, birinde Araştırma tedavi, incelenen monogenik hastalıkların yalnızca %15'inde yaşam beklentisini artırdı, ancak 65 kişilik bir alt grupta doğuştan gelen hastalıklar bilinen bir neden ile yaşam beklentisi %32 oranında önemli ölçüde arttı; boy, zeka ve sosyal adaptasyon dahil olmak üzere diğer fenotipik özellikler için benzer değişiklikler gözlendi. Bu nedenle kalıtsal hastalıkların genetik ve biyokimyasal temellerini açıklayan çalışmalar klinik sonuçlar üzerinde belirleyici bir etkiye sahiptir.
Mevcut yetersiz durum genetik hastalıkların tedavisi aşağıdakiler de dahil olmak üzere çok sayıda faktörün sonucudur.

Gen tanımlanmamıştır veya hastalığın patogenezi belirsizdir. Genetik hastalıkların %50'den fazlasında mutant lokus bilinmemektedir. Gen bilinse bile patofizyolojik mekanizmanın anlaşılması çoğu zaman yetersizdir. Örneğin, PKU'da, yıllarca yapılan analizlere rağmen, fenilalanin artışının beyin gelişimini ve işlevini bozduğu mekanizmalar hala tam olarak anlaşılamamıştır.

Fetal hasar. Bazı mutasyonlar, gelişimin erken döneminde hareket eder veya teşhis konmadan önce geri dönüşü olmayan patolojik değişikliklere neden olur. Ailede uygun bir kalıtsal hastalık öyküsü varsa veya tarama sırasında risk altındaki çiftler belirlenirse bu sorunlar bazen öngörülebilir. Bu gibi durumlarda, hem terapötik hem de cerrahi olarak doğum öncesi tedavi bazen mümkündür.

Şiddetli fenotiplerin tedavisi daha zordur. Hastalığın ilk tanınan vakaları genellikle en şiddetli vakalardır ve genellikle tedaviye zayıf yanıt verirler. Bunun bir nedeni, ciddi şekilde etkilenmiş hastalarda mutasyonun sıklıkla proteinin tamamen yokluğu veya herhangi bir kalıntı aktivite olmaksızın proteinde bir değişiklik ile sonuçlanmasıdır. Mutasyonun etkisi daha az zarar vericiyse, mutasyona uğramış protein bir miktar kalıntı işlevi koruyabilir.

Bu durumda, terapötik bir etki elde etmek için işlevsel faydasını artırmaya çalışabilirsiniz.

Şu anda, tüm kalıtsal hastalıklar için, şiddeti bir dereceye kadar azaltmanın mümkün olduğu semptomatik tedavi yaygın olarak kullanılmaktadır. klinik tablo hastalık. Çeşitli kullanımını içerir ilaçlar, fizyoterapi, klimaterapi vb. Bazı kalıtsal hastalıklarda bu tür tedaviler tek tedavi yöntemidir. olası yol gelişmiş semptomların giderilmesi.

Kalıtsal patolojisi olan bazı hastalar doğumdan sonra rekonstrüktif cerrahi (yarık damak, yarık dudak, anal kapanma, pilor stenozu, çarpık ayak, konjenital çıkık) kullanılarak cerrahi olarak tedavi edilir. kalça eklemi, kalp kusurları), gerekirse doku ve organ nakli kullanarak. Genotipin ihlali sonucu ortaya çıkan bir takım kusurlar ancak ameliyatla ortadan kaldırılabilir (retinoblastomda göz hasarı, kistik fibrozlu yenidoğanlarda mekonyum ileus).

Metabolik bozukluklarla ilişkili hastalıklarda (fenilketonüri, galaktozemi, fruktozemi, vb.), Hastalığın gelişiminin biyokimyasal mekanizmasını etkileyerek bir bireyin normal fenotipindeki değişiklikleri önemli ölçüde düzeltebilen patojenetik tedavi kullanılır. Aynı zamanda, belirli bir hastada metabolik sürecin bağlantılarının spesifik moleküler bozuklukları hakkında bilgi büyük önem taşımaktadır.

Böyle bir tedaviye bir örnek, fenilketonüri ve galaktozemili bir çocuğun fenotipini düzeltmek için diyet tedavisinin başarılı bir şekilde kullanılmasıdır. Herhangi bir hormonun sentezinin ihlali durumunda, bu hormonu çocuğun vücuduna sokarak (konjenital hipotiroidizm) replasman tedavisi gerçekleştirilir.

İnsan kalıtsal hastalıklarını tedavi etmenin en radikal ve etkili yolu, günümüzde olanakları yoğun olarak araştırılan, çeşitli biyolojik modeller (bakteri, bitki, hayvan, insan vb.) .

Gen tedavisi yöntemlerinin temel anlamı, hastalığın gelişimi ile ilişkili olan insan hücrelerinin mutant proteinini, bu hücrelerde sentezlenecek karşılık gelen normal protein ile değiştirmektir. Bu amaçla, genetik olarak tasarlanmış bir yapının parçası olan normal bir protein geni (transgen), hastanın hücrelerine, yani. deneysel olarak tasarlanmış rekombinant DNA molekülü (vektör DNA molekülüne dayalı).

Gen tedavisi şu anda hasta bir kişinin somatik hücrelerindeki genetik kusurların düzeltilmesi ile ilişkilidir. Çoğu zor problemler Gen tedavisi, istenilen hücrelere gen iletiminin mekanizmaları, bu hücrelerde etkin ekspresyon olanakları ve vücudun güvenlik önlemleri ile ilişkilidir. Müdahale için nispeten kolay erişilebilen hücreler, çoğunlukla gen transferi için kullanılır. iç organlar ve insan dokuları (kırmızı hücreler kemik iliği, fibroblastlar, karaciğer hücreleri, lenfositler). Bu tür hücreler vücuttan izole edilebilir, içlerinde istenen gen yapısını içerebilir ve daha sonra bunları hastanın vücuduna yeniden dahil edebilir.

İstenen genleri insan vücuduna sokmak için viral vektörler (karmaşık viral DNA - insan geni), plazmit vektörler (plazmit DNA - insan geni) ve ayrıca yapay makromoleküler sistemler (bir lipozomal kompleksin parçası olarak transgen) sıklıkla kullanılır. . Sınırlı kullanım viral vektörler, bu amaç için kullanılan virüslerin (retrovirüsler) olası patojenitesi, bir bağışıklık tepkisini indükleme yetenekleri (adenoviral yapılar) ile ilişkilidir. Ek olarak, bazı durumlarda, viral komplekslerin insan genomuna entegrasyonu, bireysel genlerin aktivitesinin bozulmasına yol açan ekleme mutasyonlarının nedeni olabilir. Olumsuz bir rol oynar ve virüsün genomunda yer alan genetik yapının boyutunu sınırlar.

Aynı zamanda, viral olmayan komplekslerin çoğu düşük toksiktir, mutajenik değildir, bu nedenle kullanımları daha çok tercih edilir. Bununla birlikte, aşağıdakileri içeren dezavantajları yoktur: Kısa bir zamanİçlerinde bulunan genlerin ekspresyonu ve vücudun belirli dokularıyla ilgili olarak yeterli özgüllüğün olmaması.

Şu anda en çok aranıyor en iyi seçenekler gen tedavisi farklı yönlerde yürütülmektedir. Bu nedenle, belirli genlerin aktivitesini bloke etmek için mikroRNA'yı kullanma girişimleri yapılmaktadır. Hibrit plazmid DNA'nın kas ve diğer hücrelere enjeksiyon yoluyla (DNA bağışıklaması) veya hücre zarı ile etkileşime girerek kolayca nüfuz eden DNA-katyonik lipozom sistemleri (kompleks bir genom olarak adlandırılır) kullanılarak sokulması için yöntemler geliştirilmiştir. hücrelere, orada plazmidi teslim ederek DNA. Ayrıca, belirli dokulara gen transferini sağlayan sistemlerin oluşturulduğu, viral olmayan bir yapıya sahip diğer bazı yapay makromoleküler komplekslerin (sentetik peptitler, katyonik veya lipit ligandlar, özellikle hidrofobik polikatyonlar) kullanılması umut verici olarak kabul edilir. . Devam eden insan gen tedavisi girişimlerinde, normal genleri aktarmanın farklı yollarının kullanıldığına dikkat edilmelidir. Bu tür bir transfer (transgenoz), ya gerekli genlerin vücuttan izole edilmiş somatik hücrelere (in vitro) eklenmesiyle, bunların organlara veya kan dolaşımına daha fazla sokulmasıyla ya da gerekli genlere sahip bir rekombinant vektör kullanılarak doğrudan transgenez (in vivo) ile gerçekleştirilir. gen.

Gen tedavisi, çeşitli monogenik ve çok faktörlü insan hastalıklarının tedavisinde uygulama bulur. Şu anda, hemofili, adenosin deaminaz eksikliği ile birlikte şiddetli kombine immün yetmezlik, Duchenne miyodistrofi ve ailesel hiperkolesterolemi için gen tedavisi üzerinde çalışmalar devam etmektedir.

Adenozin deaminaz eksikliği ile immün yetmezliğin tedavisinde, bu insan enziminin geninin vücuttan ekstrakte edilen periferik kan mononükleer hücrelerine yerleştirilmesi ve ardından bu tür hücrelerin vücuda geri döndürülmesiyle in vitro transgenezin iyi bir etkisi elde edildi.

Düşük yoğunluklu lipoprotein reseptör eksikliğinin neden olduğu ailesel hiperkolesterolemiyi tedavi etmek için gen tedavisinin kullanılabileceğine dair kanıtlar vardır. Normal lipoprotein reseptör geni, bir retroviral vektör yardımıyla in vitro olarak hastaların karaciğer hücrelerine verildi ve daha sonra bu hücreler hastanın vücuduna geri verildi. Aynı zamanda, bazı hastalar kolesterol seviyelerinde %50 azalma ile stabil bir remisyon elde etmeyi başardılar.

Şu anda belirli tümörleri tedavi etmek için bir dizi yaklaşım geliştirilmektedir. genetik mühendisliği yöntemleri. Bu nedenle, melanom tedavisi için, içine tümör nekroz faktörü geninin dahil edildiği tümör infiltre edici lenfositler kullanılır. Bu tür lenfositlerin etkilenen organizmaya girmesiyle terapötik bir etki gözlenir. Terapötik etkiye sahip bir transgeni yalnızca bölünen tümör hücrelerine aktaran, ancak normal hücreleri etkilemeyen retroviral vektörler kullanılarak beyin tümörlerinin tedavi edilebileceğine dair kanıtlar vardır.

Bu nedenle, gelecekte gen tedavisi, hastanın genetik aparatının işlevlerini düzeltme ve böylece fenotipini normalleştirme yeteneği nedeniyle insan kalıtsal patolojisinin tedavisinde önde gelen yönlerden biri olabilir.

BAĞIMSIZ ÇALIŞMA GÖREVLERİ

• 1. Sahip olduğunuz bilgileri kullanarak in vitro transgenezi çizin. Bu tedavi yönteminin kullanılabileceği hastalıklara örnekler verin.
• 2. Patogenetik tedavi olarak özel diyetlerin kullanılmasının mümkün olduğu önerilen hastalıklar arasından seçim yapın:
  • a) galaktozemi;
  • b) adrenogenital sendrom;
  • c) fenilketonüri;
  • d) Down hastalığı;
  • e) hemofili.
• 3. Hastalıklar arasında bir yazışma kurun ve olası yaklaşımlar tedavileri için:
• 1) aile hiperkolesterolemisi; a) semptomatik tedavi;
• 2) Down sendromu; b) cerrahi tedavi;
• 3) kistik fibroz; c) patojenetik tedavi;
• 4) adrenogenital sendrom; d) gen tedavisi.
• 5) fenilketonüri;
• 6) kalçanın doğuştan çıkığı;
• 7) talasemi.
• * * *

umutlar Daha fazla gelişme tıbbi genetik, yeni hastalıkların gelişimi ile ilişkilidir. etkili yöntemler erken teşhis insan kalıtsal hastalıkları ve genlerin gizli taşınması patolojik işaretler kalıtsal patolojinin önleme ve gen tedavisi yöntemlerinin iyileştirilmesi ile. Çeşitli çok faktörlü hastalıkların genetik temelini deşifre etmenin ve moleküler düzeyde bunları düzeltmenin yollarını keşfetmenin mümkün olduğu varsayılmaktadır. İnsan kalıtımını mutajenik çevresel faktörlerin zararlı etkilerinden koruma sorununu çözmek de çok önemlidir.

Modern teşhis yöntemleri, tanımlamayı mümkün kılar kalıtsal hastalıklar en çok erken aşamalar Bu, hem tıbbi hem de cerrahi olarak başarılı tedavileri ve düzeltmeleri için bir koşuldur. Kalıtsal hastalıkların tedavisinde, diğerleri gibi, patolojik sürecin gelişiminde üç müdahale (düzeltme) seviyesini tanımlayan üç yaklaşım kullanılır: semptomatik, patogenetik ve etiyolojik.

1. Semptomatik tedavi yoluyla hastalığın spesifik semptomlarını hafifletmeyi, düzeltmeyi ve ortadan kaldırmayı amaçlar. ilaç tedavisi, cerrahi tedavi, fizyoterapi, radyolojik ve diğer yöntemler. Bu, semptomlara neden olan nedene bakılmaksızın, her zaman uygun semptomların varlığında belirtilen ağrı kesiciler, sakinleştiriciler, uyarıcılar, antikonvülzanlar yardımıyla yapılabilir.

Konjenital malformasyonların tedavisinde cerrahi yöntemler yaygın olarak kullanılmaktadır. doğuştan yarıklar dudak ve damak, polidaktili, sindaktili, doğumsal pilor daralması ve kalça çıkığı, kalp kusurlarının ve diğer iç organların düzeltilmesi. Ameliyat meconeal ileus (bağırsak tıkanıklığı), pnömotoraks ve kistik fibroz için kullanılır. Rekonstrüktif cerrahi de düzeltmede önemli bir rol oynar. kas-iskelet sistemi ve hipospadias.

2. Patogenetik tedavi etiyolojik olana daha yakındır, ancak ikincisinden farklı olarak, hastalığın nedenini ortadan kaldırmaz. Kullanarak benzer muamele zincir kırılması meydana gelir patolojik süreçler patolojik bir fenotip oluşumunu engeller. Tedavinin özü, genin fazla ürettiği herhangi bir ürünü vücuttan çıkarmak veya gen çalışmıyorsa eksik ürünleri eklemek, yerine koymaktır. Kalıtsal metabolik bozukluklar için yerine koyma tedavisinin ilkesi, eksik veya eksik biyokimyasal substratların vücuda girmesidir.

Yiyeceklerdeki belirli maddelerin kısıtlanması veya diyet tedavisi, birçok kalıtsal metabolik bozukluk için tek patojenetik tedavi ve önleme yöntemidir.

Diyet kısıtlaması, amino asit ve karbonhidrat metabolizmasının birçok kalıtsal hastalığının tedavisinde kullanılır - fenilketonüri, histidinemi, sistinüri, tirozinemi, çölyak hastalığı, galaktozemi, fruktozemi, laktoz intoleransı, vb. Genellikle hastalık kendini ilk saatlerde gösterir ( kistik fibroz, galaktozemi) veya bir çocuğun hayatının ilk haftalarında (fenilketonüri, gamaglobulinemi, vb.), zeka geriliğine ve hatta ölüme yol açar. Yöntemin etkinliği, erken ve doğru tanıya, diyetin büyüyen bir organizmanın gereksinimlerine maksimum adaptasyonu anlamına gelen homeostatik tedavi ilkesine bağlı kalmaya, diyet tedavisinin dikkatli klinik ve biyokimyasal izlenmesine bağlıdır. Fenilketonüri ile, amino asit fenilalanin'i tirozine dönüştüren fenilalanin-4-hidroksilaz enziminin eksikliği vardır. Sonuç olarak, fenilalanin tirozine dönüşmez, ancak metabolik ürünlere dönüşür - fenilpiruvik asit, feniletilamin, vb. hücre zarları CNS'deki nöronlar, triptofanın onlara nüfuz etmesini önler, bunlar olmadan birçok proteinin sentezi imkansızdır ve beyinde geri dönüşü olmayan süreçler gelişir. Fenilalanin anne sütü ile çocuğun vücuduna girmeye başlar başlamaz hastalık gelişmeye başlar. Böyle bir çocuk, özel proteinler - hidrolizatlarla yapay beslenmeye aktarılır. Bununla birlikte, fenilalanin esansiyeller arasındadır, yani. insan vücudunda sentezlenmeyen amino asitler ve vücuda minimum düzeyde girmesi gerekir. gerekli miktarlar. Fenilketonürili çocuklar için modern diyetler, biyokimyasal analizlere göre kandaki konsantrasyonuna göre tam olarak derlenir.

Diyet tedavisinin yaşamın ilk 2-3 ayında başlaması çocuğun normal gelişimini sağlar. Tedaviye üç aydan bir yıla kadar bir süre içinde başlanırsa, tedavinin etkinliği %26'ya düşer ve 1-3 yaşlarında yapılan tedavinin etkinliği %15'ten azdır. Fenilketonürinin uyarı işaretleri zayıf kilo alımı, kusma, merkezi sinir sisteminden sapmalardır. gergin sistem yüklenen tarih.

Bozulmuş metabolizma ürünlerinin artan atılımı. Tedavi, hücrede biriken bakır iyonlarını bağlayan ve atılımını hızlandıran (Wilson Konovalov hastalığı ile) belirli maddeler, özellikle D-penisilamin yardımıyla gerçekleştirilir. Hemoglobinopatilerde, Desferal'in yardımıyla gerçekleştirilen artan bir demir atılımı gereklidir. Böyle bir türetme, yalnızca belirli kimyasal maddeler değil, aynı zamanda plazmaferez ve hemosorpsiyon gibi fiziksel ve kimyasal yöntemlerin yardımıyla. Fazla kanı uzaklaştırmak için plazmaferez kullanılır. yağ asitleri, Refsum sendromunda fitanik asit. Bu yöntem Fabry ve Gaucher hastalıklarına (lizozomal depo hastalıkları) karşı da etkilidir. Hemosorpsiyon, ailesel hiperkolesterolemi tedavisinde düşük yoğunluğu gidermek için kullanılır.

Metabolik inhibisyon ve metabolizmanın indüksiyonu. Bir dizi ilaç (fenobarbital, levomisetin) ve ayrıca seks hormonları (östrojenler) metabolizmanın indükleyicileridir ve bunların vücuda girişi, belirli enzimlerin artan sentezi ve bu enzimlerin dahil olduğu süreçlerin hızlanması ile ilişkilidir. Bu nedenle, glukuroniltransferaz enziminin sentezinin indüklenmesine, bu enzimin eksikliği nedeniyle bilirubin glukuronidlerin oluşumunun bozulduğu Crigler-Najjar sendromlu hastalara fenobarbital uygulanması neden olabilir.

Bakır metabolizmasında yer alan seruloplazminin uyarılması, Wilson-Konovalov hastalığında östrojenlerin vücuda girmesinden kaynaklanır. Metabolik inhibisyon, kalıtsal bir hastalıkta veya öncülünde biriken bir substratın sentezini inhibe etmenin gerekli olduğu durumlarda kullanılır.

Örneğin, ksantin oksidazı inhibe eden ve böylece konsantrasyonu azaltan allopurinol kullanılır. ürik asit Lesch-Nihan sendromu ve gut ile kanda. Gen ürünleri düzeyinde metabolizmanın düzeltilmesi. Üretilmeyen bir ürün için geri ödeme örnekleri bir enzim kusuru nedeniyle, konjenital adrenal hiperplazi için steroid hormonlarının, hipotiroidizm için tiroksin, hipofiz cüceliği için büyüme hormonunun verilmesi, hücre içi proteinlerin lizozomal hastalıkların tedavisinde kullanılması, bir enzim kusuru nedeniyle bir organizma olarak hizmet edebilir.

için insülin kullanımı diyabet hastaların mortalitesini ve sakatlığını keskin bir şekilde azaltmasına izin verildi. İyot preparatları ve tiroid hormonları ile tedavi, tiroid hormonlarının sentezindeki kalıtsal kusurlar için, steroid metabolizması bozuklukları için glukokortikoidler için etkilidir. Kalıtsal konjenital immün yetmezlik durumlarının tezahürlerinden biri - disgamaglobulinemi, gama - globulin ve poliglobulinin eklenmesiyle etkili bir şekilde tedavi edilir. yerine koyma tedavisi patogenezi metabolik ürünlerin birikmesi ile ilişkili olan bir dizi kalıtsal metabolik kusur ile gerçekleştirilir.

3. Etiyolojik tedavi en kardinaldir ve kalıtsal bir hastalığın nedenini ortadan kaldırmaktan oluşur, yani. birçok hücrede DNA'nın yapısını değiştirmede. Bu görev, insan genomunun kodunun çözülmesinin tamamlanmasıyla kolaylaştırılır. Bu yöne gen tedavisi denir. DNA'yı bir hastanın hücrelerine sokmak için çeşitli yaklaşımlar kullanılır: kimyasal, fiziksel, biyolojik, çoğunlukla viral. İkincisi sadece kalıtsal hastalıkların tedavisi için değil, aynı zamanda tedavi için de kullanılır. malign tümörler veya kronik viral enfeksiyonlar

Yöntemin özü, içine gömülü klonlanmış DNA veya DNA (rekombinant vektör) ile hedef hücrelere bir virüsün sokulmasıdır. Örneğin, eksik distrofin proteininin DNA'sı ile iskelet veya kalp kasına giriş, Duchenne ve Becker miyodistrofisinin tedavisinde etkilidir. Tedavi ayrıca, mutasyona uğramış distrofin geninin spesifik bir eksonuna yönelik yüksek düzeyde spesifik monoklonal antikorlar tarafından da kontrol edilebilir.

Son olarak, miyoblastların implantasyonu - normal progenitör hücreler kas dokusu babalardan hasta erkeklere, distrofin içermeyen kas lifleri kas dokusunun durumunu normalleştiren distrofin içeren.

Allotransplantasyon, normal genetik bilginin bir hastaya aktarılması olarak görülebilir. kalıtsal bozukluk metabolizma. Normal DNA üreten hücre, doku ve organların transplantasyonu normal ürün alıcıdaki gen.

Mukopolisakkaridozlar, sağlıklı bir donörden kültürlenmiş fibroblastların subkutan replantasyonunu ürettiğinde. Bu hücreler normal enzimler salgılar ve bozulmuş mukopolisakkarit metabolizmasını düzeltir.

Kalıtsal hastalıkların tedavisi

Semptomatik ve patojenetik - hastalığın semptomları üzerindeki etkisi (genetik kusur korunur ve yavrulara iletilir):

1) hastalığın en şiddetli belirtilerinin - örneğin demans, fenilketonüri - tezahürünü hafifleten vücutta optimal miktarda madde alımını sağlayan diyet tedavisi.

2) farmakoterapi (eksik faktörün vücuda girişi) - hastaların durumunu geçici olarak iyileştiren eksik proteinlerin, enzimlerin, Rh faktörü globulinlerinin, kan transfüzyonunun periyodik enjeksiyonları (anemi, hemofili)

3) cerrahi yöntemler- organların çıkarılması, hasarın düzeltilmesi veya transplantasyon (yarık dudak, doğuştan kalp kusurları)

Öjenik önlemler - fenotipteki (kalıtsal dahil) doğal insan eksiklikleri için tazminat, yani. fenotip yoluyla insan sağlığını iyileştirmek. Uyarlanabilir bir çevre ile tedaviden oluşurlar: yavrular için doğum öncesi ve doğum sonrası bakım, bağışıklama, kan nakli, organ nakli, estetik cerrahi, diyet, ilaç tedavisi vb. Semptomatik ve patogenetik tedaviyi içerir, ancak kalıtsal kusurları tamamen ortadan kaldırmaz ve insan popülasyonundaki mutant DNA miktarını azaltmaz.

Etiyolojik tedavi - hastalığın nedeni üzerindeki etki (anormalliklerin kardinal bir şekilde düzeltilmesine yol açmalıdır). Şu anda geliştirilmemiştir. Tüm programlar, genetik materyalin parçalarının istenilen yönde kalıtsal anomalileri belirleyen fikirlerinden gelir. genetik mühendisliği(karmaşık mutajenlerin keşfi veya bir hücrede "hasta" bir kromozom parçasının "sağlıklı" bir doğal veya yapay kökenle değiştirilmesi yoluyla yönlendirilmiş, ters kaynaklı mutasyonlar).

Gelecekte kalıtsal hastalıkların tedavisi için beklentiler

Bugün bilim adamları, bir yandan çeşitli kromozomal aparat bozuklukları arasındaki bağlantıyı bulmayı başardılar. patolojik değişiklikler diğer yandan insan vücudunda. Tıbbi genetiğin geleceği sorusuna gelince, kalıtsal hastalıkların tanı ve tedavisinin ancak gelişeceğini söyleyebiliriz. için hediyeler klinik ilaç büyük pratik ilgi. Kromozom sistemindeki ilk bozuklukların nedenlerinin belirlenmesi ve ayrıca kromozomal hastalıkların gelişim mekanizmasının incelenmesi de yakın gelecek için bir görevdir ve gelişmesinden bu yana büyük önem taşıyan bir görevdir. etkili yollar kromozomal hastalıkların önlenmesi ve tedavisi.

AT son yıllar Sitogenetik, biyokimya ve moleküler biyolojinin başarılı gelişimi sayesinde, insanlarda kromozomal ve gen mutasyonlarını sadece doğum sonrası dönemde değil, aynı zamanda genetik olarak da tespit etmek mümkün hale gelmiştir. farklı terimler doğum öncesi gelişim, yani kalıtsal patolojinin doğum öncesi teşhisi bir gerçeklik haline geldi. Doğum öncesi (doğum öncesi) teşhis, ailede hasta bir çocuğun ortaya çıkmasını önlemeye yönelik bir dizi önlem içerir. En büyük başarı kromozomal sendromların ve monogenik hastalıkların prenatal tanısında elde edilirken, poligenik kalıtımla karakterize bir patolojinin öngörülmesi çok daha zordur. Prenatal tanı yöntemleri genellikle invaziv ve non-invaziv olarak ikiye ayrılır.

İnvaziv yöntemler kullanırken, transabdominal (aracılığıyla karın duvarı) veya transservikal (vajina ve serviks yoluyla) gebeliğin çeşitli aşamalarında fetal hücrelerin örneklenmesi ve sonraki analizleri (sitogenetik, moleküler genetik, biyokimyasal, vb.). Sitogenetik araştırma yöntemleri, enzimlerin aktivitesini veya belirli metabolik ürünlerin konsantrasyonunu belirlemek için biyokimyasal yöntemler kullanarak fetüste kromozomal anormallikleri tanımlamayı mümkün kılar, moleküler genetik analiz, fetüsün patolojik bir mutasyona sahip olup olmadığı sorusuna doğrudan bir cevap verir. incelenen gen. İnvaziv prenatal tanı yöntemlerinin kullanımı en etkilidir, çünkü sonuçları fetüste kalıtsal bir patolojinin varlığını yüksek doğrulukla yargılamayı mümkün kılar. Doğum öncesi teşhis için fetal materyalin örneklenmesi, ultrason kontrolü altında gebeliğin farklı aşamalarında gerçekleştirilebilir.

Birçok konjenital biyokimyasal kusurun genetik doğası hakkında bilgi sahibi olmamız, onların tedavisi ve önlenmesi sorununa yaklaşmamızı sağlar (Şekil 10). Daha önce de belirtildiği gibi, bir gen mutasyonunun vücut için sonuçları, çoğu durumda enzim eksikliğinin bir sonucu olarak büyük miktarlarda bir maddenin birikmesine neden olur. Bu nedenle, örneğin fenilketonüride, dokulardaki yüksek konsantrasyonlarda fenilalanin ve fenilpiruvat, glikoz alım süreçlerinin baskılanmasına ve dolayısıyla enerji açlığına yol açar. Bu maddelerin vücuttaki konsantrasyonunu azaltmak için, fenilketonüri tespit edildikten hemen sonra çocuğa çok az miktarda fenilalanin içeren bir diyet verilir. Birkaç yıl boyunca böyle bir "sentetik" diyet kullanıldığında, bu tür çocuklarda fenilketonürinin klinik belirtileri hafiftir veya tamamen yoktur.

Başka bir tedavi, mutant enzimin kalıntı aktivitesini uyarmaktır. Bu nedenle, çocuklarda glikojenoz formlarından biri olan karaciğerin genetik bir glikoz-6-fosfataz kusuru ile, adrenal bezlerin hormonu olan kortizon yardımıyla 1 anormal enzimin indüklenmesi kullanılır. Homosistinüride, bu hastalıkta kusurlu bir enzim olan sistatiyonin sentetaz üzerinde çalışmalar yapılmıştır. Sonuç olarak, mutant enzim aktivitesinin indüklenmesine dayanan Wb vitamini ile bir tedavi rejimi geliştirildi ve önemli bir klinik iyileşme sağlandı.

Ne yazık ki, bilinen genetik biyokimyasal kusurların çoğunda, uygun bir diyet seçmek veya inaktif bir enzimi indüklemek mümkün değildir. Bu bağlamda, normal bir enzimi vücuttaki normal faaliyet alanına ulaştırmanın bir yolunu bulmak için sürekli olarak girişimlerde bulunulmaktadır. bir numara ile gen mutasyonları Normal beyaz kan hücrelerinin kitlelerinin hastalara infüzyonu ile geçici başarı elde edilmiştir.

indüksiyon - belirli bir etkiye yanıt olarak bu enzimin sentezinin uyarılması.

Günümüzde pek çok enzimi yeterince saf halde saflaştırmak ve izole etmek mümkündür. Bu proteinleri hastaların dokularına giderken serum enzimleri tarafından tahrip edilmekten korumak için çeşitli biyolojik "kapsüller" kullanılır.

"Gen mühendisliği", ilkeleri ve zorlukları. Mikrobiyal genetikçiler, uzun süredir genetik transformasyon ve transdüksiyon fenomenini kullanmışlardır. Bakterilerin bireysel özelliklerinin genetik dönüşümü, onlara başka bir çeşidin DNA'sı eklendiğinde meydana gelir. Örneğin, mukoza zarı olmayan pnömokoklarda, "mukoza" hattındaki bakterilerden elde edilen bir DNA preparasyonu ile tedavi edildikten bir süre sonra ortaya çıkar. İnsan hücreleri için genetik dönüşüm de mümkündür. Genetik özellikleri dönüştüren DNA, görünüşe göre hücre genomuna dahil edilir ve aktif olarak bir genetik birim olarak işlev görür. Bununla birlikte, hasta bir mutantın tüm vücudunda bu şekilde genlerin "aşılanması" çok zordur. Gerçek şu ki, biyolojik sıvılarda ve hücrelerde DNazlar oldukça aktiftir - eklenen DNA'yı yok eden enzimler.

Yakın zamana kadar, gen aktarımı sadece bakteri dünyasında mümkün görünüyordu. "Transdüksiyon" kavramı, bir veya bir grup genin bir virüs yardımıyla bir hücreden diğerine aktarılması olarak tanımlanabilir. Virüslerden birini içeren gen transdüksiyonu en ayrıntılı şekilde incelenmiştir. koli"lambda" faj olarak bilinen bir insan.

Bir bakteri hücresi lambda fajıyla enfekte olduğunda, viral DNA, konak hücrenin dairesel kromozomuna yerleştirilir. Enfekte hücre ölmez ve çoğalarak fajın genomunu sayısız sayıda yeniden üretir. Virüs tekrar aktive olduğunda ve konak hücreyi yok ettiğinde, yeni oluşan faj partikülleri, genlerine ek olarak bakterinin genlerini içerebilir. Böylece "lambda" fajının çizgilerini elde etmek mümkün oldu.

şeker metabolizmasında önemli bir enzim olan galaktoz-1-fosfat uridil transferaz geninin bir parçası olarak.

Bu genin insan hücrelerine nakli, 1971'de Amerikalı bilim adamları Merill, Geyer ve Petrichchiani tarafından başarılı oldu. Bu deneylerdeki amaç, galaktoz-1-fosfat üridiltransferaz (galaktozemi) aktivitesi eksikliği olan hastaların deri hücreleriydi. Mikrobiyal kökenli bu geni içeren yukarıda bahsedilen lambda faj, bir donör olarak görev yaptı. Galaktozemili hastaların enfekte hücrelerinde, galaktoz-1-fosfat uridiltransferaz aktivitesi ortaya çıktı. Böylece bakteriden insana gen nakli gerçekleşmiş oldu. Hücreler tarafından edinilen enzim aktivitesi, yavru hücreler tarafından kalıtsaldı, yani nakledilen gen "reddedilmedi".

Amerikalı bilim adamlarının sansasyonel mesajı geniş ilgi uyandırdı. Şiddetli konjenital metabolik hataları tedavi etme olasılığı açıldı. Ancak bu yönde çalışmak hızlı bir başarı vaat etmiyor. Sorun, vücuttaki insan hücrelerinin genomuna entegre olabilen belirli genleri taşıyan yeterli sayıda virüs elde etmektir.

AT son zamanlar bireysel genlerin sentezi için yöntemler geliştirildi. Böylece, poliribozomlar tavşan kırmızı kan hücrelerinden ve onlardan - globin mRNA (hemoglobinin protein kısmı) izole edildi. Bu farklılaşmış hücrelerden izole etmek nispeten kolaydır. Ayrıca, viral enzim RNA'ya bağımlı DNA polimerazı kullanarak, Amerikalı bilim adamları ilk kez bu mRNA'nın bir DNA kopyasını sentezlediler. Bununla birlikte, bu yöntem, önemli düzenleyici "ekler" olmaksızın genin yalnızca yapısal bir bölgesini elde edebilir. Yine de, "in vitro" genleri elde etmek için yöntemler büyük ilgi görmektedir.

Tıbbi genetik konsültasyon. Kalıtsal hastalıkların tedavisinde önemli ilerlemelere rağmen, bunlara karşı mücadelede öncü rol önlemeye aittir. Bu yönde önemli ilerleme kaydedilmiştir.

Önleyici tedbirler çeşitli yönlerde gerçekleştirilebilir. Bu, mutasyon sürecinin spesifik mekanizmalarının çalışılmasını, radyasyon seviyesinin kontrolünü ve çeşitli mutajenlere maruz kalmayı içerir. Organizmanın patolojik gelişimi, embriyonun, fetüsün veya çocuğun ölümüne, bilinen mutasyon türlerinden herhangi biri neden olabilir. sırasında fetal ölüme yol açan mutasyonlar doğum öncesi dönem veya doğumdan kısa bir süre sonra ölümcül olarak adlandırılır. Kromozomal ve gen mutasyonlarının ölümcül etkilerinin mekanizmalarının incelenmesi daha yeni başlamıştır, ancak kalıtsal patolojinin önlenmesi için büyük önem taşımaktadır.

Çoğu durumda kalıtsal bir hastalığın seyrinin ortaya çıkmasına veya kötüleşmesine katkıda bulunan enfeksiyonların ve yaralanmaların önlenmesi daha az önemli değildir. Faktörlerin zararlı etkisi dış ortam, genetik faktörlerle etkileşime girerek, özellikle organizmanın embriyonik gelişim dönemini etkiler. Önemli ölçüde etkiler ve yaşlılık hasta bir çocuğa sahip olma riskini artıran anne.

Günümüzde tıbbi genetik danışmanlık, kalıtsal hastalıkların önlenmesi için büyük önem taşımaktadır. Bu amaçla, sitolojik, biyokimyasal ve immünolojik özel araştırma yöntemlerinin yürütülmesinin mümkün olduğu büyük tıbbi ve önleyici derneklerde özel tıbbi-genetik konsültasyonlar veya tıbbi-genetik odalar konuşlandırılmıştır.

ile genetik danışmanlık önleyici amaç en çok, hasta bir çocuğun doğumundan sonra döndüklerinde değil, özellikle bir ailede bir ailede herhangi bir genetik kusur bulunan çocukların doğum riskinin derecesi değerlendirildiğinde, özellikle de bir ailede bir hastalık olduğundan şüphelenildiğinde etkilidir. kalıtsal patoloji.

Akraba evliliği olan kişilerde, kanın Rh faktöründe uyumsuzluk olan eşlerde, tekrarlayan düşükler ve ölü doğumlar olan kadınlarda da çocuk için tıbbi genetik prognozla ilgili sorular ortaya çıkabilir. Şu anda, ölü doğumlarda ve spontan düşüklerde kromozomal anormalliklerin önemli bir rolü olduğu kanıtlanmıştır.

Tıbbi genetik danışmanlık, her durumda kalıtımın doğasını belirlemeye dayanır. Hastalık riskinin hesaplanması belirlenir

kalıtsal koşulluluğunun derecesi ve kalıtsal aktarım türü. Patolojik bir genin baskın kalıtımı ile çocukların %50'si hasta olacak ve hastalıklarını bir sonraki nesle aktaracaktır. Kalan %50 sağlıklı kalacak ve oldukça sağlıklı yavrulara sahip olacaktır.

Otozomal çekinik kalıtımda, her iki ebeveynin de mutant genin heterozigot taşıyıcıları olduğu durumlarda, çocuklarının %25'i hasta olacaktır (homozigotlar), %50'si fenotipik olarak sağlıklıdır, ancak aktarabilecekleri aynı mutant gen için heterozigot taşıyıcılardır. yavrularının %25'i hastalıksız kalır. Resesif olarak bulaşan hastalıklar ile akraba evlilikleri kontrendikedir. Bu açıdan bakıldığında, popülasyonda sabit konsantrasyonunu koruyan mutant genin heterozigot taşıyıcıları olduğu için, yüklü bir ailenin üyelerinde ve genel olarak popülasyonda heterozigotluğu tanımlamak önemli bir görevdir.

Cinsiyete bağlı hastalıkları miras aldığında (X kromozomu), fenotipik olarak sağlıklı bir kadın, hastalığı hasta olan oğullarının yarısına geçirir. Kızlarının yarısı aynı zamanda mutasyona uğramış genin taşıyıcılarıdır ve dışarıdan sağlıklıdır.

Bazen bir sonuca varmak çok zordur. Bunun nedeni, tezahürlerinde kalıtsal olanlara benzer, ancak çevresel faktörlerin (sözde fenokopiler) etkisinin neden olduğu bir takım hastalıkların olmasıdır; birçok kalıtsal hastalığın tezahürlerinde önemli farklılıklar vardır (sözde polimorfizm).

Her doğuştan ve her ailevi hastalık kalıtsal değildir, tıpkı kalıtsal etiyolojisi olan her hastalığın doğuştan veya ailesel olmaması gibi. Bu özellikle, bazı durumlarda genetik mekanizmalardan değil, hamilelik sırasında fetüs üzerindeki patojenik etkilerden kaynaklanabilen konjenital malformasyonlar için geçerlidir. Bu nedenle bazı yabancı ülkelerde hamilelik sırasında uyku hapı alan kadınlar deformiteli çocuklar doğurdu.

Yüklü bir ailede patolojik bir genin kalıtsal olma olasılığı, daha önce doğmuş çocuğun sağlıklı veya hasta olmasına bakılmaksızın, sonraki her çocuk için kalır.

Mutant bir genin kalıtsal geçiş tipinin belirlenemediği veya poligenik bir yapıya sahip olduğu durumlarda, tıbbi genetik danışmanlık, hasta bir çocuğa sahip olma riskinin ampirik olarak belirlenmiş olasılığına dayanır. Hastaların akrabalarında hastalık risk derecesinin hesaplanmasına dayanan mediko-genetik danışmanlık, son zamanlarda heterozigot taşıyıcılığı teşhis etme olasılıklarının genişlemesi nedeniyle giderek daha fazla belirtilmiştir. Heterozigot taşıyıcılığı tespit etme yöntemleri uzun süredir geliştirilmiştir, ancak güvenilir tespiti ancak biyokimyasal teşhis yöntemlerinin ilerlemesi ile bağlantılı olarak mümkün olmuştur. Şu anda 200'den fazla hastalıkta, bilimsel temelli bir tıbbi genetik konsültasyon için gerekli olan heterozigot taşıyıcılık kurulmuştur.

Prenatal tanı, kalıtsal hastalıkların önlenmesi için çok umut verici bir yöntem olarak kabul edilebilir. Kalıtsal kusurlu bir çocuğun doğumundan şüpheleniyorsanız, gebeliğin 14-16. haftasında amniyosentez yapılır ve belli miktarda amniyotik sıvı elde edilir. Embriyonun pul pul dökülmüş epitel hücrelerini içerir. Bu materyalin incelenmesi, çocuğun doğumundan önce bile kalıtsal kusuru belirlemenizi sağlar. Şu anda bu yöntem 50'den fazla kalıtsal metabolik hastalığı ve tüm kromozomal hastalıkları teşhis edebiliyor.

Tıbbi genetik tavsiyede bulunan doktor, kendisine danışılan kişiye, çocuklarında veya akrabalarında hastalığın risk derecesini açıklar. Nihai karar danışılan kişinin kendisine aittir, doktor onun çocuk sahibi olmasını yasaklayamaz, ancak yalnızca tehlike derecesini gerçekçi bir şekilde değerlendirmeye yardımcı olur. Doğru tıbbi genetik açıklama ile hasta genellikle kendi başına doğru kararı verir. Bu durumda, sadece risk derecesinin büyüklüğü ile değil, aynı zamanda kalıtsal patolojinin şiddeti ile de önemli bir rol oynar:

önemli deformiteler, derin bunama. Bu durumlarda, özellikle ailede böyle bir çocuk varsa, nadir görülen bir hastalık olsa bile, eşler daha fazla çocuk sahibi olmayı sınırlar. Bazen, kalıtsal bir patolojiye sahip bir çocuğa sahip olma riskinin, aile üyeleri tarafından abartıldığı ve doktorun tavsiyesinin temelsiz korkuları ortadan kaldırdığı da olur.