理解 遺伝性疾患分子レベルで根底にあるのは 合理的な治療法。 今後数十年にわたって、ヒトゲノム配列と遺伝子カタログの知識は、分子生物学、タンパク質工学、生物工学の能力と相まって、遺伝病やその他の疾患の治療に大きな影響を与えるでしょう。
遺伝子治療の目標- 患者だけでなく、その家族の病気の症状を除去または改善する。 さらに、家族には他の家族がこの病気を発症するリスクについて知らせる必要があります。 遺伝カウンセリングがメイン 医療遺伝性疾患を伴う。
ために 単一遺伝子疾患 遺伝子の機能喪失型突然変異によって引き起こされる場合、治療の目的は、欠陥のあるタンパク質を置換するか、その機能を改善するか、または欠損による影響を最小限に抑えることです。 欠損タンパク質の置換は、その導入、臓器や細胞の移植、または遺伝子治療によって達成できます。
基本的、 遺伝子治療安全で効果的であれば、一部の、おそらくほとんどの単一遺伝子性疾患に対して推奨される治療法です。 しかし、たとえ正常な遺伝子のコピーが患者に受け継がれたとしても、家族は多くの場合、数世代にわたって遺伝カウンセリング、保因者診断、出生前診断を必要とします。
分子医学の時代は、過去 5 年間の目覚ましい成果により、次のような驚くべき完全な効果を約束します。 遺伝性疾患の治療法。 これらの進歩には、遺伝性疾患（重篤な疾患）の最初の治療例が含まれています。 複合免疫不全症）遺伝子治療を使用する。 完全に安全なヌクレオチド類似体を使用して遺伝子発現を操作する能力（ 非常に重要世界で最も一般的な単一遺伝子疾患であるほとんどのヘモグロビン症の治療用）。 酵素補充療法を防ぐ能力 臨床症状リソソーム蓄積症など、以前は致死的だった病気。
多因子遺伝病の治療
ほとんどの人にとって 多因子疾患通常、思春期またはその間に見られます 成人期、病因 環境そして遺伝的要素はよくわかっていません。 外部要因の影響はしばしば変化する可能性があるため、環境の寄与を認識することで効果的な介入の機会が生まれます。
実際に変化する 要因薬物、ライフスタイル、食事の変更などの環境は、単一遺伝子性疾患よりも多因子性疾患の治療に効果的である可能性があります。 たとえば、タバコの煙は、AMD または肺気腫のすべての患者が厳密に避けるべき環境要因です。
タバコの煙は残留物を酸化します メチオニンα1-アンチトリプシンの活性部位にあるα1-アンチトリプシンは、エラスターゼを阻害する能力を2000分の1に低下させ、文字通り、遺伝性α1-アンチトリプシン欠損症の表現型を作り出します。
それでも 多因子疾患何らかの形の治療または外科的処置には十分適していますが、そのようなアプローチは本質的に「遺伝的」ではありません。 標準治療に非常によく反応する多因子疾患の顕著な例は 1 型糖尿病で、集中的なインスリン補充療法により転帰が大幅に改善されます。
手術も非常に成功する可能性があります。 多因子疾患の治療。 たとえば、3 つの構造異常 ( 先天性欠損症心臓、口唇口蓋裂、幽門狭窄など）は、全出生児のほぼ 1.5% に影響を及ぼし、遺伝的病理を有する新生児全体の約 30% を占めます。
約 半分このうち、病気は 1 回の手術で治癒します (表現型の修飾)。 したがって、新生児の少なくとも 10 ～ 15% は治癒する可能性があります。 遺伝性疾患。 確かに、他の遺伝性疾患の治療はそれほど成功しているわけではありませんが、多くの場合、生活の質は改善されます。
単一遺伝子性遺伝病の治療
大きいにもかかわらず、 視点一般に、単一遺伝子疾患の治療はまだ十分に効果的ではありません。 372のメンデル病を分析した結果、現在の治療法は12％の症例で完全に効果があり、54％の症例では部分的に効果があり、34％の症例では効果がないことが示されました。 生化学的欠陥がわかっている場合、治療が成功する可能性が高くなるという心強い傾向があります。
たとえば、あるところでは リサーチ治療により平均余命が延びたのは、研究された単一遺伝子性疾患の15%のみであったが、65人のサブグループではみられた。 先天性疾患原因がわかっていれば、平均余命は 32% 大幅に伸びました。 同様の変化が、身長、知能、社会適応などの他の表現型形質でも観察されました。 したがって、遺伝性疾患の遺伝的および生化学的基礎を説明する研究は、臨床結果に決定的な影響を与えます。
現在の不十分な状態 遺伝性疾患の治療これは、以下を含む多くの要因の結果です。
遺伝子は特定されていない、または病気の発症機序は不明です。 遺伝病の 50% 以上では、変異遺伝子座が不明です。 しかし、遺伝子がわかっていても、病態生理学的メカニズムの理解が不十分であることがよくあります。 例えば、PKU では、長年にわたる分析にもかかわらず、フェニルアラニンの増加が脳の発達と機能を損なうメカニズムはまだ十分に理解されていません。
胎児へのダメージ。 一部の変異は発生の初期に作用したり、診断される前に不可逆的な病理学的変化を引き起こしたりします。 これらの問題は、適切な遺伝性疾患の家族歴がある場合、またはリスクのあるカップルがスクリーニングで特定された場合に予見できる場合があります。 このような場合、治療と外科の両方による出生前治療が可能な場合があります。
重度の表現型は治療がより困難です。 通常、最初に認識された疾患の症例は最も重篤であり、治療に対する反応が乏しいことがよくあります。 その理由の 1 つは、重度の影響を受けた患者では、突然変異によりタンパク質が完全に消失するか、残存活性がまったく残らないタンパク質の変化が生じることが多いためです。 突然変異の影響がそれほど害を及ぼさない場合、突然変異したタンパク質はいくらかの残存機能を保持している可能性があります。
この場合、治療効果を得るためにその機能的有用性を高めることができます。
現在、すべての遺伝性疾患に対して対症療法が広く行われており、これにより重症度をある程度軽減することが可能です。 臨床像病気。 さまざまな用途が含まれます 薬、理学療法、気候療法など。一部の遺伝性疾患では、このような治療が唯一の治療法です。 可能な方法発症した症状の軽減。
遺伝性の病状を持つ一部の患者は、出生後に再建手術（口蓋裂、口唇裂、肛門閉鎖、幽門狭窄症、内反足、先天性脱臼）を用いて外科的に治療されます。 股関節、心臓欠陥）、必要に応じて、組織および臓器の移植を使用します。 遺伝子型の違反の結果として生じた多くの欠陥は、手術によってのみ除去することができます（網膜芽細胞腫における眼の損傷、嚢胞性線維症の新生児における胎便イレウス）。
代謝障害に関連する疾患（フェニルケトン尿症、ガラクトース血症、フルクトース血症など）では、病原性治療が使用されます。これは、疾患発症の生化学的メカニズムに影響を与え、個人の正常な表現型の変化を大幅に修正することができます。 同時に、特定の患者における代謝プロセスの関連における特定の分子障害に関する情報は非常に重要です。
このような治療の一例は、フェニルケトン尿症とガラクトース血症を患う子供の表現型を矯正するための食事療法の成功例です。 ホルモンの合成に違反した場合、このホルモンを子供の体に導入することによって補充療法が実行されます（先天性甲状腺機能低下症）。
ヒトの遺伝性疾患を治療するための最も根本的かつ効果的な方法は遺伝子治療であり、その可能性は現在、さまざまな生物学的モデル（細菌、植物、動物、ヒトなどの細胞）で実験され、臨床現場で使用され、集中的に研究されています。 。
遺伝子治療法の基本的な意味は、病気の発症に関連するヒト細胞の変異タンパク質を、その細胞内で合成される対応する正常タンパク質に置き換えることです。 この目的のために、遺伝子操作された構築物の一部である正常なタンパク質遺伝子（トランスジーン）が患者の細胞に導入されます。 実験的に設計された組換え DNA 分子 (ベクター DNA 分子に基づく)。
遺伝子治療は現在、病気の人の体細胞の遺伝的欠陥の修正に関連しています。 多くの 難しい問題遺伝子治療は、目的の細胞への遺伝子送達のメカニズム、これらの細胞における遺伝子の効果的な発現の可能性、および身体の安全対策と関連しています。 介入のために比較的容易にアクセスできる細胞は、遺伝子導入に最もよく使用されます。 内臓および人間の組織（赤血球） 骨髄、線維芽細胞、肝細胞、リンパ球）。 このような細胞は、体から単離され、その中に所望の遺伝子構築物を含めて、患者の体に再導入することができる。
目的の遺伝子を人体に導入するには、ウイルスベクター (ウイルス DNA - ヒト遺伝子の複合体)、プラスミドベクター (プラスミド DNA - ヒト遺伝子)、および人工高分子システム (リポソーム複合体の一部としての導入遺伝子) が最もよく使用されます。 。 限定された使用ウイルスベクターは、この目的に使用されるウイルス (レトロウイルス) の病原性の可能性、免疫応答を誘導する能力 (アデノウイルス構築物) に関連しています。 さらに、場合によっては、ウイルス複合体のヒトゲノムへの組み込みが、個々の遺伝子の活性の破壊につながる挿入変異の原因となる可能性があります。 マイナスの役割を果たし、ウイルスのゲノムに含まれる遺伝子構造のサイズを制限します。
同時に、ほとんどの非ウイルス複合体は毒性が低く、変異原性がないため、それらの使用がより好ましいです。 ただし、欠点がないわけではありません。 短時間それらに含まれる遺伝子の発現、および身体の特定の組織に対する十分な特異性の欠如。
現在最も多く検索しているのは、 最良の選択肢遺伝子治療はさまざまな方向で研究されています。 したがって、マイクロRNAを使用して特定の遺伝子の活性をブロックする試みが行われています。 筋肉や他の細胞への注射（DNA免疫）、または細胞膜と相互作用して細胞に容易に浸透するDNA-カチオン性リポソーム（複合体はゲノソームと呼ばれます）のシステムを使用することによって、ハイブリッドプラスミドDNAを導入する方法が開発されています。そこにプラスミドを配信する DNA。 また、非ウイルス性の他の人工高分子複合体（合成ペプチド、カチオン性または脂質リガンド、特に疎水性ポリカチオン）を使用することも有望であると考えられており、これに基づいて、特定の組織への遺伝子導入を確実にするシステムが作成されています。 。 現在進行中のヒト遺伝子治療の試みでは、正常な遺伝子を導入するさまざまな方法が使用されていることに注意してください。 このような導入（トランスジェノシス）は、体から単離された体細胞に必要な遺伝子を導入し（インビトロ）、さらに臓器や血流に導入することによって、または必要な遺伝子を含む組換えベクターを使用した直接トランスジェネシス（インビボ）によって行われます。遺伝子。
遺伝子治療は、さまざまな単一遺伝子性および多因子性のヒト疾患の治療に応用されています。 現在、血友病、アデノシンデアミナーゼ欠損症を伴う重度複合免疫不全症、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、家族性高コレステロール血症に対する遺伝子治療の研究が進められている。
アデノシンデアミナーゼ欠損症による免疫不全の治療において、体から抽出した末梢血単核細胞にこのヒト酵素の遺伝子を挿入し、その後その細胞を体内に戻すことにより、インビトロ遺伝子導入の良好な効果が得られた。
低密度リポタンパク質受容体欠損症によって引き起こされる家族性高コレステロール血症の治療に遺伝子治療を使用できるという証拠があります。 正常リポタンパク質受容体遺伝子は、インビトロでレトロウイルスベクターの助けを借りて患者の肝細胞に導入され、その後、そのような細胞は患者の体に戻されました。 同時に、一部の患者はコレステロール値が 50% 低下し、安定した寛解を得ることができました。
特定の腫瘍を治療するために、現在多くのアプローチが開発されています。 遺伝子工学的手法。 したがって、黒色腫の治療には、腫瘍壊死因子遺伝子が導入された腫瘍浸潤リンパ球が使用されます。 このようなリンパ球を罹患した生物体に導入すると、治療効果が観察されます。 分裂中の腫瘍細胞にのみ治療効果を持つ導入遺伝子を導入するが、正常細胞には影響を与えないレトロウイルスベクターを使用して脳腫瘍を治療できる可能性があるという証拠がある。
したがって、将来的には、遺伝子治療は、患者の遺伝装置の機能を修正し、表現型を正常化できるため、ヒトの遺伝性病理の治療における主要な方向の1つになる可能性があります。
独立した仕事のタスク
- 1. 入手した情報を使用して、in vitro 遺伝子導入をプロットします。 この治療法が適用できる病気の例を挙げてください。
- 2. 提案された疾患の中から、病原性治療として特別食を使用できる疾患を選択します。
- a) ガラクトース血症;
- b) 副腎生殖器症候群。
- c) フェニルケトン尿症。
- d) ダウン病。
- e) 血友病。
- 3. 病気と病気の間の対応関係を確立する 考えられるアプローチ彼らの治療のために：
- 1) 家族性高コレステロール血症。 a) 対症療法。
- 2）ダウン症。 b) 外科的治療;
- 3）嚢胞性線維症。 c) 病原性治療;
- 4）副腎生殖器症候群。 d) 遺伝子治療。
- 5）フェニルケトン尿症。
- 6）先天性股関節脱臼。
- 7) サラセミア。
- * * *
見通し 更なる発展医療遺伝学は新しいものの開発に関連しています。 効果的な方法 早期診断人間の遺伝病と隠れた遺伝子の保有 病理学的兆候遺伝性病理の予防と遺伝子治療の方法の改善。 さまざまな多因子疾患の遺伝的基盤を解読し、それらを分子レベルで修正する方法を発見することが可能であると考えられています。 突然変異誘発性の環境要因の悪影響からヒトの遺伝を保護するという問題を解決することも非常に重要です。
最新の診断方法により、 遺伝性疾患ほとんどの場合 初期段階これは、医学的および外科的両方の治療と矯正が成功するための条件です。 遺伝性疾患の治療では、他の疾患と同様に、病理学的プロセスの進行における介入（修正）の 3 つのレベル（症候性、病因性、病因性）を定義する 3 つのアプローチが使用されます。
1. 対症療法病気の特定の症状を軽減、修正、排除することを目的としています。 薬物セラピー、外科的治療、理学療法、放射線療法およびその他の方法。 これは鎮痛剤、精神安定剤、興奮剤、抗けいれん剤の助けを借りて行うことができ、これらの症状を引き起こす原因に関係なく、適切な症状が存在する場合には常にこれらの薬が処方されます。
外科的方法は、先天奇形の治療に広く使用されています。 先天性裂唇と口蓋、多指症、合指症、幽門の先天性狭窄と股関節脱臼、心臓欠陥およびその他の内臓の矯正。 手術腸閉塞イレウス（腸閉塞）、気胸、嚢胞性線維症に使用されます。 再建手術も矯正に重要な役割を果たします 筋骨格系そして尿道下裂。
2. 病原菌の治療病因に近いものですが、後者とは異なり、病気の原因を排除するものではありません。 を使用することで 同様の治療チェーンブレイクが発生する 病理学的プロセスそれは病理学的表現型の形成を防ぎます。 治療の本質は、遺伝子が生成物を過剰に生成する場合は体から生成物を除去すること、または遺伝子が機能しない場合は不足した生成物を追加して置き換えることです。 遺伝性代謝障害の補充療法の原理は、欠損または不足している生化学基質を体内に導入することです。
食物中の特定の物質の制限、つまり食事療法は、多くの遺伝性代謝障害の唯一の治療法と予防法です。
食事制限は、フェニルケトン尿症、ヒスチジン血症、シスチン尿症、チロシン血症、セリアック病、ガラクトース血症、フルクトース血症、乳糖不耐症など、アミノ酸と炭水化物の代謝に関する多くの遺伝性疾患の治療に使用されます。通常、この病気は最初の数時間で症状が現れます。嚢胞性線維症、ガラクトース血症）、または子供の生後数週間（フェニルケトン尿症、ガンマグロブリン血症など）に発生し、精神遅滞を引き起こし、場合によっては死に至ることもあります。 この方法の有効性は、早期かつ正確な診断、治療の恒常性原則の順守、つまり成長する微生物の要求に食餌を最大限に適応させること、食事療法の注意深く臨床的および生化学的モニタリングに依存します。 フェニルケトン尿症では、アミノ酸フェニルアラニンをチロシンに変換する酵素フェニルアラニン-4-ヒドロキシラーゼが欠損します。 その結果、フェニルアラニンはチロシンに変化せず、フェニルピルビン酸、フェニルエチルアミンなどの代謝産物に変化し、これらが相互作用します。 細胞膜 CNSのニューロンはトリプトファンのニューロンへの浸透を妨げます。これがなければ多くのタンパク質の合成は不可能であり、脳内で不可逆的なプロセスが発生します。 この病気は、フェニルアラニンが母乳とともに子供の体内に入り始めるとすぐに発症し始めます。 そのような子供は、特別なタンパク質、つまり加水分解物を含む人工給餌に移されます。 しかし、フェニルアラニンは必須成分の一つです。 アミノ酸は人間の体内では合成されず、最低限体内に入らなければなりません。 必要な量。 フェニルケトン尿症の子供のための現代の食事は、生化学分析による血中フェニルケトン尿症の濃度に正確に従ってまとめられています。
生後 2 ～ 3 か月以内に食事療法を開始すると、子供の正常な発育が保証されます。 3 か月から 1 年以内に治療を開始した場合、治療の有効性は 26% に低下し、1 ～ 3 歳で行われた治療の有効性は 15% 未満です。 フェニルケトン尿症の警告サインは、体重増加不良、嘔吐、中心からの逸脱です。 神経系重荷を負った歴史。
代謝障害による生成物の排泄量が増加します。治療は特定の物質、特に細胞内に蓄積された銅イオン（ウィルソン・コノバロフ病）に結合して排出を促進するD-ペニシラミンの助けを借りて行われます。 ヘモグロビン症では、鉄の排泄を増やす必要があり、これはデスフェラルの助けを借りて行われます。 このような導出は、特定の方法によってのみ可能になるわけではありません。 化学物質だけでなく、血漿交換や血液吸着などの物理的および化学的方法の助けも借ります。 血漿交換は余分な血液を除去するために使用されます 脂肪酸、レフサム症候群におけるフィタン酸。 この方法はファブリー病やゴーシェ病（リソソーム蓄積症）にも効果があります。 血液吸着は、家族性高コレステロール血症の治療において低密度を除去するために使用されます。
代謝の阻害と代謝の誘導。多くの薬物 (フェノバルビタール、レボマイセチン) および性ホルモン (エストロゲン) は代謝の誘導剤であり、体内へのそれらの導入は、特定の酵素の合成の増加と、これらの酵素が関与するプロセスの加速に関連しています。 したがって、グルクロニルトランスフェラーゼ酵素の合成の誘導は、この酵素の欠損によりビリルビングルクロニドの形成が障害されているクリグラー・ナジャール症候群の患者にフェノバルビタールを投与することによって引き起こされる可能性がある。
銅の代謝に関与するセルロプラスミンの誘導は、ウィルソン・コノバロフ病の体内へのエストロゲンの導入によって引き起こされます。 代謝阻害は、遺伝性疾患またはその前駆体に蓄積される基質の合成を阻害する必要がある場合に使用されます。
たとえば、キサンチンオキシダーゼを阻害するアロプリノールが使用され、それによって濃度が低下します。 尿酸レシュ・ニハン症候群や痛風の血液中。 遺伝子産物レベルでの代謝の修正。 生産されなかった製品の払い戻しの例 酵素欠損による、先天性副腎過形成に対するステロイドホルモンの投与、甲状腺機能低下症に対するチロキシンの投与、下垂体性小人症に対する成長ホルモンの投与、リソソーム疾患の治療における細胞内タンパク質の導入などは、酵素欠損により生体として機能する可能性があります。
インスリンの使用は、 糖尿病患者の死亡率と障害を大幅に減らすことができました。 ヨウ素製剤と甲状腺ホルモンによる治療は、甲状腺ホルモン合成の遺伝的欠陥、ステロイド代謝障害の場合の糖質コルチコイドに効果的です。 遺伝性の先天性免疫不全状態の症状の 1 つであるガンマグロブリン異常症は、ガンマグロブリンとポリグロブリンの導入で効果的に治療されます。 補充療法多くの遺伝性代謝異常を伴って起こり、その病因は代謝産物の蓄積に関連しています。
3. 病因学的治療これは最も重要であり、遺伝性疾患の原因を除去することにあります。 多くの細胞の DNA 構造を変化させる。 この作業は、ヒトゲノムの解読が完了することで容易になります。 この方向性は遺伝子治療と呼ばれます。 患者の細胞に DNA を導入するには、化学的、物理的、生物学的、そしてほとんどの場合ウイルスによるさまざまなアプローチが使用されます。 後者は遺伝性疾患の治療だけでなく、治療にも使用されます。 悪性腫瘍または慢性ウイルス感染症
この方法の本質は、クローン化された DNA が埋め込まれたウイルス、または DNA (組換えベクター) を含むウイルスを標的細胞に導入することです。 例えば、欠損ジストロフィンタンパク質の DNA を骨格筋または心筋に導入すると、デュシェンヌ型筋ジストロフィーやベッカー型筋ジストロフィーの治療に効果があります。 治療は、変異したジストロフィン遺伝子の特定のエクソンに対する特異性の高いモノクローナル抗体によって制御することもできます。
最後に、筋芽細胞（正常な前駆細胞）の移植 筋肉組織父親から病気の少年までがジストロフィンフリーの収束につながる 筋繊維ジストロフィンを含有し、筋肉組織の状態を正常化します。
同種移植は、正常な遺伝情報を疾患のある患者に移植することとみなすことができます。 遺伝性疾患代謝。 正常な DNA を生成する細胞、組織、臓器の移植 通常品レシピエントの遺伝子。
ムコ多糖症により、健康なドナーからの培養線維芽細胞が皮下に再移植される場合。 これらの細胞は正常な酵素を分泌し、乱れたムコ多糖類の代謝を修正します。
遺伝性疾患の治療
症候性および病因性 - 病気の症状への影響（遺伝的欠陥は保存され、子孫に伝達されます）：
1）食事療法。体内の物質の最適量の摂取を確保し、病気の最も重篤な症状（認知症、フェニルケトン尿症など）の発現を軽減します。
2）薬物療法（欠損因子の体内への導入） - 欠損タンパク質、酵素、Rh因子グロブリンの定期的な注射、輸血。患者の状態（貧血、血友病）を一時的に改善します。
3) 手術方法- 臓器の除去、損傷の修復または移植（口唇裂、先天性心疾患）
優生学的措置 - 表現型における人間の自然な欠陥（遺伝性を含む）の補償、すなわち、 表現型を通じて人間の健康を改善します。 それらは、適応環境による治療で構成されます。つまり、出生前および出生後の子孫のケア、予防接種、輸血、臓器移植、 形成外科、 ダイエット、 薬物セラピー等 これには対症療法と病因療法が含まれますが、遺伝的欠陥を完全に排除するわけではなく、ヒト集団内の変異体 DNA の量を減らすこともできません。
病因学的治療 - 病気の原因への影響（異常の根本的な修正につながるはずです）。 現在は開発されていません。 遺伝的異常を決定する遺伝物質の断片を望ましい方向に導くすべてのプログラムは、アイデアから生まれています。 遺伝子工学（複雑な突然変異原の発見、または細胞内の「病気の」染色体断片を「健康な」天然または人工由来のものに置き換えることによる、方向性のある逆誘導突然変異）。
将来の遺伝性疾患の治療の展望
今日、科学者たちは、一方では染色体装置の障害とさまざまな障害との間の関連性のみを発見することに成功しました。 病理学的変化一方、人間の体内では。 遺伝医学の将来の問題に関しては、遺伝性疾患の診断と治療は発展する一方であると言えます。 のためのプレゼント 臨床医学大きな実用的な関心。 染色体システムの初期障害の原因の特定、および染色体疾患の発症メカニズムの研究も、近い将来の課題であり、染色体疾患の開発以来、最も重要な課題です。 効果的な方法染色体疾患の予防と治療。
の ここ数年細胞遺伝学、生化学、分子生物学の発展の成功により、人間の染色体や遺伝子の突然変異を出生後だけでなく、その後も検出できるようになりました。 異なる用語出生前の発達、つまり 遺伝病の出生前診断が現実のものとなっています。 出生前（出生前）診断には、家族に病気の子供の出現を防ぐことを目的とした一連の対策が含まれています。 染色体症候群と単一遺伝子疾患の出生前診断では最大の成功が収められていますが、多遺伝子遺伝を特徴とする病状の予測ははるかに困難です。 出生前診断の方法は通常、侵襲的診断と非侵襲的診断に分けられます。
侵襲的方法を使用する場合、経腹的（経腹的） 腹壁）または経子宮頚管（膣と子宮頸部を介した）妊娠のさまざまな段階での胎児細胞のサンプリングとその後の分析（細胞遺伝学、分子遺伝学、生化学など）。 細胞遺伝学的研究方法により、胎児の染色体異常を特定することが可能になり、生化学的方法を使用して酵素の活性や特定の代謝産物の濃度を測定することができ、分子遺伝学的分析により、胎児に病理学的突然変異があるかどうかという問題に直接答えが得られます。研究中の遺伝子。 侵襲的な出生前診断方法の使用は、その結果により胎児の遺伝性病状の存在を高精度で判断できるため、最も効果的です。 出生前診断のための胎児材料のサンプリングは、超音波制御下で妊娠のさまざまな段階で実行できます。
多くの先天性生化学的欠陥の遺伝的性質を知ることで、その治療と予防の問題に近づくことができます (図 10)。 前述したように、遺伝子変異が身体に及ぼす影響は、多くの場合、酵素欠乏による大量の物質の蓄積に帰結します。 したがって、たとえばフェニルケトン尿症では、組織内のフェニルアラニンとフェニルピルビン酸の高濃度がグルコース摂取プロセスの抑制をもたらし、したがってエネルギー飢餓につながります。 体内のこれらの物質の濃度を下げるために、フェニルケトン尿症が検出された直後に、子供には非常に少量のフェニルアラニンを含む食事が処方されます。 このような「合成」食を長年にわたって使用すると、そのような子供におけるフェニルケトン尿症の臨床症状は軽度になるか、まったく現れなくなります。
別の治療法は、変異型酵素の残存活性を刺激することです。 したがって、小児のグリコーゲン症の一種である肝臓のグルコース-6-ホスファターゼの遺伝的欠陥の場合、副腎のホルモンであるコルチゾンの助けを借りて1つの異常な酵素を誘導する方法が使用されます。 ホモシスチン尿症では、この疾患で欠損している酵素であるシスタチオニン合成酵素に関する研究が行われました。 その結果、変異型酵素活性の誘導に基づいたビタミンWbによる治療法が開発され、臨床上の大幅な改善が達成されました。
残念ながら、既知の遺伝生化学的欠陥のほとんどの場合、適切な食事を選択したり、不活性酵素を誘導したりすることはできません。 これに関して、体内の通常の酵素の活動部位に通常の酵素を送達する方法を見つける試みが常に行われています。 番号付き 遺伝子変異正常な白血球の塊を患者に注入することで一時的な成功が得られています。
誘導 - 特定の効果に応じたこの酵素の合成の刺激。
現在、多くの酵素を十分に純粋な形で精製し、単離することが可能です。 患者の組織に到達するこれらのタンパク質を血清酵素による破壊から保護するために、さまざまな生物学的「カプセル」が使用されます。
「遺伝子工学」、その原理と難しさ。 微生物遺伝学者は長い間、遺伝子の形質転換と形質導入の現象を利用してきました。 細菌の個々の形質の遺伝的変化は、別の品種の DNA が細菌に追加されるときに発生します。 たとえば、粘膜を持たない肺炎球菌の場合、「粘膜」系統の細菌から得られた DNA 製剤による処理後しばらくしてから発症します。 遺伝子形質転換は人間の細胞でも可能です。 遺伝的形質を変換するDNAは細胞ゲノムに含まれており、遺伝子単位として活発に機能していると考えられます。 しかし、このように病気の変異体の全身に遺伝子を「移植」することは非常に困難です。 実際、体液や細胞では、導入された DNA を破壊する DNase が非常に活性化されています。
遺伝子導入は最近まで細菌の世界でのみ可能であると考えられていました。 「形質導入」の概念は、ウイルスの助けを借りて、ある細胞から別の細胞へ 1 つまたは一連の遺伝子を転移することと定義できます。 ウイルスの 1 つが関与する遺伝子導入は、最も詳細に研究されています。 大腸菌「ラムダ」ファージとして知られる人間。
細菌細胞がラムダファージに感染すると、ウイルス DNA が宿主細胞の環状染色体に挿入されます。 感染した細胞は死なず、増殖してファージのゲノムを無数に複製します。 ウイルスが再び活性化して宿主細胞を破壊すると、新しく形成されたファージ粒子には、その遺伝子に加えて細菌の遺伝子が含まれる可能性があります。 したがって、「ラムダ」ファージの系統を取得することができました。
糖代謝における重要な酵素であるガラクトース-1-リン酸ウリジルトランスフェラーゼの遺伝子の一部として。
この遺伝子のヒト細胞への移植は、1971年にアメリカの科学者メリル、ガイヤー、ペトリキアーニによって成功しました。 これらの実験の対象は、ガラクトース-1-リン酸ウリジルトランスフェラーゼの活性が欠如している（ガラクトース血症）患者の皮膚細胞でした。 微生物由来のこの遺伝子を含む前述のラムダファージがドナーとして機能しました。 ガラクトース血症患者の感染細胞では、ガラクトース-1-リン酸ウリジルトランスフェラーゼの活性が現れた。 こうして細菌から人間への遺伝子移植が事実となった。 細胞が獲得した酵素活性は娘細胞に受け継がれました。つまり、移植された遺伝子は「拒絶」されませんでした。
アメリカの科学者のセンセーショナルなメッセージは幅広い関心を呼び起こしました。 重度の先天性代謝異常症を治療する可能性が開かれました。 ただし、この方向の取り組みはすぐに成功することを約束するものではありません。 問題は、体内のヒト細胞のゲノムに統合できる特定の遺伝子を保有する十分な範囲のウイルスを入手することです。
の 近々個々の遺伝子を合成する方法が開発されました。 そこで、ポリリボソームがウサギの赤血球から単離され、そこからグロビン mRNA (ヘモグロビンのタンパク質部分) が単離されました。 これらの分化した細胞からは比較的簡単に単離できます。 さらに、アメリカの科学者は、ウイルス酵素 RNA 依存性 DNA ポリメラーゼを使用して、この mRNA の DNA コピーを初めて合成しました。 ただし、この方法では、重要な制御「付属物」を持たない遺伝子の構造領域しか取得できません。 それにもかかわらず、「インビトロ」で遺伝子を取得する方法は非常に興味深い。
医学的遺伝相談。 遺伝性疾患の治療は大きく進歩していますが、遺伝性疾患との闘いにおける主役は予防にあります。 この方向では大きな進歩が見られました。
予防策はさまざまな方向で実行できます。 これには、突然変異プロセスの特定のメカニズムの研究、放射線レベルの制御、およびさまざまな突然変異原への曝露が含まれます。 生物の病理学的発達、胚、胎児、または小児の死は、既知の種類の突然変異によって引き起こされる可能性があります。 胎児死亡につながる突然変異 産前期または出生直後は致死的と呼ばれます。 染色体および遺伝子の突然変異の致死的影響のメカニズムの研究はまだ始まったばかりですが、遺伝性病理の予防にとって非常に重要です。
感染症や傷害の予防も同様に重要であり、多くの場合、遺伝性疾患の発症や経過の悪化の一因となります。 要因の有害な影響 外部環境、遺伝的要因と相互作用し、特に生物の発達の胎児期に影響を与えます。 重大な影響を及ぼし、 高齢者母親が病気になるリスクが高まります。
現在、遺伝病の予防には医学的遺伝カウンセリングが最も重要です。 この目的のために、大規模な医療団体や予防団体には特別な医学遺伝相談室または医学遺伝室が配備されており、そこでは細胞学的、生化学的、免疫学的といった特別な研究方法を実施することが可能です。
遺伝カウンセリングによる 予防目的これが最も効果的なのは、病気の子どもが生まれて転向するときではなく、両親の夫婦に何らかの遺伝的欠陥をもつ子どもが生まれるリスクの程度を評価するとき、特に家族に遺伝的欠陥がある、またはその疑いがある場合である。遺伝性の病理。
子孫の医学的遺伝的予後に関する疑問は、近親婚をしている人、血液の Rh 因子に不一致がある配偶者、および女性が流産や死産を繰り返す場合にも生じる可能性があります。 現在、死産や自然流産における染色体異常の重要な役割が証明されています。
医学的遺伝カウンセリングは、それぞれのケースにおける遺伝の性質を確立することに基づいています。 病気のリスクの計算が決定される
その遺伝的条件性の程度と遺伝的伝達の種類。 病的遺伝子の優性遺伝により、子供の 50% が病気になり、その病気を次世代に伝えます。 残りの50％は健康なままであり、非常に健康な子孫を残すでしょう。
常染色体劣性遺伝では、両親が変異遺伝子のヘテロ接合性保因者である場合、その子供の25％が病気（ホモ接合体）となり、50％は表現型的には健康であるが、同じ変異遺伝子のヘテロ接合性保因者であり、遺伝する可能性があります。彼らの子孫には、25 % が無病のままです。 劣性感染症の場合、近親婚は禁忌です。 この観点から、集団内で変異遺伝子の一定濃度を維持しているのは変異遺伝子のヘテロ接合保因者であるため、重篤な家族の構成員および集団一般のヘテロ接合性を同定することは重要な課題である。
性（X染色体）に関連した病気を遺伝する場合、表現型的には健康な女性がその病気を息子の半数に伝え、彼らは病気になります。 彼女の娘の半数も変異遺伝子の保因者であり、外見上は健康である。
結論を出すのが非常に難しい場合もあります。 これは、遺伝性疾患と症状が類似しているものの、環境要因の影響（いわゆる表現型コピー）によって引き起こされる疾患が数多く存在するという事実によるものです。 多くの遺伝性疾患には、その症状に大きなばらつきがあります (いわゆる多型)。
すべての先天性疾患やすべての家族性疾患が遺伝性であるわけではありません。同様に、遺伝性の病因を持つすべての疾患が先天性または家族性であるわけではありません。 これは特に先天奇形に当てはまります。場合によっては、遺伝的メカニズムではなく、妊娠中の胎児に対する病原性の影響によって引き起こされる可能性があります。 そのため、一部の外国では、妊娠中に睡眠薬を服用した女性が奇形児を出産したことがあります。
重荷を負った家族の病的遺伝子が受け継がれる確率は、先に生まれた子供が健康か病気かに関係なく、その後の子供たちにも残ります。
突然変異遺伝子の遺伝伝達のタイプが確立できない場合、または多遺伝子性の場合、医療遺伝カウンセリングは、経験的に確立された病気の子供が生まれるリスクの確率に基づいて行われます。 患者の親族における病気のリスクの程度の計算に基づく医学遺伝カウンセリングは、ヘテロ接合性保因を診断する可能性が拡大したため、最近ますます具体化されています。 ヘテロ接合性保菌を検出する方法は長い間開発されてきましたが、その確実な判定が可能になったのは生化学的診断法の進歩に関連してのみです。 現在、200を超える疾患でヘテロ接合性保因が確立されており、これは科学に基づいた医学的遺伝相談に必要です。
出生前診断は、遺伝性疾患の予防にとって非常に有望な方法であると考えられます。 遺伝的欠陥のある子供の誕生が疑われる場合は、妊娠14～16週目に羊水検査が行われ、一定量の羊水が採取されます。 これには、胚の落屑した上皮細胞が含まれています。 この資料を研究することで、子供の誕生前でも遺伝的欠陥を判断することができます。 現在、この方法は 50 を超える遺伝性代謝疾患とすべての染色体疾患を診断できます。
遺伝医学的なアドバイスを行う医師は、相談を受ける人に、自分の子供や親族の病気のリスクの程度を説明します。 最終的な決定は相談を受けた人自身にあり、医師は子供を持つことを禁止することはできませんが、危険の程度を現実的に評価するのに役立つだけです。 適切な医学的遺伝学的説明があれば、通常、患者は自分自身で正しい決定を下すことができます。 この場合、リスクの程度だけでなく、遺伝性病状の重症度も重要な役割を果たします。
重大な変形、重度の認知症。 このような場合、特に家族の中にそのような子供がいる場合、たとえ稀な病気であっても、配偶者はそれ以上の出産を制限します。 場合によっては、遺伝性の病状を持つ子供が生まれるリスクの程度が家族によって誇張され、医師のアドバイスによって根拠のない不安が払拭されることもあります。