فیبروز سیستیک(فیبروز کیستیک) - سیستمیک بیماری ارثی، ناشی از جهش در ژن تنظیم کننده غشایی فیبروز کیستیک و با آسیب به غدد برون ریز مشخص می شود. تخلفات شدیدعملکرد اندام های تنفسی فیبروز کیستیک نه تنها به دلیل شیوع گسترده آن، بلکه به دلیل اینکه یکی از اولین بیماری های ارثی بود که درمان شد، مورد توجه ویژه ای قرار دارد.

اتیولوژی و پاتوژنز

ژن مسئول فیبروز کیستیک در سال 1989 شبیه سازی شد. به لطف این امکان یافتن ماهیت جهش و بهبود روش شناسایی ناقلان وجود داشت. این بیماری مبتنی بر جهش در ژن CFTR است که در وسط بازوی بلند کروموزوم 7 قرار دارد. فیبروز کیستیک به صورت اتوزومال مغلوب به ارث می رسد و در اکثر کشورهای اروپایی با فراوانی 1:2000 - 1:2500 نوزادان ثبت شده است. در روسیه، میانگین بروز این بیماری 1:10000 نوزاد است. اگر هر دو والدین هتروزیگوت (ناقلان ژن جهش یافته) باشند، خطر داشتن فرزند مبتلا به فیبروز کیستیک 25 درصد است. ناقلین تنها یک ژن معیوب (آلل) از فیبروز کیستیک رنج نمی برند. بر اساس تحقیقات، فراوانی ناقل هتروزیگوت ژن پاتولوژیک 5-2 درصد است.

حدود 2000 جهش در ژن فیبروز کیستیک شناسایی شده است. پیامد یک جهش ژنی، اختلال در ساختار و عملکرد پروتئینی به نام تنظیم کننده هدایت غشایی گذرنده سیستیک فیبروزیس (CFTR) است. پیامد آن غلیظ شدن ترشحات غدد برون ریز، مشکل در تخلیه ترشحات و تغییر در آن است. خواص فیزیکی و شیمیایی، که به نوبه خود تصویر بالینی بیماری را تعیین می کند. تغییرات در پانکراس، اندام های تنفسی و دستگاه گوارش قبلاً در دوره قبل از تولدو با افزایش سن بیمار به طور پیوسته افزایش می یابد. ترشح ترشح لزج توسط غدد برون ریز منجر به مشکل در خروج و رکود می شود، با گسترش بعدی مجاری دفعی غدد، آتروفی بافت غدد و ایجاد فیبروز پیشرونده. فعالیت آنزیم های روده و پانکراس به میزان قابل توجهی کاهش می یابد. همراه با تشکیل اسکلروز در اندام ها، اختلال در عملکرد فیبروبلاست ها وجود دارد. ثابت شده است که فیبروبلاست های بیماران مبتلا به فیبروز کیستیک فاکتور مژگانی یا فاکتور M را تولید می کنند که فعالیت ضد مژگانی دارد - عملکرد مژک های اپیتلیال را مختل می کند.

در حال حاضر، مشارکت احتمالی در ایجاد آسیب شناسی ریه در CF ژن های مسئول تشکیل پاسخ ایمنی (به ویژه ژن های اینترلوکین-4 (IL-4) و گیرنده آن) و همچنین ژن های کد کننده سنتز اکسید نیتریک (NO) در بدن مورد توجه قرار گرفته است.

آناتومی پاتولوژیک

تغییرات پاتولوژیک در ریه ها با علائم برونشیت مزمن همراه با ایجاد برونشکتازی و پنوموسکلروز منتشر مشخص می شود. در مجرای برونش ها یک محتوای چسبناک از طبیعت مخاطی وجود دارد. آتلکتازی و نواحی آمفیزم یافته های رایج هستند. در بسیاری از بیماران، روند فرآیند پاتولوژیک در ریه ها با لایه بندی یک عفونت باکتریایی (بیماری زا) پیچیده می شود. استافیلوکوکوس اورئوس، هموفیلوس آنفولانزا و سودوموناس آئروژینوزا) و تشکیل تخریب.

در پانکراس، فیبروز منتشر، ضخیم شدن لایه های بافت همبند بین لوبولی و تغییرات کیستیک در مجاری کوچک و متوسط ​​تشخیص داده می شود. در کبد، تخریب کانونی یا منتشر چربی و پروتئین سلول های کبد، استاز صفرا در بین لوبولار مجاری صفراوی، نفوذ لنفوهیستوسیتی در لایه های بین لوبولار، تبدیل فیبری و ایجاد سیروز.

با ایلئوس مکونیوم، آتروفی لایه مخاطی بیان می شود، لومن غدد مخاطی روده منبسط می شود، پر از توده های ائوزینوفیلیک ترشح می شود، در برخی مکان ها تورم لایه زیر مخاطی و افزایش شکاف های لنفاوی وجود دارد. فیبروز کیستیک اغلب با نقایص مختلف رشدی همراه است دستگاه گوارش.

موارد زیر متمایز می شوند: اشکال بالینیفیبروز سیستیک:

• شکل غالب ریوی (تنفسی، برونش ریوی)؛
• شکل عمدتا روده ای؛
• فرم مخلوط با شکست همزماندستگاه گوارش و اندام های تنفسی؛
• مکونیوم ایلئوس؛
• اشکال غیر معمول و پاک شده (ادماتوز-کم خون، سیروز و غیره).

تصویر بالینی

70 درصد موارد فیبروز کیستیک در دو سال اول زندگی کودک تشخیص داده می شود. با معرفی غربالگری نوزادان، زمان تشخیص به میزان قابل توجهی کاهش یافته است.

مکونیوم ایلئوس

در 40-30 درصد بیماران، فیبروز کیستیک در روزهای اول زندگی به شکل ایلئوس مکونیومی تشخیص داده می شود. این شکل از بیماری به دلیل عدم وجود تریپسین ایجاد می شود که منجر به تجمع مکونیوم متراکم و چسبناک در حلقه های روده کوچک (اغلب در ناحیه ایلئوسکال) می شود.

در یک نوزاد سالم، اولین مدفوع در روز اول یا کمتر در روز دوم پس از تولد دفع می شود. کودک بیمار مکونیوم را دفع نمی کند. در روز دوم زندگی، کودک بی قرار می شود، معده متورم می شود، نارسایی و استفراغ مخلوط با صفرا مشاهده می شود. پس از 1-2 روز، وضعیت نوزاد بدتر می شود: پوست خشک و رنگ پریده است، یک الگوی عروقی برجسته روی پوست شکم ظاهر می شود، تورگ بافت کاهش می یابد، اضطراب با بی حالی و بی حالی جایگزین می شود، علائم مسمومیت و اگزیکوز افزایش می یابد.

در معاینه عینیبیمار دچار تنگی نفس و تاکی کاردی می شود، در هنگام ضربه به شکم، تمپانیت، هنگام سمع، پریستالیس قابل شنیدن نیست. بررسی اشعه ایکساندام ها حفره شکمیبه شما امکان می دهد حلقه های متورم روده کوچک و بخش های فرو ریخته در قسمت تحتانی شکم را شناسایی کنید.

یک عارضه ایلئوس مکونیومی ممکن است سوراخ شدن روده با ایجاد پریتونیت مکونیومی باشد. اغلب در پس زمینه انسداد روده در بیماران مبتلا به فیبروز کیستیک، پنومونی در روز 3-4 زندگی ایجاد می شود که طولانی می شود. انسداد روده می تواند در سنین بالاتر بیمار ایجاد شود.

فرم ریوی (تنفسی).

اولین علائم شکل برونکوپولمونری فیبروز کیستیک بی حالی، رنگ پریدگی است. پوست، افزایش ناکافی وزن بدنبا اشتهای رضایت بخش در برخی موارد (سیر شدید) از روزهای اول زندگی بیمار دچار سرفه می شود که به تدریج تشدید می شود و حالتی شبیه سیاه سرفه پیدا می کند. سرفه با ترشح خلط غلیظ همراه است که وقتی با فلور باکتریایی لایه ای قرار می گیرد، متعاقباً تبدیل به مخاط چرکی می شود.

افزایش ویسکوزیته ترشحات برونش منجر به ایجاد مخاط و انسداد برونش های کوچک و برونشیول ها می شود که به ایجاد آمفیزم کمک می کند و با انسداد کامل برونش ها - تشکیل آتلکتازی. در کودکان سن پایین V فرآیند پاتولوژیکپارانشیم ریه به سرعت درگیر می شود که منجر به ایجاد پنومونی شدید و طولانی مدت با تمایل به تشکیل آبسه می شود. آسیب ریه همیشه دو طرفه است.

در طول یک معاینه عینی، رال های مرطوب، حباب ریز و متوسط ​​مشخص می شود و در هنگام ضربه زدن، صدای جعبه ای از صدا شنیده می شود. بیماران ممکن است به دلیل بیماری هایی که با دمای بدن بالا رخ می دهند یا در فصل گرما با کاهش قابل توجه سدیم و کلر از طریق تعریق رخ می دهد، دچار سمیت و حتی شوک بالینی شوند. پس از آن، ذات الریه می شود دوره مزمن، پنوموسکلروز و برونشکتازی ایجاد می شود ، علائم "قلب ریوی" ، نارسایی ریوی و قلبی ظاهر می شود.

در عین حال، در تصویر بالینی، توجه به آن جلب می شود ظاهربیمار: پوست رنگ پریده با رنگ خاکی، آکروسیانوز، سیانوز عمومی، تنگی نفس در حالت استراحت، بشکه ای شکل قفسه سینه، تغییر شکل جناغ جناغی از نوع "گوه ای" و تغییر شکل فالانژهای انتهایی انگشتان از نوع "درام استیک" ، محدودیت فعالیت حرکتی ، از دست دادن اشتها و کاهش وزن بدن.

عوارض نادر فیبروز کیستیک عبارتند از: پنومو- و پیوپنوموتوراکس، خونریزی ریوی. با یک دوره مطلوب تر فیبروز کیستیک، که زمانی که بیماری خود را در سنین بالاتر نشان می دهد، مشاهده می شود، آسیب شناسی برونکوپولمونری خود را به عنوان برونشیت تغییر شکل دهنده آهسته پیشرونده با پنوموسکلروز نسبتاً شدید نشان می دهد.

با یک دوره طولانی بیماری، نازوفارنکس در فرآیند پاتولوژیک درگیر می شود: سینوزیت، پوشش گیاهی آدنوئید، پولیپ بینی، لوزه مزمن. معاینه اشعه ایکسریه ها در فیبروز کیستیک به ما امکان می دهد تا تغییرات شایع پری برونش، ارتشاحی، اسکلروتیک و آتلکتازی را در پس زمینه شناسایی کنیم. آمفیزم شدید. برونشوگرافی وجود برونشکتازی قطره ای شکل، انحراف برونش ها و کاهش تعداد شاخه های کوچک، برونش های مرتبه 3-6 را به شکل تسبیح نشان می دهد. برونکوسکوپی اغلب مقدار کمی خلط ضخیم و چسبناک را نشان می دهد که به شکل نخ هایی در مجرای برونش های بزرگ قرار دارد. بررسی میکروبیولوژیکیخلط در بیماران مبتلا به فیبروز کیستیک به ما امکان می دهد استافیلوکوکوس اورئوس، هموفیلوس آنفولانزا و سودوموناس آئروژینوزا را جدا کنیم. وجود سودوموناس آئروژینوزا در خلط از نظر پیش آگهی نامطلوب برای بیمار است.

فرم روده ای

علائم بالینی فرم روده ای ناشی از نارسایی ترشحی دستگاه گوارش است. نقض فعالیت آنزیمی دستگاه گوارش به ویژه پس از انتقال کودک به تغذیه مصنوعی یا غذاهای کمکی آشکار می شود و با تجزیه و جذب ناکافی پروتئین ها، چربی ها و تا حدی کربوهیدرات ها آشکار می شود. فرآیندهای پوسیدگی در روده ها غالب است که با تجمع گازها همراه است که منجر به نفخ می شود. مدفوع مکرر است، چند مدفوع مشاهده می شود (حجم روزانه مدفوع می تواند 2-8 برابر بیشتر از هنجار سنی). پس از اینکه کودک مبتلا به فیبروز کیستیک روی گلدان گذاشته می شود، اغلب پرولاپس رکتوم مشاهده می شود (در 10-20٪ بیماران). بیماران از خشکی دهان شکایت دارند که به دلیل ویسکوزیته بالای بزاق است. بیماران در جویدن غذای خشک مشکل دارند و در طول وعده های غذایی مقدار قابل توجهی مایعات می نوشند. اشتها در ماه های اول حفظ یا حتی افزایش می یابد، اما به دلیل اختلال در فرآیندهای گوارشی، بیماران به سرعت دچار سوء تغذیه و پلی هیپوویتامینوز می شوند. تون عضلانیو تورگ بافت کاهش می یابد. بیماران از دردهای شکمی در انواع مختلف شکایت دارند: گرفتگی - همراه با نفخ، درد عضلانی - پس از حمله سرفه، درد در هیپوکندری راست - در صورت وجود نارسایی بطن راست، درد در ناحیه اپی گاستر به دلیل خنثی نشدن کافی شیره معده در ناحیه شکم دوازدهه با کاهش ترشح بی کربنات ها توسط پانکراس.

اختلال در خنثی سازی شیره معده می تواند باعث توسعه شود زخم معده دوازدههیا فرآیند اولسراتیو در روده کوچک. عوارض شکل روده ای فیبروز کیستیک ممکن است شامل کمبود دی ساکاریداز ثانویه باشد. انسداد روده، پیلونفریت ثانویه و بیماری سنگ کلیهدر پس زمینه اختلالات متابولیک، نهفته دیابتبا آسیب به دستگاه منزوی پانکراس. اختلال در متابولیسم پروتئین منجر به هیپوپروتئینمی می شود که در برخی موارد باعث ایجاد سندرم ادم در نوزادان می شود.

هپاتومگالی (بزرگ شدن کبد) در اثر کلستاز ایجاد می شود. در سیروز صفراوی، زردی را می توان در تصویر بالینی مشاهده کرد. خارش پوست، علائم فشار خون پورتال، آسیت. سیروز کبدی می تواند در برخی از بیماران بدون کلستاز ایجاد شود.

فرم مختلط

شکل مختلط فیبروز کیستیک شدیدترین و شامل است علائم بالینیهر دو شکل ریوی و روده ای. معمولاً از هفته های اول زندگی بیمار، برونشیت مکرر و ذات الریه شدید با دوره طولانی مدت، سرفه مداوم، سندرم روده و اختلالات شدید خوردن مشاهده می شود. تصویر بالینی فیبروز کیستیک با پلی مورفیسم قابل توجهی مشخص می شود که انواع سیر بیماری را تعیین می کند. شدت دوره فیبروز کیستیک بستگی به زمان ظهور اولین علائم دارد - هر چه کودک در زمان تظاهر بیماری کوچکتر باشد، دوره آن شدیدتر و پیش آگهی نامطلوب تر است. با توجه به پلی مورفیسم تظاهرات بالینی فیبروز کیستیک، شدت دوره معمولاً در بیشتر موارد بر اساس ماهیت و درجه آسیب به سیستم برونکوپولمونری ارزیابی می شود.

4 مرحله از تغییرات پاتولوژیک در سیستم برونکوپولمونری در فیبروز کیستیک وجود دارد:

• مرحله 1 مرحله تغییرات عملکردی ناپایدار است که با سرفه خشک بدون خلط، تنگی نفس خفیف یا متوسط ​​در حین ورزش مشخص می شود. مدت زمان این مرحله می تواند تا 10 سال باشد.
• مرحله 2 مرحله توسعه برونشیت مزمن است که با وجود سرفه همراه با تولید خلط، تنگی نفس متوسط ​​(افزایش در اثر تلاش) و ایجاد تغییر شکل فالانژهای انتهایی انگشتان مشخص می شود. در سمع، صداهای مرطوب و "ترق" در پس زمینه تنفس سخت شنیده می شود. طول مدت این مرحله می تواند از 2 تا 15 سال متغیر باشد.
• مرحله 3 - مرحله پیشرفت روند برونش ریوی با ایجاد عوارض. مناطق پنوموفیبروز منتشر و پنوموسکلروز محدود، برونشکتازی، کیست و نارسایی شدید تنفسی در ترکیب با نارسایی قلبی از نوع بطن راست ("قلب ریوی") تشکیل می شود. مدت زمان مرحله از 3 تا 5 سال است.
• مرحله 4 با نارسایی شدید قلبی تنفسی مشخص می شود که منجر به مرگ بیمار در طی چند ماه می شود.

تشخیص

تشخیص فیبروز کیستیک توسط بالینی و روش های آزمایشگاهیمعاینات بیمار به منظور. واسه اینکه. برای اینکه تشخیص زودهنگامفیبروز کیستیک در برنامه غربالگری نوزادان از نظر ارثی و بیماری های مادرزادی. سطح تریپسین واکنشگر ایمنی در یک لکه خونی خشک شده بررسی می شود. اگر نتیجه مثبت باشد، آزمایش در روزهای 21-28 زندگی تکرار می شود. در صورت مثبت شدن مجدد نتیجه، آزمایش تعریق تجویز می شود.

برای تشخیص بیماری، چهار معیار اصلی باید وجود داشته باشد: روند مزمن برونش ریوی و سندرم روده، موارد فیبروز کیستیک در خواهر و برادر، نتایج آزمایش عرق مثبت. عرق برای تحقیق پس از الکتروفورز با پیلوکارپین جمع آوری می شود. حداقل مقدار عرق مورد نیاز برای به دست آوردن یک نتیجه قابل اعتماد 100 میلی گرم است. تفاوت بین مقادیر سدیم و کلر در نمونه نباید بیش از 20 میلی مول در لیتر باشد، در غیر این صورت آزمایش تکرار می شود. با روش اثبات شده، تعیین یکی از یون ها مجاز است. در کودکان سالم، غلظت یون های سدیم و کلر در عرق نباید از 40 میلی مول در لیتر بیشتر شود. یک معیار قابل اعتماد تشخیصی برای فیبروز کیستیک، محتوای یون های کلر بالای 60 میلی مول در لیتر و سدیم - بالای 70 میلی مول در لیتر است. برای تایید تشخیص، آزمایش سه بار عرق مثبت با محتوای کلرید عرق بالای 60 میلی مول در لیتر لازم است. معاینه کوپرولوژیک در تشخیص فیبروز کیستیک مهم است.

در کوبرنامه یک بیمار مبتلا به فیبروز کیستیک، بیشترین ویژگی مشخصهافزایش محتوای چربی خنثی است، اما وجود فیبرهای عضلانی، فیبر و دانه های نشاسته امکان پذیر است، که امکان تعیین درجه اختلال در فعالیت آنزیمی غدد دستگاه گوارش را فراهم می کند. تحت کنترل داده های معاینه اسکاتولوژیک، دوز آنزیم های پانکراس تنظیم می شود.

روش های تقریبی برای تشخیص فیبروز کیستیک عبارتند از: تعیین فعالیت پروتئولیتیک مدفوع با آزمایش اشعه ایکس، فعالیت آنزیم های پانکراس در محتویات اثنی عشر، غلظت سدیم در ناخن ها و ترشح غدد بزاقی. به عنوان یک آزمایش غربالگری در دوره نوزادی، روشی برای تعیین محتوای بالاآلبومین در مکونیوم - آزمایش مکونیوم (به طور معمول، محتوای آلبومین از 20 میلی گرم در هر 1 گرم وزن خشک تجاوز نمی کند).

آزمایش ژنتیک مولکولی جایگاه ویژه ای در تشخیص دارد. در حال حاضر، در روسیه، بر اساس وجود جهش های شناخته شده در ژن CFTR، 65-75٪ از بیماران مبتلا به فیبروز کیستیک را می توان شناسایی کرد، که امکان استفاده از آزمایش ژنتیک مولکولی را برای تأیید تشخیص بیماری ممکن نمی کند.

تشخیص فیبروز کیستیک

علائم عمومی: عقب ماندگی رشد جسمانی، بیماری های مزمن تنفسی مکرر، پولیپ بینی، مداوم سینوزیت مزمن, برونشیت مزمنپانکراتیت مکرر، نارسایی تنفسی. کولیت مزمن، کوله سیستیت در خویشاوندان.

تست عرق: یونتوفورز با پیلوکارپین. افزایش کلرید بیش از 60 میلی مول در لیتر یک تشخیص محتمل است. غلظت کلرید بیش از 100 میلی مول در لیتر یک تشخیص قابل اعتماد است. در این حالت اختلاف غلظت کلر و سدیم نباید از mmol/l 10-8 بیشتر شود. برای تشخیص قطعی، آزمایش عرق باید حداقل سه بار مثبت باشد. برای هر کودک مبتلا به سرفه مزمن باید آزمایش تعریق انجام شود.

کیموتریپسین در مدفوع: نمونه استاندارد نشده است - مقادیر استاندارد در یک آزمایشگاه خاص ایجاد می شود.

تعیین اسیدهای چرب در مدفوع: نرمال کمتر از 20 میلی مول در روز. مقادیر مرزی 20-25 میلی مول در روز است. زمانی که عملکرد پانکراس حداقل 75 درصد کاهش یابد، آزمایش مثبت است.

تشخیص DNA حساس ترین و اختصاصی ترین است. نتایج کاذب در 0.5-3٪ موارد به دست می آید. در روسیه نسبتاً گران است.

تشخیص قبل از تولد: مطالعه ایزوآنزیم های آلکالین فسفاتاز روده کوچک از مایع آمنیوتیک، احتمالا از هفته 18-20 بارداری. مقادیر مثبت کاذب و منفی کاذب در 4 درصد موارد به دست می آید.

تشخیص های افتراقی

تشخیص افتراقی فیبروز کیستیک با سیاه سرفه انجام می شود. برونشیت انسدادی, آسم برونشبرونشکتازی مادرزادی و اکتسابی، فیبروز ریوی با منشا غیر پانکراس. با حضور در عرق عملکرد بالاالکترولیت ها، فیبروز کیستیک از بیماری هایی مانند دیابت بی مزه کلیوی، نارسایی غدد فوق کلیوی، دیسپلازی اکتودرم ارثی، بیماری گلیکوژنیک، کمبود گلوکز-h-فسفاتاز، هیپوپاراتیروئیدیسم، سوءتغذیه، گارگویلیسم، فوکوزیدوز، کم آبی بدن متمایز می شود.

رفتار

درمان فیبروز کیستیک علامتی است. تغذیه بیمار بسیار مهم است. کالری دریافتی روزانه باید 10-30٪ بیشتر از حد معمول سن باشد به دلیل افزایش پروتئین در رژیم غذایی. نیاز به پروتئین با خوردن گوشت، ماهی، تخم مرغ و پنیر حل می شود. مصرف چربی به میزان قابل توجهی محدود است. می توانید از چربی های حاوی آن استفاده کنید اسید چرببا اندازه زنجیره متوسط، زیرا جذب آنها به فعالیت لیپاز پانکراس بستگی ندارد.

اگر کمبود دی ساکاریدازها در روده کوچک وجود داشته باشد، قندهای مربوطه (اغلب لاکتوز) از رژیم غذایی حذف می شوند. غذای بیماران به خصوص در فصل گرما و چه زمانی همیشه نمک زده می شود درجه حرارت بالاکه با توجه به تلفات زیاد املاح از طریق عرق ضروری است. بیمار باید مایعات کافی مصرف کند. رژیم غذایی باید شامل غذاهای حاوی ویتامین، آب میوه و سبزیجات و کره باشد.

اصلاح اختلال عملکرد پانکراس از طریق استفاده از داروهای حاوی پانکراتین الزامی است. دوز آماده سازی آنزیمی بر اساس داده های یک مطالعه اسکاتولوژیکی به صورت جداگانه انتخاب می شود.

شاخص های انتخاب دوز بهینه، عادی شدن مدفوع و ناپدید شدن چربی خنثی در مدفوع است. دوز اولیه دارو 2-3 گرم در روز است. دوز به تدریج افزایش می یابد تا اثر مثبت ظاهر شود. برای رقیق کردن ترشحات دستگاه گوارش و بهبود خروج آنها از استیل سیستئین در قرص ها و گرانول ها استفاده می شود که برای کلستاز، محتویات چسبناک اثنی عشر و عدم امکان کاوش نشان داده می شود. رفتار سندرم ریویشامل مجموعه ای از اقدامات با هدف رقیق کردن مخاط و حذف آن از برونش است. برای این منظور فیزیکی، شیمیایی و روش های ابزاری. درمان موکولیتیک روزانه در طول زندگی بیمار انجام می شود. اثربخشی درمان با استفاده موازی از استنشاق آئروسل، ورزش درمانی، ماساژ ارتعاشی و درناژ وضعیتی افزایش می‌یابد. تعداد و مدت استنشاق ها با توجه به شدت وضعیت بیمار تعیین می شود. به عنوان داروهای موکولیتیک، مخلوط های نمک-قلیایی (محلول نمکی 3-7٪ - کلرید سدیم و کربنات سدیم)، گشادکننده های برونش، استیل سیستئین (در هر استنشاق 2-3 میلی لیتر محلول 7-10٪)، پالموزیم (دورناس آلفا) استفاده می شود. ). زهکشی وضعیتی هر روز صبح انجام می شود، ماساژ ارتعاشی - حداقل 3 بار در روز.

برونکوسکوپی درمانی با لاواژ برونش با استیل سیستئین و محلول ایزوتونیک کلرید سدیم در غیاب اثر درمان فوق توضیح داده شده است. در دوره های تشدید بیماری، در صورت وجود پنومونی حادیا تنفسی حاد عفونت ویروسیاستفاده از درمان ضد باکتری نشان داده شده است.

داروهای ضد باکتری به صورت تزریقی (پنی‌سیلین‌های نیمه مصنوعی، سفالوسپورین‌های نسل دوم و سوم، آمینوگلیکوزیدها، کینولون‌ها) و به شکل آئروسل‌ها (آمینوگلیکوزیدها: جنتامایسین، توبرامایسین) تجویز می‌شوند. با توجه به تمايل طولاني مدت پنوموني در فيبروز سيستيك، دوره مصرف آنتي بيوتيك حداقل يك ماه و گاهي بيشتر است.

در دوره شدیدپنومونی استفاده می شود داروهای کورتیکواستروئیدیدر عرض 1.5-2 ماه پردنیزولون به میزان 1.0-1.5 mg/kg در روز به مدت 10-15 روز تجویز می شود. سپس دوز به تدریج کاهش می یابد.

در طول دوره درمان با کورتیکواستروئید از آنتی بیوتیک ها استفاده می شود. همراه با درمان ضد باکتری و موکولیتیک، یک مجموعه کامل انجام می شود اقدامات درمانیبا هدف مبارزه با هیپوکسی، اختلالات قلبی عروقی، تغییرات در وضعیت اسید-باز. هنگام سازماندهی مشاهده داروخانهبرای بیماران مبتلا به فیبروز کیستیک در تنظیم سرپاییلازم است مدفوع و وزن بدن بیمار را کنترل کنید، به طور منظم (هر 3 ماه یک بار) یک معاینه اسکاتولوژیک برای تنظیم دوز داروهای پانکراس انجام دهید، در بهار و در هنگام تشدید روند، دوره های ویتامین درمانی را تجویز کنید. تجویز دوز دوز ویتامین های محلول در چربی A، E، D به شکل محلول های آبی).

بستگان بیمار باید در زمینه تکنیک های درناژ وضعیتی، ماساژ ویبره و مراقبت از بیمار آموزش ببینند. همراه با کلاس ها فیزیوتراپیفعالیت بدنی و ورزش ضروری است. با بهبودی پایدار به مدت 6 ماه، واکسیناسیون پیشگیرانه مجاز است.

در درمان پیچیده فیبروز کیستیک از دستگاه درمانی نیز استفاده می شود. برای از بین بردن خلط از سرفه هایی استفاده می شود که با متناوب مثبت و سرفه طبیعی را تقلید می کنند فشار منفیدر دستگاه تنفسی بیمار برای مبارزه با هیپوکسی، اکسیژن درمانی با استفاده از متمرکز کننده های اکسیژن خانگی انجام می شود.

پیوند

اطلاعات بیشتر: پیوند ریه

مفهومی برای اصلاح نارسایی مزمن ریوی، که در فیبروز کیستیک ایجاد می شود، با پیوند به حفره قفسه سینهریه های اهدا کننده مبنای نظری استفاده موفق از این تکنیک برای درمان بیماران مبتلا به فیبروز کیستیک، عدم وجود ژن معیوب در سلول های بافت دهنده است. در عمل، تنها پیوند ریه یک بار اهداکننده منطقی است و نه جایگزینی جزئی لوب‌ها یا یک ریه بیمار با یک اهداکننده. فیبروز کیستیک یک بیماری سیستمیک است که در برخی موارد آسیب متقارن دو طرفه یک مرحله ای به بافت ریه رخ می دهد. علاوه بر این، پس از پیوند موفقیت‌آمیز تنها یک ریه، فرآیندهای عفونی باقی‌مانده (ریه دوم بیمار) می‌تواند به اهداکننده سرایت کند، با آسیب بعدی و ایجاد عود. نارسایی تنفسی. همچنین باید توجه داشت که پیوند ریه به گیرنده ای که از تظاهرات بالینی فیبروز کیستیک رنج می برد، تنها در صورتی می تواند کیفیت زندگی وی را به میزان قابل توجهی بهبود بخشد که آسیب به سایر اعضا و سیستم ها هنوز به مرحله تغییرات غیرقابل برگشت نرسیده باشد. در غیر این صورت اثر بالینیمداخله جراحی فقط به اصلاح یکی از تظاهرات محدود می شود بیماری سیستمیک. لازم به یادآوری است که پیوند ریه اهداکننده موفقیت آمیز تنها تظاهرات ریوی بیماری را از بین می برد و قادر به درمان فیبروز کیستیک نیست: درمان آسیب شناسی زمینه ای باید مادام العمر ادامه یابد.

اولین پیوند ریه در یک بیمار بالغ مبتلا به مزمن نارسایی ریوی، که در پس زمینه فیبروز کیستیک در روسیه ایجاد شد، در سال 2012 بر روی یکی از ساکنان منطقه تولا انجام شد که تحت مداخله جراحی در مسکو توسط پزشکان موسسه تحقیقاتی پزشکی اورژانس N.V. Sklifosovsky و موسسه تحقیقات ریه قرار گرفتند.

در اکتبر 2016، در یک کنفرانس مطبوعاتی در مرکز علمی فدرال پیوند شناسی و اندام های مصنوعی به نام. V.I. Shumakov، موفق مداخله جراحییک بیمار 13 ساله که حدود یک ماه پیش انجام شد:

من می‌خواهم اولین پیوند ریه را برای یک کودک در کشورمان به کارکنان موسسه تبریک بگویم. حدود 10 عملیات از این دست در دنیا وجود دارد...»

ورونیکا اسکورتسووا، وزیر بهداشت فدراسیون روسیه

پیش بینی

پیش آگهی فیبروز کیستیک تا به امروز نامطلوب باقی مانده است. میزان مرگ و میر در میان کودکان خردسال 50 تا 60 درصد بیشتر است. با تشخیص دیرهنگام و درمان ناکافی، پیش آگهی بسیار کمتر مطلوب است. پراهمیتدریافت مشاوره پزشکی و ژنتیک برای خانواده های مبتلا به فیبروز کیستیک.

معیار کیفیت تشخیص و درمان فیبروز کیستیک، میانگین طول عمر بیماران است. در کشورهای اروپایی این رقم به 40 سال، در کانادا و ایالات متحده آمریکا - 48 سال و در روسیه - 22-29 سال می رسد.

آمار

برای هر بیمار شناسایی شده، معمولاً 100 بیمار تشخیص داده نشده وجود دارد.

فیبروز کیستیک تأثیر می گذارد:

• بلاروس - 150 نفر

افراد مشهور مبتلا به فیبروز کیستیک

لیزا بنتلی (متولد 1968) یک ورزشکار کانادایی است که در سری مسابقات سه گانه راه دور مرد آهنی شرکت می کند.

باب فلانگان (1952 - 1996) - نویسنده، شاعر، موسیقیدان، هنرمند، کمدین آمریکایی.

گرگوری لمارشال (1983 - 2007) - خواننده فرانسوی که والدینش انجمن خیریه "انجمن گرگوری لمارشال" را برای کمک به بیماران مبتلا به فیبروز کیستیک ایجاد کردند. این بودجه برای تامین مالی تحقیقات در زمینه فیبروز کیستیک و همچنین نوسازی بیمارستان ها و بخش های تخصصی استفاده می شود. پس از مرگ گرگوری، یک جنبش داوطلبانه برای مبارزه با فیبروز کیستیک نیز در روسیه شکل گرفت؛ گزارش ها و مقالاتی منتشر شد.

آلیس مارتینو (1972 - 2003) - خواننده پاپ و ترانه سرای بریتانیایی.

(CF) شایع ترین بیماری ارثی با حالت ارثی اتوزومال مغلوب، اگزوکرینوپاتی جهانی است. سیر طبیعی بیماری شدید است و در 80 درصد موارد در سال های اول زندگی به مرگ ختم می شود. تظاهرات اصلی CF عبارتند از: یک فرآیند انسداد مزمن در دستگاه تنفسی که با عود کننده همراه است. عفونت باکتریایی; اختلالات دستگاه گوارش با نارسایی عملکرد برون ریز پانکراس؛ افزایش محتوای الکترولیت ها در مایع عرق؛ آزواسپرمی انسدادی در مردان ناشی از آژنزی دوطرفه مادرزادی مجرای دفران.

ICD-10: E84.0

اطلاعات کلی

در ادبیات انگلیسی زبان، نام بیماری سیستیک فیبروزیس (فیبروز کیستیک) است. این بیماری در سراسر جهان با شیوع غالب سفیدپوستان (بروز 1:2000 تا 1:2500 نوزاد) رخ می دهد که از 1:1700 در ایرلند شمالی و دانمارک تا 1:25000 در فنلاند متغیر است. در آمریکای لاتین، CF با فراوانی 1:5000 رایج است، در آمریکایی های آفریقایی تبار این رقم 1:17000 است و به ندرت CF در نمایندگان نژاد مغولوئید رخ می دهد. تفاوت های جنسیتی قابل توجه نیست.

اتیولوژی

علت تغییرات پاتولوژیک مشخص در بدن بیمار وجود جهش در هر دو آلل ژنی است که روی بازوی بلند کروموزوم 7 (7q31) موضعی دارد. این ژن از 27 اگزون تشکیل شده است و سنتز پروتئین تنظیم کننده غشایی فیبروز کیستیک (CFRP) را کنترل می کند که به عنوان یک کانال کلرید تنظیم شده با آدنوزین مونوفسفات حلقوی در سطح آپیکال سلول های اپیتلیال عمل می کند. بیش از هزار نوع جهش توصیف شده است، رایج ترین (به طور متوسط ​​در سراسر جهان حدود 70٪ است، با تغییرات در جمعیت های مختلف از 30٪ در ترکیه تا 88٪ در هلند) جهش ΔF508 - عدم وجود سه نوکلئوتید. در اگزون 10، که منجر به حذف (از دست دادن) (Δ) فنیل آلانین (F) در موقعیت 508 TRBM می شود. فراوانی سایر انواع جهش ها معمولاً ناچیز است و تنها 5 مورد از آنها (G542X, G551D, R553X, W1282X, N1303K) در کشورها وجود دارد. اروپای غربیبیش از 1٪ است. نوع جهش تا حدی بر ماهیت و شدت بیماری تأثیر می گذارد. تولد یک کودک مبتلا به CF در صورتی اتفاق می افتد که هر دو والدین یک ژن جهش یافته TRBM در حالت هتروزیگوت داشته باشند.

پاتوژنز

اختلال در انتقال یون های کلرید از طریق غشای آپیکال سلول های اپیتلیال به دلیل جهش ژن TRBM باعث افزایش بازجذب سدیم توسط سلول ها، تغییر ترکیب الکترولیت و کم آبی ترشح غدد برون ریز می شود که باعث ایجاد فرآیندهای پاتوفیزیولوژیکی در بدن و توسعه می شود. از تظاهرات بالینی اصلی در فرآیند پاتولوژیک، اگرچه در درجات مختلف، تمام غدد برون ریز جمع می شوند. سه نوع تغییر در غدد ذکر شده است: 1) انسداد مجاری دفعی با یک بستر ائوزینوفیلیک ضخیم و چسبناک (لوزالمعده، غدد چند سلولی دیواره روده، مجاری داخل کبدی، كيسه صفرا، زیر فکی غدد بزاقی) با تجمع و احتباس ترشحات در مجرای غده یا لوبول های آن و در نتیجه تشکیل کیست و متعاقبا سیستوفیبروز در لوزالمعده، رکود صفرا با تشکیل سنگ. 2) تولید ترشحات طبیعی از غده، اما غلیظ تر و در مقادیر زیاد (غدد تراکئوبرونشیال، غدد برونر). 3) ترشح بیش از حد یون های Na و Cl با نرمال ساختار بافت شناسیعرق، پاروتید و غدد بزاقی کوچک.

تصویر بالینی

فیبروز کیستیک یک بیماری چند عضوی با شکست غالبسیستم تنفسی و گوارشی.

تغییرات ماکروسکوپی در ریه نوزادان بسیار نادر است. اختلال بیشتر ترخیص کالا از گمرک مخاطی در ترکیب با ترشح مخاط بیش از حد غلیظ منجر به انسداد برونش های با اندازه های مختلف با ترشحات غیر طبیعی غلیظ می شود، در نتیجه، به عنوان یک قاعده، در سال های اول زندگی، خشک، غیرمولد، حمله ای، هک کردن، سیاه سرفه همراه با خلط دشوار به نظر می رسد. توسعه یک دور باطل "انسداد - فرآیند التهابی– عفونت – ترشح بیش از حد مخاط” به تدریج وضعیت کودک را بدتر می کند. بر مراحل اولیهعامل عفونی عمدتاً استافیلوکوکوس اورئوس است که باعث رنگ زرد خلط چرکی و افزایش تغییرات مخرب در ریه ها با ایجاد برونشکتازی می شود. در آینده، دیر یا زود، سودوموناس آئروژینوزا می پیوندد و بعداً غالب می شود، رنگ خلط سبز رنگ می شود، دوره هایی از افزایش ناگهانی شمع مانند در دمای بدن تا 38-40 درجه سانتیگراد ظاهر می شود. در بیماران مبتلا به CF، ذکر شده است. افزایش حساسیتبه هر دو میکروارگانیسم فرآیند عفونی- التهابی در ریه ها می تواند عمدتاً از نوع برونشیت یا پنومونیک با موارد مربوطه رخ دهد. تصویر بالینی. با گذشت زمان، تخریب اپیتلیوم برونش تشدید می شود، برونشکتازی ایجاد می شود. ممکن است آتلکتازی ایجاد شود، که متناوب با نواحی از بافت ریه تغییر یافته آمفیزماتوزی شده، که باعث تغییرات متناظر در صدای کوبه ای می شود. در برخی موارد، ممکن است عوارضی به شکل پنوموتوراکس، هموپتیزی و خونریزی رخ دهد. افزایش فشار خون ریوی و هیپرتروفی بطن راست ( کور ریوی). 95 درصد از بیماران CF به دلیل نارسایی شدید ریوی یا ریوی قلب جان خود را از دست می دهند. مشخصه ایجاد سینوزیت چرکی مزمن دو طرفه و پولیپ بینی است.

اختلالات دستگاه گوارش با نارسایی عملکرد برون ریز پانکراس و ایجاد سندرم سوء هاضمه با یک تصویر بالینی مشخص مشخص می شود: مدفوع مکرر، زیاد، متعفن، مخلوط با چربی، نفخ شدید، کاهش وزن و طول بدن در مقایسه با مقادیر نرمال با استئاتوره قابل توجه، پرولاپس مخاط رکتوم ممکن است رخ دهد که ماهیت عملکردی دارد و با درمان جایگزینی آنزیمی کافی ناپدید می شود. نارسایی شدید لوزالمعده که در رحم ایجاد شده است در نوزادان توسط مکونیوم ایلئوس، در بیماران مسن تر مبتلا به CF - معادل آن - انسداد گذرا روده دیستال با سندرم درد. جذب ناکافی لیپیدها و پروتئین ها، انحطاط پیشرونده بدن عمیق تر می شود تغییرات پاتولوژیکدر سیستم تنفسی 15 درصد از بیماران CF ممکن است نارسایی پانکراس نداشته باشند، که در طبقه بندی بالینی منعکس شده است.

CF علاوه بر لوزالمعده، کبد را نیز تحت تاثیر قرار می دهد. در پس زمینه کلستاز، سنگ کلیه و سیروز صفراوی رخ می دهد که با تغییرات مورفولوژیکی بارزتر (متراکم در لمس، بزرگ شدن کبد، علائم اولتراسوند کلستاز و تغییرات سیروز) با پارامترهای بیوشیمیایی نسبتاً بدون تغییر مشخص می شود. عارضه ای به شکل پرفشاری خون پورتال به سرعت با آن ایجاد می شود رگهای واریسیوریدهای مری، قدامی دیواره شکم، آسیت. در بیماران مسن تر، دیابت شیرین ممکن است ایجاد شود. در کودکان سال اول زندگی، به دلیل اختلال در جذب پروتئین، هیپوپروتئینمی گاهی با ادم و کم خونی ایجاد می شود که به طور قابل توجهی پیش آگهی را بدتر می کند.

تعریق شدید (با هایپرترمی، افزایش یافته است فعالیت بدنی) می تواند منجر به از دست دادن انبوه الکترولیت ها و ایجاد حالت کلاپتوئید با کم آبی هیپوتونیک سلولی شود.

به دلیل نقض جدی وضعیت تغذیه بیماران مبتلا به CF، شروع بلوغ به تاخیر می افتد. اکثریت قریب به اتفاق بیماران مرد (95-97٪) فاقد مجرای دفران هستند که در بزرگسالی خود را به عنوان آزواسپرمی انسدادی - علت ناباروری - نشان می دهد. انواع احتمالی وجود آپلازی دوطرفه مادرزادی مجرای دفران به عنوان تنها تظاهرات بالینیدر بیماران مرد مبتلا به CF در زنان مبتلا به CF، باروری اندکی به دلیل کاهش می یابد افزایش ویسکوزیتهمخاط دهانه رحم، با این حال، با وضعیت تغذیه ای خوب، بیماران با موفقیت بارداری را به پایان رسانده و یک فرزند سالم به دنیا می آورند.

تشخیص

تشخیص CF در صورت وجود دو معیار (حداقل برای یکی از موقعیت ها) قابل اعتماد در نظر گرفته می شود.

معیارهای تشخیصی CF

1. یک یا چند تغییر فنوتیپی مشخصه یاخواهر و برادر مبتلا به CF (سابقه خانوادگی) به علاوه
2. افزایش تمرکزکلریدهای عرق به دست آمده با پیلوکارپین یونتوفورز در دو یا چند آزمایش یاشناسایی دو جهش در ژن TRBM

تغییرات فنوتیپی مشخصه CF که اهمیت تشخیصی دارد.

1. بیماری مزمن دستگاه تنفسی، که به صورت زیر ظاهر می شود:

الف) سرفه مزمن با تولید خلط چسبناک؛

ب) استعمار/عفونت مداوم دستگاه تنفسیمعمولی برای CF میکروارگانیسم های بیماری زا(استافیلوکوکوس اورئوس، سویه های موکوئیدی و غیر موکوییدی سودوموناس آئروژینوزا، Burkholderia cepacia)؛

ج) تغییرات مداوم در اشعه ایکس قفسه سینه (مانند برونشکتازی، آتلکتازی، ارتشاح، تورم شدید).

د) انسداد راه هوایی که با سوت زدن و تنفس متناوب ظاهر می شود.

ه) پولیپ بینی؛ سینوزیت یا تغییرات رادیولوژیکی در سینوس های پارانازال؛

و) تغییر شکل فالانژهای انتهایی انگشتان به صورت طبل.

2. تغییرات در دستگاه گوارشو وضعیت تغذیه، یعنی:

الف) در روده: ایلئوس مکونیومی، سندرم انسداد دیستال، پرولاپس:

• روده کوچک (معادل مکونیوم ایلئوس)؛
• راست روده

ب) در لوزالمعده: نارسایی برون ریز پانکراس با تغییرات معمولی مدفوع، پانکراتیت مکرر.

ج) در کبد: تظاهرات بالینی یا بافتی سیروز صفراوی کانونی یا سیروز چند لوبولار کبد.

د) اختلال در وضعیت تغذیه: تظاهرات جذب ناکافی اجزای غذا (کمبود وزن و طول بدن نسبت به موارد مورد نیاز با سن)، هیپوپروتئینمی همراه با ادم و کم خونی، کمبود ثانویه ویتامین های محلول در چربی.

3. سندرم از دست دادن نمک حاد، آلکالوز متابولیک مزمن.

4. آزواسپرمی انسدادی در مردان که با آپلازی دو طرفه مادرزادی واز دفران همراه است.

نارسایی اگزوکرین پانکراس باید با نتایج مطالعه فعالیت الاستاز-1 مدفوع تأیید شود - کاهش فعالیت آنزیم زیر 50 میکروگرم در گرم مدفوع نشان دهنده درجه شدید، 50-100 میکروگرم در گرم است - درجه متوسطنارسایی پانکراس

علاوه بر تغییرات مشخصه در فنوتیپ ذکر شده در بالا، بیماران مبتلا به CF ممکن است تظاهرات بالینی دیگری نیز داشته باشند که به مشکوک شدن به این تشخیص کمک می کند. این شامل:

در اوایل کودکی

• پوست با طعم شور
• چروک شدن بسیار سریع پوست انگشتان در آب،
• افزایش وزن تاخیری در کودک بدون استئاتوره،
• زردی انسدادی طولانی مدت،
• سندرم شبه بارتر با هیپوناترمی/هیپوکالمی و آلکالوز متابولیک،
• کم خونی همولیتیکیا تورم همراه با کمبود ویتامین E،
• آسم؛

در اواخر کودکی

• کاهش تحمل گلوکز با پلی دیپسی، پلی اوری و کاهش وزن،
• بزرگ شدن کبد،
• فشار خون پورتال همراه با طحال و واریس مری،
• کوتاه قد، بلوغ تاخیری

تشخیص بالینی با استفاده از مطالعات پاراکلینیکی به عنوان معیار اصلی برای ایجاد تشخیص CF شناخته شده است.

عدم وجود تغییرات مشخصه در فنوتیپ، یا درجه بسیار کم شدت آنها، می تواند در بیماران CF با دوره خفیف بیماری، در اشکال غیر معمول CF و در دوره ای که قبل از تظاهرات بالینی بیماری رخ می دهد، رخ دهد.

سابقه خانوادگی. افرادی که خواهر و برادر مبتلا به CF دارند (یا داشته اند) 25 درصد خطر ابتلا به CF را نیز دارند. بنابراین، تمام خواهر و برادر بیماران مبتلا به CF تحت معاینه بالینی کامل و آزمایش تعریق و تشخیص مولکولی(اگر خانواده خاصی آموزنده باشد).

تست عرق. این آزمایش استاندارد طلایی برای تشخیص CF است. روش کلاسیک گیبسون کوک شامل تعیین غلظت کلر و یون های سدیم (یا فقط کلر) در بخشی از عرق است که منحصراً در عرق به دست می آید. رویه استانداردیونتوفورز با پیلوکارپین

تست عرق زمانی مثبت در نظر گرفته می شود که غلظت کلرید بیش از 60 مگا اکی والان در لیتر باشد، مشکوک - در 40 تا 60 مگا اکی والان در لیتر، منفی - در 40 مگا اکی والان در لیتر یا کمتر. از نظر تشخیصی قابل توجه است نتیجه مثبتدر صورت تکرار دو بار یا بیشتر با فاصله بین آنالیزها حداقل دو هفته، با حداقل مقدار عرق 100 میلی گرم، با عملکرد فنی صحیح توسط پرسنل واجد شرایط و مطابق با روش های استاندارد. غلظت کلرید بیش از 160 میلی اکی والان در لیتر از نظر فیزیولوژیکی غیرممکن است؛ چنین نتیجه ای نشان دهنده خطاهایی است که هنگام به دست آوردن عرق یا آنالیز آن رخ داده است.

آزمایش عرق ممکن است در بیماران CF مبتلا به هیپوپروتئینمی و ادم هنگام مصرف آنتی بیوتیک های خاص منفی کاذب باشد. در بیماران زیر 3 ماه، سطح تشخیصی کمتر و mEq/L 40 است.

یک آزمایش مثبت کاذب در حضور بیماری‌هایی غیر از CF مانند نارسایی آدرنال، دیابت بی‌مزه نفروژنیک، نفروز، سندرم موریاک، کم‌کاری تیروئید، موکوپلی ساکاریدوز، دیسپلازی اکتودرم، گلیکوژنوز نوع II، فوکوزیدوز، دیستروفی شدید و بی اشتهایی عصبی، کلستاز خانوادگی ، هیپوپاراتیروئیدیسم خانوادگی ، عفونت HIV.

در شکل غیر معمول CF، آزمایش تعریق ممکن است طبیعی یا مرزی باشد. انواع خاصی از جهش ها در ژن TRBM توصیف شده است که با غلظت کلرید عرق طبیعی یا نزدیک به نرمال همراه است.

بنابراین، مثبت شدن تست عرق در بیشتر موارد، در صورت وجود حداقل یک تظاهرات بالینی CF، تشخیص را تایید می کند. با این حال، منفی بودن تست عرق به این معنی نیست که بیمار CF ندارد.

شناسایی دو جهش در ژن TRBM . تجزیه و تحلیل جهش در آزمایشگاه های تخصصی ژنتیک انجام می شود. ماده ای که اغلب برای به دست آوردن DNA استفاده می شود، خون (خون کامل با افزودن هپارین یا EDTA، بسته به روش، یا لکه های خون روی کاغذ فیلتر مخصوص)، سلول های اپیتلیال باکال، برای تشخیص قبل از تولد و قبل از لانه گزینی - کوریون، آمنیون، جفت است. سلول ها، بلاستومرهای منفرد. به عنوان یک قاعده، بسیاری از کپی ها از مولکول های DNA با استفاده از واکنش زنجیره ای پلیمراز (PCR) به دست می آیند، پس از آن وجود و نوع جهش در ژن TRBM مورد تجزیه و تحلیل قرار می گیرد. اکنون بیش از 1000 نوع جهش شناخته شده است. تعیین نوع جهش نه تنها تشخیصی (تأیید تشخیص CF بعد یا قبل از تولد بیمار) ارزش پیش آگهی(همبستگی خاصی وجود دارد "ژنوتیپ - فنوتیپ").

بیماران CF که دارای جهش های یکسان در هر دو آلل هستند هموزیگوت هستند و آنهایی که دارند انواع متفاوتجهش در دو آلل ژن TRBM - هتروزیگوت های ترکیبی. اکثریت قریب به اتفاق والدین یک بیمار CF حاملان هتروزیگوت ژن TRBM هستند.

در فرآیند تأیید تشخیص CF، شناسایی دو جهش از ژن TRBM در هر دو کروموزوم 7 یک آزمایش بسیار اختصاصی، اما نه چندان حساس است. بنابراین، اگر دو جهش تشخیص داده شود، تشخیص CF در یک بیمار خاص ثابت تلقی می شود و عدم تشخیص آنها به معنای عدم وجود CF در بیمار نیست.

تشخیص اشکال غیر معمول CF . فنوتیپ های غیر معمول در CF عبارتند از بیماری مزمنسیستم تنفسی با شدت متفاوت، عملکرد پانکراس برون ریز طبیعی و نرمال (<40 мэкв/л) или граничащее с нормой содержание хлорида пота. Также к атипичной форме отнесены случаи наличия у пациента единственного клинического проявления (напр., панкреатита, поражения печени, синусит и др.). У таких больных необходимо проводить углубленное клиническое, рентгенологическое и лабораторное обследование:

1. بررسی میکروبیولوژیک دستگاه تنفسی
2. جستجو برای برونشکتازی:
   • رادیوگرافی دو بعدی
   • سی تی اسکن.
3. بررسی وضعیت سینوس های پارانازال:
   • رادیوگرافی دو بعدی
   • سی تی اسکن.
4. مطالعه کمی عملکرد برون ریز پانکراس:
   • تعیین فعالیت الاستاز-1 مدفوع
5. معاینه اندام تناسلی مردانه:
   • اسپرموگرافی،
   • معاینه اورولوژی،
   • سونوگرافی،
   • بیوپسی بیضه
6. حذف سایر تشخیص ها:
   • آلرژی،
   • مشکلات ایمنی،
   • اختلال در ساختار و عملکرد اپیتلیوم مژک دار،
   • عفونت

الگوریتم تشخیصی نهایی

برای اکثر بیماران مبتلا به CF، تشخیص با وجود یک یا چند تغییر بالینی مشخص یا بیماری CF در خواهر و برادر پیشنهاد می شود. عملکرد غیر طبیعی ژن TPBM معمولاً با نتایج مثبت دو آزمایش عرق انجام شده به فاصله دو هفته که غلظت کلرید عرق بالا را نشان می دهد، یا با شناسایی دو جهش در ژن CF ثبت می شود. اگر بیمار تغییرات معمولی یا غیر معمولی در فنوتیپ داشته باشد، تشخیص بالینی به تلاش‌های بیشتری نیاز دارد، اما اختلال عملکرد ژن TRBM تایید نشده است.

تشخیص های افتراقی

فیبروز کیستیک را باید از برونشیت انسدادی مکرر، آسم برونش، سیاه سرفه، سندرم مژگان ثابت، ناهنجاری‌های مادرزادی لوله‌های برونش (با فیبروز کیستیک تشخیص داده نشده، درمان جراحی ناموجه معمولاً انجام می‌شود که باعث بهبود وضعیت بیمار نمی‌شود) افتراق داد. سندرم شواچمن-دیاموند، اختلالات عملکردی عملکرد برون‌ریز غدد پانکراس، هیپوپلازی پانکراس، سندرم‌های سوء جذب.

رفتار

اصول اولیه درمان پایه.

1. نارسایی پانکراس در CF ناشی از تغییرات مورفولوژیکی برگشت ناپذیر در غده (فیبروز کیستیک) است که نیاز به درمان جایگزین آنزیمی ثابت، مادام العمر، کافی و کافی دارد.
2. اختلالات اولیه فرآیندهای گوارشی در CF عمدتاً از ماهیت سوء هضم است و پدیده سوء جذب به طور ثانویه رخ می دهد. بنابراین، تاثیر مثبت استفاده از مخلوط های درمانی حاوی اسیدهای آمینه، تری گلیسیرید و اسیدهای چرب و مونوساکارید با زنجیره متوسط ​​در بیماران CF طبیعی است.
3. محتوای بالای یون‌های سدیم و کلرید در عرق بیماران CF منجر به تلفات بیش از حد و در برخی موارد فاجعه‌بار این عناصر درشت می‌شود. مصرف نمک اضافی همراه با غذا و/یا نوشیدنی برای CF اجباری است.
4. تغییرات لوزالمعده در طول CF، به استثنای برخی موارد، ماهیت التهابی ندارد، بیمار نیازی به کاهش چربی، پروتئین و کربوهیدرات در غذا ندارد، بلکه به تجزیه آنها توسط آنزیم‌های بیرونی نیاز دارد. تغذیه رژیمی برای بیماران CF نیازی به هیچ محدودیتی چه در محدوده محصولات و چه در روش تهیه آنها ندارد.
5. یک بیمار CF با ریه های دست نخورده ماکروسکوپی متولد می شود، در حالی که 90٪ از بیماران به دلیل تغییرات پاتولوژیک در سیستم تنفسی یا عوارض آنها می میرند. این به دلیل ترشح مداوم ترشح غلیظ و چسبناک توسط غدد برونش در طول CF است که پاکسازی مخاطی را مختل می کند و ظهور یک دایره باطل: "رکود مخاط - انسداد - التهاب - عفونت - ترشح بیش از حد مخاط". بنابراین لازم است از سنین پایین به طور مداوم مخاط را رقیق کرده و با تلاش خود بیمار از برونش خارج کرده و در نتیجه مجاری تنفسی را ضد عفونی کند. در این راستا، استفاده از برونکوسکوپی درمانی غیر قابل توجیه است.
6. افزودن میکرو فلور بسیار بیماری زا به فرآیند التهابی در سیستم تنفسی، که مستعد کلونیزاسیون مداوم است، نیاز به استفاده از آنتی بیوتیک ها با در نظر گرفتن حساسیت میکروارگانیسم ها، نه در حین تشدید بیماری، بلکه در دوره های برنامه ریزی شده دارد.
7. ضخیم شدن و رکود صفرا، تمایل به تشکیل سنگ در سیستم صفراوی در CF نیاز به استفاده از عوامل کلرتیک و محافظ کبد دارد.
8. علل تغذیه ای کمبود ویتامین ها، در درجه اول محلول در چربی، و عناصر ریز، استفاده مداوم از آماده سازی های مولتی ویتامین را ضروری می کند.
9. توصیه می شود بیماران به صورت سرپایی تحت نظارت و کنترل بر اجرای صحیح توصیه های پزشکان در مراکز منطقه ای CF درمان شوند.

درمان پایه

1. تغذیه. توصیه می شود دوز روزانه کالری را از چربی ها 35-45٪ ، پروتئین ها 15٪ ، کربوهیدرات ها 45-50٪ دریافت کنید. مقدار کل پروتئین ها و چربی ها در رژیم غذایی روزانه باید 100٪ از آنچه باید با توجه به سن باشد، کربوهیدرات ها - 125٪. چربی ها باید عمدتاً منشا گیاهی داشته باشند. مصرف نمک اضافی (NaCl) قبل از 3 سال - 2-3 گرم در روز، بعد از 3 سال - 3-5 گرم در روز. در آب و هوای گرم، با هایپرترمی، افزایش فعالیت بدنی و تعریق، دوز نمک را افزایش دهید.

ویژگی های رژیم غذایی: محصولات نباید کم چرب باشند. وعده های غذایی منظم با استراحت کافی بین آنها؛ خوردن غذا در شب (1-2 بار) توصیه می شود. مقدار کافی فیبر درشت در صورت لزوم، تغذیه تهاجمی با استفاده از لوله بینی- معده یا از طریق لوله گاستروستومی استفاده می شود.

2. درمان جایگزینی آنزیم، که همراه با هر وعده غذایی است، با استفاده از آنزیم های پانکراس میکروگرانول (ترجیحاً مینی میکروگرانول) در یک پوشش روده. نسبت لیپاز، آمیلاز و پروتئاز در آماده سازی باید با ترکیب فیزیولوژیکی ترشح پانکراس مطابقت داشته باشد - 15: 12: 1.

دوز روزانه با توجه به لیپاز - 1000-10000 واحد / کیلوگرم وزن بدن / روز، بسته به میزان نارسایی برون ریز پانکراس محاسبه می شود و برای هر وعده غذایی با در نظر گرفتن کمیت و کیفیت (به ویژه محتوای چربی) غذا توزیع می شود. . تنظیم دوز تا زمان عدم وجود چربی خنثی در برنامه مشترک یا با تعیین ضریب جذب چربی در یک مجموعه مدفوع 72 ساعته انجام می شود. استفاده از آنزیم های بسیار غلیظ (25000-40000 واحد لیپاز در یک کپسول) برای کودکان زیر 12 سال توصیه نمی شود. آماده سازی آنزیمی باید با وعده های غذایی مصرف شود، نه با مایعات قلیایی.

3. مخلوط های دارویی ویژه - برای کودکان خردسال به عنوان یک محصول غذایی اصلی یا کمکی، برای کودکان بزرگتر و بزرگسالان - به عنوان یک محصول اضافی، ترجیحا برای تغذیه شبانه. دوز بسته به سن و درجه کمبود وزن بدن متفاوت است. هنگام مصرف مخلوط، می توانید دوز آنزیم های پانکراس را کاهش دهید.

4. موکولیتیک ها - داروهای متناوب دائمی، یا با وقفه چند روزه، اما بیش از 7.

• N-استیل سیستئین: کودکان زیر 2 سال - تا 150 میلی گرم در روز، 2-6 سال - تا 300 میلی گرم در روز. 6-10 سال - 450 میلی گرم در روز؛ 10 سال و بالاتر - 600 میلی گرم در روز. در بزرگسالان و کودکان بزرگتر، می توان از اشکال طولانی مدت استیل سیستئین استفاده کرد.
• S-carbomethylcysteine: کودکان 2-6 ساله - تا 750 میلی گرم در روز، بالای 6 سال - تا 1500 میلی گرم در روز.
• آمبروکسل هیدروکلراید: کودکان زیر 2 سال - تا 15 میلی گرم در روز، 2-5 سال - تا 22 میلی گرم در روز، 5-12 سال - تا 45 میلی گرم در روز، بالای 12 سال - تا 150 میلی گرم در روز

ترکیب آمبروکسل هیدروکلراید با استیل سیستئین یا کربوسیستئین امکان پذیر است. مصرف استیل سیستئین همراه با آنتی بیوتیک ها توصیه نمی شود، حداقل 2 ساعت استراحت لازم است. در مقابل، آمبروکسل هیدروکلراید اثر آنتی بیوتیک ها را تقویت می کند، بنابراین بهتر است آنها را به طور همزمان مصرف کنید.

اشکال استفاده از موکولیتیک های ذکر شده عبارتند از per os، استنشاقی و تزریقی، محلول کلرید سدیم هیپرتونیک (3 یا 6٪) در استنشاق. هر بیمار CF باید یک دستگاه تنفسی (نبولایزر) فردی مانند Pari-Boy یا Pari-Unior داشته باشد.

در مورد ایلئوس مکونیوم، محلول 20٪ استیل سیستئین به صورت خوراکی تا 30 میلی لیتر در روز در 3-4 دوز، در تنقیه - تا 50 میلی لیتر از محلول 20٪ رقیق شده در 50 میلی لیتر آب تجویز می شود.

5. روش های فیزیکی برای از بین بردن خلط مایع شده با کمک موکولیتیک ها: ماساژ ارتعاشی، کوبه ای، تنفس تماسی در موقعیت زهکشی. تکنیک پاکسازی راه هوایی - چرخه فعال تکنیک تنفس، زهکشی اتوژن، فشار بازدمی مثبت، تنفس فلاتر، بازدم دوز طولانی با مقاومت لب و غیره. تمرینات ویژه، پرش ترامپولین، تمرینات توپ.

روش های فیزیکی بسیج و حذف مخاط روزانه، طبق نشانه ها، 2-3 بار در روز، طبق طرح های فردی انجام می شود.

6. آنتی بیوتیک درمانی. هنگام انتخاب یک آنتی بیوتیک، نتایج مطالعات میکروبیولوژیکی مخاط از دستگاه تنفسی در نظر گرفته می شود.

در حضور استافیلوکوکوس اورئوس به آموکسی سیلین، کلوگزاسیلین، دیکلوکساسیلین، ریفامپیسین، سفوروکسیم، آمینوگلیکوزیدها و سولفامتوکسازول-تری متوپریم نیز اولویت داده می شود.

در حضور P.aeruginosa موثرترین آنها سیپروفلوکساسین، آزلوسیلین، پیپراسیلین، سفتازیدیم، آمینوگلیکوزیدها و ایمی پنم هستند.

هنگام اثبات واقعیت کلونیزاسیون دستگاه تنفسی با S.aureus و P.aeruginosa، توصیه می شود دوره های سیپروفلوکساسین یا آمینوگلیکوزیدها یا ترکیبی از سفالوسپورین های نسل سوم با آمینوگلیکوزیدها را برنامه ریزی کنید. دوره های طولانی مدت کلوکساسیلین خوراکی و توبرامایسین استنشاقی اثر خوبی را نشان می دهد.

7. داروهای کلرتیک - هولاگوگم، کلفلاکس، مخلوط گیاهان با اثر کلرتیک، داروها در دوره های 20 روز در ماه با وقفه 10 روزه، متناوب تجویز می شوند.

برای کلستاز، سنگ کلیه - اسید اورسودوکسی کولیک، 10 میلی گرم بر کیلوگرم در روز به مدت 24-6 ماه تا زمانی که سنگ ها کاهش یا ناپدید شوند. اگر بعد از 12 ماه اثری نداشته باشد، درمان لغو می شود.

هنگامی که علائم بالینی و اولتراسوند سیروز کبدی ظاهر می شود - S-adenosyl-L-methionine - 20 mg/kg/day تقسیم به 2 بار. دوره اولیه IV - 10-14 روز، سپس در قرص ها با همان دوز - 10-20 روز. دوره 2-3 بار در سال تکرار می شود.

8. مولتی ویتامین ها در کمپلکس هایی که حاوی ویتامین ها و مواد معدنی محلول در آب و چربی (در درجه اول Se, Mo, Zn)، کارنیتین هیدروکلراید هستند.

جلوگیری

هنگام برنامه ریزی برای تولد فرزند در خانواده ای که در آن کودک مبتلا به CF وجود دارد یا بوده است، لازم است که یک تجزیه و تحلیل مولکولی برای تعیین نوع جهش در ژن TRBM در هر دو همسر و در کودک بیمار انجام شود. اگر دو جهش از ژن TRBM شناسایی شود، بیمار می تواند تحت تشخیص قبل از تولد یا قبل از لانه گزینی ژنوتیپ جنین قرار گیرد و به دنبال آن کودکان سالم هموزیگوت برای آلل طبیعی و ناقلان هتروزیگوت جهش به دنیا بیایند.

اگر تنها یکی از دو جهش شناسایی شود، خانواده نیمه اطلاعاتی است و تحقیقات تکمیلی با استفاده از تجزیه و تحلیل RFLP توصیه می شود. در صورتی که این روش باعث افزایش محتوای اطلاعاتی خانواده نشود، توصیه می شود فقط فرزندی به دنیا بیاید که حتی در حالت هتروزیگوت ناقل ژن پاتولوژیک نباشد یا مطالعه فعالیت آنزیم های مایع آمنیوتیک برای شناسایی ضروری است. جنین مبتلا به CF

غربالگری نوزادان با استفاده از تعیین تریپسین واکنش‌گر ایمنی در لکه‌های خونی برای تشخیص زودرس (پیش بالینی) CF و درمان زودهنگام کودک به منظور جلوگیری از ظهور و پیشرفت تغییرات مورفولوژیکی در اندام‌ها و بافت‌ها (عمدتاً در ریه‌ها) امکان‌پذیر است. .

A.L. Pukhalsky، G.V. Shmarina

تقدیم به دکتر ژان فیگلسون

این کودک هنوز به دنیا نیامده است، حتی باردار نشده است، اما ترکیبی مرگبار از ژن ها می تواند او را محکوم به رنج و مرگ کند. بیماری های ارثی زمینه فعالیت گسترده ای برای عرفا و شارلاتان های مختلف است. آنچه در مورد آسیب شناسی ارثی گفتند: "عذاب خدا"، "چشم بد"، "نفرین نسلی". وقتی مردم یاد می گیرند که فرزندشان یک بیماری ارثی دارد، احساس ناتوانی می کنند. آنها می دانند که هیچ راهی برای تغییر ژنوتیپ هر یک از میلیون ها وجود ندارد

سلول های بدن علاوه بر این، آنها می دانند که این بیماری حتی اگر در سایر اعضای خانواده خود را نشان نداده باشد، با احتمال بالایی می تواند به نسل های آینده منتقل شود. دوست و همکار ما، متخصص اطفال فرانسوی ژان فیگلسون، عضو مقاومت، قهرمان جنگ، دارنده لژیون افتخار و جوایز نظامی بسیاری که بیش از 50 سال از فعالیت پزشکی خود را وقف درمان بیماران مبتلا به فیبروز کیستیک کرده است. همیشه اطرافیانش را با خوش بینی تمام نشدنی خود متحیر می کرد که می دانست چگونه نه تنها پزشکان همکار، بلکه بیماران آنها را نیز مبتلا کند. ارتباط با او این باور را القا کرد که تا زمانی که شکست خود را قبول نکنید، نبرد شکست نمی خورد، توانایی های جبرانی بدن به طور قابل توجهی بیشتر از آنچه قبلاً تصور می شد بیشتر است و علم به آرامی اما پیوسته در مسیر پیشرفت حرکت می کند.

دیدگاه ژنتیک

گرادوبوف. سیدورنکو، به آنها نشان دهید که ما چند قانون داریم. ببین چقدر قانون! این فقط من هستم، اما در جاهای دیگر خیلی بیشتر است!
A.N. Ostrovsky "قلب گرم". قانون سوم، صحنه 2

فیبروز کیستیک (فیبروز کیستیک) یک بیماری اتوزومال مغلوب معمولی است. ترجمه شده به زبان معمولی، به این معنی است که بیمار بدشانس است و ژن پاتولوژیک (یا جهش یافته) در هر یک از دو کروموزوم جفت قرار دارد.

دکتر ژان فیگلسون با یک بیمار مشورت می کند.

والدین او نیز ناقل ژن پاتولوژیک هستند، اما این "کمبود" توسط ژن طبیعی واقع در کروموزوم همولوگ همسایه جبران می شود، در نتیجه آنها علائم بیماری را نشان نمی دهند. چنین زوج والدینی ممکن است فرزندی داشته باشند که نه تنها از نظر پزشکی، بلکه از نظر ژنتیکی نیز کاملاً طبیعی باشد (25 شانس از 100)، با 50٪ احتمال سلامت بالینی فرزندانشان، اما درست مانند والدین آنها حامل یک ژن پاتولوژیک خواهند بود. و در نهایت 25 درصد احتمال داشتن فرزند بیمار وجود دارد (شکل 1). تصور کنید که شما 20 بلیط بخت آزمایی خریده اید و همسایه تان فقط دو بلیط، اما ممکن است هر دو بلیط او برنده شوند و در بین بیست بلیط شما اصلاً بلیط برنده ای وجود نداشته باشد. به مواردی برخورد کرده ایم که در یک خانواده سه فرزند، هر سه به فیبروز کیستیک مبتلا بوده اند. طبیعتاً وضعیت برعکس کاملاً ممکن است. اعتقاد بر این است که فیبروز کیستیک در قاره اروپا در حدود 3000 سال قبل از میلاد به دلیل مهاجرت جمعیت و تغییر در شرایط تغذیه ظاهر شد، اگرچه خود جهش خیلی زودتر به وجود آمد.

مفروضات مبنی بر اینکه فیبروز کیستیک یک بیماری مستقل است مدتها پیش ظاهر شد. در قرن هجدهم. یکی از مقالات پزشکی که در سوئیس به زبان آلمانی منتشر شد، این عنوان را داشت: «وای بر کودک اگر هنگام بوسیدن ابرویش مزه شوری احساس شود، زیرا او حامل نفرین است و به زودی خواهد مرد.» شکی نیست که به طور خاص در مورد فیبروز کیستیک است.

فیبروز کیستیک سرانجام در سال 1938 به لطف کار پاتولوژیست و پزشک آمریکایی Dorothy Andersen که نه تنها تصویر بالینی و آناتومی پاتولوژیک این بیماری را به تفصیل توصیف کرد، بلکه ماهیت ارثی آن را نیز به طور قانع کننده ای اثبات کرد، به عنوان یک بیماری مستقل شناخته شد.

برنجدرس 1. در حاملان ژن CFTR پاتولوژیک
ممکن است متولد شودهم بچه های بیمار و هم بچه های سالم

با این حال، ژن فیبروز کیستیک جهش یافته تا سال 1988، نیم قرن پس از مطالعه کلاسیک اندرسن، کشف نشد. امروزه می دانیم که این ژن مسئول تشکیل یک کانال یونی است که در غشای سلول های اپیتلیال تعبیه شده است. برای نشان دادن آن از مخفف انگلیسی استفاده می شود CFTR(تنظیم کننده هدایت عبور غشایی فیبروز کیستیک) یا به طور معمول مخفف روسی MVTR. بگذارید فوراً روشن کنیم که در ژنتیک معمولاً نام ژن‌های منفرد به صورت مورب ذکر می‌شود تا آنها را از نام محصولات (پروتئین‌های) این ژن‌ها که با فونت معمولی آورده شده است متمایز کنیم.

پروتئین CFTR که وظیفه آن انتقال غشایی یون های کلرید است، ساختاری تقریبا متقارن از سه حوزه است.

حوزه های اول و دوم (به اصطلاح حوزه های محدود به نوکلئوتید) که در واقع کانال یونی را تشکیل می دهند، هر کدام از شش ناحیه گذرنده تشکیل شده اند. دومی با یک پلتفرم دارای یک سایت اتصال ATP مرتبط است. دامنه سوم عملکرد یک تنظیم کننده (R_domain) را انجام می دهد.

شکل 2. طرح ساختار کانال یونی CFTR.

مانند چوب پنبه قادر است کانالی را که برای باز شدن به انرژی نیاز دارد مسدود کند. کانال آن با افزودن ATP دریافت می کند. در نتیجه، فسفوریلاسیون R_domain رخ می دهد و کانال باز می شود (شکل 2).

جریان یون های کلر در امتداد گرادیان الکتروشیمیایی حرکت می کند و به انرژی اضافی نیاز ندارد، که نه تنها برای CFTR، بلکه برای کانال های یونی دیگر نیز معمول است. بنابراین جهت حرکت یونها به تفاوت غلظت آنها در داخل سلول و فضای خارج سلولی بستگی دارد. امروزه بیش از 1500 جهش مختلف در ژن شناخته شده است CFTR. بسیاری از آنها بسیار نادر هستند، اما چندین جهش وجود دارد که مشخصه اروپای غربی و روسیه است. از این میان، رایج ترین جهش شناسایی شده F508del یا همان طور که معمولاً در کار بالینی به آن اشاره می شود، delF508 است. بیشتر جهش ها منجر به اختلال در ساختار نوکلئوتیدهای پیوندی و حوزه های تنظیمی می شود. جهش در هر دو ناحیه کد کننده و تنظیم کننده ژن یافت شد CFTRو به تفصیل مطالعه کرد. به خوبی شناخته شده است که در چه مواردی جایگزینی نقطه ای یک نوکلئوتید با نوکلئوتید دیگر اتفاق می افتد، در نتیجه کدون تغییر یافته شروع به رمزگذاری یک اسید آمینه متفاوت می کند (جهش اشتباه).

جهش هایی با از دست دادن (حذف) یا درج (درج) یک نوکلئوتید اضافی با یا بدون تغییر قاب خواندن، و همچنین جهش های به اصطلاح بی معنی (جهش نقطه ای که منجر به ظهور یک کدون توقف می شود، که منجر به یک نابهنگام می شود، شناخته شده است. توقف سنتز پروتئین کدگذاری شده). بسته به تأثیری که یک جهش معین بر عملکرد پروتئین CFTR دارد، به یک دسته یا دسته دیگر طبقه بندی می شود و "شدید" یا "خفیف" در نظر گرفته می شود. بنابراین، جهش هایی که منجر به اختلال در سنتز پروتئین، انتقال آن و همچنین تنظیم عملکرد کانال کلرید می شود به عنوان جهش شدید طبقه بندی می شوند. جهش هایی که در نتیجه هدایت کانال مختل می شود، تعداد یا پایداری کانال های ساخته شده در غشای سلولی کاهش می یابد، خفیف در نظر گرفته می شوند (شکل 3). با وجود تعداد زیادی از آثار اختصاص داده شده به ارتباط بین نوع جهش و سیر بالینی فیبروز کیستیک، ارزش عملی آنها کم است. تلاش‌ها برای ارتباط دادن شدت بیماری با جهش‌های فردی نتایج رضایت‌بخشی به همراه نداشته است، اگرچه نمی‌توان آنها را کاملاً ناموفق نیز در نظر گرفت. امروزه شناسایی جهش های ژنی CFTRعمدتاً ارزش تشخیصی دارد، به ویژه در مورد یک تصویر بالینی تار. اگرچه نقش اختلال در انتقال کلر غشایی در پاتوژنز فیبروز کیستیک بدون شک است، این نقص نمی تواند کل تنوع تصویر بالینی بیماری را توضیح دهد.

پزشکان به خوبی از این واقعیت آگاه هستند که در ناقلان جهش یکسان، حتی اگر در حالت هموزیگوت باشد، بیماری می تواند متفاوت پیش رود. از این رو به راحتی می توان نتیجه گرفت که مکانیسم های دیگری از جمله ژنتیکی وجود دارد که ویژگی های فردی دوره فیبروز کیستیک را تعیین می کند.

شکل 3. انواع جهش در فیبروز کیستیک

مطالعه آن نه تنها برای ایجاد یک تصویر کامل تر از پاتوژنز، بلکه برای توسعه رویکردهای جدید برای درمان مهم است. جالب توجه در این زمینه خانواده بزرگ ژن ها است TNFنام پروتئین (فاکتور نکروز تومور)، محصول یکی از ژن های این خانواده است. ژن‌های آن پشت سر هم قرار گرفته‌اند و در تمام مهره‌داران فک‌دار یافت می‌شوند، که از ماهی‌های استخوانی شروع می‌شود، یعنی. سن آنها حداقل 450 میلیون سال است. محصولات این ژن ها یک سیستم دفاعی قدیمی را تشکیل می دهند که همچنان نقش مهمی در تنظیم پاسخ التهابی در انسان ایفا می کند. ظاهراً، چنین آرایش خوشه‌ای از ژن‌های التهابی به عنوان یک دستاورد تکاملی ارزشمند عمل می‌کند. ژن ها TNFدر انسان به عنوان انواع آللی ارائه می شوند و ترکیبات مختلف آنها می تواند باعث تولید زیاد یا کم عواملی شود که التهاب را تقویت می کند (به عنوان مثال، TNF_á). مشخص شده است که بیماران فیبروز کیستیک با ژنوتیپ تولید TNF_á بالا با یک پاسخ التهابی تهاجمی همراه با تخلیه زودهنگام و سریع محور هیپوتالاموس-هیپوفیز-آدرنال مشخص می شوند. کمبود هورمون های استرس به طور قابل توجهی احتمال ابتلا به چنین عوارض شدید فیبروز کیستیک مانند آسم و پوکی استخوان را افزایش می دهد. علاوه بر این، دلایلی وجود دارد که باور کنیم دوره‌های مکرر استرس، که بیماران مبتلا به فیبروز کیستیک از دوران کودکی در معرض آن هستند، می‌تواند منجر به اختلال در متیلاسیون پروموترهای ژن‌های گیرنده گلوکوکورتیکوئید در هیپوتالاموس شود. چنین تغییرات غیرقابل ارثی در ژنوم مرتبط با ویژگی های زندگی فردی فرد، تغییرات اپی ژنتیک نامیده می شود. در نتیجه چنین بازآرایی ژنوم سلول های جسمی است که دوقلوهای همسان در طول زندگی فردی خود به تدریج می توانند شباهتی را از دست بدهند که گاهی اوقات آنها را عملاً در دوران کودکی غیرقابل تشخیص می کند. این منطقه هنوز توسعه ضعیفی دارد، اما می تواند زمینه وسیعی را برای تحقیق نشان دهد. جهت دیگر می تواند مطالعه رابطه بین ماکرو ارگانیسم و ​​فلور بیماری زا باشد که مجرای تنفسی بیمار مبتلا به فیبروز کیستیک را پر می کند. برخی از سویه‌های سودوموناس آئروژینوزا به عنوان یک لایه آلژینات شناخته شده‌اند. این وضعیتی ایجاد می کند که یادآور تعادل پویا بین مخاط و میکروبیوتا در روده بزرگ است. مطالعه مکانیسم‌های چنین تعادلی و شرایط به هم خوردن آن را می‌توان از جمله با استفاده از روش‌های متاژنومیکس انجام داد. با استفاده از تجزیه و تحلیل ژنوم جمعیت های میکروبی پر جمعیت دستگاه تنفسی بیمار.

دیدگاه پاتولوژیست

باز هم می گویم: هیچ کس نمی تواند بی نهایت را در آغوش بگیرد!کوزما پروتکوف. "اندیشه ها و کلمات قصار"

فیبروز کیستیک یکی از شایع ترین بیماری های ارثی است که اغلب پیش آگهی ضعیفی دارد. این بیماری در درجه اول با افزایش تولید ترشحات چسبناک برونش، عفونت های مکرر ریوی و انسداد راه هوایی مشخص می شود. با پیشرفت بیماری ریوی، باز بودن برونش ها بدتر می شود، نواحی آتلکتازی شکل می گیرد (فروپاشی بافت ریه)، آمفیزم ایجاد می شود، پارانشیم ریه به تدریج از بین می رود، اشباع اکسیژن خون به میزان قابل توجهی کاهش می یابد و بیمار در معرض خطر مرگ ناشی از نارسایی ریوی قلبی است. . در مرحله نهایی بیماری، پیوند کمپلکس قلب و ریه تنها امید بیمار باقی می ماند. علاوه بر سیستم برونش ریوی، لوزالمعده در اکثر بیماران مبتلا به فیبروز کیستیک تحت تأثیر قرار می گیرد. در عین حال، بسیاری از دفع آنزیم های پانکراس رنج می برند و به همین دلیل جذب چربی ها و پروتئین ها مختل می شود. در نتیجه، بیماران دچار رکود می شوند و مستعد سوء تغذیه هستند. تولید انسولین نیز ممکن است مختل شده و منجر به ایجاد دیابت شود. عوارض مکرر فیبروز کیستیک شامل پوکی استخوان و همچنین هپاتوز چربی همراه با انتقال به سیروز است. باید به اختلال عملکرد دستگاه تناسلی (عمدتا در بیماران مرد) اشاره کرد که به دلیل عدم وجود مادرزادی، آتروفی یا انسداد طناب های اسپرماتیک ایجاد می شود. این ناهنجاری تهدید کننده زندگی نیست و به نوع جهش مربوط نمی شود. مواردی وجود دارد که در صورت وجود یک جهش خفیف، تشخیص فیبروز کیستیک به طور اتفاقی و زمانی که بیمار از نظر ناباروری معاینه می شود، انجام می شود. همانطور که در بخش قبل ذکر شد، اختلال عملکرد کانال یونی تشکیل شده توسط پروتئین CFTR نمی تواند به طور کامل انواع علائم مشاهده شده در بیماران مبتلا به فیبروز کیستیک را توضیح دهد. ظاهراً چیزی که ما آن را نقص ژنتیکی اولیه می نامیم (جهش در ژن CFTR) نه تنها باعث ایجاد مشکل در انتقال یون از طریق غشای سلولی می شود، بلکه می تواند خود را به شکل اختلالات مختلف چه در سطح سلولی و چه در سطح سیستمیک نشان دهد. بنابراین، اگر یک جهش ژنی CFTRدر خود سنتز تداخلی ایجاد نمی کند، اما پروتئین حاصل دارای نقص جدی است؛ بلوغ آن در دستگاه گلژی و انتقال آن به غشای سلولی مختل می شود. در نتیجه پروتئین معیوب در سلول انباشته می شود. برای جلوگیری از عواقب خطرناک چنین فرآیندی، مکانیسم های حفاظتی مختلفی فعال می شوند. هسته شروع به دریافت سیگنال هایی در مورد نیاز به کاهش سرعت سنتز پروتئین می کند و سنتز نه تنها پروتئین پاتولوژیک، بلکه سایر پروتئین های سلولی نیز کند می شود. NFêB، یک فاکتور رونویسی پیش التهابی جهانی، فعال می شود. در عین حال، مولکول‌های پروتئینی معیوب با اتصال یک پروتئین سیگنال‌دهنده کوچک به نام یوبی‌کویتین به آنها غیرضروری مشخص می‌شوند. این پروتئین برچسب‌گذاری شده به پروتئازوم متصل می‌شود، که عملکرد آن تجزیه (تجزیه) پروتئین‌های غیرضروری یا آسیب‌دیده به صورت پروتئولیتیک به پپتیدهای کوتاه است. عدم وجود عملکرد CFTR روی سطح سلول منجر به فعال شدن یک مسیر سیگنال دهی درون سلولی می شود که در آن cAMP (آدنوزین مونوفسفات حلقوی) نقش پیام رسان اصلی را ایفا می کند. این فعال‌سازی، که با سیگنال گیرنده‌های سطحی مرتبط نیست، منجر به تجمع کلسترول در سلول و مهمتر از همه، خروج گیرنده‌های β2_آدرنرژیک از سطح سلول می‌شود (شکل 4).

شکل 4. تظاهر علائم بیماری ذخیره در سلول های بیماران مبتلا به فیبروز کیستیک.

بنابراین در بخش قابل توجهی از موارد، فیبروز کیستیک را می توان یکی از انواع بیماری های ذخیره ای در نظر گرفت که شامل آمیلوئیدوز، بیماری های لیزوزومی، آلزایمر و ... نیز می شود. به طور کامل وجود ندارد باید مطلوب تر در نظر گرفته شود، زیرا در این بیماران علائم بیماری ذخیره سازی کندتر افزایش می یابد. متأسفانه، چنین جهش‌هایی بسیار کمتر از، به عنوان مثال، جهش گسترده ÄF508، که پروتئین معیوب تولید می‌کند، دیده می‌شود. باید در نظر داشت که عواقب انباشت پروتئین پاتولوژیک به رویدادهای داخل سلولی که در بالا توضیح داده شد محدود نمی شود. یک سلول اپیتلیال پر از پروتئین معیوب، در نتیجه فعال شدن NFêB، شروع به تولید سیتوکین های پیش التهابی می کند که از یک سو می تواند باعث مرگ سلول های اطراف شود و از سوی دیگر به عنوان عوامل جذب کننده عمل می کند. سلول های التهابی (نوتروفیل ها و ماکروفاژها). بنابراین، واکنش التهابی در اپیتلیوم در فیبروز کیستیک نتیجه مستقیم نقص ژنتیکی اولیه است و نه نتیجه عفونت. به دلیل چنین التهاب آسپتیکی است که مجاری پانکراس، مجاری صفراوی کبد و طناب‌های اسپرمی مسدود می‌شوند. از دست دادن گیرنده های β2_آدرنرژیک توسط سلول های اپیتلیال برونش، همانطور که در بالا ذکر شد، آمادگی برای برونکواسپاسم را افزایش می دهد که بر روند بیماری ریوی تأثیر نامطلوب می گذارد. دوره های مکرر تشدید عفونت ریوی، مشخصه بیماران مبتلا به فیبروز کیستیک، اثر خود را بر توانایی بدن برای سازگاری با شرایط محیطی می گذارد، به عبارت دیگر، تأثیر منفی بر رابطه بدن با دنیای خارج دارد. در واقع، توانایی سازگاری سریع با شرایط متغیر محیطی یکی از ویژگی های اساسی موجودات زنده است، از ویروس ها و باکتری ها گرفته تا جامعه انسانی. اگر تشخیص دهیم که زندگی توانایی سازگاری است، از دست دادن آن ناگزیر منجر به مرگ می شود.

تکامل حیات روی زمین با بهبود مداوم سیستم های سازگاری همراه بود، در حالی که مکانیسم های باستانی ناپدید نشدند، اما در یک مجموعه پیچیده گنجانده شدند. در پستانداران به شکل یک سه گانه تشکیل شده توسط اعصاب مرکزی ارائه می شود،

شکل 5. پیامدهای تخلیه هیپوتالاموس-هیپوفیز
محور آدرنال (HPA) و تجمع بیش از حد مجدد-
سلول های T تنظیمی (Treg) در بیماران مبتلا به فیبروز کیستیک.

سیستم ایمنی و غدد درون ریز. این سیستم‌ها تا زمانی که فعالیت‌هایشان به اندازه کافی متعادل باشد، بدن را از اثرات استرس، عوامل شیمیایی و عفونی محافظت می‌کنند. با این حال، با بیش فعال شدن محور هیپوتالاموس-هیپوفیز-آدرنال به دلیل تشدید مداوم عفونت ریوی، تعادل مختل می شود. آزاد شدن مقدار زیادی از هورمون های استرس در پس زمینه بار آنتی ژنی منجر به تجمع سلول های T تنظیمی (Treg) می شود که دارای پتانسیل سرکوب کننده سیستم ایمنی قوی هستند (شکل 5). این باعث ایجاد کلونیزاسیون مخاط برونش با عفونت سودوموناس آئروژینوزا می شود (معمولی ترین نماینده آن سودوموناس آئروژینوزا) که در طول عملکرد طبیعی مکانیسم های دفاعی ایمنی هرگز در دستگاه تنفسی ته نشین نمی شود. لازم به ذکر است که یکی از مهم ترین عملکردهای Tregs (که قبلاً سلول های T سرکوبگر نامیده می شد) حفظ تحمل به اصطلاح محیطی است که شامل ایمنی سیستم ایمنی در برابر آنتی ژن های غذایی، آلرژن ها و آنتی ژن های باکتری های ساکن در روده بزرگ. تعداد بیش از حد Tregs، به ویژه در مخاط برونش، منجر به این واقعیت می شود که میکروب ها P. aeruginosa،که مانند باکتری‌های ساپروفیت میکروبیوتای روده، یک لایه موکوپلی‌ساکاریدی تشکیل می‌دهند و مانند روده بزرگ تحت «حفاظت» آن قرار می‌گیرند. Tregs اضافی یکی از عوامل تقویت کننده فیبروز است. این زیرجمعیت سلولی خاصیت پلاستیسیته دارد، یعنی. تحت شرایط خاص، قادر به تمایز مجدد به سلول‌های نوع Th17 است که فیبروز را نیز تقویت می‌کند و علاوه بر این، به ایجاد پوکی استخوان کمک می‌کند. بیماران مبتلا به فیبروز کیستیک معمولاً عوارضی مانند سیروز کبدی و دیابت را تجربه می کنند که حداقل نتیجه فرآیندهای فیبروتیک و همچنین واکنش های التهابی موضعی طولانی مدت است.

دیدگاه پزشک

هدف چیزی نیست، حرکت همه چیز است.ادوارد برنشتاین هدف مسیری در طول زمان است.کارل یاسپرس

موفقیت های عظیمی که در درمان فیبروز کیستیک به دست آمده است در درجه اول با این واقعیت مشهود است که از یک آسیب شناسی در اوایل کودکی به تدریج به یک بیماری در سنین بالاتر و یک بیماری بزرگسالان تبدیل می شود. این موفقیت های بدون شک با توسعه روش های تشخیصی، استانداردسازی درمان و همچنین ایجاد شبکه ای از مراکز تخصصی طراحی شده برای نظارت و درمان مستمر همراه است. در روسیه، درمان بیماران مبتلا به فیبروز کیستیک مطابق با پروتکل انجمن فیبروز کیستیک اروپا انجام می شود که شامل اجزای اجباری - موکولیتیک ها (رقیق کننده های خلط)، مولتی ویتامین ها، رژیم غذایی پرکالری و آنزیم های میکروسفری (آنزیم های لوزالمعده در حد بالا) است. دوز). هنگام تشدید فرآیند برونش ریوی، آنتی بیوتیک ها از جمله آخرین نسل سفالوسپورین ها و آمینوگلیکوزیدها استفاده می شود. اهداف اولیه درمان شامل تخلیه خلط چسبناک است (علاوه بر موکولیتیک ها، تمرینات تنفسی، تمرینات درمانی و ماساژ استفاده می شود). درمان جایگزینی آنزیم، که همراه با یک رژیم غذایی غنی و پر کالری، می تواند شاخص های رشد فیزیکی را بهبود بخشد و همچنین مکانیسم های دفاعی غیر اختصاصی را تحریک کند. و در نهایت کنترل عفونت این رویکرد، تکمیل شده با درمان به موقع عوارض نوظهور، به ما این امکان را داد که به نتایج ملموسی در مورد طول مدت و کیفیت زندگی بیماران دست یابیم. با این حال، داده‌های سال‌های اخیر نشان‌دهنده کاهش سرعت رشد متوسط ​​امید به زندگی در بیماران مبتلا به فیبروز کیستیک است. این تعجب آور نیست، زیرا با افزایش امید به زندگی، مشکلات جدیدی ایجاد می شود که حل آنها نیازمند توسعه رویکردهای جدید و همچنین ابزارهای تشخیصی و درمانی جدید است. این امر نه تنها به زمان، بلکه به هماهنگی تلاش متخصصان در زمینه های مختلف نیاز دارد. نمونه بارز چنین چالش جدیدی، ایجاد سندرم متابولیک است. تا اواسط دهه 1980، بیماران مبتلا به فیبروز کیستیک مجبور بودند از رژیم غذایی کم چرب پیروی کنند. اما پس از اختراع آنزیم های میکروسفر مقاوم به اسید، وضعیت تغییر کرد. اکثر بیماران درمان جایگزین را دریافت می کنند و با خوردن یک رژیم غذایی پرچرب و پر کربوهیدرات به وضعیت تغذیه ای کافی می رسند. با این حال، یک رژیم غذایی پر کالری، که برای رشد طبیعی بدن کودک ضروری است، می تواند باعث سندرم متابولیک شود.

در واقع، آنزیم درمانی کافی باعث جذب چربی می شود. در نتیجه غلظت اسیدهای چرب اشباع نشده چندگانه، لیپوپروتئین ها و کلسترول در خون به میزان قابل توجهی افزایش می یابد. به طور معمول، چربی اضافی در انبارهای چربی، عمدتاً در چربی زیر جلدی ذخیره می شود. اما در بیماران مبتلا به فیبروز کیستیک، مکانیسم های ذخیره چربی ممکن است مختل شود. این به دلیل تشدید مکرر فرآیند برونش ریوی، همراه با هیپوکسی و افزایش سیستمیک در غلظت سیتوکین های پیش التهابی است. در نتیجه، سلول های چربی گرسنگی انرژی را تجربه می کنند و نمی توانند چربی را به طور طبیعی ذخیره کنند. علاوه بر این، TGF_â به طور مداوم بالا که در پلاسمای بیماران یافت می شود، تمایز سلول های چربی از پیش سازهای مزانشیمی را مختل می کند و چربی شروع به رسوب نه در انبارهای زیر جلدی، بلکه در اندام های داخلی - کبد، پانکراس، قلب، ماهیچه ها می کند (شکل 6). ).

شکل 6. مکانیسم ایجاد چاقی احشایی در فیبروز کیستیک

بنابراین، پس از اینکه عفونت ریوی و پیامدهای کمبود آنزیمی به عنوان عامل اصلی مرگ و میر زودرس متوقف شد، مشکلات جدید مرتبط با تخلیه سیستم های سازگار، پیشرفت بیماری ذخیره سازی و سندرم متابولیک به منصه ظهور رسید. همانطور که قبلا ذکر شد، دوره های مکرر تشدید عفونت ریوی در بیماران مبتلا به فیبروز کیستیک منجر به تخلیه محور هیپوتالاموس-هیپوفیز-آدرنال و در نتیجه افزایش واکنش های التهابی می شود. وقتی در مورد پاسخ التهابی بیش از حد مشخصه چنین بیمارانی صحبت می کنیم، منظور ما نه تنها واکنش التهابی در پاسخ به ورود عفونت است، بلکه فنوتیپ پیش التهابی سلول های دندریتیک (جمعیت ناهمگنی از سلول های با منشاء مغز استخوان که قادر به فاگوسیتوز و ارائه آنتی ژن به سلول های T) نفوذ به بافت چربی یا غدد. در این راستا، درمان ضد التهابی برای فیبروز کیستیک از اهمیت ویژه‌ای برخوردار است، اگرچه هنوز در پروتکل اجباری آن چه در کشور ما و چه در خارج از کشور گنجانده نشده است. به طور معمول، کورتیکواستروئیدها، داروهای غیر استروئیدی (ایبوپروفن یا نیمسولید) و آنتی بیوتیک های ماکرولید (آزیترومایسین یا کلاریترومایسین) به عنوان داروهای ضد التهابی استفاده می شوند. داروهای ضدالتهاب غیراستروئیدی فقط اثر علامتی دارند و عاری از عوارض جانبی نیستند.

هنگام درمان با آنتی بیوتیک های ماکرولید، شاخص های عملکرد تنفسی خارجی بهبود یافت. استفاده از کورتیکواستروئیدها برای فیبروز کیستیک موثر است، اما استفاده طولانی مدت آنها با عوارض جانبی قابل توجهی همراه است. در عین حال، فراوانی عوارض ناشی از درمان با گلوکوکورتیکوئیدها به طور مستقیم به دوز مصرفی و مدت درمان بستگی دارد.

شکل 7. تأثیر درمان ضدالتهابی بر ایسماز دست دادن ظرفیت حیاتی عملکردی ریه ها(FVC) در بیماران مبتلا به فیبروز کیستیک. محور آبسیسا: ازمقادیر منفی - سالها قبل از شروع ضد التهابیدرمان درمانی؛ مثبت - سال ها پس از انتصابدرمان داروهای ضد التهابی؛ BPT - دردبدون درمان ضد التهابی (گروه مقایسهنیا). *پ< 0.05 по сравнению с точкой «начало лечения» (آزمون تی دانشجویی زوجی).

در بیمارانی که به مدت طولانی پردنیزولون دریافت می کنند، اختلالات غدد درون ریز، چشمی، عصبی و گوارشی و همچنین عوارض سیستم قلبی عروقی، ادراری و اسکلتی عضلانی قابل انتظار است. در عین حال، چنین عوارضی در بیماران دریافت کننده پردنیزولون به صورت دوره متناوب (مصرف دوز بسیار کمی از پردنیزولون یک روز در میان) مشاهده نشد. مشخص است که با استفاده طولانی مدت از گلوکوکورتیکوئیدها، این خطر وجود دارد که بیمار نتواند بدون خطر بدتر شدن قابل توجه وضعیت خود، مصرف دارو را قطع کند. تجویز سیستمیک کورتیکواستروئیدها به صورت دوره متناوب عاری از این مضرات است. بنابراین، بیمارانی که دوره متناوب پردنیزولون را در سن کمتر از پنج سال تجویز کردند، مصرف آن را در زمان‌های مختلف بدون بدتر شدن عملکرد ریه متوقف کردند (شکل 7).

درمان با دوزهای پایین پردنیزولون در قالب یک دوره متناوب طولانی (برخی از بیماران چنین درمانی را به مدت هفت سال یا بیشتر دریافت کردند) هنگامی که سیستم های سازگاری بدن تخلیه می شود، نقش درمان جایگزین را نیز ایفا می کند که علاوه بر ضد مستقیم اثر التهابی، از تجمع بیش از حد Tregs جلوگیری می کند.

درمان ضد التهابی نه تنها تأثیر مفیدی بر روند بیماری ریوی دارد، بلکه می تواند از بروز چنین عارضه جدی مانند سیروز کبدی نیز جلوگیری کند (شکل 8).

شکل 8. اثر درمان ضد التهابی بر اغلبو ایجاد سیروز کبدی در بیماران مبتلا به فیبروز کیستیک.بخش سبز - بیماران با عملکرد طبیعی کبدهیچ کدام؛ قهوه ای - بیماران مبتلا به علائم سیروز؛ خدا حافظشاخص های معناداری در رابطه با گروه محاسبه شدبیماران بدون درمان ضد التهابی (APT).

بیماری کبد، مشخصه بسیاری از بیماران مبتلا به فیبروز کیستیک، پیامد مستقیم سندرم متابولیک است و با تجمع تری گلیسیرید و لیپوپروتئین های کم چگالی در پارانشیم همراه است. این ماکروفاژها را جذب می کند که در طول مسیر کلاسیک فعال می شوند (به اصطلاح M1_macrophages - تولید کننده عوامل التهابی مختلف). در نتیجه کانون های متعدد التهاب در کبد ظاهر می شود و پارانشیم کبد به تدریج با بافت همبند جایگزین می شود. درمان ضد التهابی طولانی مدت با دوزهای پایین کورتیکواستروئیدها یا آنتی بیوتیک ماکرولید آزیترومایسین نه تنها تولید عوامل التهابی را کاهش می دهد، بلکه تمایز ماکروفاژها را در یک مسیر جایگزین تحریک می کند و در نتیجه ماکروفاژها فنوتیپ M2 را به دست می آورند (معروف به بهبود زخم و بهبود زخم). بازسازی).

نگاهی به آینده

وای بر شما که برای پیامبرانی که پدرانتان آنها را کشتند مقبره می سازید.خوب. 11:47
زندگی ما پر از انتظارات است که معمولاً فقط زمانی متوجه می شویم که برآورده نشده باشند.
برتراند راسل. "شناخت انسان: حوزه ها و مرزهای آن"

طبیعت به طور مداوم سیگنال هایی پر از معنای عمیق برای ما می فرستد که ما مانند دانش آموزان بی دقتی که در کلاس مشغول افکار اضافی هستند، اغلب آنها را نادیده می گیریم. اما با این حال، گاهی اوقات مربی بزرگ موفق می شود به آگاهی ما برسد و ما نه تنها سؤالات معناداری را برای خود مطرح می کنیم، بلکه سعی می کنیم به بهترین وجهی که در اختیار داریم به آنها پاسخ دهیم. به عنوان مثال، این سوال که چرا حامل یک ژن جهش یافته است CFTRدر جمعیت اروپا (حدود 2٪) بسیار گسترده شده است، نه تنها اهمیت علمی دارد. امروزه مشخص شده است که حاملان یک آلل جهش یافته ژن هستند CFTR(به شرطی که دومی نرمال باشد) نسبت به سایر اعضای جمعیت برتری انتخابی داشت. به ویژه، آنها دوره آسانتری از بیماری وبا و تیفوس داشتند و همچنین مقاومت بیشتری در برابر سل داشتند. این داده ها به عنوان یک پیش نیاز نظری برای توسعه دارویی که قادر به مسدود کردن انتخابی کانال کلریدی تشکیل شده توسط پروتئین CFTR در اپیتلیوم روده کوچک است، استفاده می شود. انتظار می رود این دارو در درمان وبا و شرایط شبه وبا که با از دست دادن کنترل نشده کلر از طریق دیواره روده کوچک مشخص می شود، موثر باشد. اگر چه برای انسان مدرن مزایای مربوط به حمل یک آلل جهش یافته است CFTR، بسیار مشکوک هستند، به طور کلی، چنین پدیده طبیعی مانند فیبروز کیستیک چشم اندازهایی را برای شکل گیری دیدگاه های جدید در مورد آسیب شناسی باز می کند.

قبلاً گفتیم که سیر فیبروز کیستیک در بیماران طولانی مدت با عواملی مانند تخلیه محور هیپوتالاموس-هیپوفیز-آدرنال، سندرم متابولیک و تجمع محصولات متابولیک پاتولوژیک در بافت ها (بیماری ذخیره سازی) تعیین می شود. فرآیندهای کاملاً مشابهی در طول فرآیند پیری در بدن اتفاق می افتد. تغییرات پاتولوژیک مانند فیبروز و دژنراسیون چربی اندام های داخلی، پوکی استخوان و دیابت اصلاً از علائم مشخصه فیبروز کیستیک نیستند. چنین تغییراتی دیر یا زود در بیشتر افراد اتفاق می افتد، حتی در افرادی که در طول زندگی خود از هیچ گونه آسیب شناسی مزمن رنج نبرده اند. این بدان معنی است که فیبروز کیستیک را می توان نه تنها به عنوان یک مدل طبیعی از پیری تسریع شده، بلکه به عنوان یک آزمایش منحصر به فرد برای توسعه رویکردهای جدید که به همان اندازه برای درمان بیماران مبتلا به فیبروز کیستیک و درمان شرایط پاتولوژیک ناشی از آن قابل قبول است در نظر گرفت. با پیری

ما نباید فراموش کنیم که آینده امروز ساخته می شود. این که فردا صبح چگونه خواهد بود تا حد زیادی بستگی به این دارد که امروز عصر چگونه آن را در ذهن خود الگوبرداری کنیم. اگر خطاهای سیستمی رخ دهد، خطر از دست دادن ابتکار عمل و افتادن در نوعی زوگزوانگ را داریم. در مورد فیبروز کیستیک، این بدان معنی است که جهت تحقیق نه با علایق بیمار، بلکه با مد لحظه ای، مقامات نادرست و موقعیت همه جا به ما دیکته می شود. یک مثال معمولی ممکن است نمونه ای باشد که به هیچ نتیجه واقعی منجر نشده است، اما به طور گسترده شکل 8. تأثیر درمان ضد التهابی بر بروز سیروز کبدی در بیماران مبتلا به فیبروز کیستیک. بخش سبز - بیماران با عملکرد طبیعی کبد؛ قهوه ای - بیماران مبتلا به علائم سیروز؛ شاخص های معنی داری در رابطه با گروه بیماران بدون درمان ضد التهابی (APT) محاسبه شد. یک برنامه ژن درمانی بسیار تبلیغ شده برای فیبروز کیستیک. در طول توسعه این برنامه، دو خطای سیستم به طور همزمان انجام شد. اولین مورد این بود که روش به طور دقیق بررسی نشده بود و خطرات احتمالی به اندازه کافی در نظر گرفته نشده بود و مهمتر از همه، پاسخ روشنی به این سؤال داده نشد که بیماری که تحت این نوع مداخله قرار می گیرد چه مزایایی خواهد داشت. اشتباه دوم و شاید اصلی در رویکرد کلی به فیبروز کیستیک به عنوان نوعی بیماری "غیر معمول" نهفته است که درمان آن مستلزم ایجاد برخی از روش های درمانی بسیار خاص است که می تواند به طور اساسی بر روند روند پاتولوژیک تأثیر بگذارد. این دیدگاه نه تنها اشتباه است، بلکه نتیجه معکوس نیز دارد. بیماری های بسیار کمی وجود دارد که پزشکی مدرن می تواند به طور کامل آنها را حتی در دراز مدت درمان کند. با این حال، با درمان کافی، بسیاری از بیماران مزمن ظرفیت کاری طبیعی خود را حفظ کرده و به طور نامحدود زندگی می کنند. این به همان اندازه برای بیماری های ارثی و غیر ارثی صادق است، به ویژه از آنجایی که سهم عوامل ژنتیکی در توسعه دومی می تواند بسیار زیاد باشد. در واقع، امروزه پیش آگهی فیبروز کیستیک به طور قابل توجهی بهتر از بسیاری از بیماری های "غیر ژنتیکی" دیگر است و به احتمال زیاد می توان گفت که طول مدت و کیفیت زندگی این بیماران در دهه آینده به میزان قابل توجهی بیشتر خواهد شد. شاخص های امروز

این کار با حمایت جزئی از بنیاد تحقیقات پایه روسیه انجام شد. پروژه 10″04″01342a.

ادبیات

1. Ginter E.K.، Kapranov N.I.، Petrova N.V.، Kashirskaya N.Yu.فیبروز سیستیک. دستاوردها و مشکلات در مرحله کنونی // کنگره ملی X سالگرد "فیبروز کیستیک در کودکان و بزرگسالان". Yaroslavl, 2011. P.9-26.

2. بوش آر.در مورد تاریخچه فیبروز کیستیک // Acta Univ. کارول پزشکی (پراها). 1990. V.36. ص 13-15.

3. Bertranpetit J.، Calafell F.تنوع ژنتیکی و جغرافیایی در فیبروز کیستیک: تطابق تکاملی // Ciba Foundation Simp. 1996.V.197. ص 97-114.

4. جنوب K.W.ÄF508 در فیبروز کیستیک: مایل اما ناتوان // Arch. دیس دوران کودکی. 1997.V.76. ص278-282.

5. لوبیوres Y.، Grenet D.، Simon_Bouy B. و همکاران.ارتباط بین وضعیت لوزالمعده تعیین شده ژنتیکی و بیماری ریه در بیماران بالغ با فیبروز کیستیک // CHEST. 2002. V.121. ص 73-80.

6. Shmarina G.، Pukhalsky A.، Kapranov N.، Alioshkin V.پلی مورفیسم ژنتیکی در TNFژن ها و سل در بیماران مبتلا به فیبروز کیستیک // Eur. تنفس. J. 2011. V.38. Suppl.55. P.58s.

7. Ribeiro C.M., Boucher R.C.نقش استرس شبکه آندوپلاسمی در پاسخ های التهابی راه هوایی مرتبط با فیبروز کیستیک // Proc. صبح. قفسه سینه. Soc. 2010. V.7. ص 387-394.

8. هانتر ام جی، ترهارن کی جی، وینتر آ.ک. و همکارانبیان CFTR نوع وحشی سیگنال‌های التهابی ناشی از NF_kappaB را سرکوب می‌کند // PLoS One. 2010. V.14. P.e11598.

9. Sharma R.K.، Jeffery P.K.تعداد گیرنده بتا_آدرنرژیک راه هوایی در فیبروز کیستیک و آسم // Clin. علمی (لند.). 1990. V.78. ص409-417.

10. Pukhalsky A.L.، Shmarina G.V.، Aleshkin V.A.سلول های T تنظیمی: رویکردهای مدرن برای بهینه سازی تعداد آنها // Vestn. RAMS. 2011. شماره 8. ص 24-33.

11. Shmarina G.V.، Pukhalsky A.L.، Kokarovtseva S.N. و همکارانبهبود جذب مواد مغذی ممکن است استرس اکسیداتیو سیستمیک را در بیماران فیبروز کیستیک افزایش دهد // Med. ملتهب کردن 2001. V.10. ص 61-67.

12. Pukhalsky A.L.، Shmarina G.V.، Kapranov. N.I. و همکاراناثرات ضد التهابی و تعدیل کننده ایمنی کلاریترومایسین در بیماران مبتلا به بیماری ریه فیبروز کیستیک // Med. ملتهب کردن 2004. V.13. ص 111-117.

13 Pukhalsky A.، Shmarina G.، Kashirskaya N. و همکاران.ارتباط بین درمان ضد التهابی و ناهنجاری های کبدی صفراوی در بیماران فیبروز کیستیک // طب چند رشته ای تنفسی. 2009. V.4. ص248-253.

14. گودمن بی ای، پرسی دبلیو اچ. CFTR در فیبروز کیستیک و وبا: از حمل و نقل غشایی تا عمل بالینی // Adv. فیزیول. آموزش. 2005. V.29. ص 75-82.

15. لوبینسکی ام.فرضیه: جغرافیای ناقل فیبروز کیستیک نشان دهنده تعامل سل و فشار خون بالا با کمبود ویتامین D، ارتفاع و دما است // J. Cyst. فیبروها 2012. V.11. ص 68-70.

دانشکده پزشکی VSMA به نام. ، بیمارستان بالینی کودکان شهر شماره 1 ورونژ

بیماری های ارثی بخش مهمی از پزشکی بالینی مدرن را نشان می دهد. بسیاری از بیماری های مزمن مظهر آسیب شناسی ارثی هستند. تعداد قابل توجهی از بیماری های ارثی تک ژنی به دلیل ماهیت چند سندرمی، تظاهرات ناقص حتی علائم شدید و حتی بیشتر از آن اشکال پاک شده، مشکلات جدی در تشخیص آنها ایجاد می کنند.

فیبروز کیستیک (CF) - یکی از شایع ترین بیماری های ارثی با نوع انتقال اتوزوم مغلوب است. CF با جهش در ژن واقع در بازوی بلند کروموزوم 7 همراه است. ژن جهش یافته در سال 1989 (Lap Chee Tsui, Collins Fr.) شناسایی شد و به آن ژن پروتئین گذرنده غشایی سیستیک فیبروزیس (CFRP) نام گرفت.

این بیماری بر اساس نقض متابولیسم نمک سلول های اپیتلیال تمام غدد درون ریز بدن است.

در حال حاضر، بیش از 1000 جهش در ژن CF وجود دارد، با این حال، جهش های به اصطلاح عمده اهمیت تشخیصی دارند. بر اساس داده های غربالگری انجام شده در منطقه شمال غربی روسیه، هر 62 نفر از ساکنان ناقل جهش اصلی دلتا F508 هستند. فراوانی وراثت هتروزیگوت ژن CF در جمعیت 5٪ است؛ در روسیه بیش از 8 میلیون ناقل ژن CF (هر 20 نفر در جمعیت) وجود دارد و احتمال ازدواج بین آنها بسیار بالا است. خطر تولد یک بیمار در ازدواجی که هر دو والدین ناقل هتروزیگوت ژن CF هستند برای هر بارداری 25 درصد است.

در طول ربع قرن گذشته، پیشرفت قابل توجهی در حل مشکل فیبروز کیستیک حاصل شده است: ژن CF کشف شد، اصول مدرن درمان ایجاد شد، و آخرین آماده‌سازی آنزیمی، عوامل ضد باکتری و موکولیتیک قوی در پزشکی روزمره معرفی شد. تمرین. اصول توانبخشی پزشکی، اجتماعی، روانی و آموزشی در حال توسعه است. بیماران شانس قابل توجهی برای افزایش طول عمر و بهبود کیفیت آن دریافت کردند.

به همین دلیل است که موضوع تشخیص به موقع فیبروز کیستیک بسیار مهم است.

تکنولوژیکی شدن پزشکی و در نتیجه اطفال به این واقعیت منجر شده است که در فرآیند تشخیصی، پزشکان روش های ابزاری را به ضرر روش های بالینی ترجیح می دهند. این وضعیت با تخصص در اطفال (متخصص گوارش، ایمونولوژیست، متخصص ریه) تشدید می شود، که به طور قابل توجهی افق های حرفه ای پزشک را محدود کرده و اغلب منجر به خطاهای تشخیصی، به ویژه با ضایعات پلی سندرمی می شود.

تشخیص فیبروز کیستیک در کودکان مشکلات قابل توجهی دارد و نیاز به تمایز از طیف نسبتاً گسترده ای از بیماری ها دارد.

علیرغم ماهیت آشکار آن، فیبروز کیستیک با انواع تظاهرات بالینی و عملکردی مرتبط با سن کودک بیمار، ویژگی های دوره بیماری، ترکیب احتمالی با سایر بیماری های برونش ریوی، و نه تنها با آنها، متمایز می شود. طیف بیماری هایی که از بین آنها باید افتراق فیبروز کیستیک ضروری باشد بسیار گسترده است: پنومونی مخرب، برونشیت انسدادی مکرر، سیاه سرفه، ذات الریه مزمن، آسم برونش، بیماری های سیستمیک که با تغییرات در ریه ها رخ می دهد (سندرم هامن ریچ، رتیکولوسیتوزیس، هموسیدروز)، ناهنجاری های دستگاه برونکوپولمونری، بیماری سلیاک، دیابت شیرین، هپاتیت، انسداد روده، درد مکرر شکم، افتادگی رکتوم، اختلال در رشد و تکامل، سندرم هیپوکلرمی، که با استفراغ مداوم ظاهر می شود.

تجربه چندین ساله کار با بیماران مبتلا به فیبروز کیستیک، شناسایی و گروه بندی خطاهای معمولی را که هنگام تشخیص فیبروز کیستیک در کودکان ایجاد می شود، ممکن کرده است.

تجزیه و تحلیل توسعه و سیر بیماری، مقایسه تشخیص‌ها پس از پذیرش در کلینیک 41 بیمار مبتلا به فیبروز کیستیک و در زمان ترخیص، امکان شناسایی خطاهای تشخیصی را در 39٪ موارد (16 بیمار) فراهم کرد. بیشتر اوقات، تشخیص نادرست (14 بیمار - 87٪) و در موارد کمتر - تشخیص بیش از حد (2 بیمار - 13٪) بیماری وجود داشت (جدول 1 را ببینید).

مشکلات و خطاهایی در تشخیص افتراقی فیبروز کیستیک و ذات الریه مزمن در کودکان ایجاد می شود. طبق مشاهدات ما

فیبروز کیستیک در 3 بیمار تشخیص داده شد که تشخیص آنها در ابتدا و برای مدت طولانی به عنوان پنومونی مزمن تعبیر می شد.

میز 1.

تشخیص در هنگام بستری و در هنگام ترخیص.

تشخیص در هنگام پذیرش	تشخیص در هنگام ترخیص
هیپوتشخیص (تعداد - 14)
پنومونی مزمن (3)	فیدوز کیستیک
· آسم برونش (3)
· برونشیت عود کننده (1)
· پنومونی مخرب (3)
عفونت حاد روده (1)
· انسداد روده (1)
انسدادی مکرر برونشیت (2)
تشخیص بیش از حد (n-2)
فیدوز کیستیک	آرزوی ماده خارجی
	· آسم برونش (1)

اغلب (5-7%) فیبروز کیستیک با آسم برونش اشتباه می شود. علامت بالینی اصلی که فیبروز کیستیک و آسم برونش را متحد می کند، اختلال پیشرونده انسداد برونش با افزایش نارسایی مزمن تنفسی است. در مشاهدات ما، در بین بیمارانی که فیبروز کیستیک تشخیص داده نشد، بیماران مبتلا به آسم بیش از 20٪ را تشکیل می دادند. به همان اندازه اغلب، فیبروز کیستیک در کودکان مبتلا به نوع مخرب پنومونی حاد شناسایی نشد. در موارد کمتر، این بیماران مبتلا به برونشیت عود کننده یا انسدادی بودند.

دلایل اصلی نقص در معاینه به این واقعیت مربوط می شود که اطلاعات آنامنسی مشخص و نشانه های وراثت سنگین در نظر گرفته نمی شود، و ویژگی های سیر بیماری، به ویژه برونش شدید در نظر گرفته نمی شود. - سندرم انسدادی که با درمان سنتی و غیرمنطقی برونش و موکولیتیک برطرف نمی شود. پزشکان همیشه از یک آزمایش آزمایشگاهی خاص استفاده نمی کنند، که در همه موارد آسیب شناسی برونش ریوی شدید، مقاوم به درمان یا مکرر - تعیین کلریدهای عرق - کاملاً ضروری است؛ هیچ مطالعه ای در مورد عملکردهای تنفس خارجی وجود ندارد یا آنها به اشتباه ارزیابی می شوند.

پزشکان خس خس مرطوب مداوم را به عنوان تظاهر یک فرآیند عفونی-التهابی مزمن اولیه در نظر گرفتند. در همان زمان، شیوع، انتشار آسیب به سیستم برونکوپولمونری و ماهیت چسبناک غیرمعمول خلط چرکی در نظر گرفته نشد.

ویژگی های تصویر بالینی "آسم برونش" این بود که بر خلاف حملات خفگی مشخصه آسم برونش، تنگی نفس در فیبروز کیستیک دائمی بود، بیماران به سرعت کورپولمونال را تشکیل دادند، سندرم انسداد تنفسی در سنین پایین شروع شد و به عنوان یک قاعده، با سندرم سوء جذب همراه بود، ضخیم شدن فالانژهای ناخن انگشتان دست، هیچ نشانه ای از آتوپی وجود نداشت و تغییرات مشخصه در رادیوگرافی ایجاد شد.

علت واقعی تنگی نفس و پدیده کاتارال مداوم در ریه در 2 بیمار مشاهده شده برای برونشیت انسدادی عود کننده فیبروز کیستیک تشخیص داده شد.

اطلاعات آنامنسی مشخص، بالینی، رادیولوژیکی و سطوح بالای کلرید عرق، تشخیص فیبروز کیستیک را در 3 بیمار مبتلا به پنومونی مخرب و در 1 بیمار مبتلا به برونشیت عودکننده امکان پذیر کرد.

دو کودک به اشتباه با عفونت حاد روده و انسداد روده در حضور یک مجموعه علائم معمول فیبروز کیستیک تشخیص داده شدند.

با وجود این واقعیت که تشخیص بیش از حد فیبروز کیستیک بسیار کمتر از تشخیص نادرست است، ما با انواع مشابهی از خطاها در عمل خود مواجه شده ایم.

کلینیک 1 کودک را که دارای جسم خارجی (بذر) در برونش بود به مدت شش ماه مشاهده کرد. این کلینیک به تغییر در شدت تنگی نفس و سرفه با تغییر در وضعیت بدن اشاره کرد. داده های اشعه ایکس ناحیه ای از هیپوونتیلاسیون ریوی را نشان می دهد. مطالعه کلریدهای عرق افزایش آنها را آشکار نکرد. همه اینها مبنایی برای برونکوسکوپی تشخیصی بود که جسم خارجی را در برونش نشان داد. تشخیص فیبروز کیستیک حذف شد.

در یک بیمار، تجزیه و تحلیل بالینی، عملکردی و آزمایشگاهی به ما امکان داد تا آسیب شناسی ارثی برونش ریوی را حذف کنیم و تشخیص آسم برونش را تأیید کنیم. اطلاعات تاریخچه مشخصه بیماری های آلرژیک ایجاد شد؛ سندرم انسدادی شدید برونش به طور ناگهانی و در پس زمینه وضعیت خوب سلامتی ایجاد شد و به سرعت با کمک گشادکننده های برونش برطرف شد. تعیین سطح IgE کل افزایش معنی داری را نشان داد. هیچ تغییری مشخصه فیبروز کیستیک در اشعه ایکس وجود نداشت؛ کلریدهای عرق در سه بار آزمایش در محدوده طبیعی بود. لغو آنتی بیوتیک درمانی گسترده و تجویز داروهای ضد آسم به ما این امکان را داد که به بهبودی بالینی و عملکردی برسیم.

بنابراین، تشخیص فیبروز کیستیک در کودکان مشکلات زیادی ایجاد می کند: در برخی موارد بیماری ناشناخته باقی می ماند، در برخی دیگر سندرم های مشابه با آن اشتباه گرفته می شود. خطاهای تشخیصی منجر به اقدامات درمانی اشتباه می شود و شدت بیماری را تشدید می کند. دانش پزشکان اطفال از ویژگی های دوره فیبروز کیستیک، "ماسک های بالینی" آن و استفاده از روش های تشخیصی مدرن، تشخیص به موقع بیماری، جلوگیری از پیشرفت عوارض و بهبود پیش آگهی را ممکن می سازد.

با این حال، تنها روش عینی برای بررسی خطاهای پزشکی، معاینه پاتولوژیک به عنوان مهمترین حلقه در کنترل کیفی تشخیص و درمان است.

ما خطاهای تشخیصی را بر اساس سوابق پزشکی 63 کودکی که در اثر فیبروز کیستیک فوت کرده بودند، تجزیه و تحلیل کردیم.

در مرحله تشخیص سرپایی، ما تفسیر بیماری را در افرادی که بر اثر فیبروز کیستیک فوت کرده بودند به صورت سرپایی و بستری تجزیه و تحلیل کردیم.

در دوره اول (سال) 63 کودک از درمانگاه به بیمارستان اعزام شدند که تنها 16 کودک مبتلا به فیبروز کیستیک تشخیص داده شدند. علاوه بر این، از 15 ساکن شهر، تشخیص در مرحله سرپایی در سه بیمار، در مناطق منطقه - فقط در یکی از 13 مراجعه کننده - ایجاد شد. بنابراین، خطاهای تشخیصی در اکثریت قاطع، 86٪ (در شهر - 80٪، در مناطق منطقه - 93٪) رخ داده است.

تفسیر اشتباه فیبروز کیستیک به این صورت بود (جدول شماره 2 را ببینید).

فهرستی از بیماری هایی که کودکانی که بر اثر سیستیک فیبروزیس جان خود را از دست داده اند از درمانگاه های شهر و نواحی ارجاع داده شده است.

تشخیص.	تعداد بیماران.
1. عفونت های حاد تنفسی، ذات الریه.
2. پنومونی، عفونت روده، سوء تغذیه
3. پنومونی: مخرب؛ با سندرم آسم؛ سمی
4. پنومونی دوطرفه، PEP، سوء تغذیه
5. سپسیس، دیس باکتریوز جبران نشده.
6. انسداد روده، پریتونیت.
7. OKI با علت ناشناخته.
8. ناهنجاری مادرزادی روده.
9. سیاه سرفه.
10. تومور مدیاستن.

آسیب شناسی این کودکان به بخش های جسمی، جراحی و عفونی چگونه تفسیر شد؟

ماهیت چند سندرمی شکل مخلوط فیبروز کیستیک خود را در ترکیبی از انسداد برونش با اختلالات روده نشان داد. مواد پلی مدفوع، مدفوع هضم نشده و نفخ به تغییرات ناشی از دیس باکتریوز (26%)، انتریت استافیلوکوک (17%)، تخمیر ثانویه (11%) و عفونت روده (12%) نسبت داده شد. وجود سندرم روده و درمان ناکافی به سرعت منجر به سوء تغذیه، پلی هیپوویتامینوز و کم خونی شد. همه کودکان مرده با علائم مسمومیت و نارسایی چند عضوی در شرایط وخیم یا بسیار وخیم در بیمارستان بستری شدند.

از 63 کودکی که فوت کردند، فیبروز کیستیک در طول زندگی در 30 کودک تشخیص داده نشد. لیست تشخیص های اشتباه در جدول 2 ارائه شده است.

جدول 2.

تشخیص نادرست در کسانی که بر اثر فیبروز کیستیک فوت کردند و از بیمارستان ها برای معاینه پس از مرگ فرستاده شدند.

	عدد بیمار
ARVI، پنومونی دو طرفه، سوء تغذیه.
ARVI، سپسیس، پنومونی مخرب.
ARVI، سپسیس، اسهال خونی.
سپسیس، آنتریت، پنومونی دو طرفه.
پنومونی آبسه، کم خونی، دیس باکتریوز.
پنومونی دو طرفه، PEP، سوء تغذیه.
سیاه سرفه، پنومونی دو طرفه، سوء تغذیه.
CHD، پنومونی، فلج روده.
OCI، سمیت، برونکوپنومونی دو طرفه.
تومور مدیاستن، سوء تغذیه، سندرم آسم.
ناهنجاری رشد لوب تحتانی ریه چپ، PEP.
جمع

همانطور که در جدول ارائه شده مشاهده می شود، اکثر کودکان آسیب شدیدی به سیستم تنفسی همراه با آسیب شناسی گوارشی و کمبود توده داشتند، یعنی سه گانه کلاسیک علائم بالینی فیبروز کیستیک.

پنج بیمار بر اثر عوارض مکونیوم ایلئوس جان باختند. تشخیص نهایی آنها به عنوان انسداد روده، پریتونیت تفسیر شد، اما ماهیت آن مشخص نشد.

خطاهای پزشکی به دلایل عینی و ذهنی ایجاد شده است.

ما به عنوان دلایل عینی طبقه بندی کردیم

1. مدت کوتاهی از اقامت بیمار در بیمارستان.

2. دشواری یا عدم امکان معاینه بیمار به دلیل شدت بیماری.

3. توسعه غیر معمول و سیر فرآیند.

4. آگاهی ناکافی از بیماری.

5. ضعیف بودن پایه مادی و فنی موسسه پزشکی.

دلایل ذهنی به این دلیل بود:

1. ناکافی بودن سطح آموزش و صلاحیت پزشک معالج

2. مشاهده بالینی ناکافی (بی توجهی به سابقه پزشکی؛ عدم نظارت پویا بر بیمار).

3. تفسیر اشتباه اطلاعات معاینه بالینی

4. امتناع از استفاده از فن آوری های معاینه نوین

5. دست کم گرفتن نتیجه گیری مشاوران

7. ارائه و ساخت نادرست تشخیص بالینی نهایی (خطای منطقی).

ماهیت چند سندرمی آسیب شناسی کودکان خردسال، وجود آسیب به سیستم تنفسی، دستگاه گوارش و دیستروفی نشانه هایی برای آزمایش آزمایشگاهی فیبروز کیستیک (کلریدهای عرق، تشخیص DNA) است.

معاینه پاتولوژیک کودکانی که در اثر آسیب شناسی برونش ریوی و/یا سندرم گوارشی فوت کرده اند، مبنایی برای تجزیه و تحلیل بافت شناسی بافت پانکراس با جستجوی تغییرات سیستوفیبر است.

ICD-10: E84.0

اطلاعات کلی

فیبروز کیستیک (CF)- شایع ترین بیماری ارثی با نوع توارث اتوزومال مغلوب، اگزوکرینوپاتی جهانی. سیر طبیعی بیماری شدید است و در 80 درصد موارد در سال های اول زندگی به مرگ ختم می شود. تظاهرات اصلی CF عبارتند از: یک فرآیند انسداد مزمن در دستگاه تنفسی که با عفونت باکتریایی مکرر همراه است. اختلالات دستگاه گوارش با نارسایی عملکرد برون ریز پانکراس؛ افزایش محتوای الکترولیت ها در مایع عرق؛ آزواسپرمی انسدادی در مردان ناشی از آژنزی دوطرفه مادرزادی مجرای دفران. در ادبیات انگلیسی زبان، نام بیماری سیستیک فیبروزیس (فیبروز کیستیک) است. این بیماری در سراسر جهان با شیوع غالب سفیدپوستان (بروز 1:2000 تا 1:2500 نوزاد) رخ می دهد که از 1:1700 در ایرلند شمالی و دانمارک تا 1:25000 در فنلاند متغیر است. در آمریکای لاتین، CF با فراوانی 1:5000 رایج است، در آمریکایی های آفریقایی تبار این رقم 1:17000 است و به ندرت CF در نمایندگان نژاد مغولوئید رخ می دهد. تفاوت های جنسیتی قابل توجه نیست.
اتیولوژی
علت تغییرات پاتولوژیک مشخص در بدن بیمار وجود جهش در هر دو آلل ژنی است که روی بازوی بلند کروموزوم 7 (7q31) موضعی دارد. این ژن از 27 اگزون تشکیل شده است و سنتز پروتئین تنظیم کننده غشایی فیبروز کیستیک (CFRP) را کنترل می کند که به عنوان یک کانال کلرید تنظیم شده با آدنوزین مونوفسفات حلقوی در سطح آپیکال سلول های اپیتلیال عمل می کند. بیش از هزار نوع جهش شرح داده شده است، رایج ترین (به طور متوسط ​​در سراسر جهان حدود 70٪ است، با نوسانات در جمعیت های مختلف از 30٪ در ترکیه تا 88٪ در هلند) جهش F508 - عدم وجود سه نوکلئوتید. در اگزون 10، که منجر به حذف (از دست دادن) () فنیل آلانین (F) در موقعیت 508 TRBM می شود. فراوانی انواع دیگر جهش ها معمولاً ناچیز است و تنها 5 مورد از آنها (G542X, G551D, R553X, W1282X, N1303K) در کشورهای اروپای غربی بیش از 1 درصد است. نوع جهش تا حدی بر ماهیت و شدت بیماری تأثیر می گذارد. تولد یک کودک مبتلا به CF در صورتی اتفاق می افتد که هر دو والدین یک ژن جهش یافته TRBM در حالت هتروزیگوت داشته باشند.
پاتوژنز
اختلال در انتقال یون های کلرید از طریق غشای آپیکال سلول های اپیتلیال به دلیل جهش ژن TRBM باعث افزایش بازجذب سدیم توسط سلول ها، تغییر ترکیب الکترولیت و کم آبی ترشح غدد برون ریز می شود که باعث ایجاد فرآیندهای پاتوفیزیولوژیکی در بدن و توسعه می شود. از تظاهرات بالینی اصلی همه غدد برون ریز در فرآیند پاتولوژیک درگیر هستند، اگرچه به درجات مختلف. سه نوع تغییر در غدد ذکر شده است: 1) انسداد مجاری دفعی با یک بستر ائوزینوفیلیک ضخیم و چسبناک (لوزالمعده، غدد چند سلولی دیواره روده، مجاری داخل کبدی، کیسه صفرا، غده بزاقی زیر فکی) با تجمع و
احتباس ترشحات در مجرای غده یا لوبول های آن و در نتیجه تشکیل کیست و متعاقبا سیستوفیبروز در پانکراس، رکود صفرا با تشکیل سنگ. 2) تولید ترشحات طبیعی از غده، اما غلیظ تر و در مقادیر زیاد (غدد تراکئوبرونشیال، غدد برونر). 3) ترشح بیش از حد یون های Na و Cl با ساختار بافتی طبیعی عرق، پاروتید و غدد بزاقی کوچک.

تصویر بالینی
فیبروز کیستیک یک بیماری چند عضوی است که در درجه اول بر سیستم تنفسی و گوارشی تأثیر می گذارد.
تغییرات ماکروسکوپی در ریه نوزادان بسیار نادر است. اختلال بیشتر ترخیص کالا از گمرک مخاطی در ترکیب با ترشح مخاط بیش از حد غلیظ منجر به انسداد برونش های با اندازه های مختلف با ترشحات غیر طبیعی غلیظ می شود، در نتیجه، به عنوان یک قاعده، در سال های اول زندگی، خشک، غیرمولد، حمله ای، هک کردن، سیاه سرفه همراه با خلط دشوار به نظر می رسد. ایجاد یک دایره باطل "انسداد - فرآیند التهابی - عفونت - ترشح بیش از حد مخاط" به تدریج وضعیت کودک را بدتر می کند. در مراحل اولیه، عامل عفونی عمدتاً استافیلوکوکوس اورئوس است که باعث زردی رنگ خلط چرکی و افزایش تغییرات مخرب در ریه ها با ایجاد برونشکتازی می شود. در آینده، دیر یا زود، سودوموناس آئروژینوزا می‌پیوندد و بعداً غالب می‌شود، رنگ خلط سبز رنگ می‌شود، دوره‌هایی از افزایش ناگهانی دمای بدن مانند شمع تا 38 تا 40 درجه سانتی‌گراد ظاهر می‌شود. بیماران مبتلا به CF حساسیت بیشتری به آن دارند. هر دو میکروارگانیسم فرآیند عفونی و التهابی در ریه ها می تواند عمدتاً از نوع برونشیت یا پنومونی با تصویر بالینی مربوطه رخ دهد. با گذشت زمان، تخریب اپیتلیوم برونش تشدید می شود، برونشکتازی ایجاد می شود. ممکن است آتلکتازی ایجاد شود، که متناوب با نواحی از بافت ریه تغییر یافته آمفیزماتوزی شده، که باعث تغییرات متناظر در صدای کوبه ای می شود. در برخی موارد، ممکن است عوارضی به شکل پنوموتوراکس، هموپتیزی و خونریزی رخ دهد. فشار خون ریوی و هیپرتروفی بطن راست (cor pulmonale) ایجاد می شود. 95 درصد از بیماران CF به دلیل نارسایی شدید ریوی یا ریوی قلب جان خود را از دست می دهند. مشخصه ایجاد سینوزیت چرکی مزمن دو طرفه و پولیپ بینی است.
اختلالات دستگاه گوارش با نارسایی عملکرد برون ریز پانکراس و ایجاد سندرم سوء هاضمه با یک تصویر بالینی مشخص مشخص می شود: مدفوع مکرر، زیاد، متعفن، مخلوط با چربی، نفخ شدید، کاهش وزن و طول بدن در مقایسه با مقادیر نرمال با استئاتوره قابل توجه، پرولاپس مخاط رکتوم ممکن است رخ دهد که ماهیت عملکردی دارد و با درمان جایگزینی آنزیمی کافی ناپدید می شود. نارسایی شدید لوزالمعده که در رحم ایجاد می شود در نوزادان توسط ایلئوس مکونیومی، در بیماران مسن تر مبتلا به CF - معادل آن - انسداد گذرا روده دیستال همراه با درد ظاهر می شود. جذب ناکافی لیپیدها و پروتئین ها، انحطاط پیشرونده بدن تغییرات پاتولوژیک در سیستم تنفسی را عمیق تر می کند. 15 درصد از بیماران CF ممکن است نارسایی پانکراس نداشته باشند، که در طبقه بندی بالینی منعکس شده است.
CF علاوه بر لوزالمعده، کبد را نیز تحت تاثیر قرار می دهد. در پس زمینه کلستاز، سنگ کلیه و سیروز صفراوی رخ می دهد که با تغییرات مورفولوژیکی بارزتر (متراکم در لمس، بزرگ شدن کبد، علائم اولتراسوند کلستاز و تغییرات سیروز) با پارامترهای بیوشیمیایی نسبتاً بدون تغییر مشخص می شود. عارضه ای به شکل پرفشاری خون پورتال با وریدهای واریسی مری، دیواره قدامی شکم و آسیت بسیار سریع ایجاد می شود. در بیماران مسن تر، دیابت شیرین ممکن است ایجاد شود. در کودکان سال اول زندگی، به دلیل اختلال در جذب پروتئین، هیپوپروتئینمی گاهی با ادم و کم خونی ایجاد می شود که به طور قابل توجهی پیش آگهی را بدتر می کند.
تعریق شدید (همراه با هایپرترمی، افزایش فعالیت بدنی) می تواند منجر به از دست دادن انبوه الکترولیت ها و ایجاد حالت کلاپسوئیدی با کم آبی هیپوتونیک سلولی شود.
به دلیل نقض جدی وضعیت تغذیه بیماران مبتلا به CF، شروع بلوغ به تاخیر می افتد. اکثریت قریب به اتفاق بیماران مرد (95-97٪) فاقد مجرای دفران هستند که در بزرگسالی خود را به عنوان آزواسپرمی انسدادی - علت ناباروری - نشان می دهد. این امکان وجود دارد که آپلازی دوطرفه مادرزادی واز دفران تنها تظاهرات بالینی در بیماران مرد مبتلا به CF باشد. در زنان مبتلا به CF، باروری به دلیل افزایش ویسکوزیته مخاط دهانه رحم تا حدودی کاهش می یابد، با این حال، با وضعیت تغذیه خوب، بیماران با موفقیت بارداری خود را به پایان می رسانند و یک فرزند سالم به دنیا می آورند.

طبقه بندی و نمونه هایی از فرمول تشخیص

طبقه بندی و نمونه هایی از فرمول تشخیص
طبقه بندی بالینی شامل شناسایی اشکال بالینی بر اساس وجود علائم بالینی و آزمایشگاهی CF، ارزیابی شدت دوره و وجود عوارض است.
اشکال بالینی زیر از CF متمایز می شود:
CF با نارسایی پانکراس؛
CF بدون نارسایی پانکراس، از جمله.
فرم تناسلی اولیه با آپلازی دو طرفه مادرزادی مجرای دفران.
اشکال غیر معمول
شدت CF. شدت وضعیت بیمار در زمان معاینه مشخص می شود با توجه به مقیاس رتبه بندی شواچمن-کولچیتسکی در امتیاز.
نمرات 4 مورد خلاصه می شود. شرایط به صورت زیر ارزیابی می شود:
86-100 امتیاز - عالی، 71-85 - خوب، 56-70 - رضایت بخش، 41-55 - متوسط، 40 امتیاز یا کمتر - شدید.
سیر بیماری به صورت زیر تعریف می شود:
سنگین- اگر بیمار حداقل یک بار امتیاز کمتر از 40 داشته باشد یا اگر در عرض 6 ماه امتیاز 15 یا بیشتر کاهش یافته باشد و امتیاز اولیه آن بالاتر از 60 نباشد.
شدت متوسط- اگر بیمار حداقل یک بار امتیاز کمتر از 55 داشته باشد یا اگر در عرض 6 ماه امتیاز 10 یا بیشتر با امتیاز اولیه 60-70 کاهش یافته باشد. اگر بیمار در طول دوره نوزادی دچار ایلئوس مکونیومی شده باشد.
ریه- در صورتی که بیمار هرگز امتیاز کمتر از 70 نداشته باشد و کاهش امتیاز در مدت 6 ماه از 5 امتیاز با حداقل امتیاز اولیه 80 تجاوز نکند.
عوارض CF:
آتلکتازیس
پنوموتوراکس.
هموپتیزی، خونریزی.
آسپرژیلوزیس
قلب ریوی.
مکونیوم ایلئوس.
افتادگی راست‌روده.
زردی.
سندرم پرفشاری خون پورتال.
فروپاشی ناشی از هیپوکلرمی و هیپوناترمی.
نمونه ای از تشخیص:
1. فیبروز کیستیک با نارسایی پانکراس، با شدت متوسط.
2. فیبروز کیستیک با نارسایی پانکراس، سیر شدید. پنوموتوراکس سمت راست.
3. فیبروز کیستیک بدون نارسایی پانکراس، دستگاه تناسلی اولیه
فرم.
4. فیبروز کیستیک، فرم آتیپیک، دوره خفیف.

تشخیص
تشخیص CF در صورت وجود دو معیار (حداقل برای یکی از موقعیت ها) قابل اعتماد در نظر گرفته می شود.

معیارهای تشخیصی CF
1. یک یا چند تغییر فنوتیپی مشخصه
یا
خواهر و برادر مبتلا به CF (سابقه خانوادگی)
به علاوه
2. افزایش غلظت کلریدهای عرق به دست آمده در طی یونتوفورز پیلوکارپین در دو یا چند آزمایش
یا
شناسایی دو جهش در ژن TRBM

تغییرات فنوتیپی مشخصه CF که اهمیت تشخیصی دارد.
1. بیماری مزمن دستگاه تنفسی که خود را به صورت زیر نشان می دهد:
الف) سرفه مزمن با تولید خلط چسبناک؛
ب) کلونیزاسیون/عفونت مداوم دستگاه تنفسی با میکروارگانیسم‌های بیماری‌زای معمولی برای CF (استافیلوکوکوس اورئوس، سویه‌های موکوئیدی و غیرموکوئیدی سودوموناس آئروژینوزا، Burkholderia cepacia).
ج) تغییرات مداوم در اشعه ایکس قفسه سینه (مانند برونشکتازی، آتلکتازی، ارتشاح، تورم شدید).
د) انسداد راه هوایی که با سوت زدن و تنفس متناوب ظاهر می شود.
ه) پولیپ بینی؛ سینوزیت یا تغییرات رادیولوژیکی در سینوس های پارانازال؛
و) تغییر شکل فالانژهای انتهایی انگشتان به صورت طبل.
2. تغییرات در سیستم گوارش و وضعیت تغذیه، یعنی:
الف) در روده: ایلئوس مکونیومی، سندرم انسداد دیستال، پرولاپس:
روده کوچک (معادل مکونیوم ایلئوس)؛
راست روده
ب) در لوزالمعده: نارسایی برون ریز پانکراس با تغییرات معمولی مدفوع، پانکراتیت مکرر.
ج) در کبد: تظاهرات بالینی یا بافتی سیروز صفراوی کانونی یا سیروز چند لوبولار کبد.
د) اختلال در وضعیت تغذیه: تظاهرات جذب ناکافی اجزای غذا (کمبود وزن و طول بدن نسبت به موارد مورد نیاز با سن)، هیپوپروتئینمی همراه با ادم و کم خونی، کمبود ثانویه ویتامین های محلول در چربی.
3. سندرم از دست دادن نمک حاد، آلکالوز متابولیک مزمن.
4. آزواسپرمی انسدادی در مردان که با آپلازی دو طرفه مادرزادی واز دفران همراه است.
نارسایی اگزوکرین پانکراس باید با نتایج مطالعه فعالیت الاستاز-1 مدفوع تأیید شود - کاهش فعالیت آنزیم زیر 50 میکروگرم در گرم مدفوع نشان دهنده درجه شدید، 50-100 میکروگرم در گرم - درجه متوسط ​​نارسایی پانکراس است.
علاوه بر تغییرات مشخصه در فنوتیپ ذکر شده در بالا، بیماران مبتلا به CF ممکن است تظاهرات بالینی دیگری نیز داشته باشند که به مشکوک شدن به این تشخیص کمک می کند. این شامل:
در اوایل کودکی
پوست با طعم شور
چروک شدن بسیار سریع پوست انگشتان در آب،
افزایش وزن تاخیری در کودک بدون استئاتوره،
زردی انسدادی طولانی مدت،
سندرم شبه بارتر با هیپوناترمی/هیپوکالمی و آلکالوز متابولیک،
کم خونی همولیتیک یا ادم همراه با کمبود ویتامین E،
آسم؛
در اواخر کودکی
کاهش تحمل گلوکز با پلی دیپسی، پلی اوری و کاهش وزن،
بزرگ شدن کبد،
فشار خون پورتال همراه با طحال و واریس مری،
کوتاه قد، بلوغ تاخیری
تشخیص بالینی با استفاده از مطالعات پاراکلینیکی به عنوان معیار اصلی برای ایجاد تشخیص CF شناخته شده است.
عدم وجود تغییرات مشخصه در فنوتیپ، یا درجه بسیار کم شدت آنها، می تواند در بیماران CF با دوره خفیف بیماری، در اشکال غیر معمول CF و در دوره ای که قبل از تظاهرات بالینی بیماری رخ می دهد، رخ دهد.
سابقه خانوادگی.افرادی که خواهر و برادر مبتلا به CF دارند (یا داشته اند) 25 درصد خطر ابتلا به CF را نیز دارند. بنابراین، تمام خواهر و برادر بیماران مبتلا به CF تحت معاینه بالینی کامل و آزمایش عرق و تشخیص مولکولی (در صورت اطلاع از خانواده خاص) قرار می گیرند.
تست عرق.این آزمایش استاندارد طلایی برای تشخیص CF است. روش کلاسیک گیبسون کوک شامل تعیین غلظت یون های کلر و سدیم (یا کلر به تنهایی) در بخشی از عرق است که منحصراً در روش استاندارد یونتوفورز با پیلوکارپین به دست می آید.
زمانی که غلظت کلرید از آن بیشتر باشد، تست عرق مثبت در نظر گرفته می شود
60 mEq/L، مشکوک – در mEq/L 40-60، منفی – در mEq/L 40 یا کمتر. نتیجه مثبت در صورت تکرار دو بار یا بیشتر با فاصله بین آزمایشات حداقل دو هفته، با حداقل میزان تعریق 100 میلی گرم، با عملکرد فنی صحیح توسط پرسنل واجد شرایط و مطابق با روش های استاندارد، از نظر تشخیصی قابل توجه است. غلظت کلرید بیش از 160 میلی اکی والان در لیتر از نظر فیزیولوژیکی غیرممکن است؛ چنین نتیجه ای نشان دهنده خطاهایی است که هنگام به دست آوردن عرق یا آنالیز آن رخ داده است.
آزمایش عرق ممکن است در بیماران CF مبتلا به هیپوپروتئینمی و ادم هنگام مصرف آنتی بیوتیک های خاص منفی کاذب باشد. در بیماران زیر سن
3 ماه سطح تشخیصی کمتر و 40 میلی اکیوالان در لیتر است.
یک آزمایش مثبت کاذب در حضور بیماری‌هایی غیر از CF مانند نارسایی آدرنال، دیابت بی‌مزه نفروژنیک، نفروز، سندرم موریاک، کم‌کاری تیروئید، موکوپلی ساکاریدوز، دیسپلازی اکتودرم، گلیکوژنوز نوع II، فوکوزیدوزیس، فامورکسییلیتا و دیستروفیوز شدید رخ می‌دهد. ، هیپوپاراتیروئیدیسم خانوادگی، عفونت HIV.
در شکل غیر معمول CF، آزمایش تعریق ممکن است طبیعی یا مرزی باشد. انواع خاصی از جهش ها در ژن TRBM توصیف شده است که با غلظت کلرید عرق طبیعی یا نزدیک به نرمال همراه است.
بنابراین، مثبت شدن تست عرق در بیشتر موارد، در صورت وجود حداقل یک تظاهرات بالینی CF، تشخیص را تایید می کند. با این حال، منفی بودن تست عرق به این معنی نیست که بیمار CF ندارد.
شناسایی دو جهش در ژن TRBM.تجزیه و تحلیل جهش در آزمایشگاه های تخصصی ژنتیک انجام می شود. ماده ای که اغلب برای به دست آوردن DNA استفاده می شود، خون (خون کامل با افزودن هپارین یا EDTA، بسته به روش، یا لکه های خون روی کاغذ فیلتر مخصوص)، سلول های اپیتلیال باکال، برای تشخیص قبل از تولد و قبل از لانه گزینی - کوریون، آمنیون، جفت است. سلول ها، بلاستومرهای منفرد. به عنوان یک قاعده، بسیاری از کپی ها از مولکول های DNA با استفاده از واکنش زنجیره ای پلیمراز (PCR) به دست می آیند، پس از آن وجود و نوع جهش در ژن TRBM مورد تجزیه و تحلیل قرار می گیرد. اکنون بیش از 1000 نوع جهش شناخته شده است. تعیین نوع جهش نه تنها تشخیصی (تأیید تشخیص CF بعد یا قبل از تولد بیمار) بلکه دارای اهمیت پیش آگهی نیز می باشد (همبستگی ژنوتیپ و فنوتیپ خاصی وجود دارد).
بیماران CF که دارای جهش های یکسان در هر دو آلل هستند، هموزیگوت هستند و آنهایی که انواع مختلف جهش در دو آلل ژن TRBM دارند، هتروزیگوت های مرکب هستند. اکثریت قریب به اتفاق والدین یک بیمار CF حاملان هتروزیگوت ژن TRBM هستند.
در فرآیند تأیید تشخیص CF، شناسایی دو جهش از ژن TRBM در هر دو کروموزوم 7 یک آزمایش بسیار اختصاصی، اما نه چندان حساس است. بنابراین، اگر دو جهش تشخیص داده شود، تشخیص CF در یک بیمار خاص ثابت تلقی می شود و عدم تشخیص آنها به معنای عدم وجود CF در بیمار نیست.
شناسایی اشکال غیر معمول CF.فنوتیپ آتیپیک در CF شامل بیماری مزمن تنفسی با شدت های مختلف، عملکرد طبیعی پانکراس برون ریز و نرمال است.<40 мэкв/л) или граничащее с нормой содержание хлорида пота. Также к атипичной форме отнесены случаи наличия у пациента единственного клинического проявления (напр., панкреатита, поражения печени, синусит и др.). У таких больных необходимо проводить углубленное клиническое, рентгенологическое и лабораторное обследование:
1. بررسی میکروبیولوژیک دستگاه تنفسی
2. جستجو برای برونشکتازی:
رادیوگرافی دو بعدی
سی تی اسکن.
3. بررسی وضعیت سینوس های پارانازال:
رادیوگرافی دو بعدی
سی تی اسکن.
4. مطالعه کمی عملکرد برون ریز پانکراس:
تعیین فعالیت الاستاز-1 مدفوع
5. معاینه اندام تناسلی مردانه:
اسپرموگرافی،
معاینه اورولوژی،
سونوگرافی،
بیوپسی بیضه
6. حذف سایر تشخیص ها:
آلرژی،
مشکلات ایمنی،
اختلال در ساختار و عملکرد اپیتلیوم مژک دار،
عفونت
الگوریتم تشخیصی نهایی
برای اکثر بیماران مبتلا به CF، تشخیص با وجود یک یا چند تغییر بالینی مشخص یا بیماری CF در خواهر و برادر پیشنهاد می شود. عملکرد غیر طبیعی ژن TPBM معمولاً با نتایج مثبت دو آزمایش عرق انجام شده به فاصله دو هفته که غلظت کلرید عرق بالا را نشان می دهد، یا با شناسایی دو جهش در ژن CF ثبت می شود. اگر بیمار تغییرات معمولی یا غیر معمولی در فنوتیپ داشته باشد، تشخیص بالینی به تلاش‌های بیشتری نیاز دارد، اما اختلال عملکرد ژن TRBM تایید نشده است.

تشخیص های افتراقی
فیبروز کیستیک را باید از برونشیت انسدادی مکرر، آسم برونش، سیاه سرفه، سندرم مژگان ثابت، ناهنجاری‌های مادرزادی لوله‌های برونش (با فیبروز کیستیک تشخیص داده نشده، درمان جراحی ناموجه معمولاً انجام می‌شود که باعث بهبود وضعیت بیمار نمی‌شود) افتراق داد. سندرم شواچمن-دیاموند، اختلالات عملکردی عملکرد برون‌ریز غدد پانکراس، هیپوپلازی پانکراس، سندرم‌های سوء جذب.

رفتار
اصول اولیه درمان پایه.
1. نارسایی پانکراس در CF ناشی از تغییرات مورفولوژیکی برگشت ناپذیر در غده (فیبروز کیستیک) است که نیاز به درمان جایگزین آنزیمی ثابت، مادام العمر، کافی و کافی دارد.
2. اختلالات اولیه فرآیندهای گوارشی در CF عمدتاً از ماهیت سوء هاضمه است و پدیده سوء جذب به طور ثانویه رخ می دهد. بنابراین، تاثیر مثبت استفاده از مخلوط های درمانی حاوی اسیدهای آمینه، تری گلیسیرید و اسیدهای چرب و مونوساکارید با زنجیره متوسط ​​در بیماران CF طبیعی است.
3. محتوای بالای یون های سدیم و کلر در عرق بیماران CF منجر به تلفات بیش از حد و در برخی موارد فاجعه آمیز این عناصر درشت می شود. مصرف نمک اضافی همراه با غذا و/یا نوشیدنی برای CF اجباری است.
4. تغییرات در لوزالمعده در طول CF، به استثنای برخی موارد، ماهیت التهابی ندارد، بیمار نیازی به کاهش مقدار ندارد.
چربی ها، پروتئین ها، کربوهیدرات های موجود در غذا و تجزیه آنها توسط آنزیم های برون زا. تغذیه رژیمی برای بیماران CF نیازی به هیچ محدودیتی چه در محدوده محصولات و چه در روش تهیه آنها ندارد.
5. یک بیمار CF با ریه های دست نخورده ماکروسکوپی متولد می شود، در حالی که 90٪ از بیماران به دلیل تغییرات پاتولوژیک در سیستم تنفسی یا عوارض آنها می میرند. این به دلیل ترشح مداوم ترشح غلیظ و چسبناک توسط غدد برونش در طول CF است که پاکسازی مخاطی را مختل می کند و ظهور یک دایره باطل: "رکود مخاط - انسداد - التهاب - عفونت - ترشح بیش از حد مخاط". بنابراین لازم است از سنین پایین به طور مداوم مخاط را رقیق کرده و با تلاش خود بیمار از برونش خارج کرده و در نتیجه مجاری تنفسی را ضد عفونی کند. در این راستا، استفاده از برونکوسکوپی درمانی غیر قابل توجیه است.
6. افزودن میکرو فلور بسیار بیماری زا به فرآیند التهابی در سیستم تنفسی، مستعد کلونیزاسیون مداوم، مستلزم استفاده از آنتی بیوتیک ها با در نظر گرفتن حساسیت میکروارگانیسم ها، نه در حین تشدید بیماری، بلکه در دوره های برنامه ریزی شده است.
7. ضخیم شدن و رکود صفرا، تمایل به تشکیل سنگ در سیستم صفراوی در CF مستلزم استفاده از عوامل کلرتیک و محافظ کبد است.
8. علل تغذیه ای کمبود ویتامین ها، در درجه اول محلول در چربی، و عناصر ریز، استفاده مداوم از آماده سازی های مولتی ویتامین را ضروری می کند.
9. درمان بیماران به صورت سرپایی و تحت نظارت و کنترل بر اجرای صحیح توصیه های پزشکان در مراکز CF منطقه ای توصیه می شود.
درمان پایه
1. تغذیه. توصیه می شود دوز روزانه کالری را از چربی ها 35-45٪ ، پروتئین ها 15٪ ، کربوهیدرات ها 45-50٪ دریافت کنید. مقدار کل پروتئین ها و چربی ها در رژیم غذایی روزانه باید 100٪ از آنچه باید با توجه به سن باشد، کربوهیدرات ها - 125٪. چربی ها باید عمدتاً منشا گیاهی داشته باشند. مصرف نمک اضافی (NaCl) قبل از 3 سال - 2-3 گرم در روز، بعد از 3 سال - 3-5 گرم در روز. در آب و هوای گرم، با هایپرترمی، افزایش فعالیت بدنی و تعریق، دوز نمک را افزایش دهید.
ویژگی های رژیم غذایی: محصولات نباید کم چرب باشند. وعده های غذایی منظم با استراحت کافی بین آنها؛ خوردن غذا در شب (1-2 بار) توصیه می شود. مقدار کافی فیبر درشت در صورت لزوم، تغذیه تهاجمی با استفاده از لوله بینی- معده یا از طریق لوله گاستروستومی استفاده می شود.
2. درمان جایگزینی آنزیم، که همراه با هر وعده غذایی است، با استفاده از آنزیم های پانکراس میکروگرانول (ترجیحاً مینی میکروگرانول) در یک پوشش روده. نسبت لیپاز، آمیلاز و پروتئاز در آماده سازی باید با ترکیب فیزیولوژیکی ترشح پانکراس مطابقت داشته باشد - 15: 12: 1.
دوز روزانه با توجه به لیپاز - 1000-10000 واحد / کیلوگرم وزن بدن / روز، بسته به میزان نارسایی برون ریز پانکراس محاسبه می شود و برای هر وعده غذایی با در نظر گرفتن کمیت و کیفیت (به ویژه محتوای چربی) غذا توزیع می شود. . تنظیم دوز تا زمان عدم وجود چربی خنثی در برنامه مشترک یا با تعیین ضریب جذب چربی در یک مجموعه مدفوع 72 ساعته انجام می شود. استفاده از آنزیم های بسیار غلیظ (25000-40000 واحد لیپاز در یک کپسول) برای کودکان زیر 12 سال توصیه نمی شود. آماده سازی آنزیمی باید با وعده های غذایی مصرف شود، نه با مایعات قلیایی.
3. مخلوط های دارویی ویژه - برای کودکان خردسال به عنوان یک محصول غذایی اصلی یا کمکی، برای کودکان بزرگتر و بزرگسالان - به عنوان یک محصول اضافی، ترجیحا برای تغذیه شبانه. دوز بسته به سن و درجه کمبود وزن بدن متفاوت است. هنگام مصرف مخلوط، می توانید دوز آنزیم های پانکراس را کاهش دهید.
4. موکولیتیک ها - داروهای متناوب دائمی، یا با وقفه چند روزه، اما بیش از 7.
N-استیل سیستئین: کودکان زیر 2 سال - تا 150 میلی گرم در روز، 2-6 سال - تا 300 میلی گرم در روز. 6-10 سال - 450 میلی گرم در روز؛ 10 سال و بالاتر - 600 میلی گرم در روز. در بزرگسالان و کودکان بزرگتر، می توان از اشکال طولانی مدت استیل سیستئین استفاده کرد.
S-carbomethylcysteine: کودکان 2-6 ساله - تا 750 میلی گرم در روز، بالای 6 سال - تا 1500 میلی گرم در روز.
آمبروکسل هیدروکلراید: کودکان زیر 2 سال - تا 15 میلی گرم در روز، 2-5 سال - تا 22 میلی گرم در روز، 5-12 سال - تا 45 میلی گرم در روز، بالای 12 سال - تا 150 میلی گرم در روز
ترکیب آمبروکسل هیدروکلراید با استیل سیستئین یا کربوسیستئین امکان پذیر است. مصرف استیل سیستئین همراه با آنتی بیوتیک ها توصیه نمی شود، حداقل 2 ساعت استراحت لازم است. در مقابل، آمبروکسل هیدروکلراید اثر آنتی بیوتیک ها را تقویت می کند، بنابراین بهتر است آنها را به طور همزمان مصرف کنید.
اشکال استفاده از موکولیتیک های ذکر شده عبارتند از per os، استنشاقی و تزریقی، محلول کلرید سدیم هیپرتونیک (3 یا 6٪) در استنشاق. هر بیمار CF باید یک دستگاه تنفسی (نبولایزر) فردی مانند Pari-Boy یا Pari-Unior داشته باشد.
در مورد ایلئوس مکونیوم، محلول 20٪ استیل سیستئین به صورت خوراکی تا 30 میلی لیتر در روز در 3-4 دوز، در تنقیه - تا 50 میلی لیتر از محلول 20٪ رقیق شده در 50 میلی لیتر آب تجویز می شود.
5. روش های فیزیکی برای از بین بردن خلط مایع شده با کمک موکولیتیک ها: ماساژ ارتعاشی، کوبه ای، تنفس تماسی در موقعیت زهکشی. تکنیک پاکسازی راه هوایی - چرخه فعال تکنیک تنفس، زهکشی اتوژن، فشار بازدمی مثبت، تنفس فلاتر، بازدم دوز طولانی با مقاومت لب و غیره. تمرینات ویژه، پرش ترامپولین، تمرینات توپ.
روش های فیزیکی بسیج و حذف مخاط روزانه، طبق نشانه ها، 2-3 بار در روز، طبق طرح های فردی انجام می شود.
6. آنتی بیوتیک درمانی. هنگام انتخاب یک آنتی بیوتیک، نتایج مطالعات میکروبیولوژیکی مخاط از دستگاه تنفسی در نظر گرفته می شود.
در حضور استافیلوکوکوس اورئوس به آموکسی سیلین، کلوگزاسیلین، دیکلوکساسیلین، ریفامپیسین، سفوروکسیم، آمینوگلیکوزیدها و سولفامتوکسازول-تری متوپریم نیز اولویت داده می شود.
در حضور P.aeruginosa موثرترین آنها سیپروفلوکساسین، آزلوسیلین، پیپراسیلین، سفتازیدیم، آمینوگلیکوزیدها و ایمی پنم هستند.
هنگام اثبات واقعیت کلونیزاسیون دستگاه تنفسی با S.aureus و P.aeruginosa، توصیه می شود دوره های سیپروفلوکساسین یا آمینوگلیکوزیدها یا ترکیبی از سفالوسپورین های نسل سوم با آمینوگلیکوزیدها را برنامه ریزی کنید. دوره های طولانی مدت کلوکساسیلین خوراکی و توبرامایسین استنشاقی اثر خوبی را نشان می دهد.
7. داروهای کلرتیک - هولاگوگم، کلفلاکس، مخلوط گیاهان با اثر کلرتیک، داروها در دوره های 20 روز در ماه با وقفه 10 روزه، متناوب تجویز می شوند.
برای کلستاز، سنگ کلیه - اسید اورسودوکسی کولیک، 10 میلی گرم بر کیلوگرم در روز به مدت 24-6 ماه تا زمانی که سنگ ها کاهش یا ناپدید شوند. اگر بعد از 12 ماه اثری نداشته باشد، درمان لغو می شود.
هنگامی که علائم بالینی و اولتراسوند سیروز کبدی ظاهر می شود - S-adenosyl-L-methionine - 20 mg/kg/day تقسیم به 2 بار. دوره اولیه IV - 10-14 روز، سپس در قرص ها با همان دوز - 10-20 روز. دوره 2-3 بار در سال تکرار می شود.
8. مولتی ویتامین ها در کمپلکس هایی که حاوی ویتامین ها و مواد معدنی محلول در آب و چربی (در درجه اول Se, Mo, Zn)، کارنیتین هیدروکلراید هستند.

جلوگیری
هنگام برنامه ریزی برای تولد فرزند در خانواده ای که در آن کودک مبتلا به CF وجود دارد یا بوده است، لازم است که یک تجزیه و تحلیل مولکولی برای تعیین نوع جهش در ژن TRBM در هر دو همسر و در کودک بیمار انجام شود. اگر دو جهش از ژن TRBM شناسایی شود، بیمار می تواند تحت تشخیص قبل از تولد یا قبل از لانه گزینی ژنوتیپ جنین قرار گیرد و به دنبال آن کودکان سالم هموزیگوت برای آلل طبیعی و ناقلان هتروزیگوت جهش به دنیا بیایند.
اگر تنها یکی از دو جهش شناسایی شود، خانواده نیمه اطلاعاتی است و تحقیقات تکمیلی با استفاده از تجزیه و تحلیل RFLP توصیه می شود. در صورتی که این روش باعث افزایش محتوای اطلاعاتی خانواده نشود، توصیه می شود فقط فرزندی به دنیا بیاید که حتی در حالت هتروزیگوت ناقل ژن پاتولوژیک نباشد یا مطالعه فعالیت آنزیم های مایع آمنیوتیک برای شناسایی ضروری است. جنین مبتلا به CF
غربالگری نوزادان با استفاده از تعیین تریپسین واکنش‌گر ایمنی در لکه‌های خونی برای تشخیص زودرس (پیش بالینی) CF و درمان زودهنگام کودک به منظور جلوگیری از ظهور و پیشرفت تغییرات مورفولوژیکی در اندام‌ها و بافت‌ها (عمدتاً در ریه‌ها) امکان‌پذیر است. .