تليّف كيسي(التليف الكيسي) - جهازي مرض وراثي، ناجمة عن طفرة في الجين المسؤول عن منظم الغشاء للتليف الكيسي وتتميز بتلف الغدد خارجية الإفراز، انتهاكات خطيرةوظائف أعضاء الجهاز التنفسي. يحظى التليف الكيسي باهتمام خاص ليس فقط بسبب انتشاره على نطاق واسع، ولكن أيضًا لأنه كان أحد الأمراض الوراثية الأولى التي تم علاجها.

المسببات المرضية

تم استنساخ الجين المسؤول عن التليف الكيسي في عام 1989. وبفضل هذا، أصبح من الممكن معرفة طبيعة الطفرة وتحسين طريقة تحديد حامليها. يعتمد المرض على طفرة في جين CFTR، الموجود في منتصف الذراع الطويلة للكروموسوم 7. يتم توريث التليف الكيسي بطريقة وراثية جسدية متنحية ويتم تسجيله في معظم الدول الأوروبية بمعدل 1:2000 - 1:2500 مولود جديد. في روسيا، يبلغ متوسط ​​الإصابة بالمرض 1:10000 مولود جديد. إذا كان كلا الوالدين متخالفين (حاملين لجين متحور)، فإن خطر إنجاب طفل مصاب بالتليف الكيسي هو 25٪. لا يعاني حاملو جين واحد معيب (الأليل) من التليف الكيسي. وفقا للبحث، فإن تكرار النقل غير المتجانس للجين المرضي هو 2-5٪.

تم التعرف على حوالي 2000 طفرة في جين التليف الكيسي. نتيجة الطفرة الجينية هي اضطراب في بنية ووظيفة بروتين يسمى منظم توصيل غشاء التليف الكيسي (CFTR). ويترتب على ذلك زيادة سماكة إفرازات الغدد الخارجية الإفراز وصعوبة تفريغ الإفراز وتغير في شكله. الخصائص الفيزيائية والكيميائيةوالذي بدوره يحدد الصورة السريرية للمرض. تم بالفعل تسجيل التغييرات في البنكرياس وأعضاء الجهاز التنفسي والجهاز الهضمي فترة ما قبل الولادةوتزداد بشكل مطرد مع عمر المريض. يؤدي إفراز إفرازات لزجة من الغدد خارجية الإفراز إلى صعوبة التدفق والركود، مع التوسع اللاحق في قنوات إفراز الغدد، وضمور الأنسجة الغدية وتطور التليف التدريجي. يتم تقليل نشاط الإنزيمات المعوية والبنكرياس بشكل ملحوظ. جنبا إلى جنب مع تشكيل التصلب في الأعضاء، هناك خلل في الخلايا الليفية. لقد ثبت أن الخلايا الليفية من المرضى الذين يعانون من التليف الكيسي تنتج العامل الهدبي، أو العامل M، الذي له نشاط مضاد - فهو يعطل عمل الأهداب الظهارية.

حاليًا، هناك إمكانية للمشاركة في تطوير أمراض الرئة في التليف الكيسي للجينات المسؤولة عن تكوين الاستجابة المناعية (على وجه الخصوص، جينات إنترلوكين 4 (IL-4) ومستقبلاته)، وكذلك الجينات التي تشفر التوليف من أكسيد النيتريك (NO) في الجسم، يجري النظر فيه.

التشريح المرضي

تتميز التغيرات المرضية في الرئتين بعلامات التهاب الشعب الهوائية المزمن مع تطور توسع القصبات وتصلب الرئة المنتشر. يوجد في تجويف القصبات الهوائية محتوى لزج ذو طبيعة مخاطية قيحية. يعد الانخماص ومناطق انتفاخ الرئة من النتائج الشائعة. في العديد من المرضى، يكون مسار العملية المرضية في الرئتين معقدًا بسبب طبقات العدوى البكتيرية (المسببة للأمراض المكورات العنقودية الذهبية، المستدمية النزلية والزائفة الزنجارية) وتشكيل الدمار.

في البنكرياس، يتم الكشف عن التليف المنتشر، وسماكة طبقات النسيج الضام بين الفصوص، والتغيرات الكيسي في القنوات الصغيرة والمتوسطة. في الكبد، يحدث تنكس دهني وبروتيني بؤري أو منتشر في خلايا الكبد، وركود الصفراء في الفصيصات القنوات الصفراوية، تتسلل الخلايا اللمفاوية في الطبقات البينية، والتحول الليفي وتطور تليف الكبد.

مع العلوص العقي، يتم التعبير عن ضمور الطبقة المخاطية، ويتم توسيع تجويف الغدد المخاطية المعوية، مليئة بكتل الإفراز اليوزيني، في بعض الأماكن هناك تورم في الطبقة تحت المخاطية، واتساع الفجوات اللمفاوية. غالبًا ما يتم دمج التليف الكيسي مع عيوب النمو المختلفة الجهاز الهضمي.

يتم تمييز ما يلي: الأشكال السريريةتليّف كيسي:

• الشكل الرئوي في الغالب (الجهاز التنفسي، القصبي الرئوي)؛
• شكل معوي في الغالب.
• شكل مختلط مع هزيمة متزامنةالجهاز الهضمي والجهاز التنفسي.
• العلوص العقي.
• أشكال غير نمطية وممحوة (ذمية وفقر الدم وتليف الكبد وما إلى ذلك).

الصورة السريرية

يتم اكتشاف 70% من حالات التليف الكيسي خلال العامين الأولين من حياة الطفل. مع إدخال فحص حديثي الولادة، انخفض وقت الكشف بشكل ملحوظ.

العلوص العقي

في 30-40٪ من المرضى، يتم تشخيص التليف الكيسي في الأيام الأولى من الحياة في شكل العلوص العقي. يحدث هذا النوع من المرض بسبب غياب التربسين، مما يؤدي إلى تراكم العقي الكثيف واللزج في حلقات الأمعاء الدقيقة (في أغلب الأحيان في المنطقة اللفائفية).

في حديثي الولادة الأصحاء، يمر البراز الأول في اليوم الأول، أو في كثير من الأحيان، في اليوم الثاني بعد الولادة. الطفل المريض لا يمرر العقي. بحلول اليوم الثاني من الحياة، يصبح الطفل مضطربا، والمعدة منتفخة، ويلاحظ القلس والقيء الممزوج بالصفراء. بعد 1-2 أيام، تتفاقم حالة الوليد: يصبح الجلد جافًا وشاحبًا، ويظهر نمط وعائي واضح على جلد البطن، ويقل تورم الأنسجة، ويحل محل القلق الخمول والديناميا، وتزداد أعراض التسمم والطرد.

في الفحص الموضوعييعاني المريض من ضيق في التنفس وعدم انتظام دقات القلب، عند قرع البطن، التهاب طبلة الأذن، عند التسمع، التمعج غير مسموع. مسح الأشعة السينيةالأعضاء تجويف البطنيسمح لك بتحديد الحلقات المنتفخة في الأمعاء الدقيقة والأقسام المنهارة في أسفل البطن.

قد يكون من مضاعفات العلوص العقي ثقب الأمعاء مع تطور التهاب الصفاق العقي. في كثير من الأحيان، على خلفية انسداد الأمعاء في المرضى الذين يعانون من التليف الكيسي، يتطور الالتهاب الرئوي في اليوم 3-4 من الحياة، والذي يصبح طويلا. يمكن أن يتطور الانسداد المعوي في سن متأخرة للمريض.

الشكل الرئوي (الجهاز التنفسي).

الأعراض الأولى للشكل القصبي الرئوي من التليف الكيسي هي الخمول والشحوب جلد، زيادة غير كافية وزن الجسمبشهية مرضية. في بعض الحالات (المسار الحاد)، منذ الأيام الأولى من الحياة، يصاب المريض بالسعال، الذي يشتد تدريجياً ويكتسب طابعاً يشبه السعال الديكي. يصاحب السعال إطلاق بلغم سميك، والذي عندما يصبح مغطى بالنباتات البكتيرية، يصبح قيحيًا مخاطيًا.

تؤدي زيادة لزوجة إفرازات الشعب الهوائية إلى تطور الغشاء المخاطي وانسداد القصبات الهوائية والقصيبات الصغيرة، مما يساهم في تطور انتفاخ الرئة، ومع الانسداد الكامل للقصبات الهوائية - تكوين الانخماص. في الأطفال عمر مبكرالخامس عملية مرضيةتصاب حمة الرئة بسرعة، مما يؤدي إلى تطور التهاب رئوي حاد وطويل الأمد مع ميل إلى تكوين الخراج. يكون تلف الرئة دائمًا ثنائيًا.

أثناء الفحص الموضوعي، تتم ملاحظة خمارات رطبة ودقيقة ومتوسطة الفقاعات، وعند القرع، يتم سماع نغمة صوت تشبه الصندوق. قد يصاب المرضى بالتسمم وحتى الصدمة السريرية بسبب الأمراض التي تحدث مع ارتفاع درجة حرارة الجسم، أو في الموسم الحار مع فقدان كبير للصوديوم والكلور من خلال العرق. وفي وقت لاحق، يصبح الالتهاب الرئوي بالطبع مزمنويتشكل تصلب الرئة وتوسع القصبات، وتظهر أعراض "القلب الرئوي" والفشل الرئوي والقلب.

وفي الوقت نفسه، في الصورة السريرية، يتم لفت الانتباه إلى مظهرالمريض: بشرة شاحبة ذات صبغة ترابية، زراق الأطراف، زرقة عامة، ضيق في التنفس أثناء الراحة، على شكل برميل صدر، تشوه القص من النوع "على شكل إسفين" وتشوه الكتائب الطرفية للأصابع من النوع "عصا الطبل" وتقييد النشاط الحركي وفقدان الشهية وفقدان وزن الجسم.

المضاعفات النادرة للتليف الكيسي هي استرواح الصدر وتقيح الرئة، نزيف رئوي. مع مسار أكثر ملاءمة من التليف الكيسي، والذي لوحظ عندما يظهر المرض في سن أكبر، تتجلى أمراض القصبات الرئوية على أنها التهاب الشعب الهوائية المشوه التدريجي ببطء مع تصلب رئوي شديد إلى حد ما.

مع مسار طويل من المرض، ويشارك البلعوم الأنفي في العملية المرضية: التهاب الجيوب الأنفية، والنباتات اللحمية، والاورام الحميدة الأنفية، والتهاب اللوزتين المزمن. فحص الأشعة السينيةتسمح لنا الرئتين في التليف الكيسي بتحديد التغيرات الشائعة حول القصبات الهوائية والارتشاحية والتصلبية والانخماص في الخلفية انتفاخ الرئة الشديد. تكشف القصبات الهوائية عن وجود توسع القصبات على شكل دمعة، وانحرافات القصبات الهوائية وانخفاض في عدد الفروع الصغيرة، القصبات الهوائية من الرتبة الثالثة إلى السادسة على شكل مسبحة. يكشف تنظير القصبات غالبًا عن كمية صغيرة من البلغم السميك واللزج، الموجود على شكل خيوط في تجويف القصبات الهوائية الكبيرة. الفحص الميكروبيولوجييسمح لنا البلغم لدى مرضى التليف الكيسي بعزل المكورات العنقودية الذهبية والمستدمية النزلية والزائفة الزنجارية. يعد وجود بكتيريا Pseudomonas aeruginosa في البلغم علامة غير مواتية للمريض.

شكل معوي

تنجم الأعراض السريرية للشكل المعوي عن قصور إفرازي في الجهاز الهضمي. يتجلى انتهاك النشاط الأنزيمي للجهاز الهضمي بشكل خاص بعد نقل الطفل إلى التغذية الاصطناعية أو الأطعمة التكميلية ويتجلى في عدم كفاية انهيار وامتصاص البروتينات والدهون وبدرجة أقل الكربوهيدرات. تسود عمليات التعفن في الأمعاء، ويصاحبها تراكم الغازات، مما يؤدي إلى الانتفاخ. التغوط متكرر، ويلاحظ تعدد البراز (يمكن أن يكون الحجم اليومي للبراز أعلى بمقدار 2-8 مرات من معيار العمر). بعد وضع الطفل المصاب بالتليف الكيسي على القصرية، غالبًا ما يُلاحظ هبوط المستقيم (في 10-20٪ من المرضى). يشكو المرضى من جفاف الفم، وذلك بسبب لزوجة اللعاب العالية. يواجه المرضى صعوبة في مضغ الطعام الجاف، ويشربون كمية كبيرة من السوائل أثناء الوجبات. يتم الحفاظ على الشهية في الأشهر الأولى أو حتى زيادتها، ولكن بسبب انتهاك العمليات الهضمية، يصاب المرضى بسرعة بسوء التغذية ونقص الفيتامينات. قوة العضلاتويتم تقليل تورم الأنسجة. يشكو المرضى من آلام في البطن من أنواع مختلفة: التشنج - مع انتفاخ البطن، آلام العضلات - بعد نوبة السعال، ألم في المراق الأيمن - في وجود فشل البطين الأيمن، ألم في منطقة شرسوفي بسبب عدم كفاية تحييد عصير المعدة في الاثني عشر مع انخفاض إفراز البيكربونات من البنكرياس.

ضعف تحييد عصير المعدة يمكن أن يسبب التطور القرحة الهضمية الاثنا عشريأو عملية تقرحية الأمعاء الدقيقة. قد تشمل مضاعفات الشكل المعوي للتليف الكيسي نقص السكاريداز الثانوي، انسداد معوي، التهاب الحويضة والكلية الثانوي و مرض تحص بوليعلى خلفية الاضطرابات الأيضية الكامنة السكريمع تلف الجهاز المعزول للبنكرياس. تؤدي الاضطرابات في استقلاب البروتين إلى نقص بروتينات الدم، مما يؤدي في بعض الحالات إلى تطور متلازمة الوذمة عند الرضع.

تضخم الكبد (تضخم الكبد) يحدث بسبب ركود صفراوي. في تليف الكبد الصفراوي، يمكن ملاحظة اليرقان في الصورة السريرية، حكة في الجلدعلامات ارتفاع ضغط الدم البابي والاستسقاء. يمكن أن يتطور تليف الكبد لدى بعض المرضى دون ركود صفراوي.

شكل مختلط

الشكل المختلط من التليف الكيسي هو الأكثر خطورة ويتضمن أعراض مرضيةكل من الأشكال الرئوية والمعوية. عادة، منذ الأسابيع الأولى من حياة المريض، يتم ملاحظة التهاب الشعب الهوائية المتكرر الشديد والالتهاب الرئوي مع دورة طويلة، والسعال المستمر، ومتلازمة الأمعاء واضطرابات الأكل الشديدة. تتميز الصورة السريرية للتليف الكيسي بتعدد الأشكال الكبير، الذي يحدد متغيرات مسار المرض. تعتمد شدة مسار التليف الكيسي على توقيت ظهور الأعراض الأولى - فكلما كان الطفل أصغر سنا في وقت ظهور المرض، كلما كان مساره أكثر شدة وكان التشخيص غير موات. وبالنظر إلى تعدد الأشكال من المظاهر السريرية للتليف الكيسي، عادة ما يتم تقييم شدة الدورة في معظم الحالات من خلال طبيعة ودرجة الأضرار التي لحقت بالجهاز القصبي الرئوي.

هناك 4 مراحل من التغيرات المرضية في الجهاز القصبي الرئوي في التليف الكيسي:

• المرحلة الأولى هي مرحلة التغيرات الوظيفية غير المستقرة، والتي تتميز بسعال جاف بدون بلغم، وضيق طفيف أو متوسط ​​في التنفس أثناء ممارسة الرياضة. مدة هذه المرحلة يمكن أن تصل إلى 10 سنوات.
• المرحلة الثانية هي مرحلة تطور التهاب الشعب الهوائية المزمن، والتي تتميز بوجود السعال مع إنتاج البلغم، وضيق معتدل في التنفس (متزايد بسبب المجهود)، وتشكيل تشوه الكتائب الطرفية للأصابع. أثناء التسمع، تُسمع خشخيشات رطبة "طقطقة" على خلفية التنفس القاسي. يمكن أن تتراوح مدة هذه المرحلة من 2 إلى 15 سنة.
• المرحلة 3 - مرحلة تطور العملية القصبية الرئوية مع تطور المضاعفات. تتشكل مناطق التليف الرئوي المنتشر وتصلب الرئة المحدود وتوسع القصبات والخراجات وفشل الجهاز التنفسي الحاد مع قصور القلب من نوع البطين الأيمن ("القلب الرئوي"). مدة المرحلة من 3 إلى 5 سنوات.
• تتميز المرحلة الرابعة بقصور شديد في الجهاز التنفسي القلبي، مما يؤدي إلى وفاة المريض خلال عدة أشهر.

تشخبص

يتم تحديد تشخيص التليف الكيسي عن طريق السريرية و طرق المختبرفحوصات المريض. بغرض التشخيص المبكريتم تضمين التليف الكيسي في برنامج فحص الأطفال حديثي الولادة بحثًا عن الوراثة والمرض الأمراض الخلقية. يتم فحص مستوى التربسين المناعي في بقعة الدم المجففة. إذا كانت النتيجة إيجابية، يتم تكرار الاختبار في الأيام 21-28 من الحياة. إذا كانت النتيجة إيجابية مرة أخرى، يوصف اختبار العرق.

لتشخيص المرض، يجب توافر أربعة معايير رئيسية: الناتئ القصبي الرئوي المزمن والمتلازمة المعوية، حالات التليف الكيسي لدى الأشقاء، نتائج اختبار العرق الإيجابية. يتم جمع العرق للبحث بعد الرحلان الكهربائي باستخدام البيلوكاربين. الحد الأدنى من العرق المطلوب للحصول على نتيجة موثوقة هو 100 ملغ. ويجب ألا يزيد الفرق بين مستويات الصوديوم والكلور في العينة عن 20 مليمول/لتر، وإلا يتم إعادة الاختبار. وبطريقة مجربة يجوز تحديد أحد الأيونات. عند الأطفال الأصحاء، يجب ألا يتجاوز تركيز أيونات الصوديوم والكلور في العرق 40 مليمول / لتر. المعيار التشخيصي الموثوق به للتليف الكيسي هو محتوى أيونات الكلور أعلى من 60 مليمول / لتر والصوديوم - أعلى من 70 مليمول / لتر. لتأكيد التشخيص، يلزم إجراء اختبار عرق إيجابي ثلاث مرات بمحتوى كلوريد العرق أعلى من 60 مليمول / لتر. الفحص الكوبرولوجي مهم في تشخيص التليف الكيسي.

في البرنامج المشترك لمريض مصاب بالتليف الكيسي هو الأكثر ميزة مميزةهو زيادة محتوى الدهون المحايدة، ولكن من الممكن وجود ألياف العضلات والألياف وحبوب النشا، مما يجعل من الممكن تحديد درجة انتهاك النشاط الأنزيمي لغدد الجهاز الهضمي. تحت سيطرة بيانات فحص البراز، يتم ضبط جرعة إنزيمات البنكرياس.

الطرق التقريبية لتشخيص التليف الكيسي هي تحديد نشاط التحلل البروتيني للبراز عن طريق اختبار الأشعة السينية، ونشاط إنزيمات البنكرياس في محتويات الاثني عشر، وتركيز الصوديوم في الأظافر وإفراز الغدد اللعابية. كاختبار فحص في فترة حديثي الولادة، طريقة لتحديد محتوى عاليالزلال في العقي - اختبار العقي (عادة، محتوى الزلال لا يتجاوز 20 ملغ لكل 1 غرام من الوزن الجاف).

يحتل الاختبار الجيني الجزيئي مكانة خاصة في التشخيص. حاليًا، في روسيا، بناءً على وجود طفرات معروفة في جين CFTR، يمكن تحديد 65-75٪ من مرضى التليف الكيسي، مما لا يجعل من الممكن استخدام الاختبارات الجينية الجزيئية فقط للتحقق من تشخيص المرض.

تشخيص التليف الكيسي

العلامات العامة: تأخر النمو البدني، أمراض الجهاز التنفسي المزمنة المتكررة، الزوائد اللحمية الأنفية، المستمرة التهاب الجيوب الأنفية المزمن, التهاب الشعب الهوائية المزمن، التهاب البنكرياس المتكرر، فشل الجهاز التنفسي. التهاب القولون المزمن، التهاب المرارة عند الأقارب.

اختبار العرق: الرحلان الأيوني مع البيلوكاربين. تعتبر الزيادة في الكلوريدات بأكثر من 60 مليمول / لتر تشخيصًا محتملاً. يعتبر تركيز الكلوريد الذي يزيد عن 100 مليمول / لتر تشخيصًا موثوقًا. وفي هذه الحالة يجب ألا يتجاوز الفرق في تركيز الكلور والصوديوم 8-10 مليمول/لتر. يجب أن يكون اختبار العرق إيجابيًا ثلاث مرات على الأقل لإجراء تشخيص نهائي. يجب إجراء اختبار العرق على كل طفل يعاني من السعال المزمن.

الكيموتربسين في البراز: العينة غير موحدة - يتم تطوير القيم القياسية في مختبر معين.

تحديد الأحماض الدهنية في البراز: الطبيعي أقل من 20 مليمول / يوم. القيم الحدودية هي 20-25 مليمول / يوم. يكون الاختبار إيجابيًا عندما تنخفض وظيفة البنكرياس بنسبة 75% على الأقل.

تشخيص الحمض النووي هو الأكثر حساسية وتحديدا. يتم الحصول على نتائج كاذبة في 0.5-3٪ من الحالات. في روسيا أنها مكلفة نسبيا.

التشخيص قبل الولادة: دراسة نظائر الإنزيمات للفوسفاتيز القلوي المعوي الصغير من السائل الأمنيوسي، ربما في الفترة من 18 إلى 20 أسبوعًا من الحمل. يتم الحصول على قيم إيجابية كاذبة وسلبية كاذبة في 4٪ من الحالات.

تشخيص متباين

يتم إجراء التشخيص التفريقي للتليف الكيسي مع السعال الديكي، التهاب الشعب الهوائية الانسدادي, الربو القصبي، توسع القصبات الخلقي والمكتسب، التليف الرئوي من أصل غير البنكرياس. من خلال وجوده في العرق أداء عاليالشوارد، التليف الكيسي يختلف عن أمراض مثل مرض السكري الكاذب الكلوي، قصور الغدة الكظرية، خلل التنسج الأديم الظاهر الوراثي، مرض الجليكوجين، نقص الجلوكوز-ه-فوسفاتيز، قصور جارات الدرق، سوء التغذية، الغرغرة، داء الفوكوسيد، الجفاف، وذمة.

علاج

علاج التليف الكيسي هو أعراض. تغذية المريض مهمة جداً. يجب أن يكون تناول السعرات الحرارية اليومية أعلى بنسبة 10-30٪ من المعدل العمري بسبب زيادة مكون البروتين في النظام الغذائي. يتم تلبية الحاجة إلى البروتين عن طريق تناول اللحوم والأسماك والبيض والجبن. تناول الدهون محدود بشكل كبير. يمكنك استخدام الدهون التي تحتوي على حمض دهنيذات حجم سلسلة متوسط، حيث أن امتصاصها لا يعتمد على نشاط الليباز البنكرياسي.

إذا كان هناك نقص في السكاريداز في الأمعاء الدقيقة، فسيتم استبعاد السكريات المقابلة (غالبًا اللاكتوز) من النظام الغذائي. يكون طعام المرضى مملحًا دائمًا، خاصة في الموسم الحار وفي أي وقت درجة حرارة عاليةوهو أمر ضروري نظراً لفقد الأملاح الكبيرة عن طريق العرق. ويتأكد من أن المريض يستهلك كمية كافية من السوائل. يجب أن يشمل النظام الغذائي الأطعمة التي تحتوي على الفيتامينات وعصائر الفاكهة والخضروات والزبدة.

من الضروري تصحيح ضعف وظيفة البنكرياس من خلال استخدام الأدوية التي تحتوي على البنكرياتين. يتم تحديد جرعة مستحضرات الإنزيم بشكل فردي، بناءً على بيانات دراسة سكاتولوجية.

مؤشرات اختيار الجرعة الأمثل هي تطبيع البراز واختفاء الدهون المحايدة في البراز. الجرعة الأولية للدواء هي 2-3 جرام يوميًا. يتم زيادة الجرعة تدريجياً حتى يظهر التأثير الإيجابي. لتخفيف إفرازات الجهاز الهضمي وتحسين تدفقها، يستخدم الأسيتيل سيستئين في أقراص وحبيبات، وهو محدد للركود الصفراوي، ومحتويات الاثني عشر اللزجة، واستحالة التحقيق. علاج المتلازمة الرئويةيتضمن مجموعة من الإجراءات التي تهدف إلى تخفيف المخاط وإزالته من القصبات الهوائية. لهذا الغرض، الفيزيائية والكيميائية و طرق مفيدة. يتم إجراء العلاج حال للبلغم يوميا طوال حياة المريض. تزداد فعالية العلاج مع الاستخدام المتوازي لاستنشاق الهباء الجوي والعلاج بالتمرينات والتدليك بالاهتزاز والتصريف الوضعي. يتم تحديد عدد ومدة الاستنشاق حسب شدة حالة المريض. كأدوية حال للبلغم، يتم استخدام مخاليط ملح قلوية (3-7٪ محلول ملحي - كلوريد الصوديوم وكربونات الصوديوم)، موسعات الشعب الهوائية، أسيتيل سيستئين (لكل استنشاق 2-3 مل من محلول 7-10٪)، بولموزيم (دورناز ألفا) ). يتم إجراء التصريف الوضعي كل صباح، وتدليك الاهتزاز - 3 مرات على الأقل في اليوم.

يشار إلى تنظير القصبات العلاجي مع غسل القصبات الهوائية باستخدام الأسيتيل سيستئين ومحلول كلوريد الصوديوم متساوي التوتر كإجراء طارئ في غياب تأثير العلاج الموصوف أعلاه. خلال فترات تفاقم المرض، إذا كان هناك الالتهاب الرئوي الحادأو الجهاز التنفسي الحاد عدوى فيروسيةيشار إلى استخدام العلاج المضاد للبكتيريا.

تدار العوامل المضادة للبكتيريا عن طريق الحقن (البنسلينات شبه الاصطناعية، السيفالوسبورينات من الجيل الثاني والثالث، أمينوغليكوزيدات، كينولونات) وفي شكل الهباء الجوي (أمينوغليكوزيدات: جنتاميسين، توبراميسين). وبالنظر إلى ميل الالتهاب الرئوي في التليف الكيسي إلى أن يكون له مسار طويل، فإن مسار المضادات الحيوية يكون شهرًا واحدًا على الأقل، وأحيانًا أكثر.

في بالطبع شديديستخدم الالتهاب الرئوي أدوية الكورتيكوستيرويدفي غضون 1.5-2 أشهر. يوصف البريدنيزولون بمعدل 1.0-1.5 ملغم/كغم يومياً لمدة 10-15 يوماً. ثم يتم تقليل الجرعة تدريجيا.

تُستخدم المضادات الحيوية طوال فترة العلاج بالكورتيكوستيرويد. جنبا إلى جنب مع العلاج المضاد للبكتيريا وحال للبلغم، يتم تنفيذ مجمع كامل التدابير العلاجية، تهدف إلى مكافحة نقص الأكسجة واضطرابات القلب والأوعية الدموية والتغيرات في الحالة الحمضية القاعدية. عند التنظيم مراقبة المستوصفلمرضى التليف الكيسي في العيادات الخارجيةمن الضروري مراقبة براز المريض ووزن جسمه، بانتظام (مرة كل 3 أشهر) إجراء فحص طبي من أجل ضبط جرعة أدوية البنكرياس، في الربيع وأثناء تفاقم العملية، وصف دورات العلاج بالفيتامين ( وصف جرعة مضاعفة من الفيتامينات القابلة للذوبان في الدهون A، E، D في شكل محاليل مائية).

يجب تدريب أقارب المريض على تقنيات التصريف الوضعي، والتدليك بالاهتزاز، ورعاية المرضى. جنبا إلى جنب مع الطبقات علاج بدنيالنشاط البدني والرياضة ضروريان. مع مغفرة مستقرة لمدة 6 أشهر، يسمح بالتطعيمات الوقائية.

في العلاج المعقد للتليف الكيسي، يتم استخدام العلاج بالجهاز أيضًا. لإزالة البلغم، يتم استخدام السعال الذي يقلد السعال الطبيعي بالتناوب الإيجابي و الضغط السلبيفي الجهاز التنفسي للمريض. لمكافحة نقص الأكسجة، يتم العلاج بالأكسجين باستخدام مكثفات الأكسجين المنزلية.

زرع

مزيد من المعلومات: زراعة الرئة

تم اقتراح مفهوم لتصحيح الفشل الرئوي المزمن، الذي يتطور في التليف الكيسي، عن طريق زرعه في تجويف الصدررئة المتبرع. الأساس النظري للاستخدام الناجح لهذه التقنية لعلاج مرضى التليف الكيسي هو عدم وجود الجين المعيب في خلايا الأنسجة المانحة. من الناحية العملية، فإن إجراء عملية زرع رئة من متبرع لمرة واحدة فقط هو أمر منطقي، وليس الاستبدال الجزئي للفصوص أو رئة واحدة للمريض مع متبرع. التليف الكيسي هو مرض جهازي يحدث فيه، في بعض الحالات، تلف ثنائي متماثل في مرحلة واحدة لأنسجة الرئة. بالإضافة إلى ذلك، بعد عملية زرع ناجحة لرئة واحدة فقط، يمكن أن تنتشر العمليات المعدية المتبقية (رئة المريض الثانية) إلى المتبرع، مع حدوث ضرر لاحق وتطور الانتكاس توقف التنفس. وتجدر الإشارة أيضًا إلى أن زرع الرئة لمتلقي يعاني من المظاهر السريرية للتليف الكيسي لا يمكن أن يحسن نوعية حياته بشكل كبير إلا إذا لم يصل الضرر الذي لحق بالأعضاء والأنظمة الأخرى بعد إلى مرحلة التغيرات التي لا رجعة فيها. خلاف ذلك التأثير السريريسيقتصر التدخل الجراحي على تصحيح واحد فقط من المظاهر أمراض جهازية. يجب أن نتذكر أن عملية زرع الرئة الناجحة من متبرع تقضي فقط على المظاهر الرئوية للمرض ولا يمكنها علاج التليف الكيسي: يجب أن يستمر علاج الأمراض الأساسية مدى الحياة.

أول عملية زرع رئة لمريض بالغ مصاب بمرض مزمن القصور الرئوي، الذي تطور على خلفية التليف الكيسي في روسيا، تم إجراؤه في عام 2012 على أحد سكان منطقة تولا، الذي خضع لتدخل جراحي في موسكو من قبل أطباء من معهد أبحاث N. V. Sklifosovsky لطب الطوارئ ومعهد أبحاث أمراض الرئة.

في أكتوبر 2016، في مؤتمر صحفي عقد في المركز العلمي الاتحادي لزراعة الأعضاء والأعضاء الاصطناعية الذي يحمل اسمه. V. I. شوماكوف الناجح تدخل جراحيمريضة عمرها 13 سنة أجريت لها العملية منذ شهر تقريبا:

"أود أن أهنئ طاقم المعهد على أول عملية زرع رئة لطفل في بلادنا. هناك حوالي 10 عمليات من هذا القبيل في العالم..."

فيرونيكا سكفورتسوفا، وزيرة الصحة في الاتحاد الروسي

تنبؤ بالمناخ

لا يزال تشخيص التليف الكيسي غير مواتٍ حتى يومنا هذا. يصل معدل الوفيات إلى 50-60%، وهو أعلى بين الأطفال الصغار. مع التشخيص المتأخر والعلاج غير الكافي، يكون التشخيص أقل ملاءمة بكثير. أهمية عظيمةالحصول على الاستشارات الطبية والوراثية للعائلات التي لديها مرضى التليف الكيسي.

إن معيار جودة تشخيص وعلاج التليف الكيسي هو متوسط ​​العمر المتوقع للمرضى. في الدول الأوروبية يصل هذا الرقم إلى 40 عامًا، وفي كندا والولايات المتحدة الأمريكية - 48 عامًا، وفي روسيا - 22-29 عامًا.

إحصائيات

مقابل كل مريض تم تحديده، هناك عادة 100 حالة لم يتم تشخيصها.

يؤثر التليف الكيسي على:

• بيلاروسيا - 150 شخصًا

مشاهير مصابون بالتليف الكيسي

ليزا بنتلي (مواليد 1968) هي رياضية كندية تتنافس في سلسلة الترياتلون للرجل الحديدي للمسافات الطويلة.

بوب فلاناغان (1952 - 1996) - كاتب، شاعر، موسيقي، فنان، ممثل كوميدي أمريكي.

غريغوري لومارشال (1983 - 2007) - مغني فرنسي، أنشأ والديه جمعية "جمعية غريغوري لومارشال" الخيرية لمساعدة المرضى الذين يعانون من التليف الكيسي. وتستخدم الأموال لتمويل الأبحاث في مجال التليف الكيسي، فضلا عن تجديد المستشفيات والأقسام المتخصصة. بعد وفاة غريغوريوس، تطورت أيضًا في روسيا حركة تطوعية لمكافحة التليف الكيسي، وتم نشر التقارير والمقالات.

أليس مارتينو (1972 - 2003) - مغنية البوب ​​وكاتبة الأغاني البريطانية.

(CF) هو المرض الوراثي الأكثر شيوعًا مع نمط وراثي جسمي متنحي من الميراث، اعتلال خارجي الإفراز الشامل. المسار الطبيعي للمرض شديد وينتهي في 80٪ من الحالات بالوفاة في السنوات الأولى من الحياة. المظاهر الرئيسية للتليف الكيسي هي: عملية انسداد مزمنة في الجهاز التنفسي، والتي تكون مصحوبة بتكرار عدوى بكتيرية; اضطرابات الجهاز الهضمي مع قصور في وظيفة البنكرياس خارجية الإفراز. زيادة محتوى الشوارد في سائل العرق. فقدان النطاف الانسدادي عند الرجال بسبب خلل خلقي ثنائي في الأسهر.

التصنيف الدولي للأمراض-10: E84.0

معلومات عامة

في الأدب الإنجليزي، اسم المرض هو التليف الكيسي (التليف الكيسي). يحدث المرض في جميع أنحاء العالم مع حدوث سائد للبيض (معدل الإصابة 1:2000 - 1:2500 من المواليد الجدد)، ويتراوح من 1:1700 في أيرلندا الشمالية والدنمارك إلى 1:25000 في فنلندا. في أمريكا اللاتينية، يكون التليف الكيسي شائعًا بتردد 1: 5000، وفي الأمريكيين من أصل أفريقي هذا الرقم هو 1: 17000، ونادرًا ما يحدث التليف الكيسي في ممثلي العرق المنغولي. الاختلافات حسب الجنس ليست كبيرة.

المسببات

سبب التغيرات المرضية المميزة في جسم المريض هو وجود طفرات في كلا أليلات الجين الموضعي على الذراع الطويلة للكروموسوم 7 (7q31). يتكون هذا الجين من 27 إكسونًا ويتحكم في تخليق البروتين التنظيمي عبر غشاء التليف الكيسي (CFRP)، والذي يعمل كقناة كلوريد منظمة بأحادي فوسفات الأدينوزين الحلقي على السطح القمي للخلايا الظهارية. تم وصف أكثر من ألف نوع من الطفرات، وأكثرها شيوعًا (في المتوسط ​​​​في جميع أنحاء العالم حوالي 70٪، مع اختلافات في مجموعات سكانية مختلفة من 30٪ في تركيا إلى 88٪ في هولندا) هي طفرة ΔF508 - غياب ثلاث نيوكليوتيدات في إكسون 10، مما يؤدي إلى حذف (خسارة) (Δ) للفينيل ألانين (F) في الموضع 508 من TRBM. عادة ما يكون تواتر أنواع الطفرات الأخرى غير مهم ولا يوجد سوى 5 منها (G542X، G551D، R553X، W1282X، N1303K) في البلدان أوروبا الغربيةيتجاوز 1%. يؤثر نوع الطفرة إلى حد ما على طبيعة المرض وشدته. تحدث ولادة طفل مصاب بالتليف الكيسي إذا كان لدى كلا الوالدين جين TRBM متحور في حالة متغايرة الزيجوت.

طريقة تطور المرض

يؤدي ضعف نقل أيونات الكلوريد عبر الغشاء القمي للخلايا الظهارية بسبب طفرة جين TRBM إلى زيادة إعادة امتصاص الصوديوم بواسطة الخلايا، وتغيير تكوين المنحل بالكهرباء وتجفيف إفراز الغدد خارجية الإفراز، مما يسبب العمليات الفيزيولوجية المرضية في الجسم وتطوره. من المظاهر السريرية الرئيسية. في العملية المرضية، على الرغم من درجات متفاوته، يتم سحب جميع الغدد خارجية الإفراز. ويلاحظ ثلاثة أنواع من التغيرات في الغدد: 1) انسداد قنوات الإخراج مع الركيزة اليوزينية سميكة ولزجة (البنكرياس، الغدد متعددة الخلايا في جدار الأمعاء، القنوات داخل الكبد، المرارة، تحت الفك السفلي الغدة اللعابية) مع تراكم واحتباس الإفرازات في تجويف الغدة أو فصيصاتها، ونتيجة لذلك، تشكيل الخراجات، وبعد ذلك تليف المثانة في البنكرياس، ركود الصفراء مع تشكيل الحجارة. 2) إنتاج الغدة لإفراز تكوين طبيعي، ولكن أكثر سمكا وبكميات متزايدة (الغدد الرغامية القصبية، غدد برونر)؛ 3) زيادة إفراز أيونات الصوديوم والكلور بشكل طبيعي التركيب النسيجيالعرق والغدد النكفية والغدد اللعابية الصغيرة.

الصورة السريرية

التليف الكيسي هو مرض متعدد الأعضاء الهزيمة السائدةالجهاز التنفسي والهضمي.

التغيرات العيانية في رئتي الأطفال حديثي الولادة نادرة للغاية. يؤدي المزيد من الخلل في إزالة الغشاء المخاطي الهدبي مع إفراز المخاط السميك المفرط إلى انسداد القصبات الهوائية بأحجام مختلفة بإفرازات غير طبيعية سميكة، ونتيجة لذلك، كقاعدة عامة، في السنوات الأولى من الحياة، تكون جافة وغير منتجة وانتيابية، يظهر السعال الديكي مع صعوبة فصل البلغم. تطور حلقة مفرغة من "العرقلة - العملية الالتهابية– العدوى – فرط إفراز المخاط” يؤدي إلى تفاقم حالة الطفل تدريجياً. على المراحل الأولىالعامل المعدي هو في الغالب المكورات العنقودية الذهبية، والتي تسبب اللون الأصفر للبلغم القيحي، وزيادة التغيرات المدمرة في الرئتين مع تطور توسع القصبات. في المستقبل، عاجلاً أم آجلاً، تنضم Pseudomonas aeruginosa، وتسود لاحقًا، ويصبح البلغم ذو لون أخضر، وتظهر حلقات من الزيادة المفاجئة في درجة حرارة الجسم على شكل شمعة إلى 38-40 درجة مئوية.في المرضى الذين يعانون من التليف الكيسي، يلاحظ زيادة الحساسيةلكلا الكائنات الحية الدقيقة. يمكن أن تحدث العملية الالتهابية المعدية في الرئتين في الغالب من التهاب الشعب الهوائية أو النوع الرئوي مع ما يقابلها الصورة السريرية. مع مرور الوقت، يتم تعزيز تدمير ظهارة الشعب الهوائية، ويتطور توسع القصبات. من الممكن أن يحدث انخماص، والذي يتناوب مع مناطق من أنسجة الرئة المتغيرة، مما يسبب تغيرات مقابلة في صوت القرع. في بعض الحالات، قد تحدث مضاعفات في شكل استرواح الصدر، ونفث الدم، والنزيف. يتطور ارتفاع ضغط الدم الرئوي وتضخم البطين الأيمن ( قلب رئوي). 95% من مرضى التليف الكيسي يموتون بسبب فشل رئوي أو قصور رئوي حاد في القلب. السمة هي تطور التهاب الجيوب الأنفية القيحي المزمن الثنائي وداء البوليبات الأنفية.

تتميز اضطرابات الجهاز الهضمي بقصور وظيفة إفراز البنكرياس وتطور متلازمة سوء الهضم مع صورة سريرية مميزة: براز متكرر وغزير ونتن ممزوج بالدهون وانتفاخ البطن الواضح وانخفاض وزن الجسم وطوله مقارنة بالبراز. القيم العادية. مع الإسهال الدهني الكبير، قد يحدث هبوط في الغشاء المخاطي للمستقيم، وهو وظيفي بطبيعته ويختفي مع العلاج ببدائل الإنزيم المناسب. يتجلى قصور البنكرياس الحاد الذي تطور في الرحم عند الأطفال حديثي الولادة عن طريق العلوص العقي، في المرضى الأكبر سنا الذين يعانون من التليف الكيسي - ما يعادله - انسداد عابر للأمعاء البعيدة مع متلازمة الألم. عدم كفاية امتصاص الدهون والبروتينات، وتفاقم انحطاط الجسم التدريجي التغيرات المرضيةفي الجهاز التنفسي. 15% من مرضى التليف الكيسي قد لا يعانون من قصور البنكرياس، وهو ما ينعكس في التصنيف السريري.

بالإضافة إلى البنكرياس، يؤثر التليف الكيسي أيضًا على الكبد. على خلفية ركود صفراوي، يحدث تحص صفراوي وتليف صفراوي، والذي يتميز بتغيرات شكلية أكثر وضوحًا (كثيفة عند الجس، وتضخم الكبد، وعلامات الموجات فوق الصوتية للركود الصفراوي وتغيرات تليف الكبد) مع معايير كيميائية حيوية غير متغيرة نسبيًا. تتطور المضاعفات على شكل ارتفاع ضغط الدم البابي بسرعة كبيرة توسع الأوردةعروق المريء الأمامية جدار البطنالاستسقاء. في المرضى الأكبر سنا، قد يتطور مرض السكري. عند الأطفال في السنة الأولى من العمر، بسبب سوء امتصاص البروتين، يتطور نقص بروتينات الدم أحيانًا مع الوذمة وفقر الدم، مما يؤدي إلى تفاقم التشخيص بشكل كبير.

التعرق الشديد (مع ارتفاع الحرارة، زيادة النشاط البدني) يمكن أن يؤدي إلى خسارة هائلة في الشوارد وتطور حالة غرواني مع جفاف منخفض التوتر الخلوي.

بسبب الانتهاك الخطير للحالة التغذوية للمرضى الذين يعانون من التليف الكيسي، يتأخر ظهور البلوغ. الغالبية العظمى من المرضى الذكور (95-97٪) لديهم غياب الأسهر، والذي يتجلى في مرحلة البلوغ على أنه فقد النطاف الانسدادي - سبب العقم. المتغيرات المحتملة لوجود عدم تنسج ثنائي خلقي في الأسهر هو السبب الوحيد المظاهر السريريةفي المرضى الذكور الذين يعانون من التليف الكيسي. عند النساء المصابات بالتليف الكيسي، تنخفض الخصوبة قليلاً بسبب زيادة اللزوجةومع ذلك، مع وجود مخاط عنق الرحم، مع الحالة الغذائية الجيدة، فإن المرضى ينجحون في حمل الحمل حتى نهايته وإنجاب طفل سليم.

التشخيص

يعتبر تشخيص التليف الكيسي موثوقًا في حالة وجود معيارين (على الأقل لأحد المواضع).

معايير تشخيص التليف الكيسي

1. واحد أو أكثر من التغيرات المظهرية المميزة أوالأشقاء الذين يعانون من التليف الكيسي (تاريخ العائلة) زائد
2. زيادة التركيزكلوريدات العرق التي تم الحصول عليها عن طريق الرحلان الشاردي بيلوكاربين في اختبارين أو أكثر أوتحديد طفرتين في جين TRBM.

التغيرات المظهرية المميزة للتليف الكيسي والتي لها أهمية تشخيصية.

1. الأمراض المزمنة الجهاز التنفسي، والتي تتجلى في:

أ) السعال المزمن مع إنتاج البلغم اللزج.

ب) الاستعمار/العدوى المستمرة الجهاز التنفسي، نموذجي لـ CF الكائنات الحية الدقيقة المسببة للأمراض(المكورات العنقودية الذهبية، السلالات المخاطية وغير المخاطية من الزائفة الزنجارية، بوركولديريا سيباكيا)؛

ج) التغيرات المستمرة في الأشعة السينية للصدر (مثل توسع القصبات، والانخماص، والارتشاح، والتضخم المفرط)؛

د) انسداد مجرى الهواء، والذي يتجلى في الصفير والتنفس المتقطع.

ه) الزوائد اللحمية الأنفية. التهاب الجيوب الأنفية أو التغيرات الإشعاعية في الجيوب الأنفية.

و) تشوهات الكتائب البعيدة للأصابع على شكل أفخاذ.

2. التغييرات في الجهاز الهضميوالحالة التغذوية، وهي:

أ) في الأمعاء: العلوص العقي، متلازمة الانسداد البعيد، الهبوط:

• الأمعاء الدقيقة (أي ما يعادل العلوص العقي) ؛
• المستقيم.

ب) في البنكرياس: قصور البنكرياس الإفرازي مع تغيرات نموذجية في البراز، التهاب البنكرياس المتكرر.

ج) في الكبد: المظاهر السريرية أو النسيجية لتليف الكبد الصفراوي البؤري أو تليف الكبد متعدد الفصوص.

د) اضطرابات في الحالة التغذوية: مظاهر عدم كفاية امتصاص المكونات الغذائية (نقص وزن الجسم وطوله مقارنة بما يتطلبه العمر)، نقص بروتينات الدم مع الوذمة وفقر الدم، النقص الثانوي في الفيتامينات التي تذوب في الدهون.

3. متلازمة فقدان الملح الحاد، القلاء الاستقلابي المزمن.

4. فقدان النطاف الانسدادي عند الرجال، والذي يرتبط بعدم تنسج الأسهر الخلقي.

يجب تأكيد قصور البنكرياس الخارجي من خلال نتائج دراسة نشاط الإيلاستاز -1 في البراز - يشير انخفاض نشاط الإنزيم إلى أقل من 50 ميكروجرام / جرام من البراز إلى درجة شديدة، 50-100 ميكروجرام / جرام - درجة متوسطةقصور البنكرياس.

بالإضافة إلى التغيرات المميزة في النمط الظاهري المذكورة أعلاه، قد يكون لدى مرضى التليف الكيسي مظاهر سريرية أخرى تساعد على الشك في هذا التشخيص. وتشمل هذه:

في مرحلة الطفولة المبكرة

• جلد ذو مذاق مالح
• تجعد سريع جدًا لجلد الأصابع في الماء ،
• تأخر زيادة الوزن عند الطفل بدون إسهال دهني ،
• اليرقان الانسدادي لفترات طويلة ،
• متلازمة المقايضة الزائفة مع نقص صوديوم الدم / نقص بوتاسيوم الدم والقلاء الأيضي ،
• فقر الدم الانحلاليأو التورم المصاحب لنقص فيتامين E،
• الربو؛

في مرحلة الطفولة المتأخرة

• انخفاض تحمل الجلوكوز مع العطاش والبوال وفقدان الوزن ،
• تضخم الكبد،
• ارتفاع ضغط الدم البابي مع تضخم الطحال ودوالي المريء ،
• قصر القامة، وتأخر البلوغ.

يتم التعرف على التشخيص السريري باستخدام الدراسات شبه السريرية باعتباره المعيار الرئيسي لتحديد تشخيص التليف الكيسي.

يمكن أن يحدث غياب التغيرات المميزة في النمط الظاهري، أو درجة منخفضة جدًا من شدتها، لدى مرضى التليف الكيسي الذين يعانون من مسار خفيف للمرض، في أشكال غير نمطية من التليف الكيسي وفي الفترة التي تسبق المظاهر السريرية للمرض.

تاريخ العائلة. الأفراد الذين لديهم (أو كان لديهم) أشقاء مصابون بالتليف الكيسي لديهم خطر الإصابة بالتليف الكيسي أيضًا بنسبة 25%. ولذلك، فإن جميع أشقاء مرضى التليف الكيسي يخضعون لفحص سريري شامل واختبار العرق التشخيص الجزيئي(إذا كانت عائلة معينة غنية بالمعلومات).

اختبار العرق. هذا الاختبار هو المعيار الذهبي لتشخيص التليف الكيسي. تتمثل طريقة جيبسون كوك الكلاسيكية في تحديد تركيز أيونات الكلور والصوديوم (أو الكلور فقط) في جزء من العرق، والذي يتم الحصول عليه حصريًا من خلال الإجراء القياسيالرحلان الأيوني مع البيلوكاربين.

يعتبر اختبار العرق إيجابيًا عندما يكون تركيز الكلوريد أكثر من 60 ملي مكافئ / لتر، مشكوك فيه - عند 40-60 ملي مكافئ / لتر، سلبي - عند 40 ملي مكافئ / لتر أو أقل. أهمية تشخيصية نتيجة ايجابيةعند التكرار مرتين أو أكثر مع فاصل زمني بين التحليلات لا يقل عن أسبوعين، مع الحد الأدنى من العرق 100 ملغ، مع الأداء الفني الصحيح من قبل الموظفين المؤهلين بما يتوافق تمامًا مع الطرق القياسية. من المستحيل من الناحية الفسيولوجية أن يزيد تركيز الكلوريد عن 160 ملي مكافئ/لتر، وتشير مثل هذه النتيجة إلى وجود أخطاء حدثت عند الحصول على العرق أو تحليله.

قد يكون اختبار العرق سلبيًا كاذبًا لدى مرضى التليف الكيسي الذين يعانون من نقص بروتينات الدم والوذمة عند تناول مضادات حيوية معينة. في المرضى الذين تقل أعمارهم عن 3 أشهر، يكون مستوى التشخيص أقل ويبلغ 40 ملي مكافئ / لتر.

يحدث اختبار إيجابي كاذب في وجود أمراض أخرى غير التليف الكيسي، مثل قصور الغدة الكظرية، والسكري الكاذب الكلوي، والكلاء، ومتلازمة مورياك، وقصور الغدة الدرقية، وداء عديد السكاريد المخاطي، وخلل التنسج الأديمي الظاهر، وداء الجليكوجين من النوع الثاني، وداء الفوكوزيد، والحثل الشديد و فقدان الشهية العصبي، ركود صفراوي عائلي، قصور جارات الدرق العائلي، الإصابة بفيروس نقص المناعة البشرية.

في الشكل غير النمطي من التليف الكيسي، قد يكون اختبار العرق طبيعيًا أو حدوديًا. تم وصف أنواع معينة من الطفرات في جين TRBM، والتي تكون مصحوبة بتركيزات طبيعية أو شبه طبيعية من كلوريد العرق.

وبالتالي، فإن اختبار العرق الإيجابي في معظم الحالات، في وجود مظهر سريري واحد على الأقل من التليف الكيسي، يؤكد التشخيص. ومع ذلك، فإن نتيجة اختبار العرق السلبية لا تعني أن المريض لا يعاني من التليف الكيسي.

تحديد طفرتين في جين TRBM . يتم إجراء تحليل الطفرات في المختبرات الوراثية المتخصصة. المادة المستخدمة غالبًا للحصول على الحمض النووي هي الدم (دم كامل مع إضافة الهيبارين أو EDTA، اعتمادًا على الطريقة، أو بقع الدم على ورق ترشيح خاص)، والخلايا الظهارية الشدقية، لتشخيص ما قبل الولادة وما قبل الزرع - المشيماء، والسلى، والمشيمة الخلايا، المتفجرات الفردية. كقاعدة عامة، يتم الحصول على العديد من النسخ من جزيئات الحمض النووي باستخدام تفاعل البلمرة المتسلسل (PCR)، وبعد ذلك يتم تحليل وجود ونوع الطفرات في جين TRBM. يُعرف الآن أكثر من 1000 نوع من الطفرات. إن تحديد نوع الطفرة لا يقتصر فقط على التشخيص (تأكيد تشخيص التليف الكيسي بعد أو قبل ولادة المريض)، ولكن أيضًا بعض القيمة النذير(هناك علاقة معينة "النمط الجيني - النمط الظاهري").

مرضى التليف الكيسي الذين لديهم نفس الطفرات في كلا الأليلين هم متماثلو الزيجوت، وأولئك الذين لديهم أنواع مختلفةطفرات في أليلين من جين TRBM - متغاير الزيجوت المركب. الغالبية العظمى من آباء مرضى التليف الكيسي هم حاملون متخالفون لجين TRBM.

في عملية تأكيد تشخيص التليف الكيسي، يعد تحديد طفرتين في جين TRBM على كلا الكروموسومات 7 اختبارًا محددًا للغاية، ولكنه ليس اختبارًا حساسًا للغاية. لذلك، إذا تم اكتشاف طفرتين، فإن تشخيص التليف الكيسي لدى مريض معين يعتبر ثابتًا، والفشل في اكتشافهما لا يعني أن المريض لا يعاني من التليف الكيسي.

الكشف عن أشكال غير نمطية من التليف الكيسي . تشمل الأنماط الظاهرية غير النمطية في التليف الكيسي مرض مزمنالجهاز التنفسي بدرجات متفاوتة ووظيفة البنكرياس خارجية الإفراز طبيعية وطبيعية (<40 мэкв/л) или граничащее с нормой содержание хлорида пота. Также к атипичной форме отнесены случаи наличия у пациента единственного клинического проявления (напр., панкреатита, поражения печени, синусит и др.). У таких больных необходимо проводить углубленное клиническое, рентгенологическое и лабораторное обследование:

1. الفحص الميكروبيولوجي للجهاز التنفسي
2. عمليات البحث عن توسع القصبات:
   • التصوير الشعاعي ثنائي الأبعاد،
   • الاشعة المقطعية.
3. دراسة حالة الجيوب الأنفية:
   • التصوير الشعاعي ثنائي الأبعاد،
   • الاشعة المقطعية.
4. دراسة كمية لوظيفة البنكرياس خارجية الإفراز:
   • تحديد نشاط الإيلاستاز -1 في البراز.
5. فحص الأعضاء التناسلية الذكرية:
   • مخطط الحيوانات المنوية,
   • فحص المسالك البولية،
   • الموجات فوق الصوتية,
   • خزعة الخصية.
6. استبعاد التشخيصات الأخرى:
   • حساسية،
   • مشاكل مناعية،
   • اضطرابات في بنية ووظيفة الظهارة الهدبية ،
   • عدوى.

خوارزمية التشخيص النهائية

بالنسبة لمعظم المرضى الذين يعانون من التليف الكيسي، يتم اقتراح التشخيص من خلال وجود واحد أو أكثر من التغيرات السريرية المميزة أو مرض التليف الكيسي لدى الأشقاء. عادةً ما يتم توثيق الوظيفة غير الطبيعية لجين TPBM من خلال النتائج الإيجابية لاختبارين للعرق تم إجراؤهما بفارق أسبوعين يظهران تركيزات مرتفعة من كلوريد العرق، أو من خلال تحديد طفرتين في جين التليف الكيسي. لا يزال التشخيص السريري يتطلب بذل جهود إضافية إذا كان لدى المريض تغيرات نموذجية أو غير نمطية في النمط الظاهري، ولكن لم يتم تأكيد الخلل الوظيفي في جين TRBM.

تشخيص متباين

ينبغي التمييز بين التليف الكيسي والتهاب الشعب الهوائية الانسدادي المتكرر، والربو القصبي، والسعال الديكي، ومتلازمات الأهداب الثابتة، والشذوذات الخلقية لأنابيب الشعب الهوائية (مع التليف الكيسي غير المشخص، عادة ما يتم إجراء علاج جراحي غير مبرر، والذي لا يؤدي إلى تحسين حالة المريض)، متلازمة شواتشمان-دايموند، الاضطرابات الوظيفية في وظيفة إفرازات الغدد البنكرياسية، نقص تنسج البنكرياس، متلازمات سوء الامتصاص.

علاج

المبادئ الأساسية للعلاج الأساسي.

1. يحدث قصور البنكرياس في التليف الكيسي بسبب تغيرات شكلية لا رجعة فيها في الغدة (التليف الكيسي)، الأمر الذي يتطلب علاجًا ثابتًا وكافيًا وكافيًا ببدائل الإنزيم طوال الحياة.
2. الاضطرابات الأولية للعمليات الهضمية في التليف الكيسي هي في الغالب ذات طبيعة سوء الهضم، وتحدث ظواهر سوء الامتصاص بشكل ثانوي. ولذلك فإن التأثير الإيجابي لاستخدام الخلطات العلاجية التي تحتوي على الأحماض الأمينية والدهون الثلاثية والأحماض الدهنية متوسطة السلسلة والسكريات الأحادية لدى مرضى التليف الكيسي أمر طبيعي.
3. يؤدي المحتوى العالي من أيونات الصوديوم والكلوريد في عرق مرضى التليف الكيسي إلى خسائر مفرطة، وفي بعض الحالات، كارثية لهذه العناصر الكبيرة. يعد تناول الملح الإضافي مع الطعام و/أو الشراب أمرًا إلزاميًا لمرض التليف الكيسي.
4. التغيرات في البنكرياس أثناء التليف الكيسي، مع بعض الاستثناءات، ليست التهابية بطبيعتها؛ لا يحتاج المريض إلى انخفاض كمية الدهون والبروتينات والكربوهيدرات في الطعام، ولكن تحللها بواسطة إنزيمات خارجية. لا تتطلب التغذية الغذائية لمرضى التليف الكيسي أي قيود سواء في نطاق المنتجات أو في طريقة تحضيرها.
5. يولد مريض التليف الكيسي برئتين سليمتين بالعين المجردة، بينما يموت 90% من المرضى بسبب تغيرات مرضية في الجهاز التنفسي أو مضاعفاتها. ويرجع ذلك إلى الإفراز المستمر لإفرازات سميكة ولزجة من الغدد القصبية أثناء التليف الكيسي، مما يعطل التصفية المخاطية الهدبية، وظهور حلقة مفرغة: "ركود المخاط - الانسداد - الالتهاب - العدوى - فرط إفراز المخاط". لذلك، من الضروري منذ سن مبكرة جدًا تخفيف المخاط باستمرار وإزالته من القصبات الهوائية بجهود المريض نفسه، وبالتالي تطهير الجهاز التنفسي. وفي هذا الصدد، فإن استخدام تنظير القصبات العلاجي غير مبرر.
6. إن إضافة البكتيريا المسببة للأمراض للغاية إلى العملية الالتهابية في الجهاز التنفسي، والتي هي عرضة للاستعمار المستمر، يتطلب استخدام المضادات الحيوية مع مراعاة حساسية الكائنات الحية الدقيقة، وليس أثناء تفاقم المرض، ولكن في الدورات المخطط لها.
7. سماكة وركود الصفراء، والميل إلى تكوين حصوات في الجهاز الصفراوي في التليف الكيسي يتطلب استخدام عوامل مفرز الصفراء وعوامل حماية الكبد.
8. الأسباب الغذائية لنقص الفيتامينات، وخاصة القابلة للذوبان في الدهون، والعناصر الدقيقة تتطلب الاستخدام المستمر لمستحضرات الفيتامينات المتعددة.
9. يُنصح بعلاج المرضى في العيادات الخارجية تحت إشراف ومراقبة التنفيذ الصحيح لتوصيات الأطباء في مراكز التليف الكيسي الإقليمية.

العلاج الأساسي

1. التغذية. وينصح بالحصول على جرعة يومية من السعرات الحرارية من الدهون بنسبة 35-45%، والبروتينات بنسبة 15%، والكربوهيدرات بنسبة 45-50%. يجب أن تكون الكمية الإجمالية للبروتينات والدهون في النظام الغذائي اليومي 100٪ مما يجب أن تكون عليه حسب العمر، والكربوهيدرات - 125٪. يجب أن تكون الدهون في الغالب من أصل نباتي. تناول الملح الإضافي (NaCl) قبل 3 سنوات – 2-3 جم/يوم، وبعد 3 سنوات – 3-5 جم/يوم. في المناخات الحارة، مع ارتفاع الحرارة، وزيادة النشاط البدني والتعرق، وزيادة جرعة الملح.

مميزات النظام الغذائي: يجب ألا تكون المنتجات قليلة الدسم؛ وجبات منتظمة مع وجود فترة راحة كافية بينها؛ يُنصح بتناول الطعام ليلاً (1-2 مرات)؛ كمية كافية من الألياف الخشنة. إذا لزم الأمر، يتم استخدام التغذية العدوانية باستخدام أنبوب أنفي معدي أو من خلال أنبوب فغر المعدة.

2. العلاج ببدائل الإنزيم، الذي يصاحب كل وجبة، باستخدام إنزيمات البنكرياس ذات الحبيبات الدقيقة (ويفضل الحبيبات الصغيرة) في غلاف معوي. يجب أن تتوافق نسبة الليباز والأميليز والبروتياز في المستحضر مع التركيب الفسيولوجي لإفراز البنكرياس – 15: 12: 1.

يتم حساب الجرعة اليومية على أساس الليباز - 1000-10000 وحدة/كجم من وزن الجسم/يوم، حسب درجة قصور البنكرياس الإفرازي، ويتم توزيعها لكل وجبة مع مراعاة كمية ونوعية الطعام (خاصة محتوى الدهون). . يتم تعديل الجرعة حتى غياب الدهون المحايدة في البرنامج المشترك أو عن طريق تحديد معامل امتصاص الدهون في مجموعة البراز لمدة 72 ساعة. لا يُنصح باستخدام الإنزيمات عالية التركيز (25.000-40.000 وحدة من الليباز في كبسولة واحدة) للأطفال دون سن 12 عامًا. ينبغي تناول المستحضر الإنزيمي مع الوجبات، وليس مع السوائل القلوية.

3. خلطات طبية خاصة – للأطفال الصغار كمنتج غذائي رئيسي أو مساعد، للأطفال الأكبر سنا والبالغين – كمنتج إضافي، ويفضل للتغذية الليلية. تختلف الجرعة حسب العمر ودرجة نقص وزن الجسم. عند تناول الخليط، يمكنك تقليل جرعة إنزيمات البنكرياس.

4. حال للبلغم - الأدوية المتناوبة باستمرار، أو مع استراحة لعدة أيام، ولكن ليس أكثر من 7.

• N-acetylcysteine: الأطفال أقل من عامين - ما يصل إلى 150 مجم / يوم، ومن 2 إلى 6 سنوات - ما يصل إلى 300 مجم / يوم؛ 6-10 سنوات – 450 ملغ/يوم؛ 10 سنوات فما فوق – 600 ملغ/يوم. في البالغين والأطفال الأكبر سنا، يمكن استخدام أشكال طويلة من الأسيتيل سيستئين.
• S- كاربومثيل سيستين: الأطفال من عمر 2 إلى 6 سنوات - ما يصل إلى 750 مجم / يوم، وأكثر من 6 سنوات - ما يصل إلى 1500 مجم / يوم.
• أمبروكسول هيدروكلوريد: الأطفال أقل من عامين - ما يصل إلى 15 ملغ / يوم، 2-5 سنوات - ما يصل إلى 22 ملغ / يوم، 5-12 سنة - ما يصل إلى 45 ملغ / يوم، أكثر من 12 سنة - ما يصل إلى 150 ملغ. ملغ / يوم.

من الممكن دمج هيدروكلوريد الأمبروكسول مع الأسيتيل سيستئين أو الكربوكستين. لا ينصح بتناول الأسيتيل سيستئين مع المضادات الحيوية، فمن الضروري الحصول على استراحة لمدة ساعتين على الأقل. على العكس من ذلك، فإن أمبروكسول هيدروكلوريد يعزز تأثير المضادات الحيوية، لذلك من الأفضل استخدامها في وقت واحد.

أشكال تطبيق حال للبلغم المدرجة هي عن طريق الفم والاستنشاق ومحلول كلوريد الصوديوم مفرط التوتر (3 أو 6٪) عن طريق الاستنشاق. يجب أن يكون لدى كل مريض من مرضى التليف الكيسي جهاز استنشاق فردي (بخاخات) مثل Pari-Boy أو Pari-Unior.

في حالة العلوص العقي، يوصف محلول أسيتيل سيستئين بنسبة 20٪ عن طريق الفم حتى 30 مل يوميًا في 3-4 جرعات، في حقنة شرجية - ما يصل إلى 50 مل من محلول 20٪ مخفف في 50 مل من الماء.

5. الطرق الفيزيائية لإزالة البلغم المسال بمساعدة حال للبلغم: تدليك الاهتزاز، والإيقاع، والتنفس الاتصالي في موضع الصرف؛ تقنية تطهير مجرى الهواء - تقنية الدورة النشطة للتنفس، والتصريف الذاتي، وضغط الزفير الإيجابي، والتنفس الرفرفة، والزفير الممتد بجرعات مع مقاومة الشفاه، وما إلى ذلك؛ تمارين خاصة، القفز على الترامبولين، تمارين الكرة.

يتم تنفيذ الطرق الفيزيائية للتعبئة وإزالة المخاط يوميًا، حسب المؤشرات، 2-3 مرات في اليوم، وفقًا للمخططات الفردية.

6. العلاج بالمضادات الحيوية. عند اختيار المضاد الحيوي، يتم أخذ نتائج الدراسات الميكروبيولوجية للمخاط من الجهاز التنفسي بعين الاعتبار.

في وجود بكتريا المكورة العنقودية البرتقالية، تعطى الأفضلية للأموكسيسيلين، كلوكساسيلين، ديكلوكساسيللين، ريفامبيسين، سيفوروكسيم، أمينوغليكوزيدات، ويستخدم أيضا سلفاميثوكسازول-تريميثوبريم.

في وجود الزائفة الزنجارية، فإن الأكثر فعالية هي سيبروفلوكساسين، أزلوسيلين، بيبيراسيلين، سيفتازيديم، أمينوغليكوزيدات، وإيميبينيم.

عند إثبات حقيقة استعمار الجهاز التنفسي بواسطة بكتريا المكورة العنقودية البرتقالية والزائفة الزنجارية، فمن المستحسن جدولة دورات سيبروفلوكساسين، أو أمينوغليكوزيدات، أو مزيج من السيفالوسبورينات من الجيل الثالث مع أمينوغليكوزيدات. تظهر الدورات طويلة الأمد للكلوكساسيللين عن طريق الفم والتوبراميسين المستنشق تأثيرًا جيدًا.

7. أدوية مفرز الصفراء - Holagogum، Choleflux، مخاليط من الأعشاب ذات تأثير مفرز الصفراء، توصف الأدوية على مدار 20 يومًا في الشهر مع استراحة لمدة 10 أيام، بالتناوب.

لركود صفراوي، تحص صفراوي - حمض أورسوديوكسيكوليك، 10 ملغم / كغم / يوم لمدة 6-24 شهرًا حتى تقل الحصوات أو تختفي. إذا لم يكن هناك أي تأثير بعد 12 شهرا، يتم إلغاء العلاج.

عندما تظهر العلامات السريرية والموجات فوق الصوتية لتليف الكبد - S-adenosyl-L-methionine - 20 مجم / كجم / يوم مقسمة إلى مرتين؛ الدورة الوريدية الأولية – 10-14 يومًا، ثم في أقراص بنفس الجرعة – 10-20 يومًا. تتكرر الدورة 2-3 مرات في السنة.

8. الفيتامينات المتعددة في مجمعات تحتوي على الفيتامينات والمعادن القابلة للذوبان في الماء والدهون (في المقام الأول Se، Mo، Zn)، هيدروكلوريد الكارنيتين.

وقاية

عند التخطيط لولادة طفل في عائلة يوجد بها أو كان هناك طفل مصاب بالتليف الكيسي، من الضروري إجراء تحليل جزيئي لتحديد نوع الطفرات في جين TRBM لدى كلا الزوجين وفي الطفل المريض. إذا تم تحديد طفرتين في جين TRBM، يمكن للمريض أن يخضع لتشخيص ما قبل الولادة أو ما قبل الزرع للنمط الجيني للطفل الذي لم يولد بعد، يليه ولادة أطفال أصحاء متماثلي الزيجوت للأليل الطبيعي وحاملي الطفرة المتغاير الزيجوت.

إذا تم تحديد واحدة فقط من الطفرتين، تكون العائلة شبه غنية بالمعلومات ويوصى بإجراء بحث إضافي باستخدام تحليل RFLP. إذا كانت هذه الطريقة لا تزيد من محتوى المعلومات في الأسرة، فمن المستحسن أن تلد فقط طفلاً لا يحمل الجين المرضي حتى في حالة متغايرة الزيجوت، أو من الضروري دراسة نشاط إنزيمات السائل الأمنيوسي لتحديد جنين مصاب بالتليف الكيسي.

من الممكن فحص الأطفال حديثي الولادة باستخدام تحديد التربسين المناعي في بقع الدم من أجل التشخيص المبكر (قبل السريري) للتليف الكيسي والعلاج المبكر للطفل من أجل منع ظهور وتطور التغيرات المورفولوجية في الأعضاء والأنسجة (في المقام الأول في الرئتين) .

AL Pukhalsky، G. V. شمارينا

مخصص للدكتور جان فيجيلسون

لم يولد الطفل بعد، ولم يتم تصوره، لكن مزيج الجينات القاتل يمكن أن يحكم عليه بالمعاناة والموت. تعد الأمراض الوراثية مجالًا واسعًا لنشاط العديد من الصوفيين والمشعوذين. ماذا قالوا عن الأمراض الوراثية: "عقاب الله"، "العين"، "لعنة الأجيال". عندما يعلم الناس أن طفلهم يعاني من مرض وراثي، يشعرون بالعجز. إنهم يدركون أنه لا توجد طريقة لتغيير النمط الجيني لكل مليون من الملايين

خلايا الجسم. علاوة على ذلك، فإنهم يعرفون أن المرض، حتى لو لم يتجلى في أفراد الأسرة الآخرين، بدرجة عالية من الاحتمال يمكن أن ينتقل إلى الأجيال القادمة. صديقنا وزميلنا طبيب الأطفال الفرنسي الرائع جان فيغلسون، عضو المقاومة، بطل الحرب، الحائز على وسام جوقة الشرف والعديد من الأوسمة العسكرية، الذي كرس أكثر من 50 عاماً من نشاطه الطبي لعلاج مرضى التليف الكيسي، كان يذهل دائمًا من حوله بتفاؤله الذي لا ينضب، والذي كان يعرف كيف ينقل العدوى ليس فقط إلى زملائه الأطباء، بل إلى مرضاهم أيضًا. لقد غرس التواصل معه الاقتناع بأن المعركة لن تضيع حتى تعترف بالهزيمة، وأن القدرات التعويضية للجسم أكبر بكثير مما كان من الممكن افتراضه سابقًا، والعلم يتحرك ببطء ولكن بثبات على طريق التقدم.

وجهة نظر علماء الوراثة

جرادوبويف. سيدورينكو، أظهر لهم عدد القوانين التي لدينا. انظروا كم عدد القوانين! هذا أنا فقط، ولكن هناك الكثير في أماكن أخرى!
A. N. أوستروفسكي "القلب الدافئ". الفصل الثالث، المشهد الثاني

التليف الكيسي (التليف الكيسي) هو مرض وراثي جسمي متنحي نموذجي. إذا ترجمت إلى لغة عادية، فهذا يعني أن المريض غير محظوظ وأن الجين المرضي (أو المتحور) موجود في كل من الكروموسومين المقترنين.

الدكتور جان فيجيلسون يستشير مريضًا.

والديه أيضًا حاملان للجين المرضي، لكن هذا "النقص" يتم تعويضه بالجين الطبيعي الموجود على الكروموسوم المتماثل المجاور، ونتيجة لذلك لا تظهر عليهما علامات المرض. قد يكون لدى مثل هذا الزوجين طفل طبيعي تمامًا ليس فقط من الناحية الطبية، ولكن أيضًا من وجهة نظر وراثية (25 فرصة من 100)، مع احتمال بنسبة 50٪ أن يكون أطفالهم بصحة جيدة سريريًا، ولكن تمامًا مثل سيكون آباؤهم حاملين للجين المرضي؛ وأخيرًا، هناك احتمال بنسبة 25% لإنجاب طفل مريض (الشكل 1)، ومع ذلك، يجب التعامل مع هذا النوع من الحسابات بحذر شديد. تخيل أنك اشتريت 20 تذكرة يانصيب، وجارك اثنتان فقط، ولكن من الممكن أن يفوز كل من تذكرتيه، ومن بين العشرين لديك لا توجد تذاكر فائزة على الإطلاق. لقد صادفنا حالات في عائلة مكونة من ثلاثة أطفال، كان الثلاثة مصابين بالتليف الكيسي. وبطبيعة الحال، فإن الوضع المعاكس ممكن تماما. ويعتقد أن التليف الكيسي ظهر في القارة الأوروبية حوالي 3000 قبل الميلاد بسبب هجرات السكان والتغيرات في الظروف الغذائية، على الرغم من أن الطفرة نفسها نشأت قبل ذلك بكثير.

بدأت الافتراضات القائلة بأن التليف الكيسي مرض مستقل في الظهور منذ وقت طويل. مرة أخرى في القرن الثامن عشر. إحدى المقالات الطبية المنشورة في سويسرا باللغة الألمانية كانت بعنوان: “الويل للطفل إذا شعر بطعم مالح عند تقبيل حاجبه، فإنه يحمل لعنة وسيموت قريباً”. ليس هناك شك في أن الأمر يتعلق على وجه التحديد بالتليف الكيسي.

تم تحديد التليف الكيسي أخيرًا كمرض مستقل في عام 1938 بفضل عمل أخصائية علم الأمراض والطبيبة الأمريكية دوروثي أندرسن، التي لم تصف فقط الصورة السريرية والتشريح المرضي لهذا المرض بالتفصيل، ولكنها أثبتت أيضًا بشكل مقنع طبيعته الوراثية.

أرزالدرس 1. في حاملي الجين المرضي CFTR
قد يولدكلا من الأطفال المرضى والأصحاء.

ومع ذلك، لم يتم اكتشاف جين التليف الكيسي الطافر حتى عام 1988، أي بعد نصف قرن من دراسة أندرسن الكلاسيكية. نعلم اليوم أن هذا الجين مسؤول عن تكوين قناة أيونية مدمجة في غشاء الخلايا الظهارية. ويستخدم الاختصار الإنجليزي للدلالة عليه CFTR(منظم توصيل غشاء التليف الكيسي) أو اختصار روسي أقل شيوعًا MVTR. دعونا نوضح على الفور أن أسماء الجينات الفردية في علم الوراثة تُعطى عادةً بخط مائل لتمييزها عن أسماء المنتجات (البروتينات) لهذه الجينات، والتي تُعطى بالخط العادي.

إن بروتين CFTR، الذي تتمثل وظيفته في نقل أيونات الكلوريد عبر الغشاء، هو هيكل متماثل تقريبًا من ثلاثة مجالات.

المجالان الأول والثاني (ما يسمى بالنطاقات المرتبطة بالنيوكليوتيدات)، اللذان يشكلان في الواقع القناة الأيونية، يتكون كل منهما من ست مناطق عبر الغشاء. يرتبط الأخير بمنصة تحتوي على موقع ربط ATP. يؤدي المجال الثالث وظيفة المنظم (R_domain).

الصورة 2. مخطط هيكل القناة الأيونية CFTR.

إنه قادر، مثل الفلين، على سد قناة تتطلب طاقة لفتحها. تستقبل قناتها بإضافة ATP. ونتيجة لذلك، يحدث الفسفرة في المجال R، وتفتح القناة (الشكل 2).

يندفع تدفق أيونات الكلور على طول التدرج الكهروكيميائي ولا يتطلب طاقة إضافية، وهو أمر نموذجي ليس فقط بالنسبة لـ CFTR، ولكن أيضًا للقنوات الأيونية الأخرى. وبالتالي فإن اتجاه حركة الأيونات يعتمد على الفرق في تركيزاتها داخل الخلية وفي الفضاء خارج الخلية. واليوم، هناك أكثر من 1500 طفرة مختلفة معروفة في هذا الجين CFTR. معظمها نادر جدًا، ولكن هناك العديد من الطفرات المميزة لأوروبا الغربية وروسيا. ومن بين هذه الطفرات، فإن الطفرة الأكثر شيوعًا هي F508del، أو كما يشار إليها عادةً في العمل السريري، delF508. تؤدي معظم الطفرات إلى تعطيل بنية ربط النوكليوتيدات والمجالات التنظيمية. تم العثور على طفرات في كل من المناطق الترميزية والتنظيمية للجين CFTRودرسها بالتفصيل. من المعروف جيدًا في الحالات التي يحدث فيها استبدال نقطي لنيوكليوتيد بآخر، ونتيجة لذلك يبدأ الكودون المتغير في تشفير حمض أميني مختلف (طفرة مغلوطة).

تُعرف الطفرات مع فقدان (حذف) أو إدخال (إدراج) نيوكليوتيد إضافي مع أو بدون إزاحة إطار القراءة، بالإضافة إلى ما يسمى بالطفرات الهراء (طفرة نقطية تؤدي إلى ظهور كودون التوقف، مما يؤدي إلى ظهور مبكر لأوانه). توقف تخليق البروتين المشفر). اعتمادًا على تأثير طفرة معينة على وظيفة بروتين CFTR، يتم تصنيفها إلى فئة أو أخرى وتعتبر "شديدة" أو "خفيفة". وبالتالي، فإن الطفرات التي تؤدي إلى اضطرابات في تخليق البروتين ونقله وتنظيم وظيفة قناة الكلوريد تصنف على أنها طفرات شديدة. تعتبر الطفرات الخفيفة، التي تؤدي إلى تعطيل توصيل القناة، أو تقليل عدد أو استقرار القنوات المضمنة في غشاء الخلية (الشكل 3). على الرغم من العدد الكبير من الأعمال المخصصة للربط بين نوع الطفرة والمسار السريري للتليف الكيسي، إلا أن قيمتها العملية منخفضة. ولم تسفر محاولات الربط بين شدة المرض والطفرات الفردية عن نتائج مرضية، على الرغم من أنه لا يمكن اعتبارها غير ناجحة تمامًا أيضًا. اليوم الكشف عن الطفرات الجينية CFTRله قيمة تشخيصية بشكل أساسي، خاصة في حالة عدم وضوح الصورة السريرية. على الرغم من أن دور ضعف نقل الكلور عبر الغشاء في التسبب في التليف الكيسي لا شك فيه، إلا أن هذا الخلل لا يمكن أن يفسر التنوع الكامل للصورة السريرية للمرض.

يدرك الأطباء جيدًا حقيقة أنه في حاملي الطفرة نفسها، حتى لو كانوا في حالة متماثلة اللواقح، يمكن للمرض أن يستمر بشكل مختلف. من هذا فمن السهل أن نستنتج أن هناك آليات أخرى، بما في ذلك الجينات، التي تحدد الخصائص الفردية لمسار التليف الكيسي،

تين. 3. أنواع الطفرات في التليف الكيسي.

دراستها مهمة ليس فقط لخلق صورة أكثر اكتمالا للتسبب في المرض، ولكن أيضا لتطوير أساليب جديدة للعلاج. من المثير للاهتمام في هذا الصدد عائلة الجينات الكبيرة تنف، وسمي بهذا الاسم نسبة إلى البروتين (عامل نخر الورم)، وهو نتاج أحد جينات هذه العائلة. يتم ترتيب جيناتها جنبًا إلى جنب وتوجد في جميع الفقاريات الفكية، بدءًا من الأسماك العظمية، أي. عمرهم لا يقل عن 450 مليون سنة. تشكل منتجات هذه الجينات نظامًا دفاعيًا قديمًا لا يزال يلعب دورًا مهمًا في تنظيم الاستجابة الالتهابية لدى البشر. ومن الواضح أن مثل هذا الترتيب العنقودي للجينات الالتهابية يعد بمثابة اكتساب تطوري قيم. الجينات تنفيتم تقديمها في البشر كمتغيرات أليلية، ويمكن أن تسبب مجموعاتها المختلفة إنتاجًا مرتفعًا أو منخفضًا للعوامل التي تعزز الالتهاب (على سبيل المثال، TNF_á). تبين أن مرضى التليف الكيسي الذين لديهم النمط الجيني العالي لإنتاج TNF_á يتميزون باستجابة التهابية عدوانية مصحوبة باستنزاف مبكر وسريع لمحور الغدة النخامية والكظرية. يزيد النقص الناتج في هرمونات التوتر بشكل كبير من احتمالية الإصابة بمضاعفات شديدة من التليف الكيسي مثل الربو وهشاشة العظام. بالإضافة إلى ذلك، هناك سبب للاعتقاد بأن نوبات التوتر المتكررة، التي يتعرض لها مرضى التليف الكيسي منذ الطفولة، يمكن أن تؤدي إلى ضعف مثيلة مروجي جينات مستقبلات الجلايكورتيكويد في منطقة ما تحت المهاد. تسمى هذه التغييرات غير الموروثة في الجينوم المرتبطة بخصائص الحياة الفردية للشخص بالتغيرات اللاجينية. ونتيجة لإعادة ترتيب جينوم الخلايا الجسدية، يمكن للتوائم المتطابقة، خلال حياتهم الفردية، أن يفقدوا تدريجياً التشابه الذي جعلهم في بعض الأحيان لا يمكن تمييزهم عملياً في مرحلة الطفولة. لا تزال هذه المنطقة ضعيفة التطور، ولكنها يمكن أن تمثل مجالًا واسعًا للبحث. يمكن أن يكون الاتجاه الآخر هو دراسة العلاقة بين الكائنات الحية الدقيقة والنباتات المسببة للأمراض التي تسكن الجهاز التنفسي للمريض المصاب بالتليف الكيسي. من المعروف أن بعض سلالات Pseudomonas aeruginosa تشكل طبقة ألجينات. وهذا يخلق حالة تذكرنا بالتوازن الديناميكي بين الغشاء المخاطي والميكروبات في الأمعاء الغليظة. يمكن إجراء دراسة آليات هذا التوازن وشروط تعطيله، من بين أمور أخرى، باستخدام أساليب الميتاجينوميات، أي. باستخدام تحليل الجينوم للمجموعات الميكروبية التي تسكن الجهاز التنفسي للمريض.

وجهة نظر أخصائي علم الأمراض

سأقولها مرة أخرى: لا أحد يستطيع أن يحتضن الضخامة!كوزما بروتكوف. "الأفكار والأمثال"

يعد التليف الكيسي أحد الأمراض الوراثية الأكثر شيوعًا، وغالبًا ما يكون تشخيصه سيئًا. يتميز المرض في المقام الأول بزيادة إنتاج إفرازات الشعب الهوائية اللزجة، والتهابات الرئة المتكررة وانسداد مجرى الهواء. مع تقدم المرض الرئوي، تتفاقم سالكية الشعب الهوائية، وتتشكل مناطق الانخماص (انهيار أنسجة الرئة)، ويتطور انتفاخ الرئة، ويتم تدمير حمة الرئة تدريجيًا، وينخفض ​​تشبع الأكسجين في الدم بشكل كبير، ويخاطر المريض بالوفاة بسبب قصور القلب الرئوي. . في المرحلة الأخيرة من المرض، تظل عملية زرع القلب والرئة هي الأمل الوحيد للمريض. بالإضافة إلى الجهاز القصبي الرئوي، يتأثر البنكرياس لدى معظم مرضى التليف الكيسي. وفي الوقت نفسه يعاني الكثيرون من إفراز إنزيمات البنكرياس، وبالتالي ضعف امتصاص الدهون والبروتينات. ونتيجة لذلك، يعاني المرضى من التقزم ويكونون عرضة لسوء التغذية. وقد يتأثر أيضًا إنتاج الأنسولين، مما يؤدي إلى الإصابة بمرض السكري. تشمل المضاعفات المتكررة للتليف الكيسي هشاشة العظام، بالإضافة إلى داء الكبد الدهني مع الانتقال إلى تليف الكبد. وينبغي الإشارة بشكل خاص إلى خلل في الجهاز التناسلي (خاصة عند المرضى الذكور)، والذي يحدث بسبب الغياب الخلقي أو ضمور أو انسداد الحبال المنوية. هذا الشذوذ لا يهدد الحياة ولا يرتبط بنوع الطفرة. هناك حالات عندما يتم تشخيص التليف الكيسي، في ظل وجود طفرة خفيفة، عن طريق الصدفة عند فحص المريض للتأكد من عدم الخصوبة. كما ذكرنا في القسم السابق، فإن الخلل الوظيفي في القناة الأيونية التي يشكلها بروتين CFTR لا يمكن أن يفسر بشكل كامل تنوع الأعراض التي لوحظت في المرضى الذين يعانون من التليف الكيسي. على ما يبدو، فإن ما نسميه عيبًا وراثيًا أوليًا (طفرة في الجين CFTR)، لا يسبب صعوبة في نقل الأيونات عبر غشاء الخلية فحسب، بل يمكن أن يظهر أيضًا في شكل اضطرابات مختلفة، سواء على المستوى الخلوي أو الجهازي. لذلك، إذا كانت طفرة جينية CFTRلا يتداخل مع التركيب نفسه، ولكن البروتين الناتج به بعض العيوب الخطيرة، حيث سيتم إضعاف نضجه في جهاز جولجي وانتقاله إلى غشاء الخلية. ونتيجة لذلك، سوف يتراكم البروتين المعيب في الخلية. لمنع العواقب الخطيرة لمثل هذه العملية، يتم تفعيل آليات الحماية المختلفة. تبدأ النواة في تلقي إشارات حول الحاجة إلى إبطاء تخليق البروتين، ولا يتباطأ تخليق البروتين المرضي فحسب، بل يتباطأ أيضًا جميع البروتينات الخلوية الأخرى. يتم تنشيط NFêB، وهو عامل النسخ العالمي المؤيد للالتهابات. وفي الوقت نفسه، يتم تمييز جزيئات البروتين المعيبة على أنها غير ضرورية عن طريق ربط بروتين إشارة صغير يسمى يوبيكويتين بها. يرتبط هذا البروتين الموسوم بالبروتيزوم، الذي تتمثل وظيفته في تحلل (تكسير) البروتينات غير الضرورية أو التالفة إلى ببتيدات قصيرة. يؤدي غياب عمل CFTR على سطح الخلية إلى تنشيط مسار الإشارات داخل الخلايا حيث يلعب cAMP (أحادي فوسفات الأدينوزين الحلقي) دور الرسول الرئيسي. يؤدي هذا التنشيط، غير المرتبط بإشارة من المستقبلات السطحية، إلى تراكم الكوليسترول في الخلية، والأهم من ذلك، إلى مغادرة مستقبلات β2_adrenergic من سطح الخلية (الشكل 4).

الشكل 4. ظهور علامات مرض الاختزان في خلايا مرضى التليف الكيسي.

وبالتالي، في نسبة كبيرة من الحالات، يمكن اعتبار التليف الكيسي أحد أشكال أمراض التخزين، والتي تشمل أيضًا الداء النشواني، والأمراض الليزوزومية، ومرض الزهايمر، وما إلى ذلك. وتجدر الإشارة إلى أن الطفرات التي بسببها يتم تخليق CFTR يجب اعتبار الغياب التام أكثر ملاءمة، لأنه عند هؤلاء المرضى، تزداد أعراض مرض التخزين بشكل أبطأ. ولسوء الحظ، فإن مثل هذه الطفرات أقل شيوعًا، على سبيل المثال، من طفرة ÄF508 المنتشرة على نطاق واسع، والتي تنتج بروتينًا معيبًا. يجب أن يؤخذ في الاعتبار أن عواقب تراكم البروتين المرضي لا تقتصر على الأحداث داخل الخلايا الموصوفة أعلاه. تبدأ الخلية الظهارية المحملة ببروتين معيب، نتيجة لتنشيط NFêB، في إنتاج السيتوكينات المؤيدة للالتهابات، والتي، من ناحية، يمكن أن تسبب موت الخلايا المحيطة، ومن ناحية أخرى، تعمل كعوامل جذب الخلايا الالتهابية (العدلات والبلاعم). وبالتالي، فإن التفاعل الالتهابي في الظهارة في التليف الكيسي هو نتيجة مباشرة للخلل الجيني الأولي، وليس نتيجة للعدوى. وبسبب هذا الالتهاب المعقم تصبح القنوات البنكرياسية والقنوات الصفراوية للكبد والحبال المنوية مسدودة. إن فقدان مستقبلات β2_adrenergic بواسطة الخلايا الظهارية القصبية، كما ذكر أعلاه، يزيد من الاستعداد للتشنج القصبي، مما يؤثر سلبا على مسار المرض الرئوي. إن النوبات المتكررة لتفاقم الالتهاب الرئوي، وهي سمة لدى مرضى التليف الكيسي، تترك بصماتها على قدرة الجسم على التكيف مع الظروف البيئية، أي بمعنى آخر، يكون لها تأثير سلبي على علاقة الجسم بالعالم الخارجي. وبالفعل، فإن القدرة على التكيف السريع مع الظروف البيئية المتغيرة هي إحدى الخصائص الأساسية للكائنات الحية، من الفيروسات والبكتيريا إلى المجتمع البشري. فإذا سلمنا أن الحياة هي القدرة على التكيف، فإن فقدانها يؤدي حتماً إلى الموت.

ترافق تطور الحياة على الأرض مع تحسن مستمر في أنظمة التكيف، في حين أن الآليات القديمة لم تختف، بل أدرجت في مجمع معقد؛ وفي الثدييات يتم تقديمه على شكل ثالوث يتكون من الجهاز العصبي المركزي،

الشكل 5. عواقب استنزاف الغدة النخامية
محور الغدة الكظرية (HPA) والتراكم الزائد لإعادة-
الخلايا التائية الحلقية (Treg) في المرضى الذين يعانون من التليف الكيسي.

أجهزة المناعة والغدد الصماء. تحمي هذه الأنظمة الجسم بشكل موثوق من تأثيرات الإجهاد والعوامل الكيميائية والمعدية طالما أن أنشطتها متوازنة بشكل كافٍ. ومع ذلك، مع فرط نشاط محور الغدة النخامية والغدة الكظرية بسبب التفاقم المستمر للعدوى الرئوية، ينزعج التوازن. يؤدي إطلاق كمية كبيرة من هرمونات التوتر على خلفية الحمل المستضدي إلى تراكم الخلايا التائية التنظيمية (Treg)، التي تتمتع بقدرة قوية على تثبيط المناعة (الشكل 5). وهذا يساهم في استعمار الغشاء المخاطي القصبي عن طريق عدوى الزائفة الزنجارية (ممثلها الأكثر شيوعًا هو الزائفة الزنجارية) والتي، أثناء التشغيل الطبيعي لآليات الدفاع المناعي، لا تستقر أبدًا في الجهاز التنفسي. تجدر الإشارة إلى أن إحدى أهم وظائف خلايا Tregs (التي كانت تسمى سابقًا الخلايا التائية الكابتة) هي الحفاظ على ما يسمى بالتسامح المحيطي، والذي يتضمن مناعة الجهاز المناعي تجاه المستضدات الغذائية، ومسببات الحساسية، ومستضدات البكتيريا التي تسكن الجسم. الأمعاء الغليظة. يؤدي العدد المفرط من Tregs، خاصة في الغشاء المخاطي القصبي، إلى حقيقة أن الميكروبات الزنجارية,والتي، مثل البكتيريا الرخوة الموجودة في الكائنات الحية الدقيقة المعوية، تشكل غشاء عديد السكاريد المخاطي وتجد نفسها تحت "حمايتها" بنفس الطريقة كما هو الحال في الأمعاء الغليظة. يعد Tregs الزائد أحد العوامل التي تعزز التليف. هذه المجموعة السكانية الفرعية من الخلايا لها خاصية اللدونة، أي. في ظل ظروف معينة، فهو قادر على إعادة التمايز إلى خلايا من النوع Th17، مما يؤدي أيضًا إلى تعزيز التليف، بالإضافة إلى المساهمة في تطور هشاشة العظام. غالبًا ما يعاني المرضى الذين يعانون من التليف الكيسي من مضاعفات مثل تليف الكبد ومرض السكري، والتي ليست أقلها نتيجة للعمليات الليفية، فضلاً عن التفاعلات الالتهابية المحلية طويلة المدى.

وجهة نظر الطبيب

الهدف لا شيء، الحركة هي كل شيء.إدوارد بيرنشتاين الهدف هو الطريق عبر الزمن.كارل ياسبرز

تتجلى النجاحات الهائلة التي تحققت في علاج التليف الكيسي في المقام الأول من خلال حقيقة أنه يتحول تدريجياً من مرض الطفولة المبكرة إلى مرض الشيخوخة ومرض البالغين. وترتبط هذه النجاحات التي لا شك فيها بتطوير طرق التشخيص، وتوحيد العلاج، وكذلك إنشاء شبكة من المراكز المتخصصة المصممة للمراقبة والعلاج المستمر. في روسيا، يتم علاج المرضى الذين يعانون من التليف الكيسي وفقًا لبروتوكول الجمعية الأوروبية للتليف الكيسي، والذي يتضمن مكونات إلزامية - حال للبلغم (مخففات البلغم)، والفيتامينات المتعددة، واتباع نظام غذائي عالي السعرات الحرارية والإنزيمات المجهرية (إنزيمات البنكرياس في المستويات العالية). الجرعات). عند تفاقم العملية القصبية الرئوية، يتم استخدام المضادات الحيوية، بما في ذلك أحدث أجيال السيفالوسبورينات والأمينوغليكوزيدات. تشمل الأهداف الأساسية للعلاج إخلاء البلغم اللزج (بالإضافة إلى حال للبلغم، يتم استخدام تمارين التنفس والتمارين العلاجية والتدليك)؛ العلاج ببدائل الإنزيم، والذي، إلى جانب اتباع نظام غذائي غني عالي السعرات الحرارية، يمكنه تحسين مؤشرات النمو البدني، فضلاً عن تحفيز آليات الدفاع غير المحددة؛ وأخيرًا مكافحة العدوى. هذا النهج، المكمل بالعلاج في الوقت المناسب للمضاعفات الناشئة، سمح لنا بتحقيق نتائج ملموسة فيما يتعلق بكل من مدة وجودة حياة المرضى. ومع ذلك، تشير بيانات السنوات الأخيرة إلى تباطؤ في معدل نمو متوسط ​​العمر المتوقع للمرضى الذين يعانون من التليف الكيسي. وهذا ليس مفاجئا، لأنه مع زيادة متوسط ​​العمر المتوقع، تنشأ مشاكل جديدة، ويتطلب حلها تطوير أساليب جديدة، فضلا عن أدوات تشخيصية وعلاجية جديدة. وهذا لا يتطلب الوقت فحسب، بل يتطلب أيضًا تنسيق جهود المتخصصين في مختلف المجالات. ومن الأمثلة الصارخة على هذا التحدي الجديد هو تطور متلازمة التمثيل الغذائي. حتى منتصف الثمانينات، كان المرضى الذين يعانون من التليف الكيسي يضطرون إلى الالتزام بنظام غذائي قليل الدهون. لكن بعد اختراع إنزيمات الغلاف الميكروي المقاومة للأحماض، تغير الوضع. يتلقى معظم المرضى العلاج البديل ويحققون حالة غذائية مناسبة عن طريق تناول نظام غذائي غني بالدهون والكربوهيدرات. ومع ذلك، فإن اتباع نظام غذائي عالي السعرات الحرارية، ضروري جدًا للنمو الطبيعي لجسم الطفل، يمكن أن يسبب متلازمة التمثيل الغذائي.

في الواقع، العلاج الإنزيمي المناسب يعزز امتصاص الدهون. ونتيجة لذلك، فإن تركيزات الأحماض الدهنية المتعددة غير المشبعة والبروتينات الدهنية والكوليسترول في الدم تزيد بشكل ملحوظ. عادة، يتم تخزين الدهون الزائدة في مستودعات الدهون، في المقام الأول في الدهون تحت الجلد. ولكن في المرضى الذين يعانون من التليف الكيسي، قد تتعطل آليات تخزين الدهون. ويرجع ذلك إلى التفاقم المتكرر للعملية القصبية الرئوية، المصحوبة بنقص الأكسجة وزيادة نظامية في تركيز السيتوكينات المسببة للالتهابات. ونتيجة لذلك، تعاني الخلايا الشحمية من نقص الطاقة ولا يمكنها تخزين الدهون بشكل طبيعي. بالإضافة إلى ذلك، فإن ارتفاع TGF_â، الموجود في بلازما المرضى، يعطل تمايز الخلايا الشحمية عن سلائف اللحمة المتوسطة، ويبدأ ترسيب الدهون ليس في المستودعات تحت الجلد، ولكن في الأعضاء الداخلية - الكبد والبنكرياس والقلب والعضلات (الشكل 6). ).

الشكل 6. آلية تطور السمنة الحشوية في التليف الكيسي.

لذلك، بعد أن توقفت العدوى الرئوية وعواقب النقص الأنزيمي عن كونها السبب الرئيسي للوفيات المبكرة، ظهرت إلى الواجهة مشاكل جديدة مرتبطة باستنفاد الأنظمة التكيفية، وتطور مرض التخزين ومتلازمة التمثيل الغذائي. كما ذكرنا سابقًا، تؤدي النوبات المتكررة من تفاقم العدوى الرئوية لدى مرضى التليف الكيسي إلى استنزاف المحور تحت المهاد والغدة النخامية والكظرية، مما يؤدي إلى زيادة التفاعلات الالتهابية. عندما نتحدث عن الاستجابة الالتهابية المفرطة المميزة لهؤلاء المرضى، فإننا لا نعني فقط التفاعل الالتهابي استجابةً لإدخال العدوى، ولكن أيضًا النمط الظاهري المؤيد للالتهابات للخلايا الجذعية (مجموعة غير متجانسة من الخلايا من أصل نخاع العظم قادرة على البلعمة وتقديم المستضدات إلى الخلايا التائية) التي تتسلل إلى الأنسجة الدهنية أو الغدية. في هذا الصدد، يعد العلاج المضاد للالتهابات ذا أهمية خاصة للتليف الكيسي، على الرغم من أنه لا يزال غير مدرج في البروتوكول الإلزامي سواء في بلدنا أو في الخارج. عادة، يتم استخدام الكورتيكوستيرويدات والأدوية غير الستيرويدية (ايبوبروفين أو نيميسوليد) والمضادات الحيوية ماكرولايد (أزيثروميسين أو كلاريثروميسين) كأدوية مضادة للالتهابات. الأدوية المضادة للالتهابات غير الستيرويدية لها تأثير أعراض فقط وليست خالية من الآثار الجانبية.

عند العلاج بالمضادات الحيوية الماكروليدية، تحسنت مؤشرات وظيفة الجهاز التنفسي الخارجية. إن استخدام الكورتيكوستيرويدات لعلاج التليف الكيسي فعال، ولكن استخدامها على المدى الطويل يرتبط بآثار جانبية كبيرة. في الوقت نفسه، يعتمد تكرار المضاعفات الناتجة عن العلاج بالجلوكوكورتيكويدات بشكل مباشر على الجرعة المستخدمة ومدة العلاج.

الشكل 7. تأثير العلاج المضاد للالتهابات على ismفقدان القدرة الحيوية الوظيفية للرئتين(FVC) في المرضى الذين يعانون من التليف الكيسي. محور الإحداثي السيني: منالقيم السلبية – قبل سنوات من بدء تناول مضادات الالتهابالعلاج العلاجي. إيجابي - بعد سنوات من التعيينعلاج الأدوية المضادة للالتهابات. BPT - الألمبدون علاج مضاد للالتهابات (مجموعة المقارنةنيا). *ص< 0.05 по сравнению с точкой «начало лечения» (اختبار الطالب المقترن).

في المرضى الذين يتلقون بريدنيزولون لفترة طويلة، يمكن توقع اضطرابات الغدد الصماء وأمراض العيون والعصبية والنفسية والجهاز الهضمي، بالإضافة إلى مضاعفات من القلب والأوعية الدموية والجهاز البولي والعضلات الهيكلية. في الوقت نفسه، لم يتم ملاحظة مثل هذه المضاعفات لدى المرضى الذين يتلقون البريدنيزولون في شكل دورة متناوبة (تناول جرعة صغيرة جدًا من البريدنيزولون كل يومين). من المعروف أنه مع الاستخدام طويل الأمد للجلوكوكورتيكويدات، هناك خطر من أن المريض لن يتمكن من التوقف عن تناول الدواء دون التعرض لخطر تفاقم حالته بشكل كبير. الإدارة الجهازية للكورتيكوستيرويدات في شكل دورة متناوبة خالية من هذا العيب. وهكذا، توقف المرضى الذين تم وصفهم لدورة متناوبة من البريدنيزولون في سن أقل من خمس سنوات عن تناوله في أوقات مختلفة دون تدهور لاحق في وظائف الرئة (الشكل 7).

العلاج بجرعات منخفضة من بريدنيزولون في شكل دورة طويلة بالتناوب (بعض المرضى تلقوا هذا العلاج لمدة سبع سنوات أو أكثر) عندما يتم استنفاد أنظمة التكيف في الجسم، يلعب دور العلاج البديل، بالإضافة إلى العلاج المضاد المباشر. تأثير التهابي، ويمنع التراكم المفرط للتريجس.

العلاج المضاد للالتهابات ليس له تأثير مفيد على مسار المرض الرئوي فحسب، بل يمكنه أيضًا منع حدوث مضاعفات خطيرة مثل تليف الكبد (الشكل 8).

الشكل 8. تأثير العلاج المضاد للالتهابات في كثير من الأحيانوتطور تليف الكبد لدى مرضى التليف الكيسي.القطاع الأخضر - المرضى الذين يعانون من وظائف الكبد الطبيعيةلا؛ البني - المرضى الذين يعانون من علامات تليف الكبد. الوداعتم حساب مؤشرات الأهمية فيما يتعلق بالمجموعةالمرضى الذين لا يعانون من العلاج المضاد للالتهابات (APT).

مرض الكبد، وهو سمة للعديد من المرضى الذين يعانون من التليف الكيسي، هو نتيجة مباشرة لمتلازمة التمثيل الغذائي ويرتبط بتراكم الدهون الثلاثية والبروتينات الدهنية منخفضة الكثافة في الحمة. وهذا يجذب البلاعم، التي يتم تنشيطها على طول المسار الكلاسيكي (ما يسمى M1_macrophages - منتجة العوامل الالتهابية المختلفة). ونتيجة لذلك، تظهر بؤر التهاب متعددة في الكبد، ويتم استبدال لحمة الكبد تدريجياً بالنسيج الضام. العلاج طويل الأمد المضاد للالتهابات بجرعات منخفضة من الكورتيكوستيرويدات أو المضاد الحيوي الماكروليد أزيثروميسين لا يقلل فقط من إنتاج عوامل الالتهاب، ولكنه يحفز أيضًا تمايز البلاعم على طول مسار بديل، مما يؤدي إلى اكتساب البلاعم النمط الظاهري M2 (المعروف بتعزيز التئام الجروح وشفاء الجروح). تجديد).

نظرة إلى المستقبل

ويل لكم لأنكم تبنون قبوراً للأنبياء الذين قتلهم آباؤكم.نعم. 11:47
حياتنا مليئة بالتوقعات، والتي عادة لا ندركها إلا عندما لا تتحقق.
برتراند راسل. "الإدراك الإنساني: مجالاته وحدوده"

ترسل لنا الطبيعة باستمرار إشارات مليئة بالمعنى العميق، والتي غالبًا ما نتجاهلها، مثل الطلاب المهملين، المنشغلين بأفكار دخيلة في الفصل. لكن مع ذلك، في بعض الأحيان يتمكن المرشد العظيم من الوصول إلى وعينا، ونحن لا نطرح أسئلة ذات معنى على أنفسنا فحسب، بل نحاول أيضًا الإجابة عليها بأفضل الإمكانيات المتاحة لنا. على سبيل المثال، السؤال عن سبب نقل الجين الطافر CFTRلقد أصبح منتشرًا جدًا بين السكان الأوروبيين (حوالي 2٪)، ولم يعد له أهمية أكاديمية فقط. اليوم أصبح من الواضح أن حاملي أليل واحد متحول من الجين CFTR(شريطة أن يكون الثاني طبيعيا) يتمتع بمزايا انتقائية على أفراد السكان الآخرين. على وجه الخصوص، كان لديهم مسار أسهل للإصابة بالكوليرا والتيفوس، وكان لديهم أيضًا مقاومة أعلى لمرض السل. كانت هذه البيانات بمثابة شرط نظري مسبق لتطوير دواء قادر على الحجب الانتقائي لقناة الكلوريد التي يشكلها بروتين CFTR في ظهارة الأمعاء الدقيقة. ومن المتوقع أن يكون الدواء فعالا في علاج الكوليرا والحالات الشبيهة بالكوليرا التي تتميز بفقدان الكلور بشكل غير منضبط عبر جدار الأمعاء الدقيقة. على الرغم من المزايا المرتبطة بالإنسان الحديث بحمل أليل متحول CFTR، من المشكوك فيه جدًا، بشكل عام، أن ظاهرة طبيعية مثل التليف الكيسي تفتح آفاقًا لتكوين وجهات نظر جديدة حول علم الأمراض.

لقد قلنا بالفعل أن مسار التليف الكيسي لدى المرضى المصابين بأمراض طويلة الأمد يتحدد بعوامل مثل استنزاف محور الغدة النخامية والكظرية ومتلازمة التمثيل الغذائي وتراكم المنتجات الأيضية المرضية في الأنسجة (مرض التخزين). تحدث نفس العمليات تمامًا في الجسم أثناء عملية الشيخوخة. التغيرات المرضية مثل التليف والانحلال الدهني للأعضاء الداخلية وهشاشة العظام والسكري ليست على الإطلاق علامات مميزة للتليف الكيسي. تحدث مثل هذه التغييرات عاجلا أم آجلا في معظم الناس، حتى في أولئك الذين لم يعانوا من أي أمراض مزمنة خلال حياتهم. وهذا يعني أنه يمكن اعتبار التليف الكيسي ليس فقط نموذجًا طبيعيًا للشيخوخة المتسارعة، ولكن أيضًا بمثابة أرض اختبار فريدة لتطوير أساليب جديدة مقبولة بنفس القدر لعلاج المرضى الذين يعانون من التليف الكيسي وعلاج الحالات المرضية الناجمة عنه. بالشيخوخة.

ويجب ألا ننسى أن المستقبل يُصنع اليوم. إن ما سيكون عليه الأمر صباح الغد يعتمد إلى حد كبير على كيفية صياغته في رؤوسنا هذا المساء. إذا حدثت أخطاء في النظام، فإننا نجازف بفقدان المبادرة والوقوع في نوع من التسويات. في حالة التليف الكيسي، هذا يعني أن اتجاه البحث سيتم تحديده علينا ليس من خلال مصالح المريض، ولكن من خلال الأزياء اللحظية والسلطات الزائفة والوضع السائد. قد يكون المثال النموذجي هو المثال الذي لم يؤد إلى أي نتائج حقيقية، ولكن على نطاق واسع (الشكل 8). تأثير العلاج المضاد للالتهابات على حدوث تليف الكبد لدى مرضى التليف الكيسي. القطاع الأخضر - المرضى الذين يعانون من وظائف الكبد الطبيعية. البني - المرضى الذين يعانون من علامات تليف الكبد. تم حساب مؤشرات الأهمية فيما يتعلق بمجموعة المرضى الذين ليس لديهم علاج مضاد للالتهابات (APT). برنامج العلاج الجيني للتليف الكيسي الذي تم الترويج له كثيرًا. أثناء تطوير هذا البرنامج، تم ارتكاب خطأين في النظام في وقت واحد. الأول هو أن المنهجية لم يتم وضعها بالتفصيل ولم تؤخذ المخاطر المحتملة في الاعتبار بشكل كاف، والأهم من ذلك، لم يتم تقديم إجابة واضحة على سؤال ما هي الفوائد التي سيحصل عليها المريض الذي خضع لهذا النوع من التدخل. الخطأ الثاني وربما الرئيسي يكمن في النهج العام للتليف الكيسي باعتباره نوعًا من الأمراض "غير العادية" التي يتطلب علاجها تطوير بعض طرق العلاج الخاصة جدًا والتي يمكن أن تؤثر بشكل جذري على مسار العملية المرضية. وهذا الرأي ليس خاطئاً فحسب، بل إنه يؤدي أيضاً إلى نتائج عكسية. هناك عدد قليل جدًا من الأمراض التي يستطيع الطب الحديث علاجها تمامًا، حتى على المدى الطويل. ومع ذلك، مع العلاج المناسب، يحتفظ العديد من المرضى المزمنين بقدرتهم على العمل الطبيعية ويعيشون إلى أجل غير مسمى. وهذا ينطبق بنفس القدر على كل من الأمراض الوراثية وغير الوراثية، خاصة وأن مساهمة العوامل الوراثية في تطوير الأخير يمكن أن تكون كبيرة جدا. في الواقع، اليوم، أصبح تشخيص التليف الكيسي أفضل بكثير من العديد من الأمراض الأخرى "غير الوراثية"، ويمكن القول بدرجة عالية من الاحتمال أن مدة ونوعية حياة هؤلاء المرضى في العقد المقبل سوف تتجاوز بشكل كبير مؤشرات اليوم.

تم تنفيذ العمل بدعم جزئي من المؤسسة الروسية للبحوث الأساسية. مشروع 10″04″01342أ.

الأدب

1. جينتر إي كيه، كابرانوف إن آي، بتروفا إن في، كاشيرسكايا إن يو.تليّف كيسي. الإنجازات والمشاكل في المرحلة الحالية // الذكرى العاشرة للمؤتمر الوطني "التليف الكيسي عند الأطفال والكبار". ياروسلافل، 2011. ص 9-26.

2. بوش ر.عن تاريخ التليف الكيسي // Acta Univ. كارول. ميد. (براها). 1990. V.36. ص13-15.

3. بيرترانبيتيت جيه، كالافيل إف.التباين الوراثي والجغرافي في التليف الكيسي: الاعتبارات التطورية // Ciba Foundation Symp. 1996.V.197. ص97-114.

4. جنوب كيلوواط.ÄF508 في التليف الكيسي: راغب ولكن غير قادر // القوس. ديس. طفولة. 1997.V.76. ص278-282.

5. لوبيوالدقة Y.، غرينيت D.، Simon_Bouy B. وآخرون.العلاقة بين حالة البنكرياس المحددة وراثيا وأمراض الرئة لدى مرضى التليف الكيسي البالغين // الصدر. 2002.V.121. ص73-80.

6. شمارينا ج.، بوكالسكي أ.، كابرانوف ن.، أليوشكين ف.تعدد الأشكال الجيني في تنفالجينات والسل لدى مرضى التليف الكيسي // يورو. ريسبيرا. ج.2011.V.38. ملحق 55. ص.58.

7. ريبيرو سي إم، باوتشر آر سي.دور إجهاد الشبكة الإندوبلازمية في الاستجابات الالتهابية للمجرى الهوائي المرتبطة بالتليف الكيسي // Proc. أكون. الصدري. شركة نفط الجنوب. 2010. V.7. ص387-394.

8. هنتر إم جيه، تريهارن كيه جيه، وينتر إيه كيه. وآخرون.التعبير عن Wild_type CFTR يمنع الإشارات الالتهابية NF_kappaB_driven // PLoS One. 2010. V.14. ص.e11598.

9. شارما آر.ك.، جيفري بي.ك.عدد مستقبلات بيتا الكظرية في مجرى الهواء في التليف الكيسي والربو // كلين. الخيال العلمي. (لندن). 1990. V.78. ص409-417.

10. بوكالسكي أ.ل.، شمارينا ج.ف.، أليشكين ف.أ.الخلايا التائية التنظيمية: الأساليب الحديثة لتحسين أعدادها // فيستن. الكباش. 2011. رقم 8. ص24-33.

11. شمارينا جي في، بوكالسكي آل، كوكاروفتسيفا إس إن. وآخرون.تحسين امتصاص العناصر الغذائية قد يعزز الإجهاد التأكسدي الجهازي لدى مرضى التليف الكيسي // ميد. التهاب. 2001. V.10. ص61-67.

12. بوخالسكي آل، شمارينا جي في، كابرانوف. إن آي. وآخرون.التأثيرات المضادة للالتهابات والمناعة للكلاريثروميسين في المرضى الذين يعانون من مرض الرئة التليف الكيسي // ميد. التهاب. 2004. V.13. ص111-117.

13 بوكالسكي أ.، شمارينا ج.، كاشيرسكايا إن وآخرون.العلاقة بين العلاج المضاد للالتهابات وتشوهات الكبد الصفراوية لدى مرضى التليف الكيسي // طب الجهاز التنفسي متعدد التخصصات. 2009. V.4. ص248-253.

14. جودمان بي.إي.، بيرسي دبليو.إتش. CFTR في التليف الكيسي والكوليرا: من النقل الغشائي إلى الممارسة السريرية // Adv. فيزيول. تعليم. 2005. V.29. ص75-82.

15. لوبنسكي م.الفرضية: تعكس الجغرافيا الحاملة للتليف الكيسي تفاعلات السل وارتفاع ضغط الدم مع نقص فيتامين د والارتفاع ودرجة الحرارة // J. Cyst. الألياف. 2012.V.11. ص68-70.

كلية الطب VSMA سميت باسمها. ، مستشفى مدينة الأطفال السريري رقم 1 في فورونيج

تمثل الأمراض الوراثية قسما هاما من الطب السريري الحديث. العديد من الأمراض المزمنة هي مظهر من مظاهر علم الأمراض الوراثي. هناك عدد كبير من الأمراض الوراثية أحادية المنشأ تخلق صعوبات خطيرة في تشخيصها بسبب الطبيعة المتعددة المتلازمات، والمظاهر غير المكتملة حتى للأعراض الشديدة، وحتى الأشكال الممحاة.

التليف الكيسي (CF) - أحد الأمراض الوراثية الأكثر شيوعًا مع نوع انتقال جسمي متنحي. يرتبط التليف الكيسي بطفرة في الجين الموجود على الذراع الطويلة للكروموسوم 7. تم التعرف على الجين الطافر في عام 1989 (Lap Chee Tsui، Collins Fr.)، وتم تسميته بجين البروتين عبر الغشاء للتليف الكيسي (CFRP).

يعتمد المرض على انتهاك استقلاب الملح للخلايا الظهارية لجميع الغدد الصماء في الجسم.

يوجد حاليًا أكثر من 1000 طفرة في جين التليف الكيسي، ومع ذلك، فإن ما يسمى بالطفرات الرئيسية لها أهمية تشخيصية. ووفقا لبيانات الفحص التي أجريت في المنطقة الشمالية الغربية من روسيا، فإن كل 62 من السكان هم حاملون للطفرة الرئيسية للطفرة دلتا F508. يبلغ معدل الميراث غير المتجانس لجين التليف الكيسي في السكان 5٪ ؛ يوجد في روسيا أكثر من 8 ملايين حامل لجين التليف الكيسي (كل 20 شخصًا من السكان) ، واحتمال الزواج بينهم مرتفع جدًا. إن خطر ولادة مريض في زواج حيث يكون كلا الوالدين حاملين لجين التليف الكيسي هو 25٪ لكل حمل.

على مدار الربع الأخير من القرن، تم إحراز تقدم كبير في حل مشكلة التليف الكيسي: تم اكتشاف جين التليف الكيسي، وتم تطوير مبادئ العلاج الحديثة، وتم إدخال أحدث مستحضرات الإنزيمات والعوامل القوية المضادة للبكتيريا وحال للبلغم في الطب اليومي. يمارس. ويجري تطوير مبادئ إعادة التأهيل الطبي والاجتماعي والنفسي والتربوي. حصل المرضى على فرصة كبيرة لإطالة عمرهم وتحسين جودته.

وهذا هو السبب في أن مسألة تشخيص التليف الكيسي في الوقت المناسب لها أهمية كبيرة.

أدت تكنولوجيا الطب، وبالتالي طب الأطفال، إلى حقيقة أن الأطباء يفضلون الأساليب الفعالة على حساب الأساليب السريرية في عملية التشخيص. ويتفاقم الوضع بسبب التخصص في طب الأطفال (أخصائي أمراض الجهاز الهضمي، وأخصائي المناعة، وأخصائي أمراض الرئة)، والذي أدى إلى تضييق الآفاق المهنية للطبيب بشكل كبير وغالباً ما يؤدي إلى أخطاء تشخيصية، خاصة مع الآفات متعددة المتلازمات.

يمثل تشخيص التليف الكيسي لدى الأطفال صعوبات كبيرة ويتطلب التمييز بين مجموعة واسعة إلى حد ما من الأمراض.

على الرغم من طبيعته الواضحة، يتميز التليف الكيسي بمجموعة متنوعة من المظاهر السريرية والوظيفية المرتبطة بعمر الطفل المريض، وخصائص مسار المرض، والجمع المحتمل مع أمراض القصبات الرئوية الأخرى، وليس فقط معهم. مجموعة الأمراض التي من الضروري التمييز بين التليف الكيسي واسعة جدًا: الالتهاب الرئوي المدمر، والتهاب الشعب الهوائية الانسدادي المتكرر، والسعال الديكي، والالتهاب الرئوي المزمن، والربو القصبي، والأمراض الجهازية التي تحدث مع تغيرات في الرئتين (متلازمة هامان ريتش، كثرة المنسجات الشبكية، داء هيموسيديريا)، تشوهات الجهاز القصبي الرئوي، مرض الاضطرابات الهضمية، داء السكري، التهاب الكبد، انسداد الأمعاء، آلام البطن المتكررة، هبوط المستقيم، ضعف النمو والتطور، متلازمة نقص كلور الدم، والتي تتجلى في القيء المستمر.

لقد مكنت سنوات عديدة من الخبرة في العمل مع المرضى الذين يعانون من التليف الكيسي من تحديد وتجميع الأخطاء النموذجية التي تنشأ عند تشخيص التليف الكيسي عند الأطفال.

إن تحليل تطور المرض ومساره، ومقارنة التشخيصات عند دخول العيادة لـ 41 مريضًا مصابًا بالتليف الكيسي وفي وقت خروجهم، جعل من الممكن تحديد الأخطاء التشخيصية في 39٪ من الحالات (16 مريضًا). في أغلب الأحيان، كان هناك نقص في التشخيص (14 مريضًا - 87٪)، وفي كثير من الأحيان - تشخيص زائد (مريضان - 13٪) للمرض (انظر الجدول 1).

تنشأ الصعوبات والأخطاء في التشخيص التفريقي للتليف الكيسي والالتهاب الرئوي المزمن لدى الأطفال. وفقا لملاحظاتنا

تم تشخيص التليف الكيسي لدى 3 مرضى، تم تفسير تشخيصهم في البداية ولفترة طويلة على أنه التهاب رئوي مزمن.

الجدول 1.

التشخيص عند القبول وعند الخروج.

التشخيص عند القبول	التشخيص عند الخروج
نقص التشخيص (ن – 14)
الالتهاب الرئوي المزمن (3)	الفيد الكيسي
· الربو القصبي (3)
· التهاب الشعب الهوائية المتكرر (1)
· الالتهاب الرئوي المدمر (3)
العدوى المعوية الحادة (1)
· انسداد معوي (1)
الانسداد المتكرر التهاب الشعب الهوائية (2)
الإفراط في التشخيص (ن -2)
الفيد الكيسي	طموح المادة الغريبة
	· الربو القصبي (1)

في كثير من الأحيان (5-7٪) يتم الخلط بين التليف الكيسي والربو القصبي. العلامة السريرية الرئيسية التي توحد التليف الكيسي والربو القصبي هي ضعف تدريجي لانسداد الشعب الهوائية مع زيادة فشل الجهاز التنفسي المزمن. في ملاحظاتنا، من بين المرضى الذين لم يتم تشخيص إصابتهم بالتليف الكيسي، كان مرضى الربو يمثلون أكثر من 20٪. وفي كثير من الأحيان، لم يتم التعرف على التليف الكيسي لدى الأطفال الذين يعانون من شكل مدمر من الالتهاب الرئوي الحاد. في كثير من الأحيان، كان هؤلاء المرضى يعانون من التهاب الشعب الهوائية المتكرر أو الانسدادي.

ترتبط الأسباب الرئيسية للعيوب في الفحص بحقيقة أن المعلومات الطبية المميزة ومؤشرات الوراثة المثقلة لا تؤخذ في الاعتبار، ولا تؤخذ في الاعتبار خصوصيات مسار المرض، على وجه الخصوص، القصبات الهوائية الشديدة -متلازمة الانسداد، والتي لا يتم القضاء عليها بمساعدة العلاج القصبي والحال للبلغم التقليدي وغير العقلاني. لا يستخدم الأطباء دائمًا اختبارًا معمليًا محددًا، وهو أمر ضروري للغاية في جميع حالات أمراض القصبات الرئوية الشديدة أو المقاومة للعلاج أو المتكررة - تحديد كلوريد العرق؛ لا توجد دراسة لوظائف التنفس الخارجية أو يتم تقييمها بشكل غير صحيح.

اعتبر الأطباء الصفير الرطب المستمر بمثابة مظهر من مظاهر عملية الالتهاب المعدية المزمنة الأولية. في الوقت نفسه، لم يؤخذ في الاعتبار مدى انتشار وانتشار الأضرار التي لحقت بالجهاز القصبي الرئوي والطبيعة اللزجة غير المعتادة للبلغم القيحي.

خصوصيات الصورة السريرية لـ "الربو القصبي" هي أنه، على النقيض من نوبات الاختناق المميزة للربو القصبي، كان ضيق التنفس في التليف الكيسي دائمًا، وسرعان ما يصاب المرضى بالقلب الرئوي، وتظهر متلازمة انسداد الجهاز التنفسي لأول مرة في سن مبكرة و ، كقاعدة عامة، تم دمجها مع متلازمة سوء الامتصاص، وكانت هناك سماكة في كتائب أظافر الأصابع، ولم تكن هناك مؤشرات على التأتب وتشكلت تغييرات مميزة على الصورة الشعاعية.

تم تشخيص السبب الحقيقي لضيق التنفس والظواهر النزفية المستمرة في الرئتين لدى مريضين تمت ملاحظتهما لالتهاب الشعب الهوائية الانسدادي المتكرر على أنه التليف الكيسي.

أتاحت المعلومات الطبية والسريرية والإشعاعية المميزة والمستويات العالية من كلوريدات العرق التحقق من تشخيص التليف الكيسي لدى 3 مرضى مصابين بالتهاب رئوي مدمر وفي مريض واحد مصاب بالتهاب الشعب الهوائية المتكرر.

تم تشخيص إصابة طفلين عن طريق الخطأ بعدوى معوية حادة وانسداد معوي في ظل وجود مجموعة أعراض نموذجية للتليف الكيسي.

على الرغم من أن الإفراط في تشخيص التليف الكيسي أقل شيوعًا بكثير من التشخيص الناقص، فقد واجهنا في ممارستنا أنواعًا مماثلة من الأخطاء.

لاحظت العيادة طفلًا واحدًا كان لديه جسم غريب (بذرة) في القصبات الهوائية لمدة ستة أشهر. ولاحظت العيادة تغيرا في شدة ضيق التنفس والسعال مع تغيرات في وضع الجسم. أشارت بيانات الأشعة السينية إلى منطقة نقص التهوية الرئوية. ولم تكشف دراسة كلوريدات العرق عن زيادتها. كل هذا كان بمثابة الأساس لتنظير القصبات التشخيصي، الذي كشف عن وجود جسم غريب في القصبات الهوائية. تمت إزالة تشخيص التليف الكيسي.

في مريض واحد، سمح لنا التحليل السريري والوظيفي والمختبري باستبعاد أمراض القصبات الرئوية الوراثية والتحقق من تشخيص الربو القصبي. تم إنشاء معلومات التاريخ المميزة لأمراض الحساسية؛ تطورت متلازمة الانسداد القصبي الشديدة بشكل انتيابى، فجأة، على خلفية حالة صحية جيدة، وتم علاجها بسرعة بمساعدة موسعات القصبات الهوائية. كشف تحديد مستوى IgE الإجمالي عن زيادته الكبيرة. لم تكن هناك تغييرات مميزة للتليف الكيسي على الأشعة السينية، وكانت كلوريدات العرق ضمن الحدود الطبيعية عند اختبارها ثلاث مرات. لقد أتاح لنا إلغاء العلاج بالمضادات الحيوية الضخمة ووصف الأدوية المضادة للربو تحقيق مغفرة سريرية ووظيفية.

وهكذا، فإن تشخيص التليف الكيسي لدى الأطفال يسبب صعوبات كبيرة: في بعض الحالات، يظل المرض غير معروف، وفي حالات أخرى يتم الخلط بين متلازمات مماثلة. تؤدي الأخطاء التشخيصية إلى إجراءات علاجية خاطئة وتؤدي إلى تفاقم شدة المرض. إن معرفة أطباء الأطفال بملامح مسار التليف الكيسي و"أقنعته السريرية" واستخدام طرق التشخيص الحديثة تجعل من الممكن تشخيص المرض في الوقت المناسب، ومنع تطور المضاعفات وتحسين التشخيص.

ومع ذلك، فإن الطريقة الموضوعية الوحيدة لدراسة الأخطاء الطبية هي الفحص المرضي باعتباره الحلقة الأهم في مراقبة جودة التشخيص والعلاج.

قمنا بتحليل الأخطاء التشخيصية بناءً على السجلات الطبية لـ 63 طفلاً ماتوا بسبب التليف الكيسي.

في مرحلة التشخيص في العيادات الخارجية، قمنا بتحليل تفسير المرض لدى أولئك الذين ماتوا بسبب التليف الكيسي في العيادات الخارجية والداخلية

وفي الفترة الأولى (السنة) تم إرسال 63 طفلاً من العيادات إلى المستشفى، وتم تشخيص إصابة 16 منهم فقط بالتليف الكيسي. علاوة على ذلك، من بين 15 من سكان المدينة، تم التشخيص في مرحلة العيادات الخارجية لدى ثلاثة مرضى، في مناطق المنطقة - فقط في واحد من 13 مريضًا تمت إحالتهم. وهكذا، حدثت أخطاء التشخيص في الأغلبية الساحقة، 86٪ (في المدينة - 80٪، في المناطق الإقليمية - 93٪).

يبدو التفسير الخاطئ للتليف الكيسي هكذا (انظر الجدول رقم 2).

قائمة الأمراض التي تم تحويلها من عيادات المدينة والنواحي للأطفال المتوفين بسبب التليف الكيسي.

تشخبص.	عدد المرضى.
1. التهابات الجهاز التنفسي الحادة والالتهاب الرئوي.
2. الالتهاب الرئوي، والعدوى المعوية، سوء التغذية.
3. الالتهاب الرئوي: مدمرة؛ مع متلازمة الربو. سامة.
4. الالتهاب الرئوي الثنائي، PEP، سوء التغذية
5. الإنتان، دسباقتريوز اللا تعويضية.
6. انسداد معوي، التهاب الصفاق.
7. أوكي من مسببات غير معروفة.
8. شذوذ معوي خلقي.
9. السعال الديكي.
10. ورم المنصف.

كيف تم تفسير أمراض هؤلاء الأطفال الذين تم إرسالهم إلى أقسام الأمراض الجسدية والجراحية والمعدية؟

تتجلى الطبيعة المتعددة المتلازمات للشكل المختلط من التليف الكيسي في مزيج من انسداد الشعب الهوائية مع الاضطرابات المعوية. تعزى المادة المتعددة البراز والبراز غير المهضوم والانتفاخ إلى التغيرات الناجمة عن دسباقتريوز (26٪)، والتهاب الأمعاء العنقودي (17٪)، واعتلال التخمر الثانوي (11٪)، والعدوى المعوية (12٪). أدى وجود المتلازمة المعوية وعدم كفاية العلاج بسرعة إلى سوء التغذية ونقص الفيتامينات وفقر الدم. وتم إدخال جميع الأطفال المتوفين إلى المستشفى في حالة خطيرة أو خطيرة للغاية، مع ظهور أعراض التسمم وفشل الأعضاء المتعددة.

من بين 63 طفلاً ماتوا، لم يتم تشخيص التليف الكيسي خلال حياتهم في 30. يتم عرض قائمة التشخيصات الخاطئة في الجدول 2.

الجدول 2.

تشخيصات خاطئة لأولئك الذين ماتوا بسبب التليف الكيسي وتم إرسالهم من المستشفيات لفحصهم بعد الوفاة.

	رقم مريض
ARVI، الالتهاب الرئوي الثنائي، وسوء التغذية.
السارس، الإنتان، الالتهاب الرئوي المدمر.
ARVI، الإنتان، الزحار.
الإنتان، التهاب الأمعاء، الالتهاب الرئوي الثنائي.
الالتهاب الرئوي الخراجي وفقر الدم وعسر العاج.
الالتهاب الرئوي الثنائي، PEP، سوء التغذية.
السعال الديكي، والالتهاب الرئوي الثنائي، وسوء التغذية.
أمراض القلب التاجية والالتهاب الرئوي والشلل المعوي.
OCI، التسمم، الالتهاب الرئوي القصبي الثنائي.
ورم المنصف، سوء التغذية، متلازمة الربو.
شذوذ في تطور الفص السفلي من الرئة اليسرى، PEP.
المجموع

كما يتبين من الجدول المعروض، فإن غالبية الأطفال أصيبوا بأضرار جسيمة في الجهاز التنفسي، بالإضافة إلى أمراض الجهاز الهضمي ونقص الكتلة، أي الثلاثي الكلاسيكي من الأعراض السريرية للتليف الكيسي.

توفي خمسة مرضى من مضاعفات العلوص العقي. تم تفسير تشخيصهم النهائي على أنه انسداد معوي، والتهاب الصفاق، ولكن لم يتم تحديد طبيعته.

الأخطاء الطبية ناجمة عن أسباب موضوعية وذاتية.

لقد صنفناها على أنها أسباب موضوعية

1. قصر مدة إقامة المريض في المستشفى.

2. صعوبة أو استحالة فحص المريض لخطورة حالته.

3. تطور غير نمطي ومسار العملية؛

4. عدم المعرفة الكافية بالمرض.

5. ضعف القاعدة المادية والفنية للمؤسسة الطبية.

أسباب ذاتية ترجع إلى:

1. عدم كفاية مستوى تدريب ومؤهلات الطبيب المعالج

2. عدم كفاية المراقبة السريرية (تجاهل التاريخ الطبي، عدم وجود مراقبة ديناميكية للمريض).

3. التفسير الخاطئ لمعلومات الفحص السريري

4. رفض استخدام تقنيات الفحص الحديثة

5. التقليل من استنتاجات الاستشاريين

7. العرض وبناء التشخيص السريري النهائي غير صحيح (خطأ منطقي).

إن الطبيعة المتعددة المتلازمات لأمراض الأطفال الصغار، ووجود تلف في الجهاز التنفسي، والجهاز الهضمي، والحثل هي مؤشرات لإجراء الاختبارات المعملية للتليف الكيسي (كلوريدات العرق، وتشخيص الحمض النووي).

يعد الفحص المرضي للأطفال الذين ماتوا بسبب أمراض القصبات الرئوية و/أو متلازمة الجهاز الهضمي هو الأساس للتحليل النسيجي لأنسجة البنكرياس مع البحث عن التغيرات الليفية في المثانة.

التصنيف الدولي للأمراض-10: E84.0

معلومات عامة

التليف الكيسي (CF)– المرض الوراثي الأكثر شيوعًا مع نوع وراثي جسمي متنحي من الميراث، اعتلال خارجي الإفراز الشامل. المسار الطبيعي للمرض شديد وينتهي في 80٪ من الحالات بالوفاة في السنوات الأولى من الحياة. المظاهر الرئيسية للتليف الكيسي هي: عملية انسداد مزمن في الجهاز التنفسي، والتي تكون مصحوبة بعدوى بكتيرية متكررة. اضطرابات الجهاز الهضمي مع قصور في وظيفة البنكرياس خارجية الإفراز. زيادة محتوى الشوارد في سائل العرق. فقدان النطاف الانسدادي عند الرجال بسبب خلل خلقي ثنائي في الأسهر. في الأدب الإنجليزي، اسم المرض هو التليف الكيسي (التليف الكيسي). يحدث المرض في جميع أنحاء العالم مع حدوث سائد للبيض (معدل الإصابة 1:2000 - 1:2500 من المواليد الجدد)، ويتراوح من 1:1700 في أيرلندا الشمالية والدنمارك إلى 1:25000 في فنلندا. في أمريكا اللاتينية، يكون التليف الكيسي شائعًا بتردد 1: 5000، وفي الأمريكيين من أصل أفريقي هذا الرقم هو 1: 17000، ونادرًا ما يحدث التليف الكيسي في ممثلي العرق المنغولي. الاختلافات حسب الجنس ليست كبيرة.
المسببات
سبب التغيرات المرضية المميزة في جسم المريض هو وجود طفرات في كلا أليلات الجين الموضعي على الذراع الطويلة للكروموسوم 7 (7q31). يتكون هذا الجين من 27 إكسونًا ويتحكم في تخليق البروتين التنظيمي عبر غشاء التليف الكيسي (CFRP)، والذي يعمل كقناة كلوريد منظمة بأحادي فوسفات الأدينوزين الحلقي على السطح القمي للخلايا الظهارية. تم وصف أكثر من ألف نوع من الطفرات، وأكثرها شيوعًا (في المتوسط ​​​​في جميع أنحاء العالم حوالي 70٪، مع تقلبات في مجموعات سكانية مختلفة من 30٪ في تركيا إلى 88٪ في هولندا) هي طفرة F508 - غياب ثلاث نيوكليوتيدات في إكسون 10، مما يؤدي إلى حذف (خسارة) () للفينيل ألانين (F) في الموضع 508 من TRBM. عادة ما يكون تواتر الأنواع الأخرى من الطفرات غير مهم، و5 منها فقط (G542X، G551D، R553X، W1282X، N1303K) في دول أوروبا الغربية تتجاوز 1٪. يؤثر نوع الطفرة إلى حد ما على طبيعة المرض وشدته. تحدث ولادة طفل مصاب بالتليف الكيسي إذا كان لدى كلا الوالدين جين TRBM متحور في حالة متغايرة الزيجوت.
طريقة تطور المرض
يؤدي ضعف نقل أيونات الكلوريد عبر الغشاء القمي للخلايا الظهارية بسبب طفرة جين TRBM إلى زيادة إعادة امتصاص الصوديوم بواسطة الخلايا، وتغيير تكوين المنحل بالكهرباء وتجفيف إفراز الغدد خارجية الإفراز، مما يسبب العمليات الفيزيولوجية المرضية في الجسم وتطوره. من المظاهر السريرية الرئيسية. وتشارك جميع الغدد خارجية الإفراز في العملية المرضية، وإن بدرجات متفاوتة. تتم ملاحظة ثلاثة أنواع من التغيرات في الغدد: 1) انسداد القنوات المفرزة بركيزة يوزينية سميكة ولزجة (البنكرياس، الغدد متعددة الخلايا في جدار الأمعاء، القنوات داخل الكبد، المرارة، الغدة اللعابية تحت الفك السفلي) مع تراكم و
احتباس الإفرازات في تجويف الغدة أو فصيصاتها، ونتيجة لذلك، تشكيل الخراجات، وبعد ذلك تليف المثانة في البنكرياس، ركود الصفراء مع تشكيل الحجارة. 2) إنتاج الغدة لإفراز تكوين طبيعي، ولكن أكثر سمكا وبكميات متزايدة (الغدد الرغامية القصبية، غدد برونر)؛ 3) الإفراط في إفراز أيونات الصوديوم والكلور مع التركيب النسيجي الطبيعي للعرق والغدد النكفية والغدد اللعابية الصغيرة.

الصورة السريرية
التليف الكيسي هو مرض متعدد الأعضاء يؤثر في المقام الأول على الجهاز التنفسي والجهاز الهضمي.
التغيرات العيانية في رئتي الأطفال حديثي الولادة نادرة للغاية. يؤدي المزيد من الخلل في إزالة الغشاء المخاطي الهدبي مع إفراز المخاط السميك المفرط إلى انسداد القصبات الهوائية بأحجام مختلفة بإفرازات غير طبيعية سميكة، ونتيجة لذلك، كقاعدة عامة، في السنوات الأولى من الحياة، تكون جافة وغير منتجة وانتيابية، يظهر السعال الديكي مع صعوبة فصل البلغم. إن تطور الحلقة المفرغة "الانسداد - العملية الالتهابية - العدوى - فرط إفراز المخاط" يؤدي إلى تفاقم حالة الطفل تدريجياً. في المراحل المبكرة، يكون العامل المعدي في الغالب هو المكورات العنقودية الذهبية، التي تسبب اللون الأصفر للبلغم القيحي وزيادة التغيرات المدمرة في الرئتين مع تطور توسع القصبات. في المستقبل، عاجلاً أم آجلاً، تنضم الزائفة الزنجارية Pseudomonas aeruginosa، وتسود لاحقًا، ويصبح البلغم أخضر اللون، وتظهر حلقات من الزيادة المفاجئة في درجة حرارة الجسم على شكل شمعة إلى 38-40 درجة مئوية. المرضى الذين يعانون من التليف الكيسي لديهم حساسية متزايدة تجاه كلا الكائنات الحية الدقيقة. يمكن أن تحدث العملية المعدية والالتهابية في الرئتين في الغالب من التهاب الشعب الهوائية أو الالتهاب الرئوي مع الصورة السريرية المقابلة. مع مرور الوقت، يتم تعزيز تدمير ظهارة الشعب الهوائية، ويتطور توسع القصبات. من الممكن أن يحدث انخماص، والذي يتناوب مع مناطق من أنسجة الرئة المتغيرة، مما يسبب تغيرات مقابلة في صوت القرع. في بعض الحالات، قد تحدث مضاعفات في شكل استرواح الصدر، ونفث الدم، والنزيف. يتطور ارتفاع ضغط الدم الرئوي وتضخم البطين الأيمن (القلب الرئوي). 95% من مرضى التليف الكيسي يموتون بسبب فشل رئوي أو قصور رئوي حاد في القلب. السمة هي تطور التهاب الجيوب الأنفية القيحي المزمن الثنائي وداء البوليبات الأنفية.
تتميز اضطرابات الجهاز الهضمي بقصور وظيفة إفراز البنكرياس وتطور متلازمة سوء الهضم مع صورة سريرية مميزة: براز متكرر وغزير ونتن ممزوج بالدهون وانتفاخ البطن الواضح وانخفاض وزن الجسم وطوله مقارنة بالبراز. القيم العادية. مع الإسهال الدهني الكبير، قد يحدث هبوط في الغشاء المخاطي للمستقيم، وهو وظيفي بطبيعته ويختفي مع العلاج ببدائل الإنزيم المناسب. يتجلى قصور البنكرياس الحاد الذي تطور في الرحم عند الأطفال حديثي الولادة عن طريق العلوص العقي، في المرضى الأكبر سنا الذين يعانون من التليف الكيسي - ما يعادله - انسداد عابر للأمعاء البعيدة مع الألم. عدم كفاية امتصاص الدهون والبروتينات، والانحطاط التدريجي للجسم يعمق التغيرات المرضية في الجهاز التنفسي. 15% من مرضى التليف الكيسي قد لا يعانون من قصور البنكرياس، وهو ما ينعكس في التصنيف السريري.
بالإضافة إلى البنكرياس، يؤثر التليف الكيسي أيضًا على الكبد. على خلفية ركود صفراوي، يحدث تحص صفراوي وتليف صفراوي، والذي يتميز بتغيرات شكلية أكثر وضوحًا (كثيفة عند الجس، وتضخم الكبد، وعلامات الموجات فوق الصوتية للركود الصفراوي وتغيرات تليف الكبد) مع معايير كيميائية حيوية غير متغيرة نسبيًا. تتطور المضاعفات على شكل ارتفاع ضغط الدم البابي مع توسع الأوردة في المريء وجدار البطن الأمامي والاستسقاء بسرعة كبيرة. في المرضى الأكبر سنا، قد يتطور مرض السكري. عند الأطفال في السنة الأولى من العمر، بسبب سوء امتصاص البروتين، يتطور نقص بروتينات الدم أحيانًا مع الوذمة وفقر الدم، مما يؤدي إلى تفاقم التشخيص بشكل كبير.
يمكن أن يؤدي التعرق الشديد (مع ارتفاع الحرارة وزيادة النشاط البدني) إلى فقدان هائل للكهارل وتطور حالة انهيارية مع جفاف منخفض التوتر الخلوي.
بسبب الانتهاك الخطير للحالة التغذوية للمرضى الذين يعانون من التليف الكيسي، يتأخر ظهور البلوغ. الغالبية العظمى من المرضى الذكور (95-97٪) لديهم غياب الأسهر، والذي يتجلى في مرحلة البلوغ على أنه فقد النطاف الانسدادي - سبب العقم. من الممكن أن يكون عدم تنسج الأسهر الخلقي الثنائي هو المظهر السريري الوحيد لدى المرضى الذكور المصابين بالتليف الكيسي. عند النساء المصابات بالتليف الكيسي، تنخفض الخصوبة إلى حد ما بسبب زيادة لزوجة مخاط عنق الرحم، ومع ذلك، مع الحالة الغذائية الجيدة، فإن المرضى ينجحون في حمل حملهم حتى النهاية وإنجاب طفل سليم.

تصنيف وأمثلة على صياغة التشخيص

تصنيف وأمثلة على صياغة التشخيص
يتضمن التصنيف السريري تحديد الأشكال السريرية بناءً على وجود العلامات السريرية والمخبرية للتليف الكيسي، وتقييم شدة الدورة ووجود المضاعفات.
تتميز الأشكال السريرية التالية للتليف الكيسي:
التليف الكيسي مع قصور البنكرياس.
التليف الكيسي بدون قصور البنكرياس، بما في ذلك.
الشكل التناسلي الأولي مع عدم تنسج ثنائي خلقي في الأسهر.
أشكال غير نمطية.
خطورة التليف الكيسي. يتم تحديد مدى خطورة حالة المريض في وقت الفحص وفقًا لمقياس تصنيف Shwachman-Kulchitsky بالنقاط.
تم تلخيص الدرجات لمدة 4 عناصر. يتم تقييم الحالة على النحو التالي:
86-100 نقطة - ممتاز، 71-85 - جيد، 56-70 - مرض، 41-55 - متوسط، 40 نقطة أو أقل - شديد.
يتم تحديد مسار المرض على النحو التالي:
ثقيل- إذا كان المريض قد حصل على درجة أقل من 40 نقطة أو مرة واحدة على الأقل، أو إذا انخفضت النتيجة بمقدار 15 نقطة أو أكثر خلال 6 أشهر مع درجة أولية لا تزيد عن 60 نقطة؛
شدة معتدلة– إذا كانت نتيجة المريض أقل من 55 نقطة أو مرة واحدة على الأقل، أو إذا انخفضت النتيجة بمقدار 10 نقاط أو أكثر خلال 6 أشهر مع درجة أولية تتراوح بين 60-70 نقطة؛ إذا كان المريض يعاني من العلوص العقي خلال فترة ما بعد الولادة.
رئة- إذا لم يسبق للمريض أن حصل على نتيجة أقل من 70 نقطة، ولم يتجاوز الانخفاض في النتيجة خلال 6 أشهر 5 نقاط مع علامة أولية لا تقل عن 80 نقطة.
مضاعفات التليف الكيسي:
انخماص.
استرواح الصدر.
نفث الدم، والنزيف.
داء الرشاشيات.
القلب الرئوي.
العلوص العقي.
تدلّي المستقيم.
اليرقان.
متلازمة ارتفاع ضغط الدم البابي.
الانهيار بسبب نقص كلوريد الدم ونقص صوديوم الدم.
مثال للتشخيص:
1. التليف الكيسي مع قصور البنكرياس، شدة معتدلة.
2. التليف الكيسي مع قصور البنكرياس، بالطبع شديد. استرواح الصدر الأيمن.
3. التليف الكيسي دون قصور البنكرياس، الأعضاء التناسلية الأولية
استمارة.
4. التليف الكيسي، شكل غير نمطي، مسار خفيف.

التشخيص
يعتبر تشخيص التليف الكيسي موثوقًا في حالة وجود معيارين (على الأقل لأحد المواضع).

معايير تشخيص التليف الكيسي
1. واحد أو أكثر من التغيرات المظهرية المميزة
أو
الأشقاء الذين يعانون من التليف الكيسي (تاريخ العائلة)
زائد
2. زيادة تركيز كلوريدات العرق التي تم الحصول عليها أثناء الرحلان الشاردي للبيلوكاربين في اختبارين أو أكثر
أو
تحديد طفرتين في جين TRBM.

التغيرات المظهرية المميزة للتليف الكيسي والتي لها أهمية تشخيصية.
1. مرض مزمن يصيب الجهاز التنفسي، ويتجلى في:
أ) السعال المزمن مع إنتاج البلغم اللزج.
ب) الاستعمار المستمر/العدوى في الجهاز التنفسي بالكائنات الحية الدقيقة المسببة للأمراض النموذجية للتليف الكيسي (المكورات العنقودية الذهبية، السلالات المخاطية وغير المخاطية من الزائفة الزنجارية، Burkholderia cepacia)؛
ج) التغيرات المستمرة في الأشعة السينية للصدر (مثل توسع القصبات، والانخماص، والارتشاح، والتضخم المفرط)؛
د) انسداد مجرى الهواء، والذي يتجلى في الصفير والتنفس المتقطع.
ه) الزوائد اللحمية الأنفية. التهاب الجيوب الأنفية أو التغيرات الإشعاعية في الجيوب الأنفية.
و) تشوهات الكتائب البعيدة للأصابع على شكل أفخاذ.
2. تغيرات في الجهاز الهضمي والحالة التغذوية، وهي:
أ) في الأمعاء: العلوص العقي، متلازمة الانسداد البعيد، الهبوط:
الأمعاء الدقيقة (أي ما يعادل العلوص العقي) ؛
المستقيم.
ب) في البنكرياس: قصور البنكرياس الإفرازي مع تغيرات نموذجية في البراز، التهاب البنكرياس المتكرر.
ج) في الكبد: المظاهر السريرية أو النسيجية لتليف الكبد الصفراوي البؤري أو تليف الكبد متعدد الفصوص.
د) اضطرابات في الحالة التغذوية: مظاهر عدم كفاية امتصاص المكونات الغذائية (نقص وزن الجسم وطوله مقارنة بما يتطلبه العمر)، نقص بروتينات الدم مع الوذمة وفقر الدم، النقص الثانوي في الفيتامينات التي تذوب في الدهون.
3. متلازمة فقدان الملح الحاد، القلاء الاستقلابي المزمن.
4. فقدان النطاف الانسدادي عند الرجال، والذي يرتبط بعدم تنسج الأسهر الخلقي.
يجب تأكيد قصور البنكرياس الإفرازي من خلال نتائج دراسة نشاط الإيلاستاز -1 في البراز - يشير انخفاض نشاط الإنزيم إلى أقل من 50 ميكروغرام / غرام من البراز إلى درجة شديدة، 50-100 ميكروغرام / غرام - درجة معتدلة من قصور البنكرياس.
بالإضافة إلى التغيرات المميزة في النمط الظاهري المذكورة أعلاه، قد يكون لدى مرضى التليف الكيسي مظاهر سريرية أخرى تساعد على الشك في هذا التشخيص. وتشمل هذه:
في مرحلة الطفولة المبكرة
جلد ذو مذاق مالح
تجعد سريع جدًا لجلد الأصابع في الماء ،
تأخر زيادة الوزن عند الطفل بدون إسهال دهني ،
اليرقان الانسدادي لفترات طويلة ،
متلازمة المقايضة الزائفة مع نقص صوديوم الدم / نقص بوتاسيوم الدم والقلاء الأيضي ،
فقر الدم الانحلالي أو الوذمة المصاحبة لنقص فيتامين E،
الربو؛
في مرحلة الطفولة المتأخرة
انخفاض تحمل الجلوكوز مع العطاش والبوال وفقدان الوزن ،
تضخم الكبد،
ارتفاع ضغط الدم البابي مع تضخم الطحال ودوالي المريء ،
قصر القامة، وتأخر البلوغ.
يتم التعرف على التشخيص السريري باستخدام الدراسات شبه السريرية باعتباره المعيار الرئيسي لتحديد تشخيص التليف الكيسي.
يمكن أن يحدث غياب التغيرات المميزة في النمط الظاهري، أو درجة منخفضة جدًا من شدتها، لدى مرضى التليف الكيسي الذين يعانون من مسار خفيف للمرض، في أشكال غير نمطية من التليف الكيسي وفي الفترة التي تسبق المظاهر السريرية للمرض.
تاريخ العائلة.الأفراد الذين لديهم (أو كان لديهم) أشقاء مصابون بالتليف الكيسي لديهم خطر الإصابة بالتليف الكيسي أيضًا بنسبة 25%. لذلك، يخضع جميع أشقاء مرضى التليف الكيسي لفحص سريري شامل واختبار العرق والتشخيص الجزيئي (إذا كانت العائلة المحددة غنية بالمعلومات).
اختبار العرق.هذا الاختبار هو المعيار الذهبي لتشخيص التليف الكيسي. تتكون طريقة جيبسون-كوك الكلاسيكية من تحديد تركيز أيونات الكلور والصوديوم (أو الكلور وحده) في جزء من العرق، والذي يتم الحصول عليه حصريًا في الإجراء القياسي للرحلان الأيوني مع البيلوكاربين.
يعتبر اختبار العرق إيجابيا عندما يكون تركيز الكلوريد أكبر من
60 ملي مكافئ / لتر، مشكوك فيه - عند 40-60 ملي مكافئ / لتر، سلبي - عند 40 ملي مكافئ / لتر أو أقل. تعتبر النتيجة الإيجابية ذات أهمية تشخيصية إذا تكررت مرتين أو أكثر مع فاصل زمني بين الاختبارات لا يقل عن أسبوعين، مع الحد الأدنى من العرق 100 ملغ، مع الأداء الفني الصحيح من قبل الموظفين المؤهلين بما يتوافق تمامًا مع الطرق القياسية. من المستحيل من الناحية الفسيولوجية أن يزيد تركيز الكلوريد عن 160 ملي مكافئ/لتر، وتشير مثل هذه النتيجة إلى وجود أخطاء حدثت عند الحصول على العرق أو تحليله.
قد يكون اختبار العرق سلبيًا كاذبًا لدى مرضى التليف الكيسي الذين يعانون من نقص بروتينات الدم والوذمة عند تناول مضادات حيوية معينة. في المرضى الذين تقل أعمارهم عن
بعد 3 أشهر يكون مستوى التشخيص أقل وهو 40 ملي مكافئ / لتر.
يحدث اختبار إيجابي كاذب في وجود أمراض أخرى غير التليف الكيسي، مثل قصور الغدة الكظرية، والسكري الكاذب الكلوي، والكلاء، ومتلازمة مورياك، وقصور الغدة الدرقية، وداء عديد السكاريد المخاطي، وخلل التنسج الأديمي الظاهر، وداء الجليكوجين من النوع الثاني، وداء الفوكوسيد، والحثل الشديد وفقدان الشهية العصبي، والركود الصفراوي العائلي. ، قصور جارات الدرق العائلي، الإصابة بفيروس نقص المناعة البشرية.
في الشكل غير النمطي من التليف الكيسي، قد يكون اختبار العرق طبيعيًا أو حدوديًا. تم وصف أنواع معينة من الطفرات في جين TRBM، والتي تكون مصحوبة بتركيزات طبيعية أو شبه طبيعية من كلوريد العرق.
وبالتالي، فإن اختبار العرق الإيجابي في معظم الحالات، في وجود مظهر سريري واحد على الأقل من التليف الكيسي، يؤكد التشخيص. ومع ذلك، فإن نتيجة اختبار العرق السلبية لا تعني أن المريض لا يعاني من التليف الكيسي.
تحديد طفرتين في جين TRBM.يتم إجراء تحليل الطفرات في المختبرات الوراثية المتخصصة. المادة المستخدمة غالبًا للحصول على الحمض النووي هي الدم (دم كامل مع إضافة الهيبارين أو EDTA، اعتمادًا على الطريقة، أو بقع الدم على ورق ترشيح خاص)، والخلايا الظهارية الشدقية، لتشخيص ما قبل الولادة وما قبل الزرع - المشيماء، والسلى، والمشيمة الخلايا، المتفجرات الفردية. كقاعدة عامة، يتم الحصول على العديد من النسخ من جزيئات الحمض النووي باستخدام تفاعل البلمرة المتسلسل (PCR)، وبعد ذلك يتم تحليل وجود ونوع الطفرات في جين TRBM. يُعرف الآن أكثر من 1000 نوع من الطفرات. إن تحديد نوع الطفرة ليس له أهمية تشخيصية فقط (تأكيد تشخيص التليف الكيسي بعد أو قبل ولادة المريض)، ولكن أيضًا بعض الأهمية النذير (هناك ارتباط معين بين النمط الوراثي والنمط الظاهري).
مرضى التليف الكيسي الذين لديهم نفس الطفرات في كلا الأليلين هم متماثلو الزيجوت، وأولئك الذين لديهم أنواع مختلفة من الطفرات في أليلين من جين TRBM هم متغاير الزيجوت المركب. الغالبية العظمى من آباء مرضى التليف الكيسي هم حاملون متخالفون لجين TRBM.
في عملية تأكيد تشخيص التليف الكيسي، يعد تحديد طفرتين في جين TRBM على كلا الكروموسومات 7 اختبارًا محددًا للغاية، ولكنه ليس اختبارًا حساسًا للغاية. لذلك، إذا تم اكتشاف طفرتين، فإن تشخيص التليف الكيسي لدى مريض معين يعتبر ثابتًا، والفشل في اكتشافهما لا يعني أن المريض لا يعاني من التليف الكيسي.
تحديد الأشكال غير النمطية للتليف الكيسي.يتضمن النمط الظاهري غير النمطي في التليف الكيسي مرضًا تنفسيًا مزمنًا بدرجات متفاوتة من الخطورة، ووظيفة البنكرياس خارجية الإفراز طبيعية، وطبيعية (<40 мэкв/л) или граничащее с нормой содержание хлорида пота. Также к атипичной форме отнесены случаи наличия у пациента единственного клинического проявления (напр., панкреатита, поражения печени, синусит и др.). У таких больных необходимо проводить углубленное клиническое, рентгенологическое и лабораторное обследование:
1. الفحص الميكروبيولوجي للجهاز التنفسي
2. البحث عن توسع القصبات:
التصوير الشعاعي ثنائي الأبعاد،
الاشعة المقطعية.
3. دراسة حالة الجيوب الأنفية :
التصوير الشعاعي ثنائي الأبعاد،
الاشعة المقطعية.
4. دراسة كمية لوظيفة إفراز البنكرياس:
تحديد نشاط الإيلاستاز -1 في البراز.
5. فحص الأعضاء التناسلية الذكرية:
مخطط الحيوانات المنوية,
فحص المسالك البولية،
الموجات فوق الصوتية,
خزعة الخصية.
6. استبعاد التشخيصات الأخرى:
حساسية،
مشاكل مناعية،
اضطرابات في بنية ووظيفة الظهارة الهدبية ،
عدوى.
خوارزمية التشخيص النهائية
بالنسبة لمعظم المرضى الذين يعانون من التليف الكيسي، يتم اقتراح التشخيص من خلال وجود واحد أو أكثر من التغيرات السريرية المميزة أو مرض التليف الكيسي لدى الأشقاء. عادةً ما يتم توثيق الوظيفة غير الطبيعية لجين TPBM من خلال النتائج الإيجابية لاختبارين للعرق تم إجراؤهما بفارق أسبوعين يظهران تركيزات مرتفعة من كلوريد العرق، أو من خلال تحديد طفرتين في جين التليف الكيسي. لا يزال التشخيص السريري يتطلب بذل جهود إضافية إذا كان لدى المريض تغيرات نموذجية أو غير نمطية في النمط الظاهري، ولكن لم يتم تأكيد الخلل الوظيفي في جين TRBM.

تشخيص متباين
ينبغي التمييز بين التليف الكيسي والتهاب الشعب الهوائية الانسدادي المتكرر، والربو القصبي، والسعال الديكي، ومتلازمات الأهداب الثابتة، والشذوذات الخلقية لأنابيب الشعب الهوائية (مع التليف الكيسي غير المشخص، عادة ما يتم إجراء علاج جراحي غير مبرر، والذي لا يؤدي إلى تحسين حالة المريض)، متلازمة شواتشمان-دايموند، الاضطرابات الوظيفية في وظيفة إفرازات الغدد البنكرياسية، نقص تنسج البنكرياس، متلازمات سوء الامتصاص.

علاج
المبادئ الأساسية للعلاج الأساسي.
1. ينجم قصور البنكرياس في التليف الكيسي عن تغيرات مورفولوجية لا رجعة فيها في الغدة (التليف الكيسي)، الأمر الذي يتطلب علاجًا ثابتًا وكافًا وكافيًا وثابتًا مدى الحياة ببدائل الإنزيم.
2. الاضطرابات الأولية للعمليات الهضمية في التليف الكيسي هي في الغالب ذات طبيعة سوء الهضم، وتحدث ظواهر سوء الامتصاص بشكل ثانوي. ولذلك فإن التأثير الإيجابي لاستخدام الخلطات العلاجية التي تحتوي على الأحماض الأمينية والدهون الثلاثية والأحماض الدهنية متوسطة السلسلة والسكريات الأحادية لدى مرضى التليف الكيسي أمر طبيعي.
3. يؤدي المحتوى العالي لأيونات الصوديوم والكلور في عرق مرضى التليف الكيسي إلى خسارة مفرطة، وفي بعض الحالات، كارثية لهذه العناصر الكبيرة. يعد تناول الملح الإضافي مع الطعام و/أو الشراب أمرًا إلزاميًا لمرض التليف الكيسي.
4. التغيرات في البنكرياس أثناء التليف الكيسي، مع بعض الاستثناءات، ليست ذات طبيعة التهابية، ولا يحتاج المريض إلى تقليل الكمية.
الدهون والبروتينات والكربوهيدرات في الطعام وتفكيكها بواسطة الإنزيمات الخارجية. لا تتطلب التغذية الغذائية لمرضى التليف الكيسي أي قيود سواء في نطاق المنتجات أو في طريقة تحضيرها.
5. يولد مريض التليف الكيسي برئتين سليمتين بالعين المجردة، بينما يموت 90% من المرضى نتيجة تغيرات مرضية في الجهاز التنفسي أو مضاعفاتها. ويرجع ذلك إلى الإفراز المستمر لإفرازات سميكة ولزجة من الغدد القصبية أثناء التليف الكيسي، مما يعطل التصفية المخاطية الهدبية، وظهور حلقة مفرغة: "ركود المخاط - الانسداد - الالتهاب - العدوى - فرط إفراز المخاط". لذلك، من الضروري منذ سن مبكرة جدًا تخفيف المخاط باستمرار وإزالته من القصبات الهوائية بجهود المريض نفسه، وبالتالي تطهير الجهاز التنفسي. وفي هذا الصدد، فإن استخدام تنظير القصبات العلاجي غير مبرر.
6. إضافة البكتيريا شديدة الإمراض إلى العملية الالتهابية في الجهاز التنفسي، المعرضة للاستعمار المستمر، يتطلب استخدام المضادات الحيوية مع مراعاة حساسية الكائنات الحية الدقيقة، ليس أثناء تفاقم المرض، ولكن في الدورات المخطط لها.
7. سماكة وركود الصفراء، والميل إلى تشكيل الحجارة في الجهاز الصفراوي في التليف الكيسي يتطلب استخدام عوامل مفرز الصفراء والكبد.
8. الأسباب الغذائية لنقص الفيتامينات، وخاصة القابلة للذوبان في الدهون، والعناصر الدقيقة تتطلب الاستخدام المستمر لمستحضرات الفيتامينات.
9. يُنصح بعلاج المرضى في العيادات الخارجية تحت إشراف ومراقبة التنفيذ الصحيح لتوصيات الأطباء في مراكز التليف الكيسي الإقليمية.
العلاج الأساسي
1. التغذية. وينصح بالحصول على جرعة يومية من السعرات الحرارية من الدهون بنسبة 35-45%، والبروتينات بنسبة 15%، والكربوهيدرات بنسبة 45-50%. يجب أن تكون الكمية الإجمالية للبروتينات والدهون في النظام الغذائي اليومي 100٪ مما يجب أن تكون عليه حسب العمر، والكربوهيدرات - 125٪. يجب أن تكون الدهون في الغالب من أصل نباتي. تناول الملح الإضافي (NaCl) قبل 3 سنوات – 2-3 جم/يوم، وبعد 3 سنوات – 3-5 جم/يوم. في المناخات الحارة، مع ارتفاع الحرارة، وزيادة النشاط البدني والتعرق، وزيادة جرعة الملح.
ملامح النظام الغذائي: يجب ألا تكون المنتجات قليلة الدسم؛ وجبات منتظمة مع وجود فترة راحة كافية بينها؛ يُنصح بتناول الطعام ليلاً (1-2 مرات)؛ كمية كافية من الألياف الخشنة. إذا لزم الأمر، يتم استخدام التغذية العدوانية باستخدام أنبوب أنفي معدي أو من خلال أنبوب فغر المعدة.
2. العلاج ببدائل الإنزيم، الذي يصاحب كل وجبة، باستخدام إنزيمات البنكرياس ذات الحبيبات الدقيقة (ويفضل الحبيبات الصغيرة) في غلاف معوي. يجب أن تتوافق نسبة الليباز والأميليز والبروتياز في المستحضر مع التركيب الفسيولوجي لإفراز البنكرياس – 15: 12: 1.
يتم حساب الجرعة اليومية على أساس الليباز - 1000-10000 وحدة/كجم من وزن الجسم/يوم، حسب درجة قصور البنكرياس الإفرازي، ويتم توزيعها لكل وجبة مع مراعاة كمية ونوعية الطعام (خاصة محتوى الدهون). . يتم تعديل الجرعة حتى غياب الدهون المحايدة في البرنامج المشترك أو عن طريق تحديد معامل امتصاص الدهون في مجموعة البراز لمدة 72 ساعة. لا يُنصح باستخدام الإنزيمات عالية التركيز (25.000-40.000 وحدة من الليباز في كبسولة واحدة) للأطفال دون سن 12 عامًا. ينبغي تناول المستحضر الإنزيمي مع الوجبات، وليس مع السوائل القلوية.
3. خلطات طبية خاصة – للأطفال الصغار كمنتج غذائي رئيسي أو مساعد، للأطفال الأكبر سنا والبالغين – كمنتج إضافي، ويفضل للتغذية الليلية. تختلف الجرعة حسب العمر ودرجة نقص وزن الجسم. عند تناول الخليط، يمكنك تقليل جرعة إنزيمات البنكرياس.
4. حال للبلغم - الأدوية المتناوبة باستمرار، أو مع استراحة لعدة أيام، ولكن ليس أكثر من 7.
N-acetylcysteine: الأطفال أقل من عامين - ما يصل إلى 150 مجم / يوم، ومن 2 إلى 6 سنوات - ما يصل إلى 300 مجم / يوم؛ 6-10 سنوات – 450 ملغ/يوم؛ 10 سنوات فما فوق – 600 ملغ/يوم. في البالغين والأطفال الأكبر سنا، يمكن استخدام أشكال طويلة من الأسيتيل سيستئين.
S- كاربومثيل سيستين: الأطفال من عمر 2 إلى 6 سنوات - ما يصل إلى 750 مجم / يوم، وأكثر من 6 سنوات - ما يصل إلى 1500 مجم / يوم.
أمبروكسول هيدروكلوريد: الأطفال أقل من عامين - ما يصل إلى 15 ملغ / يوم، 2-5 سنوات - ما يصل إلى 22 ملغ / يوم، 5-12 سنة - ما يصل إلى 45 ملغ / يوم، أكثر من 12 سنة - ما يصل إلى 150 ملغ. ملغ / يوم.
من الممكن دمج هيدروكلوريد الأمبروكسول مع الأسيتيل سيستئين أو الكربوكستين. لا ينصح بتناول الأسيتيل سيستئين مع المضادات الحيوية، فمن الضروري الحصول على استراحة لمدة ساعتين على الأقل. على العكس من ذلك، فإن أمبروكسول هيدروكلوريد يعزز تأثير المضادات الحيوية، لذلك من الأفضل استخدامها في وقت واحد.
أشكال تطبيق حال للبلغم المدرجة هي عن طريق الفم والاستنشاق ومحلول كلوريد الصوديوم مفرط التوتر (3 أو 6٪) عن طريق الاستنشاق. يجب أن يكون لدى كل مريض من مرضى التليف الكيسي جهاز استنشاق فردي (بخاخات) مثل Pari-Boy أو Pari-Unior.
في حالة العلوص العقي، يوصف محلول أسيتيل سيستئين بنسبة 20٪ عن طريق الفم حتى 30 مل يوميًا في 3-4 جرعات، في حقنة شرجية - ما يصل إلى 50 مل من محلول 20٪ مخفف في 50 مل من الماء.
5. الطرق الفيزيائية لإزالة البلغم المسال بمساعدة حال للبلغم: تدليك الاهتزاز، والإيقاع، والتنفس الاتصالي في موضع الصرف؛ تقنية تطهير مجرى الهواء - تقنية الدورة النشطة للتنفس، والتصريف الذاتي، وضغط الزفير الإيجابي، والتنفس الرفرفة، والزفير الممتد بجرعات مع مقاومة الشفاه، وما إلى ذلك؛ تمارين خاصة، القفز على الترامبولين، تمارين الكرة.
يتم تنفيذ الطرق الفيزيائية للتعبئة وإزالة المخاط يوميًا، حسب المؤشرات، 2-3 مرات في اليوم، وفقًا للمخططات الفردية.
6. العلاج بالمضادات الحيوية. عند اختيار المضاد الحيوي، يتم أخذ نتائج الدراسات الميكروبيولوجية للمخاط من الجهاز التنفسي بعين الاعتبار.
في وجود بكتريا المكورة العنقودية البرتقالية، تعطى الأفضلية للأموكسيسيلين، كلوكساسيلين، ديكلوكساسيللين، ريفامبيسين، سيفوروكسيم، أمينوغليكوزيدات، ويستخدم أيضا سلفاميثوكسازول-تريميثوبريم.
في وجود الزائفة الزنجارية، فإن الأكثر فعالية هي سيبروفلوكساسين، أزلوسيلين، بيبيراسيلين، سيفتازيديم، أمينوغليكوزيدات، وإيميبينيم.
عند إثبات حقيقة استعمار الجهاز التنفسي بواسطة بكتريا المكورة العنقودية البرتقالية والزائفة الزنجارية، فمن المستحسن جدولة دورات سيبروفلوكساسين، أو أمينوغليكوزيدات، أو مزيج من السيفالوسبورينات من الجيل الثالث مع أمينوغليكوزيدات. تظهر الدورات طويلة الأمد للكلوكساسيللين عن طريق الفم والتوبراميسين المستنشق تأثيرًا جيدًا.
7. أدوية مفرز الصفراء - Holagogum، Choleflux، مخاليط من الأعشاب ذات تأثير مفرز الصفراء، توصف الأدوية على مدار 20 يومًا في الشهر مع استراحة لمدة 10 أيام، بالتناوب.
لركود صفراوي، تحص صفراوي - حمض أورسوديوكسيكوليك، 10 ملغم / كغم / يوم لمدة 6-24 شهرًا حتى تقل الحصوات أو تختفي. إذا لم يكن هناك أي تأثير بعد 12 شهرا، يتم إلغاء العلاج.
عندما تظهر العلامات السريرية والموجات فوق الصوتية لتليف الكبد - S-adenosyl-L-methionine - 20 مجم / كجم / يوم مقسمة إلى مرتين؛ الدورة الوريدية الأولية – 10-14 يومًا، ثم في أقراص بنفس الجرعة – 10-20 يومًا. تتكرر الدورة 2-3 مرات في السنة.
8. الفيتامينات المتعددة في مجمعات تحتوي على الفيتامينات والمعادن القابلة للذوبان في الماء والدهون (في المقام الأول Se، Mo، Zn)، هيدروكلوريد الكارنيتين.

وقاية
عند التخطيط لولادة طفل في عائلة يوجد بها أو كان هناك طفل مصاب بالتليف الكيسي، من الضروري إجراء تحليل جزيئي لتحديد نوع الطفرات في جين TRBM لدى كلا الزوجين وفي الطفل المريض. إذا تم تحديد طفرتين في جين TRBM، يمكن للمريض أن يخضع لتشخيص ما قبل الولادة أو ما قبل الزرع للنمط الجيني للطفل الذي لم يولد بعد، يليه ولادة أطفال أصحاء متماثلي الزيجوت للأليل الطبيعي وحاملي الطفرة المتغاير الزيجوت.
إذا تم تحديد واحدة فقط من الطفرتين، تكون العائلة شبه غنية بالمعلومات ويوصى بإجراء بحث إضافي باستخدام تحليل RFLP. إذا كانت هذه الطريقة لا تزيد من محتوى المعلومات في الأسرة، فمن المستحسن أن تلد فقط طفلاً لا يحمل الجين المرضي حتى في حالة متغايرة الزيجوت، أو من الضروري دراسة نشاط إنزيمات السائل الأمنيوسي لتحديد جنين مصاب بالتليف الكيسي.
من الممكن فحص الأطفال حديثي الولادة باستخدام تحديد التربسين المناعي في بقع الدم من أجل التشخيص المبكر (قبل السريري) للتليف الكيسي والعلاج المبكر للطفل من أجل منع ظهور وتطور التغيرات المورفولوجية في الأعضاء والأنسجة (في المقام الأول في الرئتين) .