cystická fibróza(cystická fibróza) - systémové dedičné ochorenie spôsobená mutáciou v géne pre reguláciu transmembrány cystickej fibrózy a charakterizovaná poškodením vonkajších sekrečných žliaz, závažné porušenia dýchacie funkcie. Cystická fibróza je mimoriadne zaujímavá nielen pre jej vysokú prevalenciu, ale aj preto, že bola jednou z prvých dedičných chorôb, ktoré sa liečili.

Etiológia a patogenéza

Gén zodpovedný za cystickú fibrózu bol klonovaný v roku 1989. Vďaka tomu sa podarilo objasniť podstatu mutácie a zlepšiť metódu identifikácie nosičov. Ochorenie je založené na mutácii génu CFTR, ktorý sa nachádza v strede dlhého ramena 7. chromozómu. Cystická fibróza sa dedí autozomálne recesívnym spôsobom a je zaznamenaná vo väčšine európskych krajín s frekvenciou 1:2000 - 1:2500 novorodencov. V Rusku je priemerný výskyt ochorenia 1:10 000 novorodencov. Ak sú obaja rodičia heterozygoti (nositelia mutovaného génu), potom je riziko, že sa narodí dieťa s cystickou fibrózou, 25%. Nositelia iba jedného defektného génu (alely) nedostanú cystickú fibrózu. Podľa štúdií je frekvencia heterozygotného nosičstva patologického génu 2-5%.

Bolo identifikovaných asi 2000 mutácií v géne pre cystickú fibrózu. Dôsledkom génovej mutácie je porušenie štruktúry a funkcie proteínu nazývaného regulátor transmembránovej vodivosti cystickej fibrózy (MVTP). Dôsledkom toho je zahustenie sekrétov žliaz vonkajšej sekrécie, ťažkosti pri evakuácii tajomstva a jeho zmene fyzikálne a chemické vlastnosti, čo zase určuje klinický obraz choroby. Zmeny v pankrease, dýchacích orgánoch, gastrointestinálnom trakte sú zaznamenané už v prenatálne obdobie a vekom sa neustále zvyšuje. Vylučovanie viskózneho tajomstva exokrinnými žľazami vedie k ťažkostiam s odtokom a stagnáciou, po ktorej nasleduje rozšírenie vylučovacích kanálikov žliaz, atrofia žľazového tkaniva a rozvoj progresívnej fibrózy. Aktivita črevných a pankreatických enzýmov je výrazne znížená. Spolu s tvorbou sklerózy v orgánoch dochádza k porušeniu funkcií fibroblastov. Zistilo sa, že fibroblasty pacientov s cystickou fibrózou produkujú ciliárny faktor alebo M-faktor, ktorý má anticiliárnu aktivitu – narúša fungovanie epitelových mihalníc.

V súčasnosti je možné zapojenie génov zodpovedných za tvorbu imunitnej odpovede (najmä génov pre interleukín-4 (IL-4) a jeho receptora), ako aj génov kódujúcich syntézu na rozvoji pľúcnej patológie pri CF. Oxid dusnatý (NO) v tele sa zvažuje.

patologická anatómia

Patologické zmeny v pľúcach sú charakterizované príznakmi chronickej bronchitídy s rozvojom bronchiektázie a difúznej pneumosklerózy. V lúmene priedušiek je viskózny obsah mukopurulentnej povahy. Častým nálezom sú atelektázy a oblasti emfyzému. U mnohých pacientov je priebeh patologického procesu v pľúcach komplikovaný vrstvením bakteriálnej infekcie (patogénne Staphylococcus aureus, hemofilné a Pseudomonas aeruginosa) a tvorba deštrukcie.

V pankrease sa odhaľuje difúzna fibróza, zhrubnutie vrstiev interlobulárneho spojivového tkaniva, cystické zmeny v malých a stredných kanáloch. V pečeni dochádza k fokálnej alebo difúznej tukovej a bielkovinovej degenerácii pečeňových buniek, k stagnácii žlče v interlobulárnom žlčových ciest, lymfohistiocytárne infiltráty v interlobulárnych vrstvách, fibrózna premena a rozvoj cirhózy.

Pri obštrukcii mekónia je vyjadrená atrofia slizničnej vrstvy, lúmen slizničných žliaz čreva je zväčšený, naplnený eozinofilnými masami tajomstva, na niektorých miestach dochádza k opuchu submukóznej vrstvy a expanzii lymfatických štrbín. Často sa cystická fibróza kombinuje s rôznymi malformáciami. gastrointestinálny trakt.

Sú nasledujúce klinické formy cystická fibróza:

• prevažne pľúcna forma (respiračná, bronchopulmonálna);
• prevažne črevná forma;
• zmiešaná forma s súčasná porážka gastrointestinálny trakt a dýchacie orgány;
• mekóniový ileus;
• atypické a vymazané formy (edematózno-anemické, cirhotické atď.).

Klinický obraz

70 % prípadov cystickej fibrózy sa zistí počas prvých dvoch rokov života dieťaťa. Zavedením novorodeneckého skríningu sa čas detekcie výrazne skrátil.

Mekóniový ileus

U 30 – 40 % pacientov bola v prvých dňoch života diagnostikovaná cystická fibróza vo forme mekóniového ilea. Táto forma ochorenia je spôsobená absenciou trypsínu, čo vedie k akumulácii hustého, viskózneho mekónia v slučkách tenkého čreva (najčastejšie v ileocekálnej oblasti).

U zdravého novorodenca prechádzajú pôvodné výkaly prvý, menej často na druhý deň po pôrode. Choré dieťa neprechádza mekóniom. Do druhého dňa života sa dieťa stáva nepokojným, žalúdok je opuchnutý, je zaznamenaná regurgitácia a zvracanie zmiešané so žlčou. Po 1-2 dňoch sa stav novorodenca zhoršuje: koža je suchá a bledá, na koži brucha sa objavuje výrazný vaskulárny vzor, ​​znižuje sa turgor tkaniva, úzkosť je nahradená letargiou a adynamiou, príznaky intoxikácie a exikózy zvýšiť.

O objektívne vyšetrenie pacient má dýchavičnosť a tachykardiu, s perkusiou brucha - tympanitída, s auskultáciou, peristaltika nie je počuteľná. Obyčajný rádiograf telá brušná dutina umožňuje identifikovať opuchnuté slučky tenkého čreva a zrútené úseky v podbrušku.

Komplikáciou mekóniového ilea môže byť perforácia čreva s rozvojom mekóniovej peritonitídy. Často na pozadí črevnej obštrukcie u pacientov s cystickou fibrózou sa pneumónia spája 3-4 deň života, ktorý nadobúda zdĺhavý charakter. Črevná obštrukcia sa môže vyvinúť v neskoršom veku pacienta.

Pľúcna (respiračná) forma

Prvými príznakmi bronchopulmonálnej formy cystickej fibrózy sú letargia, bledosť koža, nedostatočné zvýšenie telesná hmotnosť s uspokojivým apetítom. V niektorých prípadoch (závažných) od prvých dní života sa u pacienta objaví kašeľ, ktorý sa postupne zintenzívňuje a nadobúda charakter podobný čiernemu kašľu. Kašeľ je sprevádzaný oddelením hustého spúta, ktorý sa po vrstvení s bakteriálnou flórou následne stáva mukopurulentným.

Zvýšená viskozita bronchiálnej sekrécie vedie k rozvoju mukostázy a upchatiu malých priedušiek a bronchiolov, čo prispieva k rozvoju emfyzému a pri úplnom zablokovaní priedušiek k tvorbe atelektázy. U detí nízky vek V patologický proces rýchlo sa zapojí pľúcny parenchým, čo vedie k rozvoju ťažkého, dlhotrvajúceho zápalu pľúc s tendenciou k tvorbe abscesov. Postihnutie pľúc je vždy obojstranné.

Pri objektívnom vyšetrení sú zaznamenané vlhké, mierne a stredne bublajúce zvuky a pri perkusiách je počuť krabicový tón zvuku. U pacientov sa môže vyvinúť toxikóza a dokonca aj klinika šoku na pozadí chorôb, ktoré sa vyskytujú pri vysokej telesnej teplote alebo v horúcom období s výraznou stratou sodíka a chlóru s potom. V budúcnosti sa stáva zápal pľúc chronický priebeh, tvorí sa pneumoskleróza a bronchiektázie, objavujú sa príznaky „cor pulmonale“, pľúcne a srdcové zlyhanie.

Zároveň sa v klinickom obraze upozorňuje na vzhľad pacient: bledá pokožka so zemitým odtieňom, akrocyanóza, celková cyanóza, dýchavičnosť v pokoji, súdkovitý tvar hrudník, deformity hrudnej kosti „klinovitého“ typu a deformácie koncových falangov prstov typu „paličky“, obmedzenie motorickej aktivity, znížená chuť do jedla a strata hmotnosti.

Zriedkavé komplikácie cystickej fibrózy sú pneumo- a pyopneumotorax, pľúcne krvácanie. Pri priaznivejšom priebehu cystickej fibrózy, ktorý sa pozoruje s prejavom ochorenia vo vyššom veku, sa bronchopulmonálna patológia prejavuje pomaly progresívnou deformujúcou sa bronchitídou so stredne ťažkou pneumosklerózou.

Pri dlhom priebehu ochorenia sa nazofarynx podieľa na patologickom procese: sinusitída, adenoidné vegetácie, nosové polypy, chronická tonzilitída. Röntgenové vyšetrenie pľúc pri cystickej fibróze umožňuje identifikovať bežné peribronchiálne, infiltratívne, sklerotické zmeny a atelektázy na pozadí ťažký emfyzém. Bronchografia odhaľuje prítomnosť bronchiektázie v tvare kvapky, odchýlky priedušiek a zníženie počtu malých vetiev, priedušiek 3.-6. rádu vo forme ruženca. Pri bronchoskopii sa často nachádza malé množstvo hustého viskózneho spúta, ktorý sa nachádza vo forme závitov v lúmenoch veľkých priedušiek. Mikrobiologický výskum spútum u pacientov s cystickou fibrózou umožňuje izolovať Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae a Pseudomonas aeruginosa. Prítomnosť Pseudomonas aeruginosa v spúte je prognosticky nepriaznivým znakom pre pacienta.

črevná forma

Klinické príznaky črevnej formy sú spôsobené sekrečnou insuficienciou gastrointestinálneho traktu. Porušenie enzymatickej aktivity gastrointestinálneho traktu je obzvlášť výrazné po prechode dieťaťa na umelé kŕmenie alebo doplnkové potraviny a prejavuje sa nedostatočným rozkladom a absorpciou bielkovín, tukov a v menšej miere uhľohydrátov. V črevách prevládajú hnilobné procesy sprevádzané hromadením plynov, čo vedie k nadúvaniu. Defekácia je častá, sú zaznamenané polyfekálne hmoty (denný objem výkalov môže byť 2-8 krát vyšší ako veková norma). Keď sa dieťa s cystickou fibrózou začne vysádzať na kvetináč, často sa zaznamenáva prolaps konečníka (u 10-20% pacientov). Pacienti sa sťažujú na sucho v ústach, čo je spôsobené vysokou viskozitou slín. Pacienti majú ťažkosti so žuvaním suchého jedla a počas jedla konzumujú značné množstvo tekutín. Chuť do jedla v prvých mesiacoch je zachovaná alebo dokonca zvýšená, ale v dôsledku narušenia procesov trávenia sa u pacientov rýchlo rozvinie podvýživa, polyhypovitaminóza. Svalový tonus a tkanivový turgor je znížený. Pacienti sa sťažujú na bolesti brucha rôzneho charakteru: kŕče - s plynatosťou, svalové - po záchvate kašľa, bolesti v pravom hypochondriu - pri zlyhaní pravej komory, bolesti v epigastrickej oblasti v dôsledku nedostatočnej neutralizácie žalúdka šťavy v dvanástniku so zníženou sekréciou bikarbonátov pankreasom.

Porušenie neutralizácie žalúdočnej šťavy môže spôsobiť vývoj peptický vred dvanástnik alebo ulcerózny proces v tenké črevo. Komplikáciou črevnej formy cystickej fibrózy môže byť sekundárny deficit disacharidázy, črevná obštrukcia sekundárna pyelonefritída a urolitiázové ochorenie na pozadí metabolických porúch, latentne tečúcich cukrovka s poškodením ostrovného aparátu pankreasu. Porušenie metabolizmu bielkovín vedie k hypoproteinémii, ktorá v niektorých prípadoch spôsobuje vývoj edematózneho syndrómu u dojčiat.

Hepatomegália (zväčšenie pečene) je spôsobená cholestázou. Pri biliárnej cirhóze možno v klinickom obraze pozorovať žltačku, pruritus, príznaky portálnej hypertenzie, ascites. Cirhóza pečene u niektorých pacientov sa môže vyvinúť bez cholestázy.

zmiešaná forma

Zmiešaná forma cystickej fibrózy je najzávažnejšia a zahŕňa klinické príznaky pľúcnej aj črevnej forme. Zvyčajne sa od prvých týždňov života pacienta zaznamenávajú ťažké opakované bronchitídy a zápaly pľúc s vleklým priebehom, pretrvávajúci kašeľ, črevný syndróm a ťažké poruchy príjmu potravy. Klinický obraz cystickej fibrózy je charakterizovaný výrazným polymorfizmom, ktorý určuje varianty priebehu ochorenia. Zaznamenala sa závislosť závažnosti priebehu cystickej fibrózy od načasovania objavenia sa prvých príznakov – čím je dieťa v čase manifestácie ochorenia mladšie, tým je jeho priebeh ťažší a prognóza je nepriaznivejšia. Vzhľadom na polymorfizmus klinických prejavov cystickej fibrózy sa závažnosť priebehu zvyčajne hodnotí vo väčšine prípadov podľa povahy a stupňa poškodenia bronchopulmonálneho systému.

Pri cystickej fibróze existujú 4 štádiá patologických zmien v bronchopulmonálnom systéme:

• 1. štádium - štádium netrvalých funkčných zmien, ktoré je charakterizované suchým kašľom bez spúta, miernou alebo stredne ťažkou dýchavičnosťou pri fyzickej námahe. Trvanie tejto fázy môže byť až 10 rokov.
• Stupeň 2 - štádium vývoja chronickej bronchitídy, ktorý je charakterizovaný prítomnosťou kašľa so spútom, miernou dýchavičnosťou (zvýšenou stresom), tvorbou deformácie koncových falangov prstov. Počas auskultácie sa na pozadí ťažkého dýchania ozývajú vlhké, "praskajúce" chrapoty. Trvanie tejto fázy môže byť od 2 do 15 rokov.
• 3. štádium - štádium progresie bronchopulmonálneho procesu s rozvojom komplikácií. Zóny difúznej pneumofibrózy a limitovanej pneumosklerózy, bronchiektázie, cysty a ťažkého respiračného zlyhania sa tvoria v kombinácii so srdcovým zlyhaním pravého ventrikulárneho typu ("cor pulmonale"). Trvanie etapy je od 3 do 5 rokov.
• 4. štádium je charakterizované závažným kardiorespiračným zlyhaním, ktoré v priebehu niekoľkých mesiacov vedie k smrti pacienta.

Diagnóza

Diagnóza cystickej fibrózy je založená na klinických a laboratórne metódy vyšetrenie pacienta. Za účelom skorá diagnóza cystická fibróza je zaradená do programu skríningu novorodencov na dedičné a vrodené choroby. Preskúmajte hladinu imunoreaktívneho trypsínu v suchej krvi. S pozitívnym výsledkom sa test opakuje 21.-28.deň života. Pri opakovanom pozitívnom výsledku je predpísaný potný test.

Na stanovenie diagnózy ochorenia musia byť prítomné štyri hlavné kritériá: chronický bronchopulmonálny proces a črevný syndróm, prípady cystickej fibrózy u súrodencov, pozitívne výsledky potných testov. Pot na výskum sa zhromažďuje po elektroforéze s pilokarpínom. Minimálne množstvo potu potrebné na získanie spoľahlivého výsledku je 100 mg. Rozdiel medzi indikátormi sodíka a chlóru vo vzorke by nemal presiahnuť 20 mmol / l, inak sa štúdia opakuje. Pri dobre zavedenej technike je prípustné určiť jeden z iónov. U zdravých detí by koncentrácia sodíkových a chloridových iónov v pote nemala prekročiť 40 mmol/l. Diagnosticky spoľahlivým kritériom pre cystickú fibrózu je obsah chloridových iónov nad 60 mmol/l a sodíka – nad 70 mmol/l. Na potvrdenie diagnózy je potrebný pozitívny trojnásobný potný test s obsahom chloridov potu nad 60 mmol/l. V diagnostike cystickej fibrózy má veľký význam skatologické vyšetrenie.

V koprograme pacienta s cystickou fibrózou najviac punc je zvýšený obsah neutrálneho tuku, ale je možná prítomnosť svalových vlákien, vlákniny a škrobových zŕn, čo umožňuje určiť stupeň narušenia enzymatickej aktivity žliaz gastrointestinálneho traktu. Pod kontrolou údajov koprologickej štúdie sa upraví dávka pankreatických enzýmov.

Približnými metódami diagnostiky cystickej fibrózy sú stanovenie proteolytickej aktivity výkalov röntgenovým testom, aktivita pankreatických enzýmov v obsahu dvanástnika, koncentrácia sodíka v nechtoch a sekrécia slinných žliaz. Ako skríningový test v novorodeneckom období spôsob stanovenia vysoký obsah albumín v mekóniu - mekóniový test (normálne obsah albumínu nepresahuje 20 mg na 1 g sušiny).

Osobitné miesto v diagnostike zaujíma molekulárne genetické testovanie. V súčasnosti možno v Rusku 65 – 75 % pacientov s cystickou fibrózou identifikovať podľa prítomnosti známych mutácií v géne CFTR, čo znemožňuje použiť na overenie diagnózy ochorenia iba molekulárne genetické vyšetrenie.

Diagnóza cystickej fibrózy

Bežné príznaky: zaostávanie vo fyzickom vývoji, opakujúce sa chronické ochorenia dýchacích ciest, nosové polypy, tvrdohlavý tok chronická sinusitída, Chronická bronchitída, recidivujúca pankreatitída, respiračné zlyhanie. Chronická kolitída, cholecystitída u príbuzných.

Potný test: ionoforéza s pilokarpínom. Zvýšenie chloridov nad 60 mmol / l je pravdepodobnou diagnózou; koncentrácia chloridov viac ako 100 mmol / l - spoľahlivá diagnóza. V tomto prípade by rozdiel v koncentrácii chlóru a sodíka nemal prekročiť 8-10 mmol / l. Potný test na definitívnu diagnózu musí byť pozitívny aspoň trikrát. Potný test by sa mal robiť u každého dieťaťa s chronickým kašľom.

Chymotrypsín v stolici: vzorka nie je štandardizovaná - normatívne hodnoty sa vyvíjajú v konkrétnom laboratóriu.

Stanovenie mastných kyselín v stolici: normálne menej ako 20 mmol/deň. Hraničné hodnoty - 20-25 mmol / deň. Test je pozitívny s poklesom funkcie pankreasu minimálne o 75 %.

DNA diagnostika je najcitlivejšia a najšpecifickejšia. Falošné výsledky sa získajú v 0,5-3% prípadov. V Rusku je to pomerne drahé.

Prenatálna diagnostika: štúdium izoenzýmov alkalickej fosfatázy tenkého čreva z plodovej vody, možno od 18. do 20. týždňa tehotenstva. Falošne pozitívne a falošne negatívne hodnoty sa získajú v 4% prípadov.

Odlišná diagnóza

Diferenciálna diagnostika cystickej fibrózy sa vykonáva s čiernym kašľom, obštrukčná bronchitída, bronchiálna astma, vrodené a získané bronchiektázie, pľúcna fibróza nepankreatického pôvodu. Prítomnosťou v pote vysoký výkon elektrolytov, cystická fibróza sa rozlišuje s ochoreniami, ako je renálny diabetes insipidus, adrenálna insuficiencia, dedičná ektodermálna dysplázia, glykogénové ochorenie, deficit glukózo-h-fosfatázy, hypoparatyreóza, podvýživa, gargoilizmus, fukosidóza, dehydratácia, edém.

Liečba

Liečba cystickej fibrózy je symptomatická. Výživa pacienta je veľmi dôležitá. Denný príjem kalórií by mal byť o 10-30% vyšší ako veková norma v dôsledku zvýšenia bielkovinovej zložky v strave. Potreba bielkovín je uspokojená konzumáciou mäsa, rýb, vajec, tvarohu. Príjem tukov je výrazne obmedzený. Môžete použiť tuky, ktoré zahŕňajú mastné kyseliny s priemernou veľkosťou reťazca, keďže ich absorpcia nezávisí od aktivity pankreatickej lipázy.

Pri nedostatku disacharidáz v tenkom čreve sú zo stravy vylúčené zodpovedajúce cukry (najčastejšie laktóza). Jedlo pre chorých je vždy solené, najmä v horúcom období a kedy vysoká teplota, čo je nevyhnutné vzhľadom na veľkú stratu solí s potom. Pacientovi je zabezpečený dostatočný príjem tekutín. Jedlo by malo obsahovať potraviny obsahujúce vitamíny, ovocné a zeleninové šťavy, maslo.

Je povinné opraviť zhoršenú funkciu pankreasu užívaním liekov obsahujúcich pankreatín. Dávka enzýmových prípravkov sa vyberá individuálne so zameraním na údaje koprologickej štúdie.

Indikátory optimálneho výberu dávky sú normalizácia stolice a zmiznutie neutrálneho tuku vo výkaloch. Počiatočná dávka lieku je 2-3 g denne. Dávka sa postupne zvyšuje, kým sa nedostaví pozitívny účinok. Na skvapalnenie sekrétov gastrointestinálneho traktu a zlepšenie ich odtoku sa používa acetylcysteín v tabletách a granulách, ktorý je indikovaný na cholestázu, viskózny obsah dvanástnika a nemožnosť sondovania. Liečba pľúcny syndróm zahŕňa súbor opatrení zameraných na skvapalnenie spúta a jeho odstránenie z priedušiek. Na tento účel sa používajú fyzikálne, chemické a inštrumentálne metódy. Mukolytická terapia sa vykonáva denne počas celého života pacienta. Účinnosť liečby sa zvyšuje pri súbežnom používaní aerosólových inhalácií, cvičebnej terapie, vibračnej masáže, posturálnej drenáže. Počet a trvanie inhalácií sú určené závažnosťou stavu pacienta. Soľno-alkalické zmesi (3-7% fyziologický roztok - chlorid sodný a uhličitan sodný), bronchodilatanciá, acetylcysteín (na inhaláciu 2-3 ml 7-10% roztoku), pulmozym (dornáza alfa). Posturálna drenáž sa vykonáva každé ráno, vibračná masáž - najmenej 3 krát denne.

Terapeutická bronchoskopia s bronchiálnou lavážou acetylcysteínom a izotonickým roztokom chloridu sodného je indikovaná ako núdzový postup pri absencii účinku vyššie uvedenej terapie. Počas obdobia exacerbácie ochorenia, v prítomnosti akútny zápal pľúc alebo akútne respiračné vírusová infekcia je indikované použitie antibiotickej terapie.

Antibakteriálne látky sa podávajú parenterálne (semisyntetické penicilíny, cefalosporíny druhej a tretej generácie, aminoglykozidy, chinolóny) a vo forme aerosólov (aminoglykozidy: gentamicín, tobramycín). Vzhľadom na sklon pneumónie pri cystickej fibróze k zdĺhavému priebehu je priebeh antibiotík najmenej jeden mesiac a niekedy aj viac.

O ťažký priebeh zápal pľúc uplatniť kortikosteroidné lieky do 1,5-2 mesiacov. Prednizolón sa predpisuje v dávke 1,0-1,5 mg/kg denne počas 10-15 dní. Potom sa dávka postupne znižuje.

Počas celej liečby kortikosteroidmi sa používajú antibiotiká. Spolu s antibakteriálnou a mukolytickou terapiou, celý rad lekárske opatrenia zamerané na boj proti hypoxii, kardiovaskulárnym poruchám, zmenám v acidobázickom stave. Pri organizovaní dispenzárne pozorovanie pre pacientov s cystickou fibrózou ambulantné nastavenia je potrebné monitorovať stolicu a telesnú hmotnosť pacienta, pravidelne (1 krát za 3 mesiace) vykonávať skatologickú štúdiu s cieľom upraviť dávku liekov na pankreas, predpísať kurzy vitamínovej terapie na jar a počas exacerbácie procesu (to je opodstatnené predpisovať dvojnásobnú dávku vitamínov A, E, D rozpustných v tukoch vo forme vodných roztokov).

Príbuzní pacienta by sa mali naučiť techniky posturálnej drenáže, vibračnej masáže a starostlivosti o pacienta. Spolu s triedami fyzická terapia cvičenie a šport sú nevyhnutné. Pri stabilnej remisii do 6 mesiacov sú povolené preventívne očkovania.

Pri komplexnej terapii cystickej fibrózy sa využíva aj prístrojová terapia. Na odstránenie spúta sa používajú expektoranciá, ktoré napodobňujú prirodzený kašeľ striedaním pozitívnych a podtlaku v dýchacích cestách pacienta. Na boj proti hypoxii sa kyslíková terapia vykonáva pomocou domácich koncentrátorov kyslíka.

Transplantácia

Viac informácií: Transplantácia pľúc

Koncepcia korekcie chronickej pľúcnej insuficiencie, ktorá vzniká pri cystickej fibróze, je navrhnutá metódou transplantácie do hrudnej dutiny darcovské pľúca. Teoretickým zdôvodnením úspešnej aplikácie tejto techniky na liečbu pacientov s cystickou fibrózou je absencia defektného génu v bunkách darcovského tkaniva. V praxi má zmysel iba transplantácia pľúc darcu naraz a nie čiastočná výmena akcií či jedného pľúca pacienta za darcovské. Cystická fibróza je systémové ochorenie, pri ktorom v niektorých prípadoch dochádza k súčasnému symetrickému obojstrannému poškodeniu pľúcneho tkaniva. Navyše, po úspešnej transplantácii len jednej pľúca sa infekčné procesy zvyšnej (druhej pľúca pacienta) môžu preniesť na darcu s následným poškodením a rozvojom recidívy. respiračné zlyhanie. Treba si tiež uvedomiť, že transplantácia pľúc príjemcovi s klinickými prejavmi cystickej fibrózy môže výrazne zlepšiť kvalitu jeho života len v prípade, keď poškodenie iných orgánov a systémov ešte nedosiahlo štádium nezvratných zmien. Inak klinický účinok chirurgická intervencia bude obmedzená na korekciu iba jedného z prejavov systémové ochorenie. Malo by sa pamätať na to, že úspešná transplantácia darcovských pľúc eliminuje iba pľúcne prejavy ochorenia a nie je schopná vyliečiť cystickú fibrózu: liečba základnej patológie musí pokračovať po celý život.

Prvá transplantácia pľúc u dospelého pacienta s chronickou pľúcna insuficiencia, ktorá sa vyvinula na pozadí cystickej fibrózy v Rusku, bola vykonaná v roku 2012 obyvateľom regiónu Tula, ktorý podstúpil operáciu v Moskve lekármi z Výskumného ústavu N. V. Sklifosovského pre urgentnú medicínu a Výskumného ústavu pulmonológie.

V októbri 2016 na tlačovej konferencii vo Federálnom vedeckom centre pre transplantológiu a umelé orgány pomenovanej po A.I. V. I. Shumakov, oficiálne oznámil úspešný chirurgická intervencia u 13-ročného pacienta, ktorý bol vykonaný asi pred mesiacom:

„Chcem zablahoželať personálu ústavu k prvej transplantácii pľúc u nás pre dieťa. Celkovo je na svete asi 10 takýchto operácií ... “

Veronika Skvorcovová, ministerka zdravotníctva Ruskej federácie

Predpoveď

Prognóza cystickej fibrózy je dodnes nepriaznivá. Úmrtnosť je 50-60%, medzi malými deťmi - vyššia. Pri neskorej diagnóze a nedostatočnej terapii je prognóza oveľa menej priaznivá. Veľký význam získava lekárske genetické poradenstvo pre rodiny, v ktorých sú pacienti s cystickou fibrózou.

Kritériom kvality diagnostiky a liečby cystickej fibrózy je priemerná dĺžka života pacientov. V európskych krajinách toto číslo dosahuje 40 rokov, v Kanade a USA - 48 rokov av Rusku - 22-29 rokov.

Štatistiky

Na každého identifikovaného pacienta zvyčajne pripadá 100 nediagnostikovaných.

Ľudia, ktorí trpia cystickou fibrózou:

• Bielorusko - 150 ľudí

Slávni ľudia s cystickou fibrózou

Lisa Bentley (nar. 1968) je kanadská atlétka, účastníčka série Ironman v triatlone na dlhé trate.

Bob Flanagan (1952 - 1996) – americký spisovateľ, básnik, hudobník, výtvarník, komik.

Gregory Lemarchal (1983 - 2007) - francúzsky spevák, ktorého rodičia vytvorili charitatívne združenie "Association Grégory Lemarchal" na pomoc pacientom s cystickou fibrózou. Finančné prostriedky slúžia na financovanie výskumu v oblasti cystickej fibrózy, ako aj obnovy nemocníc a špecializovaných oddelení. Po Gregoryho smrti sa dobrovoľnícke hnutie na boj proti cystickej fibróze rozvinulo aj v Rusku, vychádzajú správy a články.

Alice Martino (1972 - 2003) - britská popová speváčka a skladateľka.

(MV) je najčastejšie dedičné ochorenie s autozomálne recesívnym typom dedičnosti, univerzálna exokrinopatia. Prirodzený priebeh ochorenia je ťažký a v 80 % prípadov končí smrteľne už v prvých rokoch života. Hlavnými prejavmi CF sú: chronický obštrukčný proces v dýchacích cestách, ktorý je sprevádzaný recidivami bakteriálna infekcia; poruchy tráviaceho systému s nedostatočnosťou exokrinnej funkcie pankreasu; zvýšenie obsahu elektrolytov v potnej tekutine; obštrukčná azoospermia u mužov v dôsledku vrodenej bilaterálnej agenézy chámovodu.

ICD-10: E84.0

všeobecné informácie

V anglickej literatúre sa choroba nazýva cystická fibróza (cystofibróza). Ochorenie sa vyskytuje celosvetovo s prevládajúcou léziou bielej rasy (frekvencia 1:2000 - 1:2500 novorodencov), s výkyvmi od 1:1700 v Severnom Írsku a Dánsku po 1:25000 vo Fínsku. U Hispáncov je CF distribuovaná s frekvenciou 1:5000, u Afroameričanov je toto číslo 1:17000 a CF je veľmi zriedkavé u predstaviteľov mongoloidnej rasy. Rozdiely medzi pohlaviami nie sú významné.

Etiológia

Príčinou charakteristických patologických zmien v tele pacienta je prítomnosť mutácií oboch alel génu lokalizovaného na dlhom ramene 7. chromozómu (7q31). Tento gén pozostáva z 27 exónov a riadi syntézu transmembránového regulačného proteínu cystickej fibrózy (TFRP), ktorý funguje ako cyklický adenozínmonofosfátom regulovaný chloridový kanál na apikálnom povrchu epitelových buniek. Bolo popísaných viac ako tisíc odrôd mutácií, najčastejšie (v priemere na celom svete okolo 70 %, s výkyvmi v rôznych populáciách od 30 % v Turecku po 88 % v Holandsku), sa vyskytuje mutácia ΔF508 – absencia troch nukleotidov v exóne 10, čo vedie k delécii (strate) (A) fenylalanínu (F) v polohe 508 VTP. Frekvencia iných typov mutácií je zvyčajne nevýznamná a iba 5 z nich (G542X, G551D, R553X, W1282X, N1303K) v krajinách západná Európa presahuje 1 %. Typ mutácie do určitej miery ovplyvňuje charakter a závažnosť priebehu ochorenia. K narodeniu dieťaťa postihnutého CF dochádza, ak obaja rodičia majú jeden mutantný gén TPBM v heterozygotnom stave.

Patogenéza

Porušenie transportu chloridových iónov cez apikálnu membránu epitelových buniek v dôsledku mutácie v géne TRBM zvyšuje reabsorpciu sodíka bunkami, mení zloženie elektrolytov a dehydruje sekréciu exokrinných žliaz, čo je príčinou patofyziologických procesov v tele a vývoj hlavných klinických prejavov. V patologickom procese, hoci v rôznej miere, všetky exokrinné žľazy sú stiahnuté. Zaznamenávajú sa tri typy zmien v žľazách: 1) upchatie vylučovacích ciest hrubým a viskóznym eozinofilným substrátom (pankreas, mnohobunkové žľazy črevnej steny, intrahepatálne pasáže, žlčníka, submandibulárny slinná žľaza) s akumuláciou a zadržiavaním sekrécie v lúmene žľazy alebo jej lalôčikov a v dôsledku toho tvorba cýst a následne cystická fibróza v pankrease, stagnácia žlče s tvorbou kameňov; 2) produkcia tajomstva, ktoré má normálne zloženie, ale je hustejšie a vo zvýšenom množstve, žľaza (tracheobronchiálne žľazy, Brunnerove žľazy); 3) nadmerná sekrécia iónov Na a Cl pri normálnom stave histologická štruktúra pot, príušné a menšie slinné žľazy.

Klinický obraz

Cystická fibróza je multiorgánové ochorenie prevládajúca lézia dýchací a tráviaci systém.

Makroskopické zmeny v pľúcach u novorodencov sú extrémne zriedkavé. Ďalšie porušenie mukociliárneho klírensu v kombinácii so sekréciou nadmerne hustého hlienu vedie k obštrukcii priedušiek rôzneho kalibru s hustým abnormálnym tajomstvom, v dôsledku čoho spravidla v prvých rokoch života dochádza k suchému, objavuje sa neproduktívny, paroxysmálny, hacking, čierny kašeľ s ťažko oddeliteľným spútom. Vývoj začarovaného kruhu "obštrukcie - zápalový proces– infekcia – hypersekrécia hlienu „progresívne zhoršuje stav dieťaťa. Zapnuté skoré štádia Infekčný agens je prevažne Staphylococcus aureus, ktorý spôsobuje žltkastú farbu hnisavého spúta, zvýšenie deštruktívnych zmien v pľúcach s rozvojom bronchiektázie. V budúcnosti, skôr alebo neskôr, sa pripojí a neskôr prevládne Pseudomonas aeruginosa, spútum získa zelenkastú farbu, objavia sa epizódy náhleho sviečkového zvýšenia telesnej teploty až na 38 - 40 ° C. precitlivenosť na oba mikroorganizmy. Infekčno-zápalový proces v pľúcach môže prebiehať hlavne podľa bronchitídy alebo pneumónneho typu s príslušným klinický obraz. V priebehu času sa zvyšuje deštrukcia epitelu priedušiek, vyvíja sa bronchiektázia; je možné vyvinúť atelektázy, ktoré sa striedajú s oblasťami emfyzematózne zmeneného pľúcneho tkaniva, čo spôsobuje zodpovedajúce zmeny v perkusnom zvuku. V niektorých prípadoch môžu nastať komplikácie vo forme pneumotoraxu, hemoptýzy, krvácania. Vytvára sa pľúcna hypertenzia a hypertrofia pravej komory ( cor pulmonale). 95 % pacientov s CF zomiera v dôsledku ťažkého pľúcneho alebo pľúcneho srdcového ochorenia. Charakteristický je vývoj bilaterálnej chronickej purulentnej sinusitídy a nosovej polypózy.

Poruchy tráviaceho systému sú charakterizované nedostatočnosťou exokrinnej funkcie pankreasu a rozvojom maldigestion syndromu s charakteristickým klinickým obrazom: stolica je častá, bohatá, pálivá, s prímesou tuku, prejavuje sa plynatosť, hmotnosť a dĺžka telo sú oproti tým správnym znížené. Pri výraznej steatoree môže dôjsť k prolapsu rektálnej sliznice, ktorý je svojou povahou funkčný a pri adekvátnej enzýmovej substitučnej terapii vymizne. Ťažká pankreatická insuficiencia, ktorá sa vyvinula in utero, sa u novorodencov prejavuje mekóniovým ileom, u starších pacientov s CF - jeho ekvivalentom - prechodnou obštrukciou distálnych čriev s. syndróm bolesti. Prehlbuje sa nedostatočné vstrebávanie lipidov, bielkovín, progresívna degenerácia organizmu patologické zmeny v dýchacom systéme. 15 % pacientov s CF nemusí mať pankreatickú insuficienciu, čo sa odráža v klinickej klasifikácii.

CF postihuje okrem pankreasu aj pečeň. Na pozadí cholestázy sa vyskytuje cholelitiáza, biliárna cirhóza, ktorá je charakterizovaná výraznejšími morfologickými zmenami (hustota na palpácii, zväčšenie pečene, ultrazvukové príznaky cholestázy a cirhotické zmeny) s relatívne nezmenenými biochemickými parametrami. Komplikácia v podobe portálnej hypertenzie s kŕčové žilyžily pažeráka, predné brušnej steny, ascites. U starších pacientov sa môže vyvinúť diabetes mellitus. U detí prvého roku života sa v dôsledku zhoršenej absorpcie bielkovín niekedy vyvinie hypoproteinémia s edémom a anémiou, čo výrazne zhoršuje prognózu.

Silné potenie (s hypertermiou, zvýšené fyzická aktivita) môže viesť k masívnej strate elektrolytov a rozvoju kolaptoidného stavu s bunkovou hypotonickou dehydratáciou.

V dôsledku závažného porušenia nutričného stavu pacientov s CF je načasovanie nástupu puberty oneskorené. U prevažnej väčšiny pacientov mužského pohlavia (95 – 97 %) je prítomný nedostatok chámovodu, čo sa v dospelosti prejaví ako obštrukčná azoospermia – príčina neplodnosti. Existujú možnosti pre prítomnosť vrodenej bilaterálnej aplázie vas deferens ako jedinej klinický prejav u mužských pacientov s CF. U žien s CF je plodnosť trochu znížená v dôsledku vysoká viskozita cervikálny hlien, avšak pri dobrom nutričnom stave pacientky úspešne donesú tehotenstvo do termínu a porodia zdravé dieťa.

Diagnostika

Diagnóza CF sa považuje za spoľahlivú, ak existujú dve kritériá (aspoň jedna z pozícií).

Diagnostické kritériá CF

1. Jedna alebo viac charakteristických fenotypových zmien alebo bratia alebo sestry s ochorením CF (rodinná anamnéza) plus
2. Zvýšená koncentrácia chloridy potu z pilokarpínovej ionoforézy v dvoch alebo viacerých testoch alebo identifikácia dvoch mutácií v géne TRBM.

Zmeny vo fenotype charakteristickom pre CF, ktoré majú diagnostický význam.

1. Chronické ochorenie dýchací systém, ktorý sa prejavuje ako:

a) chronický kašeľ s viskóznym spútom;

b) pretrvávajúca kolonizácia/infekcia dýchacieho traktu, typické pre MW patogénne mikroorganizmy(Staphylococcus aureus, mukoidné a nemukoidné kmene Pseudomonas aeruginosa, Burkholderia cepacia);

c) pretrvávajúce zmeny na RTG hrudníka (napr. bronchiektázia, atelektáza, infiltráty, hyperinflácia);

d) obštrukcia dýchacích ciest, ktorá sa prejavuje pískaním a prerušovaným dýchaním;

e) nosové polypy; sinusitída alebo rádiologické zmeny v paranazálnych dutinách;

e) deformácie distálnych falangov prstov vo forme paličiek.

2. Zmeny v zažívacie ústrojenstvo a nutričný stav, a to:

a) v čreve: mekóniový ileus, syndróm distálnej obštrukcie, prolaps:

• tenké črevo (ekvivalent mekónia ilea);
• konečník;

b) v pankrease: exokrinná pankreatická insuficiencia s typickými zmenami stolice, recidivujúca pankreatitída;

c) v pečeni: klinické alebo histologické prejavy fokálnej biliárnej cirhózy alebo multilobulárnej cirhózy pečene;

d) poruchy nutričného stavu: prejavy nedostatočnej asimilácie zložiek potravy (nedostatok telesnej hmotnosti a dĺžky vzhľadom na vek), hypoproteinémia s edémom a anémiou, sekundárny deficit vitamínov rozpustných v tukoch.

3. Syndróm akútnej straty soli, chronická metabolická alkalóza.

4. Obštrukčná azoospermia u mužov, ktorá je spojená s vrodenou bilaterálnou apláziou vas deferens.

Exokrinná pankreatická insuficiencia by mala byť potvrdená výsledkami štúdie aktivity fekálnej elastázy-1 - zníženie aktivity enzýmu pod 50 μg / g fekálií naznačuje závažný stupeň, 50 - 100 μg / g - asi stredný stupeň pankreatická nedostatočnosť.

Okrem charakteristických zmien fenotypu uvedených vyššie môžu mať pacienti s CF ďalšie klinické prejavy, ktoré napomáhajú k podozreniu na túto diagnózu. Tie obsahujú:

v ranom detstve

• slaná pokožka,
• veľmi rýchle zvrásnenie kože na prstoch vo vode,
• oneskorený prírastok hmotnosti u dieťaťa bez steatorey,
• dlhotrvajúca obštrukčná žltačka,
• pseudo-Barterov syndróm s hyponatriémiou/hypokalémiou a metabolickou alkalózou,
• hemolytická anémia alebo opuch, ktorý sprevádza nedostatok vitamínu E,
• astma;

v neskorom detstve

• znížená glukózová tolerancia s polydipsiou, polyúriou a stratou hmotnosti,
• zväčšenie pečene,
• portálna hypertenzia so splenomegáliou a pažerákovými varixami,
• nízky vzrast, oneskorená puberta.

Klinická diagnóza pomocou paraklinických štúdií sa považuje za hlavné kritérium na stanovenie diagnózy CF.

Absencia charakteristických zmien fenotypu alebo veľmi malý stupeň ich závažnosti sa môže vyskytnúť u pacientov s CF s miernym priebehom ochorenia, s atypickými formami CF a v období, ktoré predchádza klinickej manifestácii ochorenia.

Rodinná história. Jedinci, ktorí majú (alebo mali) súrodencov s CF, majú 25 % riziko, že budú mať aj CF. Preto sa všetci súrodenci pacientov s CF podrobujú dôkladnému klinickému vyšetreniu a potnému testu a molekulárna diagnostika(v prípade informatívnosti konkrétnej rodiny).

Potný test. Tento test je „zlatým štandardom“ v diagnostike CF. Klasická Gibson-Cookova metóda spočíva v stanovení koncentrácie iónov chlóru a sodíka (alebo len chlóru) v časti potu, ktorý sa získava výlučne v štandardný postup ionoforéza s pilokarpínom.

Pozitívny potný test sa zvažuje pri koncentrácii chloridu viac ako 60 meq / l, pochybný - pri 40-60 meq / l, negatívny - pri 40 meq / l alebo menej. Diagnosticky významné pozitívny výsledok pri opakovaní dvakrát alebo viackrát s intervalom medzi rozbormi minimálne dva týždne, s minimálnym množstvom potu 100 mg, so správnym technickým prevedením kvalifikovaným personálom plne v súlade so štandardnou metodikou. Koncentrácia chloridov vyššia ako 160 mEq/l je fyziologicky nemožná, takýto výsledok naznačuje chyby pri získavaní potu alebo pri jeho analýze.

Falošne negatívny môže byť potný test u pacientov s CF s hypoproteinémiou a edémom pri užívaní určitých antibiotík. U pacientov mladších ako 3 mesiace je diagnostická úroveň nižšia a je 40 meq / l.

Falošne pozitívny test sa vyskytuje v prítomnosti iných ochorení ako CF, ako je adrenálna insuficiencia, nefrogénny diabetes insipidus, nefróza, Mauriacov syndróm, hypotyreóza, mukopolysacharidóza, ektodermálna dysplázia, glykogenóza typu II, fukosidóza, ťažká dystrofia a anorexia nervosa, familiárna cholestáza, familiárna hypoparatyreóza, HIV infekcia.

Pri atypickej CF môže byť potný test normálny alebo hraničný. Popísané určité typy mutácií v géne TRBM, ktoré sú sprevádzané normálnou alebo blízkou normálnej koncentrácii chloridov potu.

Pozitívny potný test vo väčšine prípadov v prítomnosti aspoň jedného klinického prejavu CF teda potvrdzuje diagnózu. Negatívny potný test však nenaznačuje neprítomnosť CF u pacienta.

Identifikácia dvoch mutácií v géne TRBM . Mutačná analýza sa vykonáva v špecializovaných genetických laboratóriách. Krv sa najčastejšie používa ako materiál na získanie DNA (plná krv s prídavkom heparínu alebo EDTA, podľa metódy alebo krvné škvrny na špeciálnom filtračnom papieri), bukálne epitelové bunky, na prenatálnu a preimplantačnú diagnostiku - bunky chorionu , amnion, placenta, jednotlivé blastoméry. Spravidla sa mnoho kópií získa z molekúl DNA pomocou polymerázovej reťazovej reakcie (PCR), po ktorej sa analyzuje prítomnosť a typ mutácií v géne TRBM. Teraz je známych viac ako 1000 odrôd mutácií. Stanovenie typu mutácie má nielen diagnostické (potvrdenie diagnózy CF po alebo pred narodením pacienta), ale aj niektoré prediktívna hodnota(existuje určitá súvislosť "genotyp - fenotyp").

Pacienti s CF, ktorí majú rovnaké mutácie v oboch alelách, sú homozygoti a tí, ktorí majú odlišné typy mutácie dvoch alel TRBM génu – zložené (kombinované) heterozygoty. Prevažná väčšina rodičov pacienta s CF sú heterozygotní nosiči génu TRBM.

V procese potvrdenia diagnózy CF je detekcia dvoch mutácií v géne TPMP na oboch chromozómoch 7 vysoko špecifickým, ale málo citlivým testom. Ak sa teda zistia dve mutácie, diagnóza CF u konkrétneho pacienta sa považuje za preukázanú a ich zlyhanie pri ich detekcii neznamená, že pacient CF nemá.

Identifikácia atypických foriem CF . Atypický fenotyp pri CF zahŕňa chronické ochorenie dýchací systém rôznej závažnosti, normálna exokrinná funkcia pankreasu a normálne (<40 мэкв/л) или граничащее с нормой содержание хлорида пота. Также к атипичной форме отнесены случаи наличия у пациента единственного клинического проявления (напр., панкреатита, поражения печени, синусит и др.). У таких больных необходимо проводить углубленное клиническое, рентгенологическое и лабораторное обследование:

1. Mikrobiologické vyšetrenie dýchacieho traktu
2. Hľadá sa bronchiektázia:
   • dvojrozmerná rádiografia,
   • CT vyšetrenie.
3. Štúdium stavu paranazálnych dutín:
   • dvojrozmerná rádiografia,
   • CT vyšetrenie.
4. Kvantitatívna štúdia exokrinnej funkcie pankreasu:
   • stanovenie aktivity výkalov elastázy-1.
5. Vyšetrenie mužských pohlavných orgánov:
   • spermiogram,
   • urologické vyšetrenie,
   • ultrasonografia,
   • testikulárna biopsia.
6. Vylúčenie iných diagnóz:
   • alergia,
   • imunologické problémy,
   • porušenie štruktúry a funkcie ciliárneho epitelu,
   • infekcia.

Konečný diagnostický algoritmus

U väčšiny pacientov s CF je diagnóza navrhnutá na základe prítomnosti jedného alebo viacerých charakteristických klinických nálezov alebo choroby CF súrodencov. Abnormálna funkcia génu TPMP sa zvyčajne dokumentuje pozitívnymi výsledkami dvoch potných testov vykonaných s odstupom dvoch týždňov, ktoré ukazujú zvýšené koncentrácie chloridu v pote, alebo identifikáciou dvoch mutácií v géne CF. Klinická diagnóza si naďalej vyžaduje ďalšie úsilie, ak má pacient typické alebo atypické fenotypové zmeny, ale dysfunkcia génu TPMP sa nepotvrdila.

Odlišná diagnóza

Cystickú fibrózu treba odlíšiť od recidivujúcej obštrukčnej bronchitídy, bronchiálnej astmy, čierneho kašľa, syndrómu nepohyblivých mihalníc, vrodených vývojových chýb priedušiek (pri nediagnostikovanej cystickej fibróze sa spravidla robí neopodstatnená chirurgická liečba, ktorá neprináša pacientovi zlepšenie), Shwachman-Diamondov syndróm, funkčné poruchy exokrinnej funkcie žliaz pankreasu, hypoplázia pankreasu, malabsorpčné syndrómy.

Liečba

Základné princípy základnej terapie.

1. Pankreatická insuficiencia pri CF je spôsobená morfologickými ireverzibilnými zmenami na žľaze (cystofibróza), ktoré si vyžadujú stálu, doživotnú, dostatočnú, adekvátnu enzýmovú substitučnú liečbu.
2. Primárne poruchy tráviacich procesov pri CF majú prevažne charakter maldigescie, sekundárne sa vyskytujú malabsorpčné javy. Preto je prirodzený pozitívny efekt používania terapeutických zmesí, ktoré obsahujú aminokyseliny, triglyceridy a mastné kyseliny s priemernou dĺžkou reťazca a monosacharidy u pacientov s CF.
3. Vysoký obsah sodných a chloridových iónov v pote pacientov s CF vedie k nadmerným a v niektorých prípadoch až katastrofálnym stratám týchto makroživín. Dodatočné podávanie soli s jedlom a/alebo nápojmi pri CF je povinné.
4. Zmeny na pankrease pri CF až na výnimky nie sú zápalového charakteru, pacient nevyžaduje zníženie množstva tukov, bielkovín, sacharidov v potrave, ale ich odbúravanie exogénnymi enzýmami. Diétna výživa pacientov s CF si nevyžaduje žiadne obmedzenia ani v sortimente produktov, ani v spôsobe ich prípravy.
5. Pacient s CF sa narodí s makroskopicky intaktnými pľúcami, pričom 90 % pacientov zomiera na patologické zmeny v dýchacom systéme alebo ich komplikácie. Je to spôsobené neustálym vylučovaním hustého viskózneho sekrétu bronchiálnymi žľazami pri CF, ktorý narúša mukociliárny klírens, a vznikom začarovaného kruhu: „stagnácia hlienu – obštrukcia – zápal – infekcia – hypersekrécia hlienu“. Preto je potrebné už od útleho veku neustále riediť hlieny a odstraňovať ich z priedušiek úsilím samotného pacienta, a tým dezinfikovať dýchacie cesty. V tomto ohľade je použitie terapeutickej bronchoskopie neopodstatnené.
6. Pripojenie vysoko patogénnej mikroflóry k zápalovému procesu v dýchacom systéme, ktorý je náchylný na neustálu kolonizáciu, si vyžaduje použitie antibiotík, berúc do úvahy citlivosť mikroorganizmov, nie počas exacerbácie ochorenia, ale v plánovaných kurzoch.
7. Zahusťovanie a stagnácia žlče, sklon k tvorbe kameňov v žlčovom systéme s CF si vyžaduje použitie choleretických a hepatoprotektívnych látok.
8. Potravinové príčiny nedostatku vitamínov, predovšetkým rozpustných v tukoch, a stopových prvkov si vyžadujú neustále používanie multivitamínových prípravkov.
9. Pacientov je vhodné liečiť ambulantne pod dohľadom a kontrolou nad správnou implementáciou odporúčaní lekárov regionálnych CF centier.

Základná terapia

1. Výživa. Odporúča sa prijímať dennú dávku kalórií z tuku o 35-45%, bielkovín - o 15%, uhľohydrátov - o 45-50%. Celkové množstvo bielkovín a tukov v dennej strave by malo byť 100% tých, ktoré vyžaduje vek, uhľohydráty - 125%. Tuky by mali byť prevažne rastlinného pôvodu. Dodatočný príjem soli (NaCl) do 3 rokov - 2-3 g / deň, po 3 rokoch - 3-5 g / deň. V horúcom podnebí, s hypertermiou, zvýšenou fyzickou aktivitou a potením, zvýšením dávky soli.

Vlastnosti stravy: výrobky by nemali byť bez tuku; pravidelné jedlá s dostatočnou prestávkou medzi nimi; je žiaduce mať jedlo v noci (1-2 krát); dostatočné množstvo hrubej vlákniny. V prípade potreby sa používa agresívne kŕmenie nazogastrickou sondou alebo cez gastrostómiu.

2. Enzýmová substitučná liečba, ktorá sprevádza každé jedlo, s použitím mikrogranulárnych pankreatických enzýmov (najlepšie minimikrogranúl) v enterosolventnom obale. Pomer lipázy, amylázy a proteázy v prípravku by mal zodpovedať fyziologickému zloženiu sekrécie pankreasu - 15: 12: 1.

Denná dávka sa vypočíta podľa lipázy - 1000-10000 jednotiek / kg telesnej hmotnosti / deň v závislosti od stupňa exokrinnej pankreatickej insuficiencie a je rozdelená na každé jedlo s prihliadnutím na množstvo a kvalitu (najmä obsah tuku) jedlo. Úprava dávky sa vykonáva dovtedy, kým v koprograme nie je žiadny neutrálny tuk, alebo stanovením koeficientu absorpcie tuku pri 72-hodinovom odbere stolice. Použitie vysoko koncentrovaných enzýmov (25 000-40 000 jednotiek lipázy v jednej kapsule) sa neodporúča deťom do 12 rokov. Enzýmový prípravok by sa mal používať počas jedla, nepiť zásadité tekutiny.

3. Špeciálne terapeutické zmesi - u malých detí ako hlavný alebo pomocný potravinový produkt, u starších detí a dospelých - ako doplnkový produkt, najlepšie na nočné kŕmenie. Dávka sa líši podľa veku a stupňa podváhy. Pri užívaní zmesi môžete znížiť dávku pankreatických enzýmov.

4. Mukolytiká – neustále striedanie liekov, prípadne s prestávkou niekoľko dní, najviac však 7.

• N-acetylcysteín: deti do 2 rokov - do 150 mg / deň, 2-6 rokov - do 300 mg / deň; 6-10 rokov - 450 mg / deň; 10 rokov a starší - 600 mg / deň. U dospelých a starších detí sa môžu použiť predĺžené formy acetylcysteínu.
• S-karbometylcysteín: deti vo veku 2-6 rokov - do 750 mg / deň, staršie ako 6 rokov - do 1500 mg / deň.
• Ambroxol hydrochlorid: deti do 2 rokov - do 15 mg / deň, 2-5 rokov - do 22 mg / deň, 5-12 rokov - do 45 mg / deň, staršie ako 12 rokov - do 150 mg/deň.

Možno kombinácia ambroxol hydrochloridu s acetylcysteínom alebo karbocysteínom. Je nežiaduce užívať acetylcysteín spolu s antibiotikami, je potrebná prestávka najmenej 2 hodiny. Naopak, ambroxoliumchlorid zosilňuje účinok antibiotík, preto je lepšie ich užívať súčasne.

Formy aplikácie uvedených mukolytík - per os, inhalácie a parenterálne, hypertonický roztok chloridu sodného (3 alebo 6%) v inhaláciách. Každý pacient s CF by mal mať individuálny inhalátor (nebulizér), ako je Pari-Boy alebo Pari-Unior.

V prípade mekóniového ilea sa 20% roztok acetylcysteínu predpisuje perorálne do 30 ml denne v 3-4 dávkach, v klystíre - do 50 ml 20% roztoku zriedeného v 50 ml vody.

5. Fyzikálne metódy na odstránenie spúta skvapalneného pomocou mukolytík: vibračná masáž, perkusie, kontaktné dýchanie v drenážnej polohe; technika čistenia dýchacích ciest – aktívny cyklus dýchacej techniky, autogénna drenáž, pozitívny výdychový tlak, flutterové dýchanie, dávkovaný predĺžený výdych s odporom pier a pod.; špeciálne cvičenia, trampolína, cvičenie s loptou.

Fyzikálne metódy mobilizácie a odstraňovania hlienu sa vykonávajú denne, podľa indikácií - 2-3 krát denne, podľa individuálnych schém.

6. Antibiotická terapia. Pri výbere antibiotika sa berú do úvahy výsledky mikrobiologických štúdií hlienu z dýchacieho traktu.

V prítomnosti S. aureus sa uprednostňuje amoxicilín, kloxacilín, dikloxacilín, rifampicín, cefuroxím, aminoglykozidy a používa sa aj sulfametoxazol-trimetoprim.

V prítomnosti P.aeruginosa sú najúčinnejšie ciprofloxacín, azlocilín, piperacilín, ceftazidím, aminoglykozidy, imipeném.

Pri potvrdení skutočnosti kolonizácie dýchacieho traktu S.aureus a P.aeruginosa je žiaduce vykonať plánované cykly ciprofloxacínu alebo aminoglykozidov alebo kombinácie cefalosporínov 3. generácie s aminoglykozidmi. Dobrý účinok vykazujú dlhodobé kúry kloxacilínu per os a inhalácie tobramycínu.

7. Lieky cholagogum - cholagogum, choleflux, zmesi bylín s choleretickým účinkom, lieky predpisovať v kúrach 20 dní v mesiaci s 10-dňovou prestávkou, striedavo.

Pri cholestáze, cholelitiáze - kyselina ursodeoxycholová, 10 mg / kg / deň počas 6-24 mesiacov, kým sa kamene neznížia alebo nezmiznú. Ak po 12 mesiacoch nedôjde k žiadnemu účinku, liečba sa zruší.

S objavením sa klinických a ultrazvukových príznakov cirhózy pečene - S-adenosyl-L-metionín - 20 mg / kg / deň rozdelených na 2 krát; počiatočný kurz v / za - 10-14 dní, potom v tabletách v rovnakej dávke - 10-20 dní. Kurz sa opakuje 2-3 krát ročne.

8. Multivitamíny v komplexoch, ktoré obsahujú vo vode a v tukoch rozpustné vitamíny a minerály (predovšetkým Se, Mo, Zn), karnitín hydrochlorid.

Prevencia

Pri plánovaní narodenia dieťaťa v rodine, ktorá už má alebo mala dieťa s CF, je potrebné vykonať molekulárnu analýzu na určenie typu mutácií v géne TRBM u oboch manželov a u postihnutého dieťaťa. Ak sa preukážu dve mutácie génu TRBM, pacient môže mať prenatálnu alebo preimplantačnú diagnostiku genotypu nenarodeného dieťaťa, po ktorej nasleduje narodenie zdravých detí homozygotných pre normálnu alelu a heterozygotných nosičov mutácie.

Ak je identifikovaná iba jedna z dvoch mutácií, rodina je semiinformatívna a odporúča sa ďalší výskum pomocou analýzy RFLP. Ak táto metóda nezvyšuje informačný obsah rodiny, odporúča sa porodiť len dieťa, ktoré nie je nositeľom patologického génu ani v heterozygotnom stave, alebo je potrebné študovať aktivitu enzýmov plodovej vody na stanovenie chorý plod s CF.

Je možné skríning novorodencov stanovením imunoreaktívneho trypsínu v krvných škvrnách na včasnú (predklinickú) diagnostiku CF a včasnú liečbu dieťaťa, aby sa zabránilo vzniku a progresii morfologických zmien v orgánoch a tkanivách (predovšetkým v pľúcach).

A.L. Pukhalsky, G.V. Shmarina

Venované Dr. Jean Feigelson

Dieťa sa ešte nenarodilo, nie je ani počaté, no osudná kombinácia génov ho môže odsúdiť na utrpenie a smrť. Dedičné choroby sú nekonečným poľom pôsobnosti rôznych mystikov a šarlatánov. Čokoľvek povedali o dedičnej patológii: "Boží trest", "zlé oko", "rodinná kliatba". Keď sa ľudia dozvedia o prítomnosti dedičnej choroby u svojho dieťaťa, cítia sa bezmocní. Chápu, že neexistuje spôsob, ako zmeniť genotyp každého z mnohých miliónov

telových buniek. Navyše vedia, že choroba, aj keď sa neprejavuje u iných členov rodiny, sa s vysokou pravdepodobnosťou môže preniesť na ďalšie generácie. Náš priateľ a kolega, úžasný francúzsky pediater Jean Feigelson, člen odboja, vojnový hrdina, rytier Čestnej légie a mnohých vojenských vyznamenaní, ktorý viac ako 50 rokov svojej lekárskej činnosti venoval liečbe pacientov s cystická fibróza, vždy udivoval svoje okolie svojim nevyčerpateľným optimizmom, ktorým vedel nakaziť nielen kolegov_lekárov, ale aj ich pacientov. Komunikácia s ním vštepila presvedčenie, že boj nie je stratený, kým nepriznáte porážku, kompenzačné schopnosti tela sú oveľa väčšie, ako sa doteraz predpokladalo, a veda sa pomaly, ale vytrvalo posúva na ceste pokroku.

ZOBRAZIŤ GENETIKU

Gradobojev. Sidorenko, ukáž im, koľko máme zákonov. Wow, koľko zákonov! Toto som len ja, ale na iných miestach je ich oveľa viac!
A.N. Ostrovského "Horúce srdce". Dejstvo III, jav 2

Cystická fibróza (cystická fibróza) je typické autozomálne recesívne ochorenie; preložené do bežného jazyka to znamená, že pacient má smolu a patologický (alebo mutantný) gén sa nachádza v každom z dvoch párových chromozómov.

Dr Jean Feigelson konzultuje s pacientom.

Jeho rodičia sú tiež nositeľmi patologického génu, ale tento „nedostatok“ je kompenzovaný normálnym génom umiestneným na susednom homológnom chromozóme, v dôsledku čoho nevykazujú známky ochorenia. Takýto rodičovský pár môže mať dieťa úplne normálne nielen z medicínskeho, ale aj genetického hľadiska (25 šancí zo 100), s 50% pravdepodobnosťou budú ich deti klinicky zdravé, ale , rovnako ako ich rodičia, sa stanú nositeľmi patologického génu; a napokon je tu 25 % šanca, že bude mať choré dieťa (obr. 1). Predstavte si, že ste si kúpili 20 žrebov a váš sused len dva, no môže sa stať, že vyhrajú obidva jeho tikety a medzi vašimi dvadsiatimi výhernými tiketmi nebude vôbec. Zaznamenali sme prípady, keď v rodine troch detí boli všetky tri choré na cystickú fibrózu. Prirodzene, opačná situácia je celkom možná. Predpokladá sa, že cystická fibróza sa na európskom kontinente objavila okolo roku 3000 pred Kristom v dôsledku migrácie obyvateľstva a zmien vo výživových podmienkach, hoci samotná mutácia vznikla oveľa skôr.

Predpoklady, že cystická fibróza je nezávislé ochorenie, sa začali objavovať už dlho. Späť v 18. storočí jeden z lekárskych článkov vydaný vo Švajčiarsku v nemčine mal názov: „Beda dieťaťu, ak pri bozkávaní obočia pocíti slanú chuť, pretože nesie kliatbu a čoskoro zomrie.“ Niet pochýb, že konkrétne ide o cystickú fibrózu.

Cystická fibróza bola nakoniec identifikovaná ako samostatné ochorenie v roku 1938 vďaka práci americkej patologičky a lekárky Dorothy Andersenovej, ktorá nielen podrobne opísala kliniku a patologickú anatómiu tohto ochorenia, ale presvedčivo dokázala aj jeho dedičnosť.

RyžaUnok 1. U nosičov patologického génu CFTR
sa môže narodiťchoré aj zdravé deti.

Mutantný gén cystickej fibrózy bol však objavený až v roku 1988, pol storočia po Andersenovej klasickej štúdii. Dnes vieme, že tento gén je zodpovedný za tvorbu iónového kanála zabudovaného do membrány epitelových buniek. Na jeho označenie sa používa anglická skratka. CFTR(regulátor transmembránovej vodivosti cystickej fibrózy) alebo menej obyčajná ruská skratka MFTR. Hneď si ujasnime, že v genetike sa názvy jednotlivých génov zvyčajne uvádzajú kurzívou, aby sa odlíšili od názvov produktov (proteínov) týchto génov, ktoré sa uvádzajú bežným písmom.

Proteín CFTR, ktorého funkciou je transmembránový transport chloridových iónov, je takmer symetrická trojdoménová štruktúra.

Prvá a druhá doména (takzvané domény spojené s nukleotidmi), ktoré v skutočnosti tvoria iónový kanál, pozostávajú každá zo šiestich transmembránových oblastí. Posledne menované sú spojené s platformou, ktorá má väzbové miesto ATP. Tretia doména plní funkciu regulátora (R_domain).

Obr.2. Schéma štruktúry iónového kanála CFTR.

Je schopný, ako korok, zablokovať kanál, ktorý si vyžaduje energiu na otvorenie. Jeho kanál prijíma pripojením ATP. Výsledkom je, že doména R je fosforylovaná a kanál sa otvorí (obr. 2).

Tok chloridových iónov sa rúti pozdĺž elektrochemického gradientu a nevyžaduje dodatočnú energiu, čo je typické nielen pre CFTR, ale aj pre iné iónové kanály. Smer pohybu iónov teda závisí od rozdielu ich koncentrácií vo vnútri bunky a v extracelulárnom priestore. Dnes je známych viac ako 1500 rôznych mutácií génu. CFTR. Väčšina z nich je pomerne zriedkavá, ale existuje niekoľko mutácií, ktoré sú charakteristické pre západnú Európu a Rusko. Z nich je najčastejšie detekovaná mutácia F508del, alebo, ako sa zvyčajne uvádza v klinickej práci, delF508. Väčšina mutácií vedie k narušeniu štruktúry nukleotidovo viazaných a regulačných domén. Mutácie sa našli v kódujúcich aj regulačných oblastiach génu CFTR a podrobne študoval. Je dobre známe, v ktorých prípadoch dochádza k bodovej substitúcii jedného nukleotidu za iný, v dôsledku čoho zmenený kodón začne kódovať inú aminokyselinu (missense mutácia).

Sú známe mutácie so stratou (deleciou) alebo inzerciou (inzerciou) ďalšieho nukleotidu s posunom rámca alebo bez neho, ako aj takzvané nezmyselné mutácie (bodová mutácia vedúca k objaveniu sa stop kodónu, čo vedie k predčasné zastavenie syntézy kódovaného proteínu). V závislosti od toho, aký vplyv má táto mutácia na funkciu CFTR proteínu, je zaradená do jednej alebo druhej triedy a je považovaná za „závažnú“ alebo „miernu“. Mutácie, ktoré vedú k poruchám syntézy proteínov, ich transportu a regulácie funkcie chloridového kanála, sú teda klasifikované ako závažné mutácie. Mutácie, v dôsledku ktorých je narušená vodivosť kanálov, klesá počet alebo stabilita kanálov zabudovaných v bunkovej membráne, sa považujú za mierne (obr. 3). Napriek veľkému počtu prác venovaných vzťahu medzi typom mutácie a klinickým priebehom cystickej fibrózy je ich praktická hodnota nízka. Pokusy spojiť závažnosť priebehu ochorenia s jednotlivými mutáciami nepriniesli uspokojivé výsledky, aj keď ich nemožno považovať ani za úplne neúspešné. Dnes detekcia génových mutácií CFTR má hlavne diagnostickú hodnotu, najmä v prípade neostrého klinického obrazu. Hoci je úloha narušenia transmembránového transportu chlóru v patogenéze cystickej fibrózy nepochybná, tento defekt nemôže vysvetliť rôznorodosť klinického obrazu ochorenia.

Lekári si dobre uvedomujú, že u nosičov rovnakej mutácie, aj keď je v homozygotnom stave, môže choroba prebiehať odlišne. Z toho je ľahké usúdiť, že existujú aj iné, vrátane genetických, mechanizmy, ktoré určujú jednotlivé charakteristiky priebehu cystickej fibrózy,

Obr.3. Typy mutácií pri cystickej fibróze.

štúdium ktorých je dôležité nielen pre vytvorenie úplnejšieho obrazu patogenézy, ale aj pre vývoj nových prístupov k terapii. V tomto smere je veľmi zaujímavá rozsiahla rodina génov TNF, pomenovaný podľa proteínu (tumor necrosis factor; tumor necrosis factor), produktu jedného z génov tejto rodiny. Jeho gény sú usporiadané v tandeme a nachádzajú sa u všetkých čeľustných stavovcov, počnúc teleostami, t.j. ich vek je najmenej 450 miliónov rokov. Produkty týchto génov tvoria starodávny obranný systém, ktorý naďalej zohráva dôležitú úlohu pri regulácii ľudskej zápalovej reakcie. Zdá sa, že takéto zoskupenie zápalových génov je cennou evolučnou akvizíciou. Gény TNF prítomné u ľudí ako alelické varianty a ich rôzne kombinácie môžu viesť k vysokej alebo nízkej produkcii faktorov podporujúcich zápal (napr. TNF_a). Ukázalo sa, že pacienti s CF s vysokým genotypom TNF_a sa vyznačujú agresívnou zápalovou odpoveďou sprevádzanou skorým a rýchlym vyčerpaním osi hypotalamus-hypofýza-nadobličky. Výsledný nedostatok stresových hormónov výrazne zvyšuje pravdepodobnosť vzniku takých závažných komplikácií cystickej fibrózy, akými sú astma a osteoporóza. Okrem toho existuje dôvod domnievať sa, že časté epizódy stresu u pacientov s cystickou fibrózou od detstva môžu viesť k zhoršenej metylácii promótorov génu glukokortikoidných receptorov v hypotalame. Takéto nezdedené zmeny v genóme spojené s charakteristikami individuálneho ľudského života sa nazývajú epigenetické zmeny. Práve v dôsledku takýchto preskupení genómu somatických buniek môžu jednovaječné dvojčatá počas svojho individuálneho života postupne stratiť svoju podobnosť, čím sa niekedy v detstve stali prakticky nerozoznateľnými. Táto oblasť je stále slabo rozvinutá, ale môže predstavovať široké pole pre výskum. Ďalším smerom môže byť štúdium vzťahu medzi makroorganizmom a patogénnou flórou, ktorá obýva dýchacie cesty pacienta s cystickou fibrózou. Je známe, že niektoré kmene baktérií Pseudomonas aeruginosa tvoria alginátový film. Vzniká tak situácia pripomínajúca dynamickú rovnováhu medzi sliznicou a mikrobiotou v hrubom čreve. Štúdium mechanizmov takejto rovnováhy a podmienok jej narušenia je možné realizovať okrem iného aj metódami metagenomiky, t.j. analýzou genómu mikrobiálnych populácií obývajúcich dýchací trakt pacienta.

POHĽAD PATOLÓGA

Opäť poviem: nikto neobjíme tú nesmiernosť! Kozma Prutkov. "Myšlienky a aforizmy"

Cystická fibróza je jednou z najčastejších dedičných chorôb, často so zlou prognózou. Ochorenie je primárne charakterizované zvýšenou produkciou viskózneho bronchiálneho sekrétu, častými pľúcnymi infekciami a obštrukciou dýchacích ciest. S progresiou pľúcneho ochorenia sa zhoršuje priechodnosť priedušiek, vytvárajú sa oblasti atelektázy (opadávajúce pľúcne tkanivo), vzniká emfyzém, dochádza k postupnej deštrukcii pľúcneho parenchýmu, výrazne sa znižuje saturácia krvi kyslíkom a pacient je vystavený riziku úmrtia na pľúcne srdcové zlyhanie. V konečnom štádiu ochorenia ostáva jedinou nádejou pre pacienta transplantácia komplexu srdce – pľúca. Okrem bronchopulmonálneho systému je u väčšiny pacientov s cystickou fibrózou postihnutý aj pankreas. Zároveň mnohí trpia vylučovaním pankreatických enzýmov, v súvislosti s ktorými je narušené vstrebávanie tukov a bielkovín. V dôsledku toho sú pacienti zakrpatení a náchylní k podvýžive. Môže byť narušená aj tvorba inzulínu, čo vedie k rozvoju cukrovky. Medzi bežné komplikácie cystickej fibrózy patrí osteoporóza, ako aj tuková hepatóza s prechodom do cirhózy. Zvlášť pozoruhodná je dysfunkcia reprodukčného systému (hlavne u pacientov mužského pohlavia), ktorá je spôsobená vrodenou absenciou, atrofiou alebo zablokovaním semenných povrazcov. Táto anomália nepredstavuje hrozbu pre život a nie je spojená s typom mutácie. Sú prípady, kedy v prítomnosti miernej mutácie bola diagnóza cystickej fibrózy stanovená náhodou, keď bola pacientka vyšetrená na neplodnosť. Ako je uvedené v predchádzajúcej časti, dysfunkcia iónového kanála vytvoreného proteínom CFTR nemôže úplne vysvetliť rozmanitosť symptómov pozorovaných u pacientov s cystickou fibrózou. Zdá sa, že to, čo nazývame primárny genetický defekt (mutácia v géne CFTR), spôsobuje nielen sťažený transport iónov cez bunkovú membránu, ale môže sa prejaviť aj v podobe rôznych porúch, a to na bunkovej aj systémovej úrovni. Napríklad, ak mutácia v géne CFTR nezasahuje do samotnej syntézy, ale výsledný proteín má nejaký závažný defekt, naruší sa jeho dozrievanie v Golgiho aparáte a translokácia na bunkovú membránu. V dôsledku toho sa defektný proteín bude hromadiť v bunke. Aby sa zabránilo nebezpečným následkom takéhoto procesu, aktivujú sa rôzne ochranné mechanizmy. Jadro začne dostávať signály o potrebe spomaliť syntézu proteínov a spomalí sa syntéza nielen patologického proteínu, ale aj všetkých ostatných bunkových proteínov. Aktivuje sa NFêB, univerzálny prozápalový transkripčný faktor. Súčasne sú defektné proteínové molekuly označené ako nepotrebné tým, že sa k nim pripojí malý signálny proteín ubikvitín. Takto označený proteín sa viaže na proteazóm, ktorého funkciou je proteolyticky degradovať (štiepiť) nepotrebné alebo poškodené proteíny na krátke peptidy. Neprítomnosť funkčného CFTR na bunkovom povrchu vedie k aktivácii intracelulárnej signálnej dráhy, v ktorej hrá úlohu hlavného mediátora cAMP (cyklický adenozínmonofosfát). Táto aktivácia, ktorá nie je spojená so signálom z povrchových receptorov, vedie k akumulácii cholesterolu v bunke a čo je dôležité, k odchodu β2_adrenoreceptorov z povrchu bunky (obr. 4).

Obr.4. Prejavy príznakov akumulačnej choroby v bunkách pacientov s cystickou fibrózou.

Vo významnej časti prípadov teda možno cystickú fibrózu považovať za jeden z variantov akumulačných ochorení, medzi ktoré patrí aj amyloidóza, lyzozomálne ochorenia, Alzheimerova choroba a pod.. Treba poznamenať, že mutácie, v dôsledku ktorých syntéza CFTR úplne chýba by sa malo považovať za priaznivejšie, pretože u týchto pacientov sa príznaky akumulačnej choroby zvyšujú pomalšie. Bohužiaľ, takéto mutácie sú oveľa menej bežné ako napríklad rozšírená mutácia ÄF508, ktorá produkuje defektný proteín. Treba mať na pamäti, že dôsledky akumulácie patologického proteínu nie sú obmedzené na vyššie opísané intracelulárne udalosti. Epitelová bunka preťažená defektným proteínom v dôsledku aktivácie NFêB začne produkovať prozápalové cytokíny, ktoré na jednej strane môžu spôsobiť smrť okolitých buniek a na druhej strane slúžia ako faktory, ktoré priťahujú zápalové bunky (neutrofily a makrofágy). Zápalová odpoveď v epiteli pri cystickej fibróze je teda priamym dôsledkom primárneho genetického defektu, a nie výsledkom infekcie. Práve kvôli takémuto aseptickému zápalu dochádza k upchatiu pankreatických vývodov, žlčových ciest pečene a semenných povrazcov. Strata α2_adrenergných receptorov bunkami bronchiálneho epitelu, ako je uvedené vyššie, zvyšuje pripravenosť na bronchospazmus, ktorý nepriaznivo ovplyvňuje priebeh pľúcneho ochorenia. Opakujúce sa epizódy exacerbácie pľúcnej infekcie, charakteristické pre pacientov s cystickou fibrózou, zanechávajú stopy na schopnosti tela prispôsobiť sa podmienkam prostredia, t.j. inými slovami, majú negatívny vplyv na vzťah tela s vonkajším svetom. Schopnosť rýchlo sa prispôsobiť meniacim sa podmienkam prostredia je skutočne jednou zo základných vlastností živých organizmov, od vírusov a baktérií až po ľudské spoločenstvo. Ak pripustíme, že život je schopnosť prispôsobiť sa, potom jeho strata nevyhnutne vedie k smrti.

Evolúcia života na Zemi bola sprevádzaná neustálym zdokonaľovaním adaptívnych systémov, pričom starodávne mechanizmy nezmizli, ale ukázalo sa, že sú zahrnuté do komplexného komplexu; u cicavcov sa prezentuje ako triáda tvorená centrálnym nervovým,

Obr.5. Dôsledky vyčerpania hypotalamickej hypofýzy
os nadobličiek (HPA) a nadmerná akumulácia re-
regulačných T buniek (Treg) u pacientov s cystickou fibrózou.

imunitný a endokrinný systém. Tieto systémy spoľahlivo chránia organizmus pred účinkami stresu, chemických a infekčných agens, pokiaľ je ich činnosť dostatočne vyvážená. Pri hyperaktivácii osi hypotalamus-hypofýza-nadobličky v dôsledku neustálych exacerbácií pľúcnej infekcie je však rovnováha narušená. Uvoľňovanie veľkého množstva stresových hormónov na pozadí antigénnej záťaže vedie k akumulácii regulačných T_buniek (Treg), ktoré majú silný imunosupresívny potenciál (obr. 5). To prispieva ku kolonizácii bronchiálnej sliznice infekciou Pseudomonas aeruginosa (jej najtypickejším predstaviteľom je Pseudomonas aeruginosa), ktorý sa pri normálnej činnosti imunitných obranných mechanizmov nikdy neusadí v dýchacom trakte. Treba poznamenať, že jednou z najdôležitejších funkcií Treg (predtým nazývaných supresorové T_bunky) je udržiavanie takzvanej periférnej tolerancie, ktorá zahŕňa imunitu imunitného systému voči potravinovým antigénom, alergénom a antigénom baktérií obývajúcich hrubé črevo. Nadmerné množstvo Treg, najmä v bronchiálnej sliznici, vedie k tomu, že mikróby P. aeruginosa, ktoré podobne ako baktérie_saprofyty črevnej mikrobioty tvoria mukopolysacharidový film, sú pod jeho „ochranou“ rovnako, ako prebieha v hrubom čreve. Nadbytok Treg je jedným z faktorov, ktoré zvyšujú fibrózu. Táto bunková subpopulácia má vlastnosť plasticity, t.j. za určitých podmienok sa dokáže rediferencovať na Th17 bunky, ktoré tiež zvyšujú fibrózu a navyše prispievajú k rozvoju osteoporózy. U pacientov s cystickou fibrózou sa často vyskytujú komplikácie ako cirhóza pečene a cukrovka, ktoré sú v neposlednom rade dôsledkom fibrotických procesov, ale aj dlhodobých lokálnych zápalových reakcií.

POHĽAD LEKÁRA

Účel nie je nič, pohyb je všetko. Edward Bernstein Cieľom je cesta časom. Karl Jaspers

O obrovských úspechoch v liečbe cystickej fibrózy svedčí predovšetkým fakt, že z patológie raného detstva sa postupne mení na ochorenie vyššieho veku a ochorenie dospelých. Tieto nepochybné úspechy sú spojené s rozvojom diagnostických metód, štandardizáciou terapie, ako aj vytvorením siete špecializovaných centier určených na nepretržité monitorovanie a liečbu. V Rusku sa liečba pacientov s cystickou fibrózou vykonáva v súlade s protokolom Európskej asociácie cystickej fibrózy, ktorý zahŕňa povinné zložky - mukolytiká (riedidlá spúta), multivitamíny, vysokokalorickú diétu a mikrosférické enzýmy (enzýmy pankreasu). vo vysokých dávkach). S exacerbáciou bronchopulmonálneho procesu sa používajú antibiotiká vrátane najnovších generácií cefalosporínov a aminoglykozidov. Medzi primárne ciele terapie patrí evakuácia viskózneho spúta (okrem mukolytík sa používajú dychové cvičenia, terapeutické cvičenia a masáže); enzýmová substitučná terapia, ktorá spolu s bohatou vysokokalorickou stravou môže zlepšiť ukazovatele fyzického rozvoja, ako aj stimulovať nešpecifické obranné mechanizmy; a nakoniec kontrola infekcií. Tento prístup, doplnený o včasnú liečbu vznikajúcich komplikácií, umožnil dosiahnuť hmatateľné výsledky, pokiaľ ide o trvanie a kvalitu života pacientov. Údaje z posledných rokov však naznačujú spomalenie tempa rastu priemernej dĺžky života pacientov s cystickou fibrózou. To nie je prekvapujúce, pretože so zvyšujúcou sa dĺžkou života vznikajú nové problémy, ktoré si vyžadujú vývoj nových prístupov, ako aj nových diagnostických a liečebných nástrojov. Vyžaduje si to nielen čas, ale aj koordináciu úsilia odborníkov rôznych profilov. Pozoruhodným príkladom takejto novej výzvy je vývoj metabolického syndrómu. Až do polovice 80. rokov boli ľudia s cystickou fibrózou nútení jesť nízkotučnú stravu. Ale po vynájdení mikrosférických enzýmov odolných voči kyselinám sa situácia zmenila. Väčšina pacientov dostáva substitučnú liečbu a dosahuje adekvátny nutričný stav dodržiavaním diéty s vysokým obsahom tukov a sacharidov. Vysokokalorická strava, taká potrebná pre normálny vývoj detského organizmu, však môže spôsobiť metabolický syndróm.

Adekvátna enzýmová terapia skutočne podporuje vstrebávanie tukov. V dôsledku toho sa výrazne zvyšujú koncentrácie polynenasýtených mastných kyselín, lipoproteínov a cholesterolu v krvi. Normálne sa prebytočný tuk ukladá v tukových zásobách, predovšetkým v podkožnom tukovom tkanive. Ale u pacientov s cystickou fibrózou môžu byť narušené mechanizmy ukladania tuku. Je to spôsobené častými exacerbáciami bronchopulmonálneho procesu sprevádzanými hypoxiou a systémovým zvýšením koncentrácie prozápalových cytokínov. Výsledkom je, že adipocyty pociťujú hlad po energii a nemôžu normálne ukladať tuk. Okrem toho trvalo vysoký TGF_α, nachádzajúci sa v plazme pacientov, narúša diferenciáciu adipocytov od mezenchymálnych prekurzorov a tuk sa začína ukladať nie v podkožných depotoch, ale vo vnútorných orgánoch – pečeni, pankrease, srdci, svaloch (obr. 6).

Obr.6. Mechanizmus vývoja viscerálnej obezity pri cystickej fibróze.

Takže potom, čo infekcia pľúc a následky enzymatického deficitu prestali byť hlavnou príčinou skorej úmrtnosti, vystúpili do popredia nové problémy spojené s vyčerpaním adaptačných systémov, progresiou akumulačnej choroby a metabolickým syndrómom. Ako už bolo spomenuté, opakované epizódy exacerbácie pľúcnej infekcie u pacientov s cystickou fibrózou vedú k vyčerpaniu osi hypotalamus-hypofýza-nadobličky, čo vedie k zvýšeným zápalovým reakciám. Keď hovoríme o nadmernej zápalovej reakcii charakteristickej pre takýchto pacientov, máme na mysli nielen zápalovú reakciu v reakcii na zavlečenie infekcie, ale aj prozápalový fenotyp dendritických buniek (heterogénna populácia buniek odvodených z kostnej drene schopných fagocytózy a prezentácie antigénu T-bunkám), ktoré infiltrujú tukové alebo žľazové tkanivo. V tomto smere má protizápalová terapia osobitný význam pri cystickej fibróze, aj keď u nás ani v zahraničí zatiaľ nie je zaradená do povinného protokolu. Ako protizápalové lieky sa bežne používajú kortikosteroidy, nesteroidné lieky (ibuprofén alebo nimesulid) a makrolidové antibiotiká (azitromycín alebo klaritromycín). Nesteroidné protizápalové lieky majú len symptomatický účinok a nie sú bez vedľajších účinkov.

Pri liečbe makrolidovými antibiotikami sa zlepšili parametre funkcie vonkajšieho dýchania. Použitie kortikosteroidov pri cystickej fibróze je účinné, ale ich dlhodobé užívanie je spojené s výrazným vedľajším účinkom. Frekvencia komplikácií z liečby glukokortikoidmi zároveň priamo závisí od použitej dávky a trvania liečby.

Obr.7. Vplyv protizápalovej terapie na zmenufunkčná vitálna kapacita pľúc(FVC) u pacientov s cystickou fibrózou. Na úsečke: odnegatívne hodnoty - roky pred začiatkom protizápalového účinkuodlievacia terapia; pozitívne - roky po vymenovaníužívanie protizápalových liekov; BPT - bolesťpacienti bez protizápalovej liečby (porovnávacia skupina)nie). *p< 0.05 по сравнению с точкой «начало лечения» (párový Studentov t test).

U pacientov, ktorí dlhodobo užívajú prednizolón, možno očakávať endokrinné, oftalmologické, neuropsychiatrické a gastrointestinálne poruchy, ako aj komplikácie z kardiovaskulárneho, močového a muskuloskeletálneho systému. Zároveň u pacientov užívajúcich prednizolón vo forme striedavého kurzu (užívajúcich veľmi malú dávku prednizolónu každý druhý deň) sa takéto komplikácie nepozorovali. Je známe, že pri dlhodobom užívaní glukokortikoidov existuje riziko, že pacient nebude môcť prestať užívať liek bez rizika výrazného zhoršenia jeho stavu. Systémový príjem kortikosteroidov vo forme striedavého priebehu nemá túto nevýhodu. Pacienti, ktorým bola predpísaná striedavá liečba prednizolónom vo veku menej ako päť rokov, ho teda prestali užívať v rôznych časoch bez následného zhoršenia funkcie pľúc (obr. 7).

Liečba nízkymi dávkami prednizolónu vo forme dlhej striedavej kúry (niektorí pacienti dostávali takúto liečbu sedem a viac rokov) s vyčerpaním adaptačných systémov organizmu zohráva úlohu substitučnej liečby, ktorá okrem priamej anti- zápalový účinok, zabraňuje nadmernému hromadeniu Treg.

Protizápalová terapia má priaznivý vplyv nielen na priebeh pľúcneho ochorenia, ale môže zabrániť aj takej závažnej komplikácii, akou je cirhóza pečene (obr. 8).

Obr.8. Účinok protizápalovej terapie narozvoj cirhózy pečene u pacientov s cystickou fibrózou.Zelený sektor - pacienti s normálnou funkciou pečeneani jeden; hnedá - pacienti s príznakmi cirhózy; ZbohomFaktory významnosti boli vypočítané vzhľadom na skupinupacientov bez protizápalovej liečby (ATT).

Ochorenie pečene, charakteristické pre mnohých pacientov s cystickou fibrózou, je priamym dôsledkom metabolického syndrómu a je spojené s akumuláciou triglyceridov a lipoproteínov s nízkou hustotou v parenchýme. To priťahuje makrofágy, ktoré sa aktivujú klasickým spôsobom (tzv. M1_makrofágy - producenti rôznych zápalových faktorov). V dôsledku toho sa v pečeni objavujú viaceré ohniská zápalu a pečeňový parenchým sa postupne nahrádza spojivovým tkanivom. Dlhodobá protizápalová liečba nízkymi dávkami kortikosteroidov alebo makrolidovým antibiotikom azitromycínom nielen znižuje produkciu zápalových faktorov, ale stimuluje aj diferenciáciu makrofágov alternatívnou cestou, čo spôsobuje, že makrofágy získavajú fenotyp M2 (známy tým, že podporuje hojenie rán a regenerácia).

POHĽAD DO BUDÚCNOSTI

Beda vám, že staviate hroby prorokom, ktorých zabíjali vaši otcovia. OK. 11:47
Náš život je plný očakávaní, ktoré máme tendenciu realizovať, až keď sa nenaplnia.
Bertrand Russell. "Ľudské poznanie: jeho sféry a hranice"

Príroda nám neustále vysiela signály plné hlbokého zmyslu, ktoré my, ako nedbalí študenti, zaneprázdnení cudzími myšlienkami na hodine, často prechádzame ušami. Niekedy sa však Veľkému inštruktorovi podarí dostať sa do nášho vedomia a my si nielen kladieme zmysluplné otázky, ale snažíme sa na ne aj odpovedať najlepšie, ako vieme. Napríklad otázka, prečo je nositeľstvo mutantného génu CFTR sa tak rozšíril v európskej populácii (asi 2 %), nemá len akademický význam. Dnes je zrejmé, že nosiči jednej mutantnej alely génu CFTR(za predpokladu, že druhý normálny) mal selektívnu výhodu oproti ostatným členom populácie. Mali najmä ľahší priebeh cholery a týfusu a mali aj vyššiu odolnosť voči tuberkulóze. Tieto údaje slúžili ako teoretické pozadie pre vývoj lieku schopného selektívne blokovať chloridový kanál vytvorený proteínom CFTR v epiteli tenkého čreva. Očakáva sa, že liek bude účinný pri liečbe cholery a stavov podobných cholere, ktoré sa vyznačujú nekontrolovanou stratou chlóru cez stenu tenkého čreva. Aj keď pre moderného človeka výhody spojené s prenášaním mutantnej alely CFTR, sú veľmi pochybné, vo všeobecnosti taký prirodzený jav, akým je cystická fibróza, otvára vyhliadky na formovanie nových názorov na patológiu.

Už sme povedali, že priebeh cystickej fibrózy u dlhodobo chorých pacientov je determinovaný faktormi, ako je vyčerpanie osi hypotalamus-hypofýza-nadobličky, metabolický syndróm a akumulácia patologických metabolických produktov v tkanivách (storage disease). Úplne rovnaké procesy prebiehajú v tele v procese starnutia. Patologické zmeny ako fibróza a tuková degenerácia vnútorných orgánov, osteoporóza a diabetes nie sú vôbec charakteristické znaky cystickej fibrózy. Takéto zmeny sa skôr alebo neskôr vyskytujú u väčšiny ľudí, dokonca aj u tých, ktorí počas života netrpeli žiadnou chronickou patológiou. To znamená, že cystickú fibrózu možno považovať nielen za prirodzený model zrýchleného starnutia, ale aj za jedinečný testovací priestor pre vývoj nových prístupov, ktoré sú rovnako prijateľné pre liečbu pacientov s cystickou fibrózou a liečbu patologických stavov spôsobených v pokročilom veku.

Nemali by sme zabúdať, že budúcnosť je tvorená dnes. To, ako to dopadne zajtra ráno, do veľkej miery závisí od toho, ako si to dnes večer namodelujeme v hlave. Ak dôjde k systémovým chybám, riskujeme stratu iniciatívy a upadnutie do akéhosi zugzwangu. V prípade cystickej fibrózy to znamená, že smer výskumu nebudú diktovať záujmy pacienta, ale súčasná móda, falošné autority a všadeprítomná konjunktúra. Typickým príkladom môže byť ten, ktorý neviedol k žiadnym reálnym výsledkom, ale je široko používaný Obr.8. Vplyv protizápalovej liečby na výskyt cirhózy pečene u pacientov s cystickou fibrózou. Zelený sektor - pacienti s normálnou funkciou pečene; hnedá - pacienti s príznakmi cirhózy; hodnoty významnosti boli vypočítané vo vzťahu k skupine pacientov bez protizápalovej liečby (ATT). propagovaný program génovej terapie cystickej fibrózy. Pri vývoji tohto programu došlo k dvom systémovým chybám naraz. Prvým bolo, že metodika nebola podrobne prepracovaná a dostatočne zohľadnené možné riziká, a čo je najdôležitejšie, nebola daná jednoznačná odpoveď na otázku, aké benefity by pacient po takomto zákroku získal. Druhá a možno aj hlavná chyba spočíva vo všeobecnom prístupe k cystickej fibróze ako k „nezvyčajnému“ ochoreniu, ktorého liečba si vyžaduje vývoj niektorých veľmi špeciálnych metód terapie, ktoré môžu radikálne ovplyvniť priebeh patologického procesu. . Tento názor je nielen nesprávny, ale aj kontraproduktívny. Je veľmi málo chorôb, ktoré moderná medicína dokáže úplne vyliečiť, a to aj z dlhodobého hľadiska. Pri adekvátnej terapii si však mnohí chronicky chorí pacienti zachovajú normálnu pracovnú kapacitu a žijú neobmedzene dlho. To platí rovnako pre dedičné aj nededičné choroby, najmä preto, že príspevok genetických faktorov k rozvoju dedičných chorôb môže byť dosť veľký. Už dnes je totiž prognóza cystickej fibrózy výrazne lepšia ako u mnohých iných „negenetických“ ochorení a možno s vysokou mierou pravdepodobnosti tvrdiť, že trvanie a kvalita života týchto pacientov sa v nasledujúcom desaťročí výrazne zvýši prekročiť dnešné ukazovatele.

Túto prácu čiastočne podporila Ruská nadácia pre základný výskum. Projekt 10″04″01342а.

Literatúra

1. Ginter E.K., Kapranov N.I., Petrova N.V., Kashirskaya N.Yu. Cystická fibróza. Úspechy a problémy v súčasnej fáze // Národný kongres X. výročia „Cystická fibróza u detí a dospelých“. Jaroslavľ, 2011. S.9-26.

2. Bush R. K histórii cystickej fibrózy // Acta Univ. koleda. Med. (Praha). 1990. V.36. S.13-15.

3. Bertranpetit J., Calafell F. Genetická a geografická variabilita pri cystickej fibróze: evolučné úvahy // Ciba Foundation Symp. 1996. V.197. S.97-114.

4. Južná K.W.ÄF508 pri cystickej fibróze: ochotný, ale neschopný // Arch. Dis. Detstvo. 1997. V.76. S.278-282.

5. LoubiAres Y., Grenet D., Simon_Bouy B. a kol. Asociácia medzi geneticky určeným stavom pankreasu a ochorením pľúc u dospelých pacientov s cystickou fibrózou // CHEST. 2002. V.121. S.73-80.

6. Shmarina G., Pukhalsky A., Kapranov N., Alioshkin V. Genetický polymorfizmus v TNF génov a tuberkulózy u pacientov s cystickou fibrózou // Eur. Respir. J. 2011. V.38. Supl.55. S.58s.

7. Ribeiro C.M., Boucher R.C.Úloha stresu endoplazmatického retikula pri zápalových reakciách dýchacích ciest súvisiacich s cystickou fibrózou // Proc. Am. Thorac. soc. 2010. V.7. S.387-394.

8. Hunter M.J., Treharne K.J., Winter A.K. a kol. Expresia CFTR divokého typu potláča zápalovú signalizáciu riadenú NF_kappaB // PLoS One. 2010. V.14. P.e11598.

9. Sharma R.K., Jeffery P.K. Počet beta_adrenoceptorov dýchacích ciest pri cystickej fibróze a astme // Clin. sci. (Lond.). 1990. V.78. S.409-417.

10. Pukhalsky A.L., Shmarina G.V., Aleshkin V.A. Regulačné T_bunky: moderné prístupy k optimalizácii ich počtu // Vestn. RAMN. 2011. Číslo 8. S.24-33.

11. Shmarina G.V., Pukhalsky A.L., Kokarovtseva S.N. a kol. Zlepšenie absorpcie živín môže zvýšiť systémový oxidačný stres u pacientov s cystickou fibrózou // Med. Zapáliť. 2001.V.10. S.61-67.

12. Pukhalsky A.L., Shmarina G.V., Kapranov. N.I. a kol. Protizápalové a imunomodulačné účinky klaritromycínu u pacientov s cystickou fibrózou pľúc // Med. Zapáliť. 2004. V.13. S.111-117.

13 Pukhalsky A., Shmarina G., Kashirskaya N. a kol. Vzťah medzi protizápalovou liečbou a hepatobiliárnymi abnormalitami u pacientov s cystickou fibrózou // Multidisciplinárna respiračná medicína. 2009.V.4. S.248-253.

14. Goodman B.E., Percy W.H. CFTR pri cystickej fibróze a cholere: od membránového transportu po klinickú prax // Adv. fyziol. Vychovávať. 2005. V.29. S.75-82.

15. Lubinský M. Hypotéza: Geografia nosičov cystickej fibrózy odráža interakcie tuberkulózy a hypertenzie s nedostatkom vitamínu D, nadmorskou výškou a teplotou // J. Cyst. Fibros. 2012.V.11. S.68-70.

Lekárska fakulta VŠMA pomenovaná po V.I. , Mestská detská klinická nemocnica č. 1, Voronež

Dedičné choroby predstavujú dôležitú časť modernej klinickej medicíny. Mnohé chronické ochorenia sú prejavom dedičnej patológie. Značný počet monogénnych dedičných chorôb spôsobuje vážne ťažkosti pri ich diagnostike v dôsledku polysyndromicity, neúplného prejavu dokonca závažných symptómov a ešte viac vymazaných foriem.

Cystická fibróza (CF) - jedno z najčastejších dedičných ochorení s autozomálne recesívnym typom prenosu. CF je spojená s mutáciou génu lokalizovaného na dlhom ramene chromozómu 7. Mutantný gén bol identifikovaný v roku 1989 (Lap Chee Tsui, Collins Fr.) a bol pomenovaný ako gén pre transmembránový proteín cystickej fibrózy (TFP).

Základom ochorenia je porušenie metabolizmu solí epiteliálnych buniek všetkých žliaz s vnútornou sekréciou tela.

V súčasnosti je v géne CF viac ako 1000 mutácií, diagnostickú hodnotu však majú takzvané veľké mutácie. Podľa skríningu uskutočneného v severozápadnej oblasti Ruska je každých 62 obyvateľov nositeľmi veľkej delta mutácie F508. Frekvencia heterozygotnej dedičnosti génu CF v populácii je 5 %, v Rusku je viac ako 8 miliónov nosičov génu CF (každých 20 ľudí v populácii) a pravdepodobnosť sobášov medzi nimi je veľmi vysoká. Riziko, že bude pacientka v manželstve, keď sú obaja rodičia heterozygotnými prenášačmi génu CF, je 25 % pre každé tehotenstvo.

Za posledné štvrťstoročie sa v riešení problému cystickej fibrózy dosiahol významný pokrok: objavil sa gén CF, vyvinuli sa moderné princípy terapie a zaviedli sa najnovšie enzýmové prípravky, silné antibakteriálne a mukolytické látky. do každodennej lekárskej praxe. Vypracovávajú sa zásady liečebno-sociálnej, psychologicko-pedagogickej rehabilitácie. Pacienti dostali významnú šancu na predĺženie života, zlepšenie jeho kvality.

Práve preto je otázka včasnej diagnostiky cystickej fibrózy mimoriadne aktuálna.

Technizácia medicíny, a teda aj pediatrie, viedla k tomu, že v diagnostickom procese lekári uprednostňujú inštrumentálne metódy na úkor klinických. Situáciu zhoršuje špecializácia v pediatrii (gastroenterológ, imunológ, pneumológ), ktorá výrazne zužuje odborné obzory lekára a často vedie k diagnostickým omylom, najmä pri polysyndromických léziách.

Diagnostika cystickej fibrózy u detí predstavuje značné ťažkosti a vyžaduje si odlíšenie od pomerne širokého spektra ochorení.

Napriek manifestnej povahe sa cystická fibróza vyznačuje rôznymi klinickými a funkčnými prejavmi spojenými s vekom chorého dieťaťa, charakteristikou priebehu ochorenia, možnou kombináciou s inými bronchopulmonálnymi ochoreniami, a nielen s nimi. Spektrum ochorení, medzi ktorými je potrebné rozlíšiť cystickú fibrózu, je veľmi široké: deštruktívna pneumónia, recidivujúca obštrukčná bronchitída, čierny kašeľ, chronický zápal pľúc, bronchiálna astma, systémové ochorenia, ktoré sa vyskytujú pri zmenách na pľúcach (Hamman-Richov syndróm, retikulohistiocytóza, hemosideróza), malformácie bronchopulmonálneho aparátu, celiakia, diabetes mellitus, hepatitída, nepriechodnosť čriev, opakujúce sa bolesti brucha, prolaps konečníka, poruchy rastu a vývoja, syndróm hypochlorémie, prejavujúci sa pretrvávajúcim vracaním.

Dlhoročné skúsenosti s prácou s pacientmi s cystickou fibrózou umožnili identifikovať a zoskupiť typické chyby, ktoré sa vyskytujú pri diagnostike cystickej fibrózy u detí.

Analýza vývoja a priebehu ochorenia, porovnanie diagnóz pri prijatí na kliniku u 41 pacientov s cystickou fibrózou a v čase ich prepustenia, umožnilo identifikovať diagnostické chyby v 39 % prípadov (16 pacientov). Najčastejšie bola poddiagnostikovaná (14 pacientov - 87%), menej často - nadmerná diagnóza (2 pacienti - 13%) ochorenia (pozri tabuľku 1).

Ťažkosti a chyby vznikajú pri diferenciálnej diagnostike cystickej fibrózy a chronickej pneumónie u detí. Podľa našich pozorovaní

cystická fibróza bola diagnostikovaná u 3 pacientov, ktorej diagnóza bola spočiatku a dlho interpretovaná ako chronický zápal pľúc.

STÔL 1.

DIAGNOSTIKA PRIJÍMANIA A PREPUSTENIA.

Diagnóza pri prijatí	Diagnóza pri prepustení
Hypodiagnostika (n - 14)
Chronický zápal pľúc (3)	cystická fibróza
Bronchiálna astma (3)
Opakovaná bronchitída (1)
Deštruktívna pneumónia (3)
Akútna črevná infekcia (1)
Črevná obštrukcia (1)
Opakujúce sa obštrukčné Bronchitída (2)
Nadmerná diagnóza (n–2)
cystická fibróza	aspirácia cudzej látky
	Bronchiálna astma (1)

Pomerne často (5-7 %) sa cystická fibróza zamieňa za bronchiálnu astmu. Hlavným klinickým príznakom, ktorý spája cystickú fibrózu a bronchiálnu astmu, je progresívne narušenie priechodnosti priedušiek so zvyšujúcim sa chronickým respiračným zlyhaním. Podľa našich pozorovaní medzi pacientmi, u ktorých nebola diagnostikovaná cystická fibróza, tvorili pacienti s astmou viac ako 20 %. Rovnako často nebola rozpoznaná cystická fibróza u detí s deštruktívnym variantom akútnej pneumónie. Menej často išlo o pacientov s recidivujúcou alebo obštrukčnou bronchitídou.

Hlavné príčiny defektov vyšetrenia sú spôsobené tým, že sa neberú do úvahy charakteristické anamnestické informácie, príznaky zhoršenej dedičnosti, nezohľadňujú sa znaky priebehu ochorenia, najmä výrazný broncho-obštrukčný syndróm, ktorý nie je eliminovaná pomocou tradičnej a iracionálnej broncho- a mukolytickej terapie. Lekári nie vždy používajú vo všetkých prípadoch ťažkej, na liečbu rezistentnú alebo recidivujúcu bronchopulmonálnu patológiu absolútne nevyhnutné špecifické laboratórne vyšetrenie – stanovenie chloridov potu, chýbajú štúdie o funkciách vonkajšieho dýchania alebo sú nesprávne vyhodnotené.

Permanentné vlhké chrasty považovali lekári za prejav primárneho chronického infekčného a zápalového procesu. Toto nebralo do úvahy prevalenciu, difúznosť lézií bronchopulmonálneho systému, nezvyčajne viskóznu povahu hnisavého spúta.

Charakteristiky klinického obrazu „bronchiálnej astmy“ spočívali v tom, že na rozdiel od paroxyzmov dusenia charakteristických pre bronchiálnu astmu bola dýchavičnosť pri cystickej fibróze trvalá, u pacientov sa rýchlo vytvorilo cor pulmonale, respiračný obštrukčný syndróm debutoval v r. v ranom veku a spravidla bol kombinovaný so syndrómom malabsorpcie, došlo k zhrubnutiu nechtových falangov prstov, neboli žiadne známky atopie a na röntgenovom snímku sa vytvorili charakteristické zmeny.

Skutočná príčina dyspnoe a pretrvávajúcich katarálnych javov v pľúcach u 2 pacientov, u ktorých bola pozorovaná recidivujúca obštrukčná bronchitída, bola diagnostikovaná cystickou fibrózou.

Charakteristické anamnestické, klinické, rádiologické údaje a vysoké hladiny chloridov potu umožnili overiť diagnózu cystickej fibrózy u 3 pacientov s deštruktívnym zápalom pľúc a u 1 pacienta s recidivujúcou bronchitídou.

U dvoch detí bola chybne diagnostikovaná akútna črevná infekcia a črevná obštrukcia v prítomnosti typického komplexu symptómov cystickej fibrózy.

Napriek tomu, že prediagnostikovanie cystickej fibrózy je oveľa menej časté ako poddiagnostikovanie, v našej praxi sme sa stretli aj s podobným typom chyby.

V ambulancii bolo pozorované 1 dieťa, u ktorého bolo v prieduškách šesť mesiacov cudzie teleso (semeno). Klinika zaznamenala zmenu intenzity dýchavičnosti a kašľa so zmenou polohy tela. Röntgenové údaje svedčili o oblasti hypoventilácie pľúc. Štúdia chloridov potu neodhalila ich nárast. To všetko vytvorilo základ pre diagnostickú bronchoskopiu, ktorá odhalila cudzie teleso v bronchu. Diagnóza cystická fibróza bola stiahnutá.

U jedného pacienta klinická, funkčná a laboratórna analýza umožnila vylúčiť hereditárnu bronchopulmonálnu patológiu a overiť diagnózu bronchiálnej astmy. Bola stanovená anamnéza charakteristická pre alergické ochorenia, paroxyzmálne sa vyvinul výrazný broncho-obštrukčný syndróm, ktorý sa náhle na pozadí priaznivého zdravotného stavu rýchlo zastavil pomocou bronchodilatancií. Stanovenie hladiny celkového IgE odhalilo významný nárast. Na röntgenovom snímku neboli žiadne zmeny charakteristické pre cystickú fibrózu, chloridy potu boli počas trojitej kontroly v normálnom rozmedzí. Zrušenie masívnej antibiotickej terapie, vymenovanie antiastmatických liekov umožnilo dosiahnuť klinickú a funkčnú remisiu.

Diagnóza cystickej fibrózy u detí teda spôsobuje veľké ťažkosti: v niektorých prípadoch zostáva choroba nerozpoznaná, v iných sa za ňu zamieňajú podobné syndrómy. Diagnostické chyby vedú k chybným terapeutickým účinkom a zhoršujú závažnosť ochorenia. Znalosť pediatrov o znakoch priebehu cystickej fibrózy, jej "klinických maskách", použitie moderných diagnostických metód umožňuje včas diagnostikovať ochorenie, predchádzať rozvoju komplikácií a zlepšovať prognózu.

Jedinou objektívnou metódou na štúdium medicínskych chýb je však patoanatomické vyšetrenie ako najdôležitejší článok kontroly kvality diagnostiky a liečby.

Analyzovali sme diagnostické chyby na základe lekárskych záznamov 63 detí, ktoré zomreli na cystickú fibrózu.

V ambulantnej fáze diagnostiky sme analyzovali interpretáciu ochorenia u tých, ktorí zomreli na cystickú fibrózu ambulantne a hospitalizovane.

Za prvé obdobie (rok) bolo do nemocnice odoslaných z polikliník 63 detí a len u 16 z nich bola diagnostikovaná cystická fibróza. Navyše z 15 obyvateľov mesta bola diagnóza v poliklinike stanovená u troch pacientov, v okresoch kraja len u jedného z 13 odoslaných pacientov. Diagnostické chyby sa teda vyskytli v prevažnej väčšine, v 86 % (v meste - 80 %, v okresoch kraja - 93 %).

Chybná interpretácia cystickej fibrózy bola nasledovná (pozri tabuľku č. 2).

Zoznam chorôb, s ktorými boli deti, ktoré zomreli na cystickú fibrózu, odoslané z polikliník mesta a okresov.

Diagnóza.	Počet pacientov.
1. ARI, zápal pľúc.
2. Zápal pľúc, črevná infekcia, hypotrofia.
3. Zápal pľúc: deštruktívne; S astmatickým syndrómom; Jedovatý.
4. Bilaterálna pneumónia, PEP, hypotrofia
5. Sepsa, dekompenzovaná dysbakterióza.
6. Črevná obštrukcia, peritonitída.
7. Všetky nejasnej etiológie.
8. Vrodená anomália čreva.
9. Čierny kašeľ.
10. Nádor mediastína.

Ako sa interpretovala patológia týchto detí, posielaných na somatické, chirurgické, infekčné oddelenie?

Polysyndromicita zmiešanej formy cystickej fibrózy sa prejavila v kombinácii bronchiálnej obštrukcie s črevnými poruchami. Polyfekálie, nestrávená stolica, nadúvanie boli pripisované zmenám spôsobeným dysbakteriózou (26 %), stafylokokovou enteritídou (17 %), sekundárnou fermentopatiou (11 %), črevnou infekciou (12 %). Prítomnosť črevného syndrómu, nedostatočná terapia rýchlo viedla k podvýžive, polyhypovitaminóze, anémii. Všetky mŕtve deti boli prijaté do nemocnice vo vážnom alebo mimoriadne vážnom stave, s príznakmi intoxikácie, zlyhaním viacerých orgánov.

Zo 63 detí, ktoré zomreli, 30 nemalo počas života cystickú fibrózu. Zoznam chybných diagnóz je uvedený v tabuľke 2.

TABUĽKA 2.

Chybné diagnózy u tých, ktorí zomreli na cystickú fibrózu, odosielané z nemocníc na pitvu.

	číslo chorý
SARS, bilaterálny zápal pľúc, podvýživa.
SARS, sepsa, deštruktívna pneumónia.
SARS, sepsa, úplavica.
Sepsa, enteritída, bilaterálna pneumónia.
Abscesujúca pneumónia, anémia, dysbakterióza.
Obojstranná pneumónia, PEP, podvýživa.
Čierny kašeľ, obojstranný zápal pľúc, podvýživa.
ICHS, zápal pľúc, črevná paréza.
OKA, toxikóza, bilaterálna bronchopneumónia.
Nádor mediastína, podvýživa, astmatický syndróm.
Anomália vo vývoji dolného laloku ľavých pľúc, PEP.
CELKOM

Ako je možné vidieť v predloženej tabuľke, väčšina detí mala vážne poškodenie dýchacieho systému v kombinácii s gastrointestinálnou patológiou a masovým deficitom, teda klasickou triádou klinických príznakov cystickej fibrózy.

Päť pacientov zomrelo na komplikácie mekóniového ilea. Ich konečná diagnóza bola interpretovaná ako črevná obštrukcia, peritonitída, ktorej povaha však nebola stanovená.

Lekárske chyby boli spôsobené objektívnymi a subjektívnymi príčinami.

Pripísali sme to objektívnemu dôvodu

1. krátke trvanie pobytu pacienta v nemocnici;

2. sťaženie alebo nemožnosť vyšetrenia pacienta vzhľadom na závažnosť jeho stavu;

3. atypický vývoj a priebeh procesu;

4. nedostatočná znalosť choroby;

5. slabá materiálno-technická základňa liečebného ústavu.

Subjektívne dôvody boli:

1. Nedostatočná úroveň odbornej prípravy a kvalifikácie ošetrujúceho lekára

2. Nedostatočné klinické pozorovanie (ignorovanie informácií anamnézy; chýbajúce dynamické sledovanie pacienta).

3. Chybná interpretácia informácií klinického vyšetrenia

4. Odmietnutie používania moderných technológií prieskumu

5. Podceňovanie názoru konzultantov

7. Nesprávny návrh a konštrukcia výslednej klinickej diagnózy (logická chyba).

Polysyndromická povaha patológie malých detí, prítomnosť poškodenia dýchacieho systému, gastrointestinálneho traktu a dystrofia sú indikáciou pre laboratórne vyšetrenie na cystickú fibrózu (chloridy potu, diagnostika DNA).

Patologické anatomické vyšetrenie detí, ktoré zomreli na bronchopulmonálnu patológiu a / alebo gastrointestinálny syndróm, je základom pre histologickú analýzu tkanív pankreasu s hľadaním cystických fibrotických zmien.

ICD-10: E84.0

všeobecné informácie

Cystická fibróza (CF)- najčastejšie dedičné ochorenie s autozomálne recesívnym typom dedičnosti, univerzálna exokrinopatia. Prirodzený priebeh ochorenia je ťažký a v 80 % prípadov končí smrteľne už v prvých rokoch života. Hlavnými prejavmi CF sú: chronický obštrukčný proces v dýchacom trakte, ktorý je sprevádzaný recidivujúcou bakteriálnou infekciou; poruchy tráviaceho systému s nedostatočnosťou exokrinnej funkcie pankreasu; zvýšenie obsahu elektrolytov v potnej tekutine; obštrukčná azoospermia u mužov v dôsledku vrodenej bilaterálnej agenézy chámovodu. V anglickej literatúre sa choroba nazýva cystická fibróza (cystofibróza). Ochorenie sa vyskytuje celosvetovo s prevládajúcou léziou bielej rasy (frekvencia 1:2000 - 1:2500 novorodencov), s výkyvmi od 1:1700 v Severnom Írsku a Dánsku po 1:25000 vo Fínsku. U Hispáncov je CF distribuovaná s frekvenciou 1:5000, u Afroameričanov je toto číslo 1:17000 a CF je veľmi zriedkavé u predstaviteľov mongoloidnej rasy. Rozdiely medzi pohlaviami nie sú významné.
Etiológia
Príčinou charakteristických patologických zmien v tele pacienta je prítomnosť mutácií oboch alel génu lokalizovaného na dlhom ramene 7. chromozómu (7q31). Tento gén pozostáva z 27 exónov a riadi syntézu transmembránového regulačného proteínu cystickej fibrózy (TFRP), ktorý funguje ako cyklický adenozínmonofosfátom regulovaný chloridový kanál na apikálnom povrchu epitelových buniek. Bolo popísaných viac ako tisíc odrôd mutácií, najčastejšie (v priemere na celom svete okolo 70 %, s výkyvmi v rôznych populáciách od 30 % v Turecku po 88 % v Holandsku), sa vyskytuje mutácia F508 – absencia troch nukleotidov v exóne 10, čo vedie k delécii (strate) () fenylalanínu (F) v pozícii 508 STP. Frekvencia iných typov mutácií je zvyčajne nevýznamná a len 5 z nich (G542X, G551D, R553X, W1282X, N1303K) presahuje v krajinách západnej Európy 1 %. Typ mutácie do určitej miery ovplyvňuje charakter a závažnosť priebehu ochorenia. K narodeniu dieťaťa postihnutého CF dochádza, ak obaja rodičia majú jeden mutantný gén TPBM v heterozygotnom stave.
Patogenéza
Porušenie transportu chloridových iónov cez apikálnu membránu epitelových buniek v dôsledku mutácie v géne TRBM zvyšuje reabsorpciu sodíka bunkami, mení zloženie elektrolytov a dehydruje sekréciu exokrinných žliaz, čo je príčinou patofyziologických procesov v tele a vývoj hlavných klinických prejavov. Všetky exokrinné žľazy sú vtiahnuté do patologického procesu, aj keď v rôznej miere. Existujú tri typy zmien na žľazách: 1) upchatie vývodných ciest hrubým a viskóznym eozinofilným substrátom (pankreas, mnohobunkové žľazy steny čreva, intrahepatálne pasáže, žlčník, podčeľustná slinná žľaza) s akumuláciou resp.
zadržiavanie sekrécie v lumen žľazy alebo jej lalôčikov a v dôsledku toho tvorba cýst a následne cystická fibróza v pankrease, stagnácia žlče s tvorbou kameňov; 2) produkcia tajomstva, ktoré má normálne zloženie, ale je hustejšie a vo zvýšenom množstve, žľaza (tracheobronchiálne žľazy, Brunnerove žľazy); 3) nadmerná sekrécia iónov Na a Cl s normálnou histologickou štruktúrou potných, príušných a malých slinných žliaz.

Klinický obraz
Cystická fibróza je multiorgánové ochorenie s primárnou léziou dýchacieho a tráviaceho systému.
Makroskopické zmeny v pľúcach u novorodencov sú extrémne zriedkavé. Ďalšie porušenie mukociliárneho klírensu v kombinácii so sekréciou nadmerne hustého hlienu vedie k obštrukcii priedušiek rôzneho kalibru s hustým abnormálnym tajomstvom, v dôsledku čoho spravidla v prvých rokoch života dochádza k suchému, objavuje sa neproduktívny, paroxysmálny, hacking, čierny kašeľ s ťažko oddeliteľným spútom. Vznikom začarovaného kruhu „obštrukcia – zápal – infekcia – hypersekrécia hlienu“ sa stav dieťaťa postupne zhoršuje. V počiatočných štádiách je infekčným agensom prevažne Staphylococcus aureus, ktorý spôsobuje žltkastú farbu hnisavého spúta, zvýšenie deštruktívnych zmien v pľúcach s rozvojom bronchiektázie. V budúcnosti sa skôr či neskôr pripojí a neskôr prevládne Pseudomonas aeruginosa, spútum získava zelenkastú farbu, objavujú sa epizódy náhleho sviečkovitého zvýšenia telesnej teploty až na 38-40 ° C. Pacienti s CF majú zvýšenú citlivosť na oba mikroorganizmy. Infekčný a zápalový proces v pľúcach môže prebiehať najmä podľa bronchitídy alebo pneumónneho typu s príslušným klinickým obrazom. V priebehu času sa zvyšuje deštrukcia epitelu priedušiek, vyvíja sa bronchiektázia; je možné vyvinúť atelektázy, ktoré sa striedajú s oblasťami emfyzematózne zmeneného pľúcneho tkaniva, čo spôsobuje zodpovedajúce zmeny v perkusnom zvuku. V niektorých prípadoch môžu nastať komplikácie vo forme pneumotoraxu, hemoptýzy, krvácania. Vytvorená pľúcna hypertenzia a hypertrofia pravej komory (cor pulmonale). 95 % pacientov s CF zomiera v dôsledku ťažkého pľúcneho alebo pľúcneho srdcového ochorenia. Charakteristický je vývoj bilaterálnej chronickej purulentnej sinusitídy a nosovej polypózy.
Poruchy tráviaceho systému sú charakterizované nedostatočnosťou exokrinnej funkcie pankreasu a rozvojom maldigestion syndromu s charakteristickým klinickým obrazom: stolica je častá, bohatá, pálivá, s prímesou tuku, prejavuje sa plynatosť, hmotnosť a dĺžka telo sú oproti tým správnym znížené. Pri výraznej steatoree môže dôjsť k prolapsu rektálnej sliznice, ktorý je svojou povahou funkčný a pri adekvátnej enzýmovej substitučnej terapii vymizne. Ťažká pankreatická insuficiencia, ktorá sa vyvinula in utero, sa u novorodencov prejavuje mekóniovým ileom, u starších pacientov s CF - jeho ekvivalentom - prechodnou obštrukciou distálnych čriev so syndrómom bolesti. Nedostatočné vstrebávanie lipidov, bielkovín, progresívna degenerácia organizmu prehlbuje chorobné zmeny v dýchacom systéme. 15 % pacientov s CF nemusí mať pankreatickú insuficienciu, čo sa odráža v klinickej klasifikácii.
CF postihuje okrem pankreasu aj pečeň. Na pozadí cholestázy sa vyskytuje cholelitiáza, biliárna cirhóza, ktorá je charakterizovaná výraznejšími morfologickými zmenami (hustota na palpácii, zväčšenie pečene, ultrazvukové príznaky cholestázy a cirhotické zmeny) s relatívne nezmenenými biochemickými parametrami. Pomerne rýchlo vzniká komplikácia vo forme portálnej hypertenzie s kŕčovými žilami pažeráka, prednej brušnej steny a ascitu. U starších pacientov sa môže vyvinúť diabetes mellitus. U detí prvého roku života sa v dôsledku zhoršenej absorpcie bielkovín niekedy vyvinie hypoproteinémia s edémom a anémiou, čo výrazne zhoršuje prognózu.
Silné potenie (s hypertermiou, zvýšenou fyzickou aktivitou) môže viesť k masívnej strate elektrolytov a rozvoju kolaptoidného stavu s bunkovou hypotonickou dehydratáciou.
V dôsledku závažného porušenia nutričného stavu pacientov s CF je načasovanie nástupu puberty oneskorené. U prevažnej väčšiny pacientov mužského pohlavia (95 – 97 %) je prítomný nedostatok chámovodu, čo sa v dospelosti prejaví ako obštrukčná azoospermia – príčina neplodnosti. Existujú možnosti pre prítomnosť vrodenej bilaterálnej aplázie vas deferens ako jediného klinického prejavu u mužských pacientov s CF. U žien s CF je plodnosť mierne znížená v dôsledku zvýšenej viskozity hlienu krčka maternice, avšak pri dobrom nutričnom stave pacientky úspešne donosia tehotenstvo a porodia zdravé dieťa.

Klasifikácia a príklady formulácie diagnózy

Klasifikácia a príklady formulácie diagnózy
Klinická klasifikácia zabezpečuje pridelenie klinických foriem podľa prítomnosti klinických a laboratórnych príznakov CF, posúdenie závažnosti priebehu a prítomnosti komplikácií.
Rozlišujú sa tieto klinické formy CF:
CF s pankreatickou insuficienciou;
CF bez pankreatickej insuficiencie vr.
primárna genitálna forma s vrodenou bilaterálnou apláziou vas deferens;
atypické formy.
Závažnosť MV. Závažnosť stavu pacienta sa určuje v čase vyšetrenia. podľa Shvahman-Kulchitsky hodnotiacej stupnice v bodoch.
Skóre sa sčítava za 4 položky. Stav sa hodnotí takto:
86 – 100 bodov – výborný, 71 – 85 – dobrý, 56 – 70 – uspokojivý, 41 – 55 – stredný, 40 bodov alebo menej – závažný.
Priebeh ochorenia je definovaný ako:
ťažký- ak pacient má alebo aspoň raz mal skóre pod 40 bodov, alebo ak sa v priebehu 6 mesiacov skóre znížilo o 15 bodov alebo viac s počiatočným skóre nie vyšším ako 60 bodov;
mierny- ak pacient má alebo aspoň raz mal skóre nižšie ako 55 bodov, alebo ak sa v priebehu 6 mesiacov skóre znížilo o 10 bodov alebo viac s počiatočným skóre 60-70 bodov; ak pacient trpel mekóniovým ileom v novorodeneckom období;
pľúc- ak pacient nikdy nemal skóre nižšie ako 70 bodov a zníženie skóre v priebehu 6 mesiacov nepresiahne 5 bodov s počiatočným skóre najmenej 80 bodov.
Komplikácie CF:
Atelektáza.
Pneumotorax.
Hemoptýza, krvácanie.
Aspergilóza.
Pľúcne srdce.
Mekóniový ileus.
Prolaps konečníka.
Žltačka.
syndróm portálnej hypertenzie.
Kolaps v dôsledku hypochlorémie a hyponatriémie.
Príklad diagnózy:
1. Cystická fibróza s pankreatickou insuficienciou, stredne závažná.
2. Cystická fibróza s pankreatickou insuficienciou, ťažký priebeh. Pravostranný pneumotorax.
3. Cystická fibróza bez pankreatickej insuficiencie, primárny genitál
formulár.
4. Cystická fibróza, atypická forma, mierny priebeh.

Diagnostika
Diagnóza CF sa považuje za spoľahlivú, ak existujú dve kritériá (aspoň jedna z pozícií).

Diagnostické kritériá CF
1. Jedna alebo viac charakteristických fenotypových zmien
alebo
bratia alebo sestry s ochorením CF (rodinná anamnéza)
plus
2. Zvýšená koncentrácia chloridov potu získaná počas pilokarpínovej ionoforézy v dvoch alebo viacerých analýzach
alebo
identifikácia dvoch mutácií v géne TRBM.

Zmeny vo fenotype charakteristickom pre CF, ktoré majú diagnostický význam.
1. Chronické ochorenie dýchacieho systému, ktoré sa prejavuje ako:
a) chronický kašeľ s viskóznym spútom;
b) pretrvávajúca kolonizácia/infekcia dýchacieho traktu, typická pre CF patogény (Staphylococcus aureus, mukoidné a nemukoidné kmene Pseudomonas aeruginosa, Burkholderia cepacia);
c) pretrvávajúce zmeny na RTG hrudníka (napr. bronchiektázia, atelektáza, infiltráty, hyperinflácia);
d) obštrukcia dýchacích ciest, ktorá sa prejavuje pískaním a prerušovaným dýchaním;
e) nosové polypy; sinusitída alebo rádiologické zmeny v paranazálnych dutinách;
e) deformácie distálnych falangov prstov vo forme paličiek.
2. Zmeny v tráviacom systéme a stave výživy, a to:
a) v čreve: mekóniový ileus, syndróm distálnej obštrukcie, prolaps:
tenké črevo (ekvivalent mekónia ilea);
konečník;
b) v pankrease: exokrinná pankreatická insuficiencia s typickými zmenami stolice, recidivujúca pankreatitída;
c) v pečeni: klinické alebo histologické prejavy fokálnej biliárnej cirhózy alebo multilobulárnej cirhózy pečene;
d) poruchy nutričného stavu: prejavy nedostatočnej asimilácie zložiek potravy (nedostatok telesnej hmotnosti a dĺžky vzhľadom na vek), hypoproteinémia s edémom a anémiou, sekundárny deficit vitamínov rozpustných v tukoch.
3. Syndróm akútnej straty soli, chronická metabolická alkalóza.
4. Obštrukčná azoospermia u mužov, ktorá je spojená s vrodenou bilaterálnou apláziou vas deferens.
Exokrinná pankreatická insuficiencia by mala byť potvrdená výsledkami štúdie aktivity fekálnej elastázy-1 - zníženie aktivity enzýmu pod 50 μg / g fekálií naznačuje závažný stupeň, 50 - 100 μg / g naznačuje mierny stupeň pankreatickej nedostatočnosť.
Okrem charakteristických zmien fenotypu uvedených vyššie môžu mať pacienti s CF ďalšie klinické prejavy, ktoré napomáhajú k podozreniu na túto diagnózu. Tie obsahujú:
v ranom detstve
slaná pokožka,
veľmi rýchle zvrásnenie kože na prstoch vo vode,
oneskorený prírastok hmotnosti u dieťaťa bez steatorey,
dlhotrvajúca obštrukčná žltačka,
pseudo-Barterov syndróm s hyponatriémiou/hypokalémiou a metabolickou alkalózou,
hemolytická anémia alebo edém, ktorý sprevádza nedostatok vitamínu E,
astma;
v neskorom detstve
znížená glukózová tolerancia s polydipsiou, polyúriou a stratou hmotnosti,
zväčšenie pečene,
portálna hypertenzia so splenomegáliou a pažerákovými varixami,
nízky vzrast, oneskorená puberta.
Klinická diagnóza pomocou paraklinických štúdií sa považuje za hlavné kritérium na stanovenie diagnózy CF.
Absencia charakteristických zmien fenotypu alebo veľmi malý stupeň ich závažnosti sa môže vyskytnúť u pacientov s CF s miernym priebehom ochorenia, s atypickými formami CF a v období, ktoré predchádza klinickej manifestácii ochorenia.
Rodinná história. Jedinci, ktorí majú (alebo mali) súrodencov s CF, majú 25 % riziko, že budú mať aj CF. Preto sú všetci súrodenci pacientov s CF podrobení dôkladnému klinickému vyšetreniu a potnému testu a molekulárnej diagnostike (ak je konkrétna rodina informatívna).
Potný test. Tento test je „zlatým štandardom“ v diagnostike CF. Klasická Gibson-Cookova metóda spočíva v stanovení koncentrácie iónov chlóru a sodíka (alebo len chlóru) v časti potu, ktorý sa získava výlučne štandardným postupom pilokarpínovej ionoforézy.
Pozitívny potný test sa zvažuje, keď je koncentrácia chloridov väčšia ako
60 meq/l, pochybné - pri 40-60 meq/l, negatívne - pri 40 meq/l alebo menej. Pozitívny výsledok je diagnosticky významný pri opakovaní dvakrát alebo viackrát s intervalom medzi rozbormi minimálne dva týždne, pri minimálnom množstve potu 100 mg, pri správnom technickom prevedení kvalifikovaným personálom plne v súlade so štandardnou metodikou. Koncentrácia chloridov vyššia ako 160 mEq/l je fyziologicky nemožná, takýto výsledok naznačuje chyby pri získavaní potu alebo pri jeho analýze.
Falošne negatívny môže byť potný test u pacientov s CF s hypoproteinémiou a edémom pri užívaní určitých antibiotík. U pacientov mladších ako
3 mesiace je diagnostická úroveň nižšia a je 40 meq / l.
Falošne pozitívny test sa vyskytuje v prítomnosti iných ochorení ako CF, ako je adrenálna insuficiencia, nefrogénny diabetes insipidus, nefróza, Mauriacov syndróm, hypotyreóza, mukopolysacharidóza, ektodermálna dysplázia, glykogenóza typu II, fukosidóza, ťažká dystrofia a anorexia familiárna nervóza, , familiárna hypoparatyreóza, infekcia HIV.
Pri atypickej CF môže byť potný test normálny alebo hraničný. Popísané určité typy mutácií v géne TRBM, ktoré sú sprevádzané normálnou alebo blízkou normálnej koncentrácii chloridov potu.
Pozitívny potný test vo väčšine prípadov v prítomnosti aspoň jedného klinického prejavu CF teda potvrdzuje diagnózu. Negatívny potný test však nenaznačuje neprítomnosť CF u pacienta.
Identifikácia dvoch mutácií v géne TRBM. Mutačná analýza sa vykonáva v špecializovaných genetických laboratóriách. Krv sa najčastejšie používa ako materiál na získanie DNA (plná krv s prídavkom heparínu alebo EDTA, podľa metódy alebo krvné škvrny na špeciálnom filtračnom papieri), bukálne epitelové bunky, na prenatálnu a preimplantačnú diagnostiku - bunky chorionu , amnion, placenta, jednotlivé blastoméry. Spravidla sa mnoho kópií získa z molekúl DNA pomocou polymerázovej reťazovej reakcie (PCR), po ktorej sa analyzuje prítomnosť a typ mutácií v géne TRBM. Teraz je známych viac ako 1000 odrôd mutácií. Stanovenie typu mutácie má nielen diagnostickú hodnotu (potvrdenie diagnózy CF po alebo pred narodením pacienta), ale aj určitú prognostickú hodnotu (existuje určitá korelácia „genotyp-fenotyp“).
Pacienti s CF, ktorí majú rovnaké mutácie v oboch alelách, sú homozygoti a tí, ktorí majú rôzne typy mutácií v dvoch alelách génu TRBM, sú zloženými (kombinovanými) heterozygotmi. Prevažná väčšina rodičov pacienta s CF sú heterozygotní nosiči génu TRBM.
V procese potvrdenia diagnózy CF je detekcia dvoch mutácií v géne TPMP na oboch chromozómoch 7 vysoko špecifickým, ale málo citlivým testom. Ak sa teda zistia dve mutácie, diagnóza CF u konkrétneho pacienta sa považuje za preukázanú a ich zlyhanie pri ich detekcii neznamená, že pacient CF nemá.
Identifikácia atypických foriem CF. Atypický fenotyp pri CF zahŕňa chronické respiračné ochorenie rôznej závažnosti, normálnu exokrinnú funkciu pankreasu a normálne (<40 мэкв/л) или граничащее с нормой содержание хлорида пота. Также к атипичной форме отнесены случаи наличия у пациента единственного клинического проявления (напр., панкреатита, поражения печени, синусит и др.). У таких больных необходимо проводить углубленное клиническое, рентгенологическое и лабораторное обследование:
1. Mikrobiologické vyšetrenie dýchacích ciest
2. Hľadanie bronchiektázie:
dvojrozmerná rádiografia,
CT vyšetrenie.
3. Štúdium stavu paranazálnych dutín:
dvojrozmerná rádiografia,
CT vyšetrenie.
4. Kvantitatívna štúdia exokrinnej funkcie pankreasu:
stanovenie aktivity výkalov elastázy-1.
5. Vyšetrenie mužských pohlavných orgánov:
spermiogram,
urologické vyšetrenie,
ultrasonografia,
testikulárna biopsia.
6. Vylúčenie iných diagnóz:
alergia,
imunologické problémy,
porušenie štruktúry a funkcie ciliárneho epitelu,
infekcia.
Konečný diagnostický algoritmus
U väčšiny pacientov s CF je diagnóza navrhnutá na základe prítomnosti jedného alebo viacerých charakteristických klinických nálezov alebo choroby CF súrodencov. Abnormálna funkcia génu TPMP sa zvyčajne dokumentuje pozitívnymi výsledkami dvoch potných testov vykonaných s odstupom dvoch týždňov, ktoré ukazujú zvýšené koncentrácie chloridu v pote, alebo identifikáciou dvoch mutácií v géne CF. Klinická diagnóza si naďalej vyžaduje ďalšie úsilie, ak má pacient typické alebo atypické fenotypové zmeny, ale dysfunkcia génu TPMP sa nepotvrdila.

Odlišná diagnóza
Cystickú fibrózu treba odlíšiť od recidivujúcej obštrukčnej bronchitídy, bronchiálnej astmy, čierneho kašľa, syndrómu nepohyblivých mihalníc, vrodených vývojových chýb priedušiek (pri nediagnostikovanej cystickej fibróze sa spravidla robí neopodstatnená chirurgická liečba, ktorá neprináša pacientovi zlepšenie), Shwachman-Diamondov syndróm, funkčné poruchy exokrinnej funkcie žliaz pankreasu, hypoplázia pankreasu, malabsorpčné syndrómy.

Liečba
Základné princípy základnej terapie.
1. Insuficiencia pankreasu pri CF je spôsobená morfologickými ireverzibilnými zmenami na žľaze (cystofibróza), ktorá si vyžaduje stálu, doživotnú, dostatočnú, adekvátnu enzýmovú substitučnú liečbu.
2. Primárne poruchy tráviacich procesov pri CF majú prevažne charakter maldigescie, sekundárne sa vyskytujú malabsorpčné javy. Preto je prirodzený pozitívny efekt používania terapeutických zmesí, ktoré obsahujú aminokyseliny, triglyceridy a mastné kyseliny s priemernou dĺžkou reťazca a monosacharidy u pacientov s CF.
3. Vysoký obsah sodných a chloridových iónov v pote pacientov s CF vedie k nadmerným, v niektorých prípadoch až katastrofálnym stratám týchto makroživín. Dodatočné podávanie soli s jedlom a/alebo nápojmi pri CF je povinné.
4. Zmeny na pankrease pri CF až na výnimky nie sú zápalového charakteru, pacient nevyžaduje zníženie množstva
tuky, bielkoviny, sacharidy v potravinách a ich rozklad exogénnymi enzýmami. Diétna výživa pacientov s CF si nevyžaduje žiadne obmedzenia ani v sortimente produktov, ani v spôsobe ich prípravy.
5. Pacient s CF sa rodí s makroskopicky intaktnými pľúcami, pričom 90 % pacientov zomiera na patologické zmeny dýchacieho systému alebo ich komplikácie. Je to spôsobené neustálym vylučovaním hustého viskózneho sekrétu bronchiálnymi žľazami pri CF, ktorý narúša mukociliárny klírens, a vznikom začarovaného kruhu: „stagnácia hlienu – obštrukcia – zápal – infekcia – hypersekrécia hlienu“. Preto je potrebné už od útleho veku neustále riediť hlieny a odstraňovať ich z priedušiek úsilím samotného pacienta, a tým dezinfikovať dýchacie cesty. V tomto ohľade je použitie terapeutickej bronchoskopie neopodstatnené.
6. Prístup vysokopatogénnej mikroflóry k zápalovému procesu v dýchacom systéme, ktorý je náchylný na neustálu kolonizáciu, si vyžaduje použitie antibiotík, berúc do úvahy citlivosť mikroorganizmov, nie počas exacerbácie ochorenia, ale v plánovaných kurzoch.
7. Zhrubnutie a stagnácia žlče, sklon k tvorbe kameňov v žlčovom systéme s CF vyžaduje použitie choleretických a hepatoprotektívnych látok.
8. Potravinové príčiny nedostatku vitamínov, predovšetkým rozpustných v tukoch, a stopových prvkov si vyžadujú neustále používanie multivitamínových prípravkov.
9. Pacientov je vhodné liečiť ambulantne pod dohľadom a kontrolou správnej implementácie odporúčaní lekárov regionálnych CF centier.
Základná terapia
1. Výživa. Odporúča sa prijímať dennú dávku kalórií z tuku o 35-45%, bielkovín - o 15%, uhľohydrátov - o 45-50%. Celkové množstvo bielkovín a tukov v dennej strave by malo byť 100% tých, ktoré vyžaduje vek, uhľohydráty - 125%. Tuky by mali byť prevažne rastlinného pôvodu. Dodatočný príjem soli (NaCl) do 3 rokov - 2-3 g / deň, po 3 rokoch - 3-5 g / deň. V horúcom podnebí, s hypertermiou, zvýšenou fyzickou aktivitou a potením, zvýšením dávky soli.
Vlastnosti stravy: výrobky by nemali mať nízky obsah tuku; pravidelné jedlá s dostatočnou prestávkou medzi nimi; je žiaduce mať jedlo v noci (1-2 krát); dostatočné množstvo hrubej vlákniny. V prípade potreby sa používa agresívne kŕmenie nazogastrickou sondou alebo cez gastrostómiu.
2. Enzýmová substitučná liečba, ktorá sprevádza každé jedlo, s použitím mikrogranulárnych pankreatických enzýmov (najlepšie minimikrogranúl) v enterosolventnom obale. Pomer lipázy, amylázy a proteázy v prípravku by mal zodpovedať fyziologickému zloženiu sekrécie pankreasu - 15: 12: 1.
Denná dávka sa vypočíta podľa lipázy - 1000-10000 jednotiek / kg telesnej hmotnosti / deň v závislosti od stupňa exokrinnej pankreatickej insuficiencie a je rozdelená na každé jedlo s prihliadnutím na množstvo a kvalitu (najmä obsah tuku) jedlo. Úprava dávky sa vykonáva dovtedy, kým v koprograme nie je žiadny neutrálny tuk, alebo stanovením koeficientu absorpcie tuku pri 72-hodinovom odbere stolice. Použitie vysoko koncentrovaných enzýmov (25 000-40 000 jednotiek lipázy v jednej kapsule) sa neodporúča deťom do 12 rokov. Enzýmový prípravok by sa mal používať počas jedla, nepiť zásadité tekutiny.
3. Špeciálne terapeutické zmesi - u malých detí ako hlavný alebo pomocný potravinový produkt, u starších detí a dospelých - ako doplnkový produkt, najlepšie na nočné kŕmenie. Dávka sa líši podľa veku a stupňa podváhy. Pri užívaní zmesi môžete znížiť dávku pankreatických enzýmov.
4. Mukolytiká – neustále striedanie liekov, prípadne s prestávkou niekoľko dní, najviac však 7.
N-acetylcysteín: deti do 2 rokov - do 150 mg / deň, 2-6 rokov - do 300 mg / deň; 6-10 rokov - 450 mg / deň; 10 rokov a starší - 600 mg / deň. U dospelých a starších detí sa môžu použiť predĺžené formy acetylcysteínu.
S-karbometylcysteín: deti vo veku 2-6 rokov - do 750 mg / deň, staršie ako 6 rokov - do 1500 mg / deň.
Ambroxol hydrochlorid: deti do 2 rokov - do 15 mg / deň, 2-5 rokov - do 22 mg / deň, 5-12 rokov - do 45 mg / deň, staršie ako 12 rokov - do 150 mg/deň.
Možno kombinácia ambroxol hydrochloridu s acetylcysteínom alebo karbocysteínom. Je nežiaduce užívať acetylcysteín spolu s antibiotikami, je potrebná prestávka najmenej 2 hodiny. Naopak, ambroxoliumchlorid zosilňuje účinok antibiotík, preto je lepšie ich užívať súčasne.
Formy aplikácie uvedených mukolytík - per os, inhalácie a parenterálne, hypertonický roztok chloridu sodného (3 alebo 6%) v inhaláciách. Každý pacient s CF by mal mať individuálny inhalátor (nebulizér), ako je Pari-Boy alebo Pari-Unior.
V prípade mekóniového ilea sa 20% roztok acetylcysteínu predpisuje perorálne do 30 ml denne v 3-4 dávkach, v klystíre - do 50 ml 20% roztoku zriedeného v 50 ml vody.
5. Fyzikálne metódy na odstránenie spúta skvapalneného pomocou mukolytík: vibračná masáž, perkusie, kontaktné dýchanie v drenážnej polohe; technika čistenia dýchacích ciest – aktívny cyklus dýchacej techniky, autogénna drenáž, pozitívny výdychový tlak, flutterové dýchanie, dávkovaný predĺžený výdych s odporom pier a pod.; špeciálne cvičenia, trampolína, cvičenie s loptou.
Fyzikálne metódy mobilizácie a odstraňovania hlienu sa vykonávajú denne, podľa indikácií - 2-3 krát denne, podľa individuálnych schém.
6. Antibiotická terapia. Pri výbere antibiotika sa berú do úvahy výsledky mikrobiologických štúdií hlienu z dýchacieho traktu.
V prítomnosti S. aureus sa uprednostňuje amoxicilín, kloxacilín, dikloxacilín, rifampicín, cefuroxím, aminoglykozidy a používa sa aj sulfametoxazol-trimetoprim.
V prítomnosti P.aeruginosa sú najúčinnejšie ciprofloxacín, azlocilín, piperacilín, ceftazidím, aminoglykozidy, imipeném.
Pri potvrdení skutočnosti kolonizácie dýchacieho traktu S.aureus a P.aeruginosa je žiaduce vykonať plánované cykly ciprofloxacínu alebo aminoglykozidov alebo kombinácie cefalosporínov 3. generácie s aminoglykozidmi. Dobrý účinok vykazujú dlhodobé kúry kloxacilínu per os a inhalácie tobramycínu.
7. Lieky cholagogum - cholagogum, choleflux, zmesi bylín s choleretickým účinkom, lieky predpisovať v kúrach 20 dní v mesiaci s 10-dňovou prestávkou, striedavo.
Pri cholestáze, cholelitiáze - kyselina ursodeoxycholová, 10 mg / kg / deň počas 6-24 mesiacov, kým sa kamene neznížia alebo nezmiznú. Ak po 12 mesiacoch nedôjde k žiadnemu účinku, liečba sa zruší.
S objavením sa klinických a ultrazvukových príznakov cirhózy pečene - S-adenosyl-L-metionín - 20 mg / kg / deň rozdelených na 2 krát; počiatočný kurz v / za - 10-14 dní, potom v tabletách v rovnakej dávke - 10-20 dní. Kurz sa opakuje 2-3 krát ročne.
8. Multivitamíny v komplexoch, ktoré obsahujú vo vode a v tukoch rozpustné vitamíny a minerály (predovšetkým Se, Mo, Zn), karnitín hydrochlorid.

Prevencia
Pri plánovaní narodenia dieťaťa v rodine, ktorá už má alebo mala dieťa s CF, je potrebné vykonať molekulárnu analýzu na určenie typu mutácií v géne TRBM u oboch manželov a u postihnutého dieťaťa. Ak sa preukážu dve mutácie génu TRBM, pacient môže mať prenatálnu alebo preimplantačnú diagnostiku genotypu nenarodeného dieťaťa, po ktorej nasleduje narodenie zdravých detí homozygotných pre normálnu alelu a heterozygotných nosičov mutácie.
Ak je identifikovaná iba jedna z dvoch mutácií, rodina je semiinformatívna a odporúča sa ďalší výskum pomocou analýzy RFLP. Ak táto metóda nezvyšuje informačný obsah rodiny, odporúča sa porodiť len dieťa, ktoré nie je nositeľom patologického génu ani v heterozygotnom stave, alebo je potrebné študovať aktivitu enzýmov plodovej vody na stanovenie chorý plod s CF.
Je možné skríning novorodencov stanovením imunoreaktívneho trypsínu v krvných škvrnách na včasnú (predklinickú) diagnostiku CF a včasnú liečbu dieťaťa, aby sa zabránilo vzniku a progresii morfologických zmien v orgánoch a tkanivách (predovšetkým v pľúcach).